JP7271546B2 - 希土類元素およびs-、p-、d-金属の分離のための化合物、分離方法、ならびにその使用 - Google Patents
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Description
最先端の技術では希土類元素の分離に強力なキレート剤を使用しないことを教示しているが、驚くべきことに、ある特定の強力なキレート剤がそのような分離に非常に効率的であり、さらにs-、p-、d-ブロック金属の分離にも使用することができることがわかった。s-、p-、d-金属は、II.A族(アルカリ土類金属)、III.A族(Al、Ga、In、Tl)、およびIV.A族(Sn、Pb)、および遷移金属(I.B~VIII.B族)に属する金属として定義される。本発明は、サイクレンから構造的に誘導された新しいタイプのキレート剤、ならびに希土類元素および/またはs-、p-、d-ブロック金属の分離のためのそれらの使用方法に関する。分離の原理は、上述の既存の分離技法とは著しく異なり、溶液中の希土類および/またはs-、p-、d-ブロック金属放射性核種を使用した単純化された(したがってより高速な)操作、それらの処理および精製を提供する。この方法の速度および単純さは、放射性崩壊を受ける放射性核種の操作に重要である。希土類イオンおよび/またはs-、p-、d-ブロック金属に結合すると、本発明のキレート剤は、得られるそれぞれのキレートの極性の顕著な違いにより、金属のイオン半径の非常にわずかな違いにも応答する。極性が異なるため、キレートは、順相または逆相の従来のクロマトグラフィーによって分離され得る。したがって、金属は、キレートの形態で分離される。重要なことに、本発明で開示されたキレート剤は、分離プロセスの時間スケールで動力学的に不活性であるキレートを形成する。放射性核種は、キレートから逃れることも、クロマトグラフィー中に別の金属イオンに置き換えることもできないため、動力学不活性は、放射性核種を他の金属による追加の汚染から効果的に保護する。重要なことに、この特性により、金属部品からなる従来のクロマトグラフィーカラムおよび機器を使用することが可能になる。本発明の分離方法は、関与する元素の特定の同位体に関係なく、希土類元素を分離するために使用することができる。
式中、
Xが、H、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOHからなる群から選択され、
Yが、窒素;OHまたはFで置換されていてもよい炭素;酸素;N-オキシド(N+-O-)からなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、
Lが、共有結合または-C(O)-であり、
Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C6~C10アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C6~C10アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、C1~C6アシルアミノ、ジ(C1~C6アシル)アミノ、C6~C10アリールアミノ、ジ(C6~C10アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から選択され、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
Xおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり、
R1が、H;-(C1~C6アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C1~C2アルキレン)COOH(このアルキレンは、C1~C6アルキルで置換されていてもよい);-CH2P(O)(OH)2;-CH2P(O)(OH)(C1~C6アルキル);
からなる群から選択される。
から選択され、式中、L、X、Y、Z、およびRは、独立して選択され、上記のように定義される。
2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(1)、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(2)、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(3)、2,2′,2′′-(10-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(4)、2,2′,2′′-(10-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(5)、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(6)、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(7)、2,2′,2′′-(10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(8)、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-1-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(9)、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-3-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(10)、2,2′,2′′-(10-(キノリン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(11)、2,2′,2′′-(10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(12)、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(13)、2,2′,2′′-(10-(ピラジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(14)、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(15)、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(16)、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(17)、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(18)、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(19)、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)キノリン1-オキシド(20)、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(21)、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(22)、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(23)、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(24)、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(25)、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(26)、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(27)、2,2′,2′′-(10-(2-メトキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(28)、2,2′,2′′-(10-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(29)、2,2′,2′′-(10-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(30)、2,2′,2′′-(10-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(31)、2,2′,2′′-(10-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(32)、2,2′,2′′-(10-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(33)、2,2′,2′′-(10-ベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(34)、2,2′,2′′-(10-(4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(35)、2,2′,2′′-(10-(2-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(36)、2,2′,2′′-(10-(4-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(37)、2,2′,2′′-(10-(2-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(38)、2,2′,2′′-(10-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(39)、2,2′,2′′-(10-(2-フルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(40)、2,2′,2′′-(10-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(41)、2,2′,2′′-(10-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(42)、2,2′,2′′-(10-(フラン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(43)、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(44)、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(45)、2,2′-(4,10-ビス(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(46)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(47)、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ジピコリン酸(48)、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(49)、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(50)、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(51)、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)(52)、2,2′-(4-((5-カルボキシフラン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(53)、5,5′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(フラン-2-カルボン酸)(54)、2,2′-(4,10-ジベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(56)、2,2′-(4-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(57)、2,2′-(4,10-ビス((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(58)、2,2′-(4-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(59)、2,2′-(4-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(60)、2,2′-(4-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(61)、2,2′-(4-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(62)、2,2′-(4-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(63)、2,2′-(4-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(64)、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(65)、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド(66)、2,2′-(4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(67)、2,2′-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(68)、2,2′-(4-ベンジル-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(69)、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(70)、2,2′-(4-ベンジル-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(71)、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(72)、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラア
ザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(73)、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(74)、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(75)、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(76)、2-((7-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(77)、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(78)、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド(79)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(80)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(81)、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(82)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(83)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(ピリジン-4-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(84)、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(85)、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(86)、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(87)、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(88)、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(89)、2,2′,2′′-(10-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(90)、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(91)、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸(92),4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド。
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、遷移金属から選択される少なくとも1種類の金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供するステップであって、当該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される。
(b)当該混合物に含まれる金属イオンを、先行する請求項のいずれか一項で定義される一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応に供して、キレートを形成させる。
(c)ステップ(b)からのキレートを、クロマトグラフィー分離に供する。
好ましくは、固定相は、シリカ(SiO2)、アルミナ(Al2O3)、チタニア(TiO2)、ジルコニア(ZrO2)または(C1~C18)誘導体化逆相(C1~C18、フェニル、ペンタフルオロフェニル、C1~C18アルキル-フェニルもしくはポリマー系逆相または炭素など)から選択され、
また好ましくは、移動相は、水、C1~C4アルコール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アンモニア水から選択される溶媒のうちの1種類以上を含み、移動相は、最終的に、pH調整のための1種類以上の添加剤、例えば酸、塩基、または緩衝液を含み得、pH調整のための添加剤は、当業者に知られている。
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる。
また
任意で、(d)クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化金属イオンを得る。
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、およびYから選択される少なくとも1種類の希土類金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供する。当該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される。
(b)当該混合物に含まれる金属イオンを、上記で定義された一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応に供して、キレートを形成させる。
(c)ステップ(b)からのキレートを、クロマトグラフィー分離、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に供する。
好ましくは、固定相は、シリカ(SiO2)、アルミナ(Al2O3)、チタニア(TiO2)、ジルコニア(ZrO2)または(C1~C18)誘導体化逆相(C1~C18、フェニル、ペンタフルオロフェニル、C1~C18アルキル-フェニルもしくはポリマー系逆相または炭素など)から選択され、
また好ましくは、移動相は、水、C1~C4アルコール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アンモニア水から選択される溶媒のうちの1種類以上を含み、移動相は、最終的に、pH調整のための1種類以上の添加剤、例えば酸、塩基、または緩衝液を含み得、pH調整のための添加剤は、当業者に知られている。
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる。
また
任意で、(d)クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化希土類金属イオンを得る。
また、任意で、移動相は、カチオン性部分およびアニオン性部分からなるイオン対合添加剤を最大10%(w/w)までさらに含み、
カチオン性部分は、H+、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、NH4 +、C1~C8テトラアルキルアンモニウムを含む群から選択され、
またアニオン性部分は、F-、Cl-、Br-、I-、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホネート、(C2~C18アルキル)スルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、(C2~C18アルキル)カルボン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、マンデル酸塩、ジグリコール酸塩、酒石酸塩を含む群から選択される。
1:0.5~1:100、好ましくは1:0.7~1:50、より好ましくは1:0.9~1:10の金属イオン対一般式(I)の化合物のモル比で、一般式(I)の化合物の溶液と混合される。可溶性成分の濃度は、所与の温度における所与の溶媒中のそのような化合物の溶解度によって許容される濃度範囲、好ましくは0.000001~0.5mol/Lの濃度範囲から選択することができる。溶媒は、水、水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物であってもよい。錯化中に放出されたプロトンを補償するために、LiOH、NaOH、KOH、NH3水溶液、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの有機または無機塩基が反応混合物に添加され、溶液中で錯化が行われる。好ましくは、一般式(I)の化合物の分子当たり1~10モル当量の塩基が添加される。最終的に、反応は緩衝液中で起こり得る。そのような場合、反応混合物に有機または無機塩基を添加する必要はない。混合物を室温または高温で最大24時間撹拌または振盪して、完全な錯化をもたらす。好ましくは、混合物を40℃で15分間撹拌または振盪する。一般式(I)の適度に過剰な化合物を使用して、錯化を加速させ、平衡をキレートの形成にシフトすることができる。ステップ(b)の結果は、溶液中の異なる金属キレートの混合物である。
式中、
Xが、H、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Yが、窒素、N-オキシド(N+-O-)からなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、
Lが、共有結合であり、
Z原子を含む一般式(Ia)の各環において、最大で1つのZが炭素以外であり、
Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C6~C10アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C6~C10アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、C1~C6アシルアミノ、ジ(C1~C6アシル)アミノ、C6~C10アリールアミノ、ジ(C6~C10アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から選択され、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
Xおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり、
R1が、H;-(C1~C6アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C1~C2アルキレン)COOH(このアルキレンは、C1~C6アルキルで置換されていてもよい);-CH2P(O)(OH)2;-CH2P(O)(OH)(C1~C6アルキル);
からなる群から選択され、
但し、Yが窒素である場合、最大で1つのZが窒素であり、
Yが窒素であり、最大で1つのZが窒素であり、かつnが1である場合、Xは、H以外である、
あるいは
YがN-オキシドであり、Zが炭素であり、かつnが1である場合、Xは、HもしくはCH3であるか、またはXおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HもしくはC1~C10アルキルもしくはC6~C10アリールであり、
一般式(Ia)の化合物が、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3-アミノピリジン1-オキシド)でないことを条件とする。
から選択され、式中、L、X、Y、Z、およびRは、独立して選択され、上記のように定義される。
2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)キノリン1-オキシド、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸,4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド。
[本発明1001]
希土類元素のクロマトグラフィー分離ならびに/またはs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離のための、一般式(I)の化合物の使用:
式中、
Xが、H、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOHからなる群から選択され、
Yが、窒素;OHまたはFで置換されていてもよい炭素;酸素;N-オキシドからなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、
Lが、共有結合または-C(O)-であり、
Rが、独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 6 ~C 10 アリールオキシ、ベンジルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 6 ~C 10 アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、C 1 ~C 6 アシルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アシル)アミノ、C 6 ~C 10 アリールアミノ、ジ(C 6 ~C 10 アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から選択され、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであるか、あるいは
Xおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが一緒になって、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり、
R 1 が、H;-(C 1 ~C 6 アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C 1 ~C 2 アルキレン)COOH(このアルキレンは、C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよい);-CH 2 P(O)(OH) 2 ;-CH 2 P(O)(OH)(C 1 ~C 6 アルキル);
からなる群から選択される。
[本発明1002]
希土類元素のクロマトグラフィー分離のための、本発明1001の使用。
[本発明1003]
II.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択される、好ましくはCa 2+ 、Fe 2+ 、Fe 3+ 、Co 2+ 、Ni 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Al 3+ 、Pb 2+ 、Bi 3+ から選択されるs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離のための、本発明1001の使用。
[本発明1004]
Z原子を含む前記一般式(I)の各環において、最大で1つの、炭素以外のZが存在する、本発明1001、1002、または1003の使用。
[本発明1005]
Yが窒素であり、最大で1つのZが窒素であり、かつnが1である場合、Xは、H以外である、
あるいは
YがN-オキシドであり、Zが炭素であり、かつnが1である場合、Xは、HもしくはCH 3 であるか、またはXおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HもしくはC 1 ~C 10 アルキルもしくはC 6 ~C 10 アリールである、
前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1006]
Xが、H、F、Cl、Br、I、CH 3 、COOHから選択される、本発明1001、1002、または1003の使用。
[本発明1007]
Rが、H、OH、OCH 3 、NO 2 、F、Cl、Br、I、CH 3 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 から選択され、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールである、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1008]
一般式(I)の前記化合物が、2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-1-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-3-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(キノリン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピラジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)キノリン1-オキシド、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-メトキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-ベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-フルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(フラン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ジピコリン酸、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)、2,2′-(4-((5-カルボキシフラン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、5,5′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(フラン-2-カルボン酸)、2,2′-(4,10-ジベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド、2,2′-(4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-ベンジル-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-ベンジル-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチ
ル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(ピリジン-4-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシドからなる群から選択される、本発明1001、1002、または1003の使用。
[本発明1009]
少なくとも1種類がCe、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、および遷移金属から選択される金属である少なくとも2種類の金属イオンの混合物からの、希土類元素のクロマトグラフィー分離ならびに/またはII.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択されるs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離の方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、方法:
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、および遷移金属から選択される少なくとも1種類の金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供するステップであって、前記さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される、ステップ、
(b)前記混合物に含まれる金属イオンを、前記本発明のいずれかで定義される一般式(I)の少なくとも1種類の化合物との反応に供して、キレートを形成させるステップ、
(c)ステップ(b)からの前記キレートを、クロマトグラフィー分離に供するステップ、
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる、
ならびに
任意で、(d)前記クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化金属イオンを得るステップ。
[本発明1010]
分離される前記少なくとも2種類の金属イオンの混合物が、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、およびYから選択される少なくとも1種類の希土類金属を含み、
以下のステップを含むことを特徴とする、本発明1009のクロマトグラフィー分離の方法:
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、およびYから選択される少なくとも1種類の希土類金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供するステップであって、前記さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される、ステップ、
(b)前記混合物に含まれる金属イオンを、前記本発明のいずれかで定義される一般式(I)の少なくとも1種類の化合物との反応に供して、キレートを形成させるステップ、
(c)ステップ(b)からの前記キレートを、クロマトグラフィー分離に供するステップ、
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる、
ならびに
任意で、(d)前記クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化希土類金属イオンを得るステップ。
[本発明1011]
ステップ(a)における前記クロマトグラフィーが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および/または高速液体クロマトグラフィーであり、前記金属イオンが、有機酸もしくは無機酸の塩、酸化物、水酸化物、および/または炭酸塩の形態であり、好ましくは塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、マンデル酸塩、ジグリコール酸塩、酒石酸塩、酸化物、水酸化物、および/または炭酸塩を含む群から選択される、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
前記ステップ(b)では、ステップ(a)において提供された前記混合物を金属塩の形態で含有する溶液、またはステップ(a)において提供された前記混合物を金属酸化物、水酸化物、および/もしくは炭酸塩の形態で含有する固相が、1:0.5~1:100の金属イオン対一般式(I)の化合物のモル比で、一般式(I)の前記化合物の溶液と混合され、有機もしくは無機塩基または緩衝液が、前記反応混合物に添加され、かつ前記溶液中で錯化が起こる、本発明1009~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
一般式(Ia)の化合物:
式中、
Xが、H、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択され、
Yが、窒素、N-オキシドからなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、
Lが、共有結合であり、
Z原子を含む前記一般式(Ia)の各環において、最大で1つのZが炭素以外であり、
Rが、独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 6 ~C 10 アリールオキシ、ベンジルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、C 6 ~C 10 アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、C 1 ~C 6 アシルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アシル)アミノ、C 6 ~C 10 アリールアミノ、ジ(C 6 ~C 10 アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から選択され、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであるか、あるいは
Xおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが一緒になって、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり、
R 1 が、H;-(C 1 ~C 6 アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C 1 ~C 2 アルキレン)COOH(このアルキレンは、C 1 ~C 6 アルキルで置換されていてもよい);-CH 2 P(O)(OH) 2 ;-CH 2 P(O)(OH)(C 1 ~C 6 アルキル);
からなる群から選択され、
但し、
Yが窒素の場合、最大で1つのZが窒素である、
Yが窒素であり、最大で1つのZが窒素であり、かつnが1である場合、Xは、H以外である、
あるいは
YがN-オキシドであり、Zが炭素であり、かつnが1である場合、Xは、HもしくはCH 3 であるか、またはXおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n が、独立して、HもしくはC 1 ~C 10 アルキルもしくはC 6 ~C 10 アリールであり、
一般式(Ia)の前記化合物が、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3-アミノピリジン1-オキシド)でないことを条件とする。
[本発明1014]
Xが、H、F、Cl、Br、I、CH 3 、COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 から選択され、ここでR n が、独立して、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)キノリン1-オキシド、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、5-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシドからなる群から選択される、本発明1013の化合物。
1H(25℃);7.26ppm(CDCl3);2.50ppm(DMSO);3.31ppm(CD3OD)。
1H(95℃);3.75ppm(ジオキサン);1.95ppm(MeCN);4.23ppm(HOD)。
1H(100℃):2.50ppm(DMSO)。
13C(25℃);77.16ppm(CDCl3);39.7ppm(DMSO);49.0ppm(CD3OD)。
13C(95℃);67.2ppm(ジオキサン)。
13C(100℃):39.7ppm(DMSO)。
19F(95℃):-163.0ppm(C6F6)。
31P(95℃):0.0ppm(H3PO4)。
EI(電子イオン化)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、HRMS(高分解能質量分析)、LC-MS(液体クロマトグラフィー質量分析)、NCA(担体無添加)、TFA(トリフルオロ酢酸)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
出発大環状誘導体の構造AおよびB
実施例1:2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(1)の調製
出発化合物B(200mg、0.336mmol)、2-(クロロメチル)-6-フルオロピリジン塩酸塩(72mg、0.393mmol)、無水炭酸カリウム(185mg、1.340mmol)、およびアセトニトリル(10mL)を20mLのバイアルに入れ、混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋な生成物をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、199mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.283mmol、Bに対して84%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.15-3.33(サイクル,m,8H);3.47-3.54(サイクル,m,8H);3.63(CH2-COOH,s,4H);4.10(CH2-COOH,s,2H);4.53(CH2-芳香族,s,2H);7.13-7.23(芳香族,m,1H);7.46-7.52(芳香族,m,1H);8.03-8.11(芳香族,m,1H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):49.4(サイクル,s);49.7(サイクル,s);51.6(サイクル,s);52.0(サイクル,s);54.2(CH2-COOH,s);55.4(CH2-COOH,s);58.1(CH2-芳香族,s);111.3(芳香族,d,2JCF=35Hz);122.9(芳香族,d,4JCF=4Hz);144.8(芳香族,d,3JCF=9Hz);149.6(芳香族,d,3JCF=9Hz);163.8(芳香族,d,1JCF=242Hz);19F{1H}NMR(外部C6F6標準を含むD2O,95℃,470MHz):-63.8(s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29FN5O6)計算値:454.2107,実測値:454.2106。
元素分析:M・2.1TFA・0.5H2O,計算値:C(41.3),H(4.7),N(9.9),F(19.7),実測値:C(41.9),H(4.8),N(9.3),F(19.4)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物B(410mg、0.688mmol)、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(129mg、0.625mmol)、および無水炭酸カリウム(345mg、2.496mmol)の反応により、同様に324mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.429mmol、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジンに対して69%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.28-3.35(サイクル,m,4H);3.35-3.42(サイクル,m,4H);3.51-3.60(サイクル,m,8H);3.73(CH2-COOH,s,4H);4.13(CH2-COOH,s,2H);4.56(CH2-芳香族,s,2H);7.63(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.64(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);8.00(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.7(サイクル,s);49.9(サイクル,s);51.5(サイクル,s);51.9(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);55.5(CH2-COOH,s);58.6(CH2-芳香族,s);124.4(芳香族,s);126.1(芳香族,s);142.2(芳香族,s);151.7(芳香族,s);152.2(芳香族,s);170.1(CO,s);172.9(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29ClN5O6)計算値:470.1812,実測値:470.1811。元素分析:M・2.2TFA・1.8H2O,計算値:C(38.8),H(4.8),N(9.3),F(16.6),Cl(4.7),実測値:C(38.9),H(4.5),N(9.0),F(16.5),Cl(4.9)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、2-ブロモ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(83mg、0.340mmol)、無水炭酸カリウム(185mg、1.340mmol)の反応により、同様に179mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.232mmol、Bに対して69%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.31-3.38(サイクル,m,4H);3.38-3.45(サイクル,m,4H);3.52-3.62(サイクル,m,8H);3.76(CH2-COOH,s,4H);4.14(CH2-COOH,s,2H);4.57(CH2-芳香族,s,2H);7.71(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.82(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.92(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.8(サイクル,s);50.0(サイクル,s);51.5(サイクル,s);51.9(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);55.4(CH2-COOH,s);58.6(CH2-芳香族,s);125.0(芳香族,s);130.0(芳香族,s);141.8(芳香族,s);142.2(芳香族,s);152.8(芳香族,s);170.1(CO,s);172.8(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29BrN5O6)計算値:514.1307,実測値:514.1304。元素分析:M・2TFA・1.6H2O,計算値:C(37.3),H(4.6),N(9.1),F(14.7),Br(10.3),実測値:C(37.6),H(4.1),N(8.5),F(14.5),Br(10)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物B(76mg、0.128mmol)、2-(クロロメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(25mg、0.128mmol)、無水炭酸カリウム(71mg、0.511mmol)の反応により、同様に73mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.103mmol、Bに対して80%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H31F3N5O6)計算値:506.2221,実測値:506.2222。
元素分析:M・1.5TFA・1.8H2O,計算値:C(40.7),H(5.0),N(9.9),F(20.1),実測値:C(40.9),H(4.6),N(9.5),F(19.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(250mg、0.420mmol)、2-(クロロメチル)-6-メトキシピリジン塩酸塩(95mg、0.489mmol)、無水炭酸カリウム(235mg、1.700mmol)の反応により、同様に146mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.211mmol、Bに対して50%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.25-3.36(サイクル,m,4H);3.36-3.48(サイクル,m,12H);3.68(CH2-COOH,s,4H);3.91(CH2-COOH,s,2H);4.12(CH3,s,3H);4.35(CH2-芳香族,s,2H);7.20(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);7.38(芳香族,d,3JHH=7Hz);8.10(芳香族,dd,3JHH=9Hz,3JHH=7Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):50.1(サイクル,s);50.2(サイクル,s);50.4(サイクル,s);51.0(サイクル,s);54.9(CH2-COOH,s);55.2(CH2-COOH,s);56.6(CH3,s);57.2(CH2-芳香族,s);111.9(芳香族,s);120.1(芳香族,s);144.6(芳香族,s);147.9(芳香族,s);164.4(芳香族,s);171.3(CO,s);172.0(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H34N5O7)計算値:468.2453,実測値:468.2454。元素分析:M・1.9TFA・0.5H2O,計算値:C(43.0),H(5.2),N(10.1),F(15.6),実測値:C(42.9),H(5.0),N(9.9),F(15.5)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(144mg、0.809mmol)、無水炭酸カリウム(371mg、2.686mmol)の反応により、同様に492mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.593mmol、Bに対して88%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.89(CH3,s,3H);2.94-3.29(サイクル,m,8H);3.27-3.56(サイクルおよびCH2-COOH,m,6H);3.56-3.74(サイクル,m,4H);3.76-4.02(CH2-COOH,m,4H);4.10(CH2-芳香族,s,2H);7.88(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.91(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);8.44(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 20.3(CH3,s);48.8(サイクル,s);48.9(サイクル,s);51.5(サイクル,s);52.9(サイクル,s);53.9(CH2-COOH,s);54.5(CH2-芳香族,s);56.4(CH2-COOH,s);126.4(芳香族,s);128.6(芳香族,s);147.5(芳香族,s);149.6(芳香族,s);157.8(芳香族,s);169.3(CO,s);174.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H32N5O6)計算値:450.2358,実測値:450.2355。元素分析:M・3.1TFA・1.4H2O,計算値:C(39.4),H(4.7),N(8.4),F(21.3),実測値:C(39.3),H(4.5),N(8.2),F(21.1)。
実施例1の手順に従って、出発化合物B(117mg、0.196mmol)、無水炭酸カリウム(108mg、0.781mmol)、および2-(ブロモメチル)-4,6-ジメチルピリジン(55mg、0.275mmol)の反応により、同様に86mgの生成物を白色のふわふわした固体(88mmol、Bに対して45%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.59(CH3,s,3H);2.77(CH3,s,3H);2.91-3.28(サイクル,m,8H);3.38-4.10(サイクル+CH2-COOH+CH2-芳香族,m,16H);7.65(芳香族,s,1H);7.71(芳香族,s,1H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):19.9(CH3,s);22.0(CH3,s);48.8(サイクル,s);48.9(サイクル,s);51.5(サイクル,s);53.0(サイクル,s);53.8(CH2-芳香族,s);54.3(CH2-COOH,s);55.8(CH2-COOH,s);127.1(芳香族,s);128.7(芳香族,s);148.6(芳香族,s);156.1(芳香族,s);162.3(芳香族,s);169.1(CO,s);174.8(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C22H36N5O6)計算値:466.2660,実測値:466.2661。元素分析:M・4.3TFA・1.2H2O,計算値:C(37.6),H(4.3),N(7.2),F(25.1),実測値:C(37.3),H(4.0),N(7.1),F(25.0)。
実施例1の手順に従って、出発化合物B(200mg、0.336mmol)、無水炭酸カリウム(139mg、1.01mmol)、および2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(65mg、0.396mmol)の反応により、同様に226mgの生成物を白色のふわふわした固体(276mmol、Bに対して82%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C20H32N5O6)計算値:438.2347,実測値:438.2348。元素分析:M・3.2TFA・1.0H2O,計算値:C(38.7),H(4.4),N(8.5),F(22.2),実測値:C(38.7),H(4.2),N(8.5),F(22.0)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(240mg、0.403mmol)、無水炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、および1-(ブロモメチル)イソキノリン(80mg、0.360mmol)の反応により、同様に235mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.294mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリンに対して82%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.00-3.74(サイクル+CH2-COOH,m,22H);4.81(CH2-芳香族,s,2H);8.11(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);8.24(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);8.30(芳香族,dm,1H,3JHH=8Hz);8.38(芳香族,dm,1H,3JHH=7Hz);8.53(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz);8.63(芳香族,ddd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=2Hz,4JHH=1Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.3(サイクル,s);50.0(サイクル,s);51.1(サイクル,s);52.0(CH2-芳香族,s);52.4(サイクル,s);54.1(CH2-COOH,s);56.0(CH2-COOH,s);126.1(芳香族,s);126.5(芳香族,s);127.0(芳香族,s);129.3(芳香族,s);132.4(芳香族,s);133.8(芳香族,s);137.1(芳香族,s);139.7(芳香族,s);153.3(芳香族,s);169.7(CO,s);175.0(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C24H32N5O6)計算値:486.2358,実測値:486.2359。
元素分析:M・2.4TFA・2.1H2O,計算値:C(43.3),H(5.0),N(8.8),F(17.1),実測値:C(42.7),H(4.4),N(8.4),F(16.6)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(240mg、0.403mmol)、無水炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、および1-(ブロモメチル)イソキノリン(80mg、0.360mmol)の反応により、同様に213mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.263mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリンに対して73%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.01-3.29(サイクル,m,8H);3.44-3.47(サイクル,m,4H);3.49(CH2-COOH,s,2H);3.56-3.70(サイクル,m,4H);3.71-3.85(CH2-COOH,m,4H);4.26(CH2-芳香族,s,2H);8.08(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=6Hz,4JHH=3Hz);8.22-8.31(芳香族,m,2H);8.43(芳香族,s,1H);8.50(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);9.62(芳香族,s,1H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 48.9(サイクル,s);49.1(サイクル,s);51.5(サイクル,s);52.7(サイクル,s);54.0(CH2-COOH,s);54.6(CH2-芳香族,s);56.2(CH2-COOH,s);127.0(芳香族,s);127.4(芳香族,s);128.3(芳香族,s);131.4(芳香族,s);132.3(芳香族,s);138.4(芳香族,s);139.2(芳香族,s);139.6(芳香族,s);150.0(芳香族,s);169.3(CO,s);175.3(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C24H32N5O6)計算値:486.2358,実測値:486.2360。
元素分析:M・2.6TFA・1.5H2O,計算値:C(43.2),H(4.8),N(8.6),F(18.3),実測値:C(42.8),H(4.3),N(8.5),F(18.0)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、無水炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)、および2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩(86mg、0.402mmol)の反応により、同様に163mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.196mmol、Bに対して58%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H34N5O6)計算値:488.2504,実測値:488.2505。
元素分析:M・2.7TFA・2.0H2O,計算値:C(42.5),H(4.8),N(8.4),F(18.5),実測値:C(42.2),H(4.3),N(8.1),F(18.0)。
出発化合物B(279mg、0.468mmol)、6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(104mg、0.468mmol)、無水炭酸カリウム(233mg、1.68mmol)、およびアセトニトリル(15mL)を50mLのフラスコに入れ、混合物をアルゴン下、室温で4日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油を、メタノール(2mL)および蒸留水(2mL)の混合液に溶解した。メチルエステル官能基の加水分解、続いて2M水酸化ナトリウム水溶液(0.674mL、1.348mmol)の添加、および室温での撹拌を行った。45分後、反応が完了した(続いてLC-MS)。反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.206mL、2.70mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、280mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.367mmol、Bに対して78%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,500MHz):δH 3.34-3.41(サイクル,m,4H);3.41-3.52(サイクル,m,12H);3.70-3.76(CH2-COOH,m,4H);3.96(CH2-COOH,s,2H);4.56(CH2-芳香族,s,2H);8.03(芳香族,dd,1H,3JHH=7Hz,4JHH=2Hz)。8.28-8.35(芳香族,m,2H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,125MHz):δC 50.4(サイクル,s);50.6(サイクル,s);50.9(サイクル,s);51.2(サイクル,s);54.8(CH2-COOH,s);55.3(CH2-COOH,s);58.3(CH2-芳香族,s);126.4(芳香族,s);130.0(芳香族,s);142.4(芳香族,s);148.1(芳香族,s);152.3(芳香族,s);171.5(CO,s);172.1(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C21H31N5NaO8)計算値:504.2065,実測値:504.2059。
元素分析:M・2.2TFA・1.7H2O,計算値:C(40.0),H(4.8),N(9.2),F(16.4),実測値:C(40.0),H(4.3),N(8.7),F(15.9)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(15mL)中の出発化合物B(265mg、0.445mmol)、無水炭酸カリウム(246mg、1.783mmol)、および2-(ブロモメチル)-6-メチルピラジン(103mg、0.551mmol)の反応により、同様に196mgの生成物を淡黄色の固体泡(0.281mmol、Bに対して63%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むLiOD水溶液,pD≧12,95℃,500MHz):δH 2.56-2.86(CH3およびサイクル,m,19H);3.03(CH2-COOH,s,4H);3.25(CH2-COOH,s,2H);3.88(CH2-芳香族,s,2H);8.48(芳香族,s,1H);8.62(芳香族,s,1H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むLiOD水溶液,pD≧12,95℃,125MHz):δC 21.1(CH3,s);50.9(サイクル,s);51.3(サイクル,s);52.8(サイクル,s);53.3(サイクル,s);58.0(CH2-芳香族,s);59.2(CH2-COOH,s);59.4(CH2-COOH,s);143.0(芳香族,s);143.6(芳香族,s);152.9(芳香族,s);154.5(芳香族,s);179.8(CO,s);180.5(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H31N6O6)計算値:451.2311,実測値:451.2309。
元素分析:M・1.8TFA・2.2H2O,計算値:C(40.6),H(5.5),N(12.1),F(14.7),実測値:C(40.8),H(5.6),N(11.8),F(14.7)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(238mg、0.400mmol)、無水炭酸カリウム(220mg、1.594mmol)、および2-(クロロメチル)ピラジン塩酸塩(96mg、0.582mmol)の反応により、同様に161mgの生成物を淡黄色の固体泡(0.217mmol、Bに対して54%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.30-3.36(サイクル,m,4H);3.33-3.42(サイクル,m,4H);3.52-3.57(サイクル,m,4H);3.57-3.62(サイクル,m,4H);3.73(CH2-COOH,s,4H);4.15(CH2-COOH,s,2H);4.73(CH2-芳香族,s,2H);8.74-8.78(芳香族,m,2H);8.81-8.85(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.8(サイクル,s);50.0(サイクル,s);51.8(サイクル,s);51.9(サイクル,s);54.3(CH2-COOH,s);55.3(CH2-COOH,s);56.3(CH2-芳香族,s);144.9(芳香族,s);145.0(芳香族,s);145.4(芳香族,s);148.6(芳香族,s);170.3(CO,s);172.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H31N6O6)計算値:439.2300,実測値:439.2300。元素分析:M・2.5TFA・1.1H2O,計算値:C(38.8),H(4.7),N(11.3),F(19.2),実測値:C(39.2),H(4.4),N(10.9),F(18.9)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(179mg、0.300mmol)、2-(クロロメチル)-4-メチルピリジン1-オキシド(52mg、0.330mmol)、無水炭酸カリウム(166mg、1.200mmol)の反応により、同様に40mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.053mmol、Bに対して18%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.45(CH3,s,3H)3.22-3.40(サイクル,m,12H);3.40-3.48(サイクル,m,4H);3.61(CH2-COOH,s,4H);4.00(CH2-COOH,s,2H);4.55(CH2-芳香族,s,2H);7.52(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=3Hz);7.66(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);8.27(芳香族,d,1H,4JHH=7Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):20.3(CH3,s);49.9(サイクル,s);50.1(サイクル,s);51.5(サイクル,s);51.8(サイクル,s);53.9(CH2-COOH,s);54.0(CH2-芳香族,s);55.7(CH2-COOH,s);129.3(芳香族,s);130.7(芳香族,s);140.0(芳香族,s);141.5(芳香族,s);146.0(芳香族,s);170.8(CO,s);172.3(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C21H33N5NaO7)計算値:490.2272,実測値:490.2269。
元素分析:M・1.9TFA・3.8H2O,計算値:C(39.6),H(5.7),N(9.3),F(14.4),実測値:C(39.2),H(5.1),N(9.1),F(13.8)。
m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、1.465g、6.54mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、水氷浴で冷却した。2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(388mg、2.18mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、撹拌しながらm-クロロペルオキソ安息香酸の溶液に滴下した。氷浴を取り外し、室温で16時間撹拌しながら反応を続けた。溶媒の体積を回転蒸発器で10mLに低減し、m-クロロ安息香酸を部分的に沈殿させた。白色沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残渣を20gの中性アルミナを含むカラム上に載せた。カラムをジクロロメタン:メタノール(98:2)混合物で洗浄し、溶出液を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を中性アルミナの新しいカラム上で同じ手順で精製した。溶出液を回転蒸発器で蒸発させ、残渣を最小体積のジクロロメタンから再結晶化し、242mgの生成物を無色の針状物(1.54mmol、71%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 2.54(CH3,s,3H);4.85(CH2,s,2H);7.18-7.23(芳香族,m,1H);7.24-7.28(芳香族,m,1H);7.47-7.51(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 18.0(CH3,s);40.5(CH2,s);123.3(芳香族,s);125.1(芳香族,s);125.7(芳香族,s);147.3(芳香族,s);149.4(芳香族,s)。
HRMS(EI)m/z:[M+](C7H8ClNO)計算値:157.0294,実測値:157.0292。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(378mg、0.635mmol)、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン1-オキシド(100mg、0.635mmol)、無水炭酸カリウム(351mg、2.54mmol)の反応により、同様に467mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.590mmol、Bに対して93%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.56(CH3,s,3H);3.23-3.29(サイクル,m,4H);3.29-3.41(サイクル,m,8H);3.41-3.48(サイクル,m,4H);3.59(CH2-COOH,s,4H);3.98(CH2-COOH,s,2H);4.59(CH2-芳香族,s,2H);7-57-7.69(芳香族,m,3H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 17.4(CH3,s);49.5(サイクル,s);49.9(サイクル,s);51.5(サイクル,s);51.6(サイクル,s);54.1(CH2-COOH,s);55.0(CH2-芳香族,s);55.7(CH2-COOH,s);127.6(芳香族,s);129.4(芳香族,s);130.6(芳香族,s);142.1(芳香族,s);151.7(芳香族,s);170.5(CO,s);172.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H32N5O7)計算値:466.2307,実測値:466.2308。元素分析:M・2.6TFA・1.5H2O,計算値:C(39.8),H(4.9),N(8.9),F(18.7),実測値:C(39.6),H(4.7),N(8.7),F(18.7)。
化合物は、公開された手順に従って合成した[Polasek M.et al.(2009),Inorg.Chem.48(2),455-465]。NMRおよびMSスペクトルは、文献で報告されたものと一致した。
化合物は、公開された手順に従って合成した[Polasek M.et al.(2009),Inorg.Chem.48(2),455-465]。NMRおよびMSスペクトルは、文献で報告されたものと一致した。
4-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(200mg、1.02mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解し、水/氷浴で冷却した。m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、350mg、1.56mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌しながら、室温まで温めた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させ、残渣を5%メタノール/95%ジクロロメタン混合物中のシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、143mgの生成物を白色の固体(0.803mmol、79%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 4.90(CH2,s,2H);7.26(芳香族,dd,1H,3JHH=7Hz,4JHH=3Hz);7.64(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);8.20(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz);13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 39.6(CH2,s);125.6(芳香族,s);125.9(芳香族,s);132.4(芳香族,s);140.2(芳香族,s);148.7(芳香族,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C6H6Cl2NO)計算値:177.9821,実測値:177.9820。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、4-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(143mg、0.803mmol)、無水炭酸カリウム(370mg、2.68mmol)の反応により、同様に247mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.332mmol、Bに対して49%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.25-3.39(サイクル,m,12H);3.39-3.45(サイクル,m,4H);3.72(CH2-COOH,s,4H);3.90(CH2-COOH,s,2H);4.47(CH2-芳香族,s,2H);7.70(芳香族,dd,1H,3JHH=7Hz,4JHH=3Hz);7.88(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);8.34(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):50.4(サイクル,s);50.5(サイクル,s);51.0(サイクル,s);51.1(サイクル,s);53.3(CH2-芳香族,s);54.4(CH2-COOH,s);55.3(CH2-COOH,s);128.7(芳香族,s);130.0(芳香族,s);137.6(芳香族,s);141.7(芳香族,s);144.4(芳香族,s);171.5(CO,s);171.6(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C20H31ClN5O7)計算値:488.1907,実測値:488.1908。
元素分析:M・1.8TFA・2.8H2O,計算値:C(38.1),H(5.1),N(9.4),F(13.8),実測値:C(38.3),H(4.6),N(9.0),F(13.3)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(126mg、0.212mmol)、2-(クロロメチル)キノリン1-オキシド(45mg、0.232mmol)、無水炭酸カリウム(117mg、0.847mmol)の反応により、同様に111mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.150mmol、Bに対して71%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C24H33N5NaO7)計算値:526.2283,実測値:526.2280。
元素分析:M・1.7TFA・2.4H2O,計算値:C(44.4),H(5.4),N(9.5),F(13.1),実測値:C(44.2),H(4.9),N(9.0),F(12.9)。
1-(ブロモメチル)イソキノリン(150mg、0.675mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解し、水氷浴で冷却した。m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、0.230g、1.03mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/酢酸エチル混合物中のシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、102mgの生成物を淡黄色の固体(0.430mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリンに対して64%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 5.17(CH2-芳香族,s,2H);7.61(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);7.64(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz);7.73(芳香族,ddd,1H,3JHH=9Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);7.80-7.83(芳香族,m,1H);7.95(芳香族,ddd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=2Hz,4JHH=1Hz);8.19(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz);13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 20.9(CH2-芳香族,s);122.9(芳香族,s);124.0(芳香族,s);127.6(芳香族,s);127.8(芳香族,s);128.6(芳香族,s);128.8(芳香族,s);129.9(芳香族,s);136.9(芳香族,s);143.1(芳香族,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C10H9BrNO)計算値:237.9862,実測値:237.9863。
実施例1の手順に従って、出発化合物B(159mg、0.267mmol)、無水炭酸カリウム(150mg、1.09mmol)、および1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(76mg、0.321mmol)の反応により、同様に39mgの生成物を白色のふわふわした固体(47mmol、Bに対して17%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.21-3.28(サイクル,m,4H);3.28-3.36(サイクル,m,4H);3.38-3.51(サイクルおよびCH2-COOH,m,12H);3.98(CH2-COOH,s,2H);5.09(CH2-芳香族,s,2H);7.90(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);7.96(芳香族,ddd,1H,3JHH=9Hz,3JHH=7Hz,4JHH=1Hz);8.13(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.17(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz);8.24(芳香族,dd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=1Hz);8.30(芳香族,d,1H,3JHH=7Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):49.3(サイクル,s);49.8(サイクル,s);50.8(CH2-芳香族,s);51.9(サイクル,s);52.0(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);56.4(CH2-COOH,s);123.5(芳香族,s);127.6(芳香族,s);129.1(芳香族,s);129.2(芳香族,s);131.5(芳香族,s);131.7(芳香族,s);132.2(芳香族,s);136.0(芳香族,s);139.0(芳香族,s);170.5(CO,s);172.7(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H34N5O7)計算値:504.2453,実測値:504.2454。
元素分析:M・2.3TFA・3.2H2O,計算値:C(41.7),H(5.1),N(8.5),F(15.9),実測値:C(41.4),H(4.7),N(8.4),F(15.7)。
3-(ブロモメチル)イソキノリン(211mg、0.950mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水氷浴で冷却した。m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、0.320g、1.43mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(2×20mL)の飽和溶液で抽出し、有機相を無水NaSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、220mgの生成物を淡黄色の固体(0.924mmol、3-(ブロモメチル)イソキノリンに対して97%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 4.85(CH2-芳香族,s,2H);7.54-7.67(芳香族,m,2H);7.67-7.83(芳香族,m,2H);7.94(芳香族,s,1H);8.87(芳香族,s,1H)。13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 26.0(CH2-芳香族,s);124.9(芳香族,s);125.0(芳香族,s);126.8(芳香族,s);129.0(芳香族,s);129.3(芳香族,s);129.4(芳香族,s);129.8(芳香族,s);137.1(芳香族,s);144.4(芳香族,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C10H9BrNO)計算値:237.9862,実測値:237.9863。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、無水炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)、および3-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(80mg、0.336mmol)の反応により、同様に63mgの生成物を白色のふわふわした固体(83mmol、Bに対して25%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H34N5O7)計算値:504.2453,実測値:504.2455。
元素分析:M・2.1TFA・1.1H2O,計算値:C(44.4),H(4.9),N(9.2),F(15.7),実測値:C(44.1),H(4.6),N(8.9),F(15.4)。
出発化合物B(400mg、0.672mmol)および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、アセトニトリル(20mL)を添加した。2-(クロロメチル)フェニルアセテート(136mg、0.739mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液に蒸留水(20mL)を添加した。酢酸保護基を除去した後、2M水酸化ナトリウム(0.668mL、1.34mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了後(続いてLC-MS)、反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.200mL、2.59mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。脱保護されたフェノール基を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、366mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.537mmol、Bに対して80%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.98-3.36(サイクル,m,8H);3.38(CH2-COOH,s,4H);3.40-3.64(サイクル,m,8H);4.19(CH2-COOH,s,2H);4.52(CH2-芳香族,s,2H);7.02(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.09(芳香族,td,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.42-7.48(芳香族,m,2H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 47.9(サイクル,s);48.9(サイクル,s);51.2(サイクル,s);52.8(サイクル,s);53.4(CH2-COOH,s);55.6(CH2-芳香族,s);56.1(CH2-COOH,s);116.4(芳香族,s);116.8(芳香族,s);121.9(芳香族,s);133.2(芳香族,s);133.5(芳香族,s);155.8(芳香族,s);169.1(CO,s);174.0(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H31N4O7)計算値:451.2198,実測値:451.2192。
元素分析:M・1.6TFA・2.6H2O,計算値:C(39.4),H(4.7),N(8.4),F(21.3),実測値:C(39.3),H(4.5),N(8.2),F(21.1)。
2,6-ジメチルフェニルアセテート(1.98g、12.1mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.4g、13.5mmol)、および2,2′-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(100mg、0.609mmol)を、100mLのフラスコ中のテトラクロロメタン(40mL)に溶解した。反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテルを用いた50gのシリカカラムでのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を回転蒸発器で濃縮し、2.1gの生成物を無色の油(8.6mmol、71%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 2.20(CH3-芳香族,s,3H);2.42(CH3-CO,s,3H);4.42(CH2-芳香族,s,2H);7.12-7.19(芳香族,m,1H);7.21-7.30(芳香族,m,2H)。13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 16.4(CH3-芳香族,s);20.7(CH3-CO,s);28.1(CH2-芳香族,s);126.4(芳香族,s);128.6(芳香族,s);129.9(芳香族,s);131.6(芳香族,s);131.8(芳香族,s);148.0(芳香族,s);168.5(CO,s)。
HRMS(EI)m/z:[M+](C10H11BrO2)計算値:241.9942,実測値:241.9944。
実施例23の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)、および2-(ブロモメチル)-6-メチルフェニルアセテート(196mg、0.807mmol)の反応を実行し、続いて2M水酸化ナトリウム(1.11mL、2.22mmol)で4時間処理し、トリフルオロ酢酸(0.230mL、2.98mmol)で中和し、実施例23と同様にさらに処理して、同様に293mgの生成物を白色のふわふわした固体(427mmol、Bと比較して64%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.32(CH3,s,3H);3.05-3.30(サイクル,m,8H);3.39(CH2-COOH,s,4H);3.44-3.52(サイクル,m,4H);3.52-3.59(サイクル,m,4H);4.08(CH2-COOH,s,2H);4.55(CH2-芳香族,s,2H);7.06(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);7.31(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=2Hz);7.39(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=2Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 25.7(CH3,s);47.8(サイクル,s);48.7(サイクル,s);51.4(サイクル,s);52.6(サイクル,s);53.3(CH2-COOH,s);56.0(CH2-芳香族,s);57.1(CH2-COOH,s);117.1(芳香族,s);122.2(芳香族,s);126.5(芳香族,s);131.1(芳香族,s);134.5(芳香族,s);153.6(芳香族,s);169.7(CO,s);173.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C22H33N4O7)計算値:465.2355,実測値:465.2349。元素分析:M・1.9TFA・0.2H2O,計算値:C(45.1),H(5.3),N(8.2),F(15.8),実測値:C(45.1),H(5.8),N(8.0),F(16.2)。
実施例24の2-(ブロモメチル)-6-メチルフェニルアセテートの調製のための手順に従って、2,5-ジメチルフェニルアセテート(1.98g、12.1mmol)の反応により、同様に0.882gの生成物を無色の油(3.63mmol、30%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 2.33-2.39(CH3-芳香族およびCH3-CO,m,6H);4.40(CH2-芳香族,s,2H);6.94(芳香族,s,1H);7.03(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz)。7.29(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):21.1(CH3-CO,s);21.4(CH3-芳香族,s);28.0(CH2-芳香族,s);123.8(芳香族,s);126.7(芳香族,s);127.3(芳香族,s);130.7(芳香族,s);140.6(芳香族,s);149.0(芳香族,s);169.2(CO,s)。
HRMS(EI)m/z:[M+](C10H11BrO2)計算値:241.9942,実測値:241.9941。
実施例23の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)、および2-(ブロモメチル)-5-メチルフェニルアセテート(196mg、0.807mmol)の反応を実行し、続いて2M水酸化ナトリウム(1.11mL、2.22mmol)で4時間処理し、トリフルオロ酢酸(0.230mL、2.98mmol)で中和し、実施例23と同様にさらに処理して、同様に325mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.464mmol、Bと比較して69%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,25℃,500MHz):2.24(CH3,3H,s);2.94-3.15(サイクル,m,8H);3.17-3.51(サイクル+CH2-COOH,m,12H);4.08(CH2-COOH,bs,2H);4.39(CH2-芳香族,bs,2H);6.07-6.72(芳香族,m,1H);6.78(芳香族,bs,1H);7.31(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);13C{1H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δC 21.5(CH3,s);48.0(サイクル,bs);48.3(サイクル,bs);49.7(サイクル,bs);51.7(サイクル,bs);52.0(CH2-芳香族,s);53.0(CH2-COOH,s);54.9(CH2-COOH,s);113.0(芳香族,s);116.9(芳香族,s);121.0(芳香族,s);133.3(芳香族,s);141.8(芳香族,s);157.1(芳香族,s);168.7(CO,s);172.9(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C22H33N4O7)計算値:465.2355,実測値:465.2350。元素分析:M・1.7TFA・2.2H2O,計算値:C(43.6),H(5.8),N(8.0),F(13.8),実測値:C(43.5),H(5.4),N(7.8),F(13.5)。
実施例23の手順に従って、アセトニトリル(15mL)中の出発化合物B(207mg、0.348mmol)、無水炭酸カリウム(193mg、1.40mmol)、および4-アセトキシ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(120mg、0.418mmol)の反応を実行し、続いて2M水酸化ナトリウム(0.627mL、1.25mmol)で3時間処理し、トリフルオロ酢酸(0.193mL、2.51mmol)で中和し、実施例23と同様にさらに処理して、同様に115mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.155mmol、Bに対して45%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C23H33N4O9)計算値:509.2253,実測値:509.2254。元素分析:M・1.7TFA・2.2H2O,計算値:C(42.6),H(5.4),N(7.5),F(13.0),実測値:C(42.3),H(5.1),N(7.2),F(13.0)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、2-(ブロモメチル)-4-ニトロフェノール(203mg、0.874mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応を室温で4日間に延長すると、同様に123mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.171mmol、Bに対して25%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,25℃,500MHz):2.91-3.41(サイクル,m,16H);3.51(CH2-COOH,bs,4H);4.00(CH2-COOH,bs,2H);4.42(CH2-芳香族,bs,2H);7.11(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);8.21(芳香族,dd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz);8.45(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);13C{1H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δC 48.8(サイクル,bs);48.9(サイクル,bs);49.7(サイクル,bs);51.4(サイクル,bs);51.6(CH2-芳香族,s);53.1(CH2-COOH,s);54.7(CH2-COOH,s);116.9(芳香族,s);118.0(芳香族,s);127.7(芳香族,s);130.2(芳香族,s);139.7(芳香族,s);164.4(芳香族,s);169.3(CO,s);172.6(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H30N5O9)計算値:496.2049,実測値:496.2044。元素分析:M・2.3TFA・2.8H2O,計算値:C(40.0),H(5.4),N(9.7),F(11.9),実測値:C(39.5),H(4.8),N(9.3),F(11.3)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.672mmol)、1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(116mg、0.739mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に356mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.504mmol、Bに対して75%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.01-3.34(サイクル,m,8H);3.34-3.48(サイクル,m,8H);3.48-3.65(CH2-COOH,m,4H);3.93(CH3,s,3H);4.18(CH2-COOH,s,2H);4.55(CH2-芳香族,s,2H);7.15(芳香族,td,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.20(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.48(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=2Hz);7.60(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=8Hz,4JHH=2Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 48.3(サイクル,s);49.1(サイクル,s);51.2(サイクル,s);52.8(サイクル,s);53.7(CH2-COOH,s);55.1(CH2-芳香族,s);56.1(CH2-COOH,s);57.1(CH3,s);113.3(芳香族,s);117.5(芳香族,s);122.4(芳香族,s);133.6(芳香族,s);133.9(芳香族,s);158.9(芳香族,s);168.8(CO,s);173.9(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C22H33N4O7)計算値:465.2355,実測値:465.2349。
元素分析:M・1.8TFA・1.9H2O,計算値:C(43.6),H(5.7),N(7.9),F(14.5),実測値:C(43.2),H(5.1),N(7.4),F(14.4)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(288mg、0.484mmol)、2-(クロロメチル)-3-メトキシナフタレン(100mg、0.484mmol)、および無水炭酸カリウム(267mg、1.93mmol)の反応により、同様に265mgの生成物を白色のフワフワした固体(0.344mmol、Bに対して71%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H37N4O7)計算値:517.2657,実測値:517.2657。
元素分析:M・1.9TFA・2.1H2O,計算値:C(46.4),H(5.5),N(7.3),F(14.0),実測値:C(47.0),H(5.1),N(6.7),F(14.0)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(432mg、0.726mmol)、2-(クロロメチル)-1-メトキシナフタレン(150mg、0.726mmol)、および無水炭酸カリウム(401mg、2.90mmol)の反応により、同様に375mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.495mmol、Bに対して68%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.11-3.19(サイクル,m,4H);3.19-3.29(サイクル,m,4H);3.34-3.42(CH2-COOH,m,4H);3.42-3.48(サイクル,m,4H);3.50-3.56(サイクル,m,4H);4.05(CH3,s,3H);4.09(CH2-COOH,s,2H);4.69(CH2-芳香族,s,2H);7.59(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);7.65-7.75(芳香族,m,2H);7.84(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);8.01-8.06(芳香族,m,1H);8.16-8.21(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.1(サイクル,s);49.5(サイクル,s);51.2(サイクル,s);52.4(サイクル,s);54.1(CH2-COOH,s);54.4(CH2-芳香族,s);55.9(CH2-COOH,s);64.0(CH3,s);118.7(芳香族,s);123.1(芳香族,s);126.6(芳香族,s);127.7(芳香族,s);128.0(芳香族,s);128.1(芳香族,s);128.8(芳香族,s);129.2(芳香族,s);136.6(芳香族,s);156.8(芳香族,s);169.5(CO,s);173.6(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C26H35N4O7)計算値:515.2511,実測値:515.2505。
元素分析:M・1.8TFA・2.0H2O,計算値:C(46.9),H(5.6),N(7.4),F(13.5),実測値:C(47.2),H(5.4),N(7.0),F(13.6)。
出発化合物B(400mg、0.672mmol)および無水炭酸カリウム(371mg、2.68mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、アセトニトリル(17mL)を添加した。2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(182mg、0.795mmol)を無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で3日間撹拌した。固体を濾別し、濾液に蒸留水(20mL)を添加した。メチルエステル部分を加水分解し、続いて2M水酸化ナトリウム(2mL、4.00mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了後(続いてLC-MS)、反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.3mL、3.92mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。遊離安息香酸基(質量648Da)を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、192mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.259mmol、Bに対して39%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δH 3.01-3.34(サイクル,m,8H);3.18-3.27(サイクル,m,4H);3.27-3.36(サイクルおよびCH2-COOH,m,8H);4.01(CH2-COOH,s,2H);4.60(CH2-芳香族,s,2H);7.52-7.58(芳香族,m,1H);7.58-7.63(芳香族,m,2H);7.97-8.02(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δC 48.8(サイクル,s);49.3(サイクル,s);50.9(サイクル,s);51.6(サイクル,s);52.0(CH2-COOH,s);54.8(CH2-COOH,s);56.8(CH2-芳香族,s);129.3(芳香族,s);131.0(芳香族,s);131.6(芳香族,s);131.9(芳香族,s);132.9(芳香族,s);133.4(芳香族,s);168.5(CO,s);169.0(CO,s);170.9(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C22H32N4NaO8)計算値:503.2112,実測値:503.2113。
元素分析:M・2.0TFA・1.9H2O,計算値:C(42.0),H(5.1),N(7.5),F(15.3),実測値:C(42.3),H(4.7),N(7.1),F(15.0)。
実施例31の手順に従って、出発化合物B(400mg、0.672mmol)、無水炭酸カリウム(371mg、2.68mmol)、および3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(182mg、0.795mmol)の反応により、同様に319mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.507mmol、Bに対して75%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C22H32N4NaO8)計算値:503.2112,実測値:503.2114。
元素分析:M・1.9TFA・1.9H2O,計算値:C(42.4),H(5.2),N(7.7),F(14.8),実測値:C(42.6),H(5.6),N(7.3),F(15.2)。
実施例31の手順に従って、出発化合物B(400mg、0.672mmol)、無水炭酸カリウム(371mg、2.68mmol)、および3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(182mg、0.795mmol)の反応により、同様に264mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.345mmol、Bに対して51%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C22H33N4NaO8)計算値:481.2293,実測値:481.2293。
元素分析:M・2.1TFA・2.5H2O,計算値:C(41.1),H(5.2),N(7.3),F(15.6),実測値:C(40.8),H(4.8),N(7.6),F(15.4)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、臭化ベンジル(115mg、0.676mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に373mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.553mmol、Bと比較して82%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.06-3.23(サイクル,m,8H);3.23-3.50(サイクルおよびCH2-COOH,m,8H);3.50-3.57(サイクル,m,4H);4.13(CH2-COOH,s,2H);4.49(CH2-芳香族,s,2H);7.43-7.69(芳香族,m,5H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.2(サイクル,s);δC 49.3(サイクル,s);δC 50.8(サイクル,s);δC 52.5(サイクル,s);54.1(CH2-COOH,s);55.6(CH2-COOH,s);59.1(CH2-芳香族,s);130.0(芳香族,s);130.5(芳香族,s);131.2(芳香族,s);131.6(芳香族,s);169.3(CO,s);173.7(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H31N4O6)計算値:435.2249,実測値:435.2251。
元素分析:M・1.9TFA・1.2H2O,計算値:C(44.1),H(5.4),N(8.3),F(16.0),実測値:C(44.4),H(5.2),N(7.9),F(16.1)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン(137mg、0.740mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に262mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.373mmol、Bに対して56%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C22H33N4O6)計算値:449.2406,実測値:449.2400。
元素分析:M・1.8TFA・2.6H2O,計算値:C(43.8),H(5.9),N(8.0),F(14.6),実測値:C(44.1),H(5.7),N(7.7),F(14.3)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、1-(ブロモメチル)-2-メチルベンゼン(140mg、0.757mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に312mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.466mmol、Bに対して69%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C22H35N4O6)計算値:451.2551,実測値:451.2551。
元素分析:M・1.6TFA・2.0H2O,計算値:C(45.2),H(6.0),N(8.4),F(13.6),実測値:C(45.0),H(5.7),N(8.3),F(13.5)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン(158mg、0.731mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に357mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.494mmol、Bに対して74%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H30N5O8)計算値:480.2100,実測値:480.2094。
元素分析:M・1.8TFA・2.0H2O,計算値:C(40.9),H(5.1),N(9.7),F(14.2),実測値:C(41.1),H(5.1),N(9.4),F(14.5)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼン(84mg、0.389mmol)、および無水炭酸カリウム(139mg、1.01mmol)の反応により、同様に223mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.310mmol、Bに対して92%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H30N5O8)計算値:480.2100,実測値:480.2101。
元素分析:M・1.9TFA・1.2H2O,計算値:C(41.4),H(4.9),N(9.7),F(15.0),実測値:C(41.3),H(4.5),N(9.3),F(14.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、1-(ブロモメチル)-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゼン(193mg、0.739mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に345mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.454mmol、Bに対して68%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δH 2.69-2.80(サイクル,m,4H);2.95-3.00(サイクル,m,4H);3.09-3.24(サイクル,m,8H);3.62(CH2-COOH,s,2H);3.72(CH2-COOH,s,4H);4.03(CH2-芳香族,s,2H);13C{1H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δC 44.9(CH2-芳香族,s);48.4(サイクル,s);49.3(サイクル,s);51.7(サイクル,s);51.8(サイクル,s);53.7(CH2-COOH,s);54.3(CH2-COOH,s);109.7(芳香族,t,2JCF=20Hz);137.0(芳香族,dm,1JCF=249Hz);140.1(芳香族,dm,1JCF=251);145.2(芳香族,dm,1JCF=245);169.7(CO,s);171.0(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H28F5N4O6)計算値:527.1924,実測値:527.1924。
元素分析:M・1.8TFA・1.6H2O,計算値:C(38.9),H(4.2),N(7.4),F(26.0),実測値:C(39.2),H(3.9),N(7.0),F(26.0)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼン(71mg、0.373mmol)、および無水炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)の反応により、同様に173mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.253mmol、Bに対して75%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.09-3.22(サイクル,m,4H);3.22-3.32(サイクル,m,4H);3.32-3.43(サイクル,m,4H);3.43-3.61(サイクル,CH2-COOH,m,8H);4.03(CH2-COOH,s,2H);4.54(CH2-芳香族,s,2H);7.23-7.42(芳香族,m,2H);7.51-7.56(芳香族,m,2H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.2(サイクル,s);49.5(サイクル,s);50.7(サイクル,s);52.0(サイクル,s);52.2(CH2-芳香族,d,3JCF=3Hz);54.1(CH2-COOH,s);55.9(CH2-COOH,s);116.9(芳香族,d,2JCF=22Hz);117.2(芳香族,d,2JCF=14Hz);126.3(芳香族,d,3JCF=4Hz);133.6(芳香族,d,4JCF=3Hz);133.7(芳香族,d,3JCF=9Hz);162.1(芳香族,d,1JCF=247Hz);169.8(CO,s);173.4(CO,s);19F{1H}NMR(外部ヘキサフルオロベンゼン標準を含むD2O,95℃,470MHz):-122.0(s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H32Fn4O6)計算値:455.2300,実測値:455.2301。
元素分析:M・2TFA,計算値:C(44.0),H(4.9),N(8.2),F(19.5),実測値:C(43.5),H(5.0),N(8.0),F(19.3)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、2-(ブロモメチル)-1,3-ニトロベンゼン(77mg、0.372mmol)、および無水炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)の反応により、同様に171mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.244mmol、Bに対して73%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.20-3.25(サイクル,m,4H);3.29-3.34(サイクル,m,4H);3.34-3.39(サイクル,m,4H);3.42-3.48(サイクル,m,4H);3.62(CH2-COOH,s,4H);3.98(CH2-COOH,s,2H);4.57(CH2-芳香族,s,2H);7.21(芳香族,dm,2H,3JHH=9Hz);7.63(芳香族,tt,1H,3JHH=9Hz,4JHF=7Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):46.3(CH2-芳香族,t,3JCF=3Hz);49.6(サイクル,s);49.9(サイクル,s);50.6(サイクル,s);51.9(サイクル,s);54.5(CH2-COOH,s);55.9(CH2-COOH,s);106.3(芳香族,t,2JCF=19Hz);113.0(芳香族,dm,2JCF=26Hz);134.3(芳香族,t,3JCF=11Hz);162.3(芳香族,dd,1JCF=249Hz,3JCF=7Hz);170.1(CO,s);173.3(CO,s);19F{1H}NMR(外部ヘキサフルオロベンゼン標準を含むD2O,95℃,470MHz):-108.1(s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H31F2N4O6)計算値:473,2206,実測値:473,2208。
元素分析:M・2TFA,計算値:C(42.9),H(4.6),N(8.0),F(21.7),実測値:C(42.9),H(4.8),N(7.9),F(21.6)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(400mg、0.671mmol)、2-(ブロモメチル)ナフタレン(164mg、0.742mmol)、および無水炭酸カリウム(371mg、2.69mmol)の反応により、同様に298mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.421mmol、Bに対して63%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H33N4O6)計算値:485.2406,実測値:485.2403。
元素分析:M・1.6TFA・2.2H2O,計算値:C(47.8),H(5.7),N(7.9),F(12.9),実測値:C(47.6),H(5.1),N(7.7),F(12.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(250mg、0.420mmol)、2-(クロロメチル)フラン(238mg、2.04mmol)、および無水炭酸カリウム(255mg、1.85mmol)の反応を室温で90分に短縮して、同様に88mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.134mmol、Bに対して32%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H31N4O7)計算値:427.2187,実測値:427.2187。
元素分析:M・2.0TFA・0.2H2O,計算値:C(42.0),H(5.0),N(8.5),F(17.3),実測値:C(41.9),H(5.1),N(8.4),F(17.5)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、臭化フェナシル(74mg、0.369mmol)、および無水炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)の反応により、同様に104mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.146mmol、Bに対して43%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C22H32N4NaO7)計算値:487.2164,実測値:487.2163。
元素分析:M・2.0TFA・1.0H2O,計算値:C(44.0),H(5.1),N(7.9),実測値:C(43.7),H(4.9),N(7.8)。
出発化合物A(400mg、1.00mmol)および無水炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。2-(ブロモメチル)-4-ニトロフェノール(232mg、1.00mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。この時点で、二重にアルキル化された副生成物も収集し、個別に処理した。純粋な生成物をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、460mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.643mmol、Aに対して64%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,500MHz):δH 2.94-3.09(サイクル,m,4H);3.09-3.22(サイクル,m,4H);3.24(CH2-COOH,d,2H,2JHH=18Hz);3.28-3.39(サイクル,m,4H);3.41(CH2-COOH,d,2H,2JHH=18Hz);3.42-3.56(サイクル,m,4H);4.61(CH2-芳香族,s,2H);7.09(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);8.30(芳香族,dd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz);8.41(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,125MHz):δC 42.2(サイクル,s);47.9(サイクル,s);48.3(サイクル,s);50.8(サイクル,s);52.9(CH2-COOH,s);53.7(CH2-芳香族,s);116.0(芳香族,s);116.3(芳香族,s);128.5(芳香族,s);129.2(芳香族,s);140.5(芳香族,s);161.5(芳香族,s);173.9(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H30N5O7)計算値:440.2140,実測値:440.2142。
元素分析:M・2.1TFA・2.0H2O,計算値:C(39.0),H(4.9),N(9.8),F(16.7),実測値:C(38.6),H(4.5),N(9.6),F(16.3)。
化合物を、実施例45の手順に従って二重にアルキル化された副生成物として合成して、同様に74mgの生成物を淡黄色のふわふわした固体(0.084mmol、Aに対して8%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C26H33N6O10)計算値:589.2264,実測値:589.2266。
元素分析:M・2.1TFA・2.6H2O,計算値:C(41.4),H(4.7),N(9.6),F(13.6),実測値:C(41.8),H(4.8),N(9.0),F(13.4)。
出発化合物A(400mg、1.00mmol)および無水炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(111mg、0.50mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解し、5分間撹拌しながら混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。この時点で、二重にアルキル化された副生成物も収集し、個別に処理した。純粋な生成物をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣をアセトニトリル(3mL)および蒸留水(3mL)の混合物に溶解した。メチルエステル官能基の加水分解、続いてLiOH.H2O(92mg、2.2mmol)の添加を行い、室温で撹拌した。45分後、反応が完了した(続いてLC-MS)。反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.190mL、2.48mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上の遊離カルボン酸塩を有する純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、229mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.310mmol、6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩に対して62%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H30N5O6)計算値:424.2191,実測値:424.2191。
元素分析:M・2.4TFA・2.4H2O,計算値:C(38.6),H(4.9),N(9.5),F(18.5),実測値:C(38.8),H(4.8),N(9.4),F(18.3)。
化合物を、実施例47の手順に従って二重にアルキル化された副生成物として合成して、同様に61mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.075mmol、6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩に対して30%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.25-3.37(サイクル,m,8H);3.42(CH2-COOH,s,4H);3.55-3.67(サイクル,m,8H);4.71(CH2-芳香族,s,4H);7.92(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.15(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.31(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.4(サイクル,s);52.1(サイクル,s);54.1(CH2-COOH,s);58.8(CH2-芳香族,s);126.7(芳香族,s);130.0(芳香族,s);141.2(芳香族,s);148.3(芳香族,s);150.3(芳香族,s);167.5(CO,s);173.8(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H35N6O8)計算値:559.2511,実測値:559.2514。
元素分析:M・2.1TFA・0.9H2O,計算値:C(44.6),H(4.7),N(10.3),F(14.7),実測値:C(45.0),H(4.7),N(10.3),F(14.2)。
実施例45の手順に従って、出発化合物A(400mg、1.00mmol)、無水炭酸カリウム(500mg、3.62mmol)、および2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(178mg、1.00mmol)の反応により、同様に339mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.461mmol、Aに対して46%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H32N5O4)計算値:394.2449,実測値:394.2450。
元素分析:M・3TFA,計算値:C(40.8),H(4.7),N(9.5),F(23.2),実測値:C(41.1),H(4.9),N(9.3),F(23.7)。
化合物を、実施例49の手順に従って二重にアルキル化された副生成物として合成して、同様に92mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.091mmol、Aに対して9%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.97(CH3,s,6H);3.00-3.18(サイクル,m,8H);3.53(CH2-COOH,s,4H);3.54-3.66(サイクル,m,8H);4.04(CH2-芳香族,s,4H);7.92(芳香族,d,2H,3JHH=8Hz);8.04(芳香族,d,2H,3JHH=8Hz);8.48(芳香族,t,2H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 20.4(CH3,s);48.2(サイクル,s);52.1(サイクル,s);55.1(CH2-COOH,s);56.6(CH2-芳香族,s);127.1(芳香族,s);128.7(芳香族,s);147.6(芳香族,s);149.4(芳香族,s);157.0(芳香族,s);168.5(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H39N6O4)計算値:499.3027,実測値:499.3028。
元素分析:M・4.2TFA・1.9H2O,計算値:C(40.8),H(4.6),N(8.3),F(23.7),実測値:C(40.4),H(4.1),N(8.0),F(23.4)。
実施例45の手順に従って、出発化合物A(800mg、2.00mmol)、無水炭酸カリウム(828mg、6.00mmol)、および2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(143mg、1.00mmol)の反応により、同様に312mgの生成物を白色のふわふわした固体(407mmol、2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシドに対して41%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C18H30N5O5)計算値:396.2242,実測値:396.2242。
元素分析:M・2.9TFA・2.2H2O,計算値:C(37.3),H(4.8),N(9.1),F(21.6),実測値:C(37.7),H(4.5),N(8.7),F(21.2)。
実施例45の手順に従って、出発化合物A(80mg、0.200mmol)、無水炭酸カリウム(110mg、0.800mmol)、および2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(63mg、0.440mmol)の反応により、同様に107mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.134mmol、Aに対して67%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.28-3.34(サイクル,m,8H);3.41(CH2-COOH,s,4H);3.42-3.48(サイクル,m,8H);4.74(CH2-芳香族,s,4H);7.76(芳香族,ddd,2H,3JHH=8Hz,3JHH=6Hz,4JHH=2Hz);7.81(芳香族,td,2H,3JHH=8Hz,3JHH=6Hz);7.86-7.92(芳香族,m,2H);8.49-8.56(芳香族,m,2H)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.7(サイクル,s);52.5(サイクル,s);54.0(CH2-COOH,s);55.0(CH2-芳香族,s);129.4(芳香族,s);130.8(芳香族,s);131.8(芳香族,s);140.9(芳香族,s);141.0(芳香族,s);173.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H35N6O6)計算値:503.2613,実測値:503.2611。
元素分析:M・2.4TFA・1.4H2O,計算値:C(43.2),H(4.9),N(10.5),F(17.1),実測値:C(43.7),H(5.1),N(9.9),F(16.9)。
実施例47の手順に従って、出発化合物A(200mg、0.500mmol)、無水炭酸カリウム(212mg、1.53mmol)、および5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸メチル(87mg、0.500mmol)の反応に続いて、LiOH.H2O(44mg、1.05mmol)でメチルエステル加水分解し、実施例47のようにさらに処理して、同様に66mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.099mmol、Aに対して20%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C18H29N4O7)計算値:413.2031,実測値:413.2036。
元素分析:M・2.0TFA・1.5H2O,計算値:C(39.6),H(5.0),N(8.4),F(17.1),実測値:C(39.4),H(4.6),N(8.0),F(17.0)。
化合物を、実施例53の手順に従って二重にアルキル化された副生成物として合成して、同様に87mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.115mmol、Aに対して23%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H33N4O10)計算値:537.2191,実測値:537.2192。
元素分析:M・1.8TFA・0.9H2O,計算値:C(43.7),H(4.7),N(7.4),F(13.5),実測値:C(43.9),H(4.7),N(7.2),F(13.5)。
ジ-tert-ブチル2,2′-(4-ベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸塩(55a)の調製
出発化合物A(800mg、2.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。臭化ベンジル(341mg、2.00mmol)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解し、5分間撹拌しながら混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。この時点で、二重にアルキル化された副生成物も収集し、個別に処理した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させて、602mgの生成物を淡黄色の濃い油(0.691mmol、Aに対して35%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 1.45(CH3,s,18H);2.57-3.84(サイクルおよびCH2-CO,m,20H);4.52(CH2-芳香族,s,2H);7.36-7.69(芳香族,m,5H);13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):28.0(CH3,s);42.5(サイクル,s);48.0(サイクル,s);49.8(サイクル,s);50.9(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);58.8(CH2-芳香族,s);83.2(C-CH3,s);128.4(芳香族,s);129.8(芳香族,s);130.8(芳香族,s);131.1(芳香族,s);170.5(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C27H47N4O4)計算値:491.3592,実測値:491.3590。
元素分析:M・2.8TFA・3.4H2O,計算値:C(44.9),H(6.4),N(6.4),F(18.3),実測値:C(44.9),H(6.0),N(6.4),F(17.9)。
炭酸カリウムを使用しないというわずかな修正を加えて、実施例45の手順に従って化合物を調製した。出発化合物A(800mg、2.00mmol)および臭化ベンジル(341mg、2.00mmol)の反応は、同様に122mgの生成物を白色のふわふわした固体(166mmol、Aに対して8%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C26H35N4O4)計算値:467.2664,実測値:467.2653。
元素分析:M・2.0TFA・2.2H2O,計算値:C(48.9),H(5.8),N(7.6),F(15.5),実測値:C(49.2),H(5.6),N(7.3),F(15.5)。
炭酸カリウムを使用しないというわずかな修正を加えて、実施例45の手順に従って化合物を調製した。出発化合物A(400mg、1.00mmol)および1-(ブロモメチル)-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゼン(261mg、1.00mmol)の反応により、同様に451mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.576mmol、Aに対して58%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.99-3.10(サイクル,m,4H);3.18-3.31(サイクル,m,8H);3.36-3.47(サイクル,m,4H);3.54(CH2-COOH,s,4H);4.72(CH2-芳香族,t,2H,4JHF=2Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):43.8(サイクル,s);46.3(CH2-芳香族,s);49.9(サイクル,s);50.8(サイクル,s);52.1(サイクル,s);55.2(CH2-COOH,s);103.6(芳香族,tm,2JCF=17Hz);138.6(芳香族,dm,1JCF=252Hz);143.9(芳香族,dm,1JCF=258Hz);147.0(芳香族,dm,1JCF=248Hz);175.3(CO,s)。19F{1H}NMR(外部C6F6標準を含むD2O,95℃,470MHz):-156.3(t,2F,3JFF=21Hz);-144.6(t,1F,3JFF=21Hz);-134.0(d,2F,3JFF=21Hz)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C19H24F5N4O4)計算値:467.1723,実測値:467.1716。
元素分析:M・2.4TFA・2.3H2O,計算値:C(36.5),H(4.1),N(7.2),F(29.6),実測値:C(37.1),H(3.8),N(6.5),F(29.1)。
化合物を、実施例57の手順に従って二重にアルキル化された副生成物として合成して、同様に115mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.136mmol、Aに対して14%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C26H25F10N4O4)計算値:647.1722,実測値:647.1709。
元素分析:M・1.5TFA・1.5H2O,計算値:C(41.2),H(3.6),N(6.6),F(32.5),実測値:C(41.4),H(3.6),N(6.4),F(32.3)。
実施例45の手順に従って、出発化合物A(775mg、1.94mmol)、無水炭酸カリウム(401mg、2.90mmol)、および2-(クロロメチル)-1-メトキシナフタレン(200mg、0.968mmol)の反応により、同様に325mgの生成物を白色のふわふわした固体(422mmol、2-(クロロメチル)-1-メトキシナフタレンに対して44%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δH 2.92-3.03(サイクル,m,4H);3.03-3.12(サイクル,m,4H);3.12-3.24(サイクル,m,8H);3.37(CH2-COOH,s,4H);3.98(CH3,s,3H);4.53(CH2-芳香族,s,2H);7.59-7.66(芳香族,m,3H);7.76(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.95-8.01(芳香族,m,1H);8.10-8.15(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δC 43.1(サイクル,s);49.7(サイクル,s);49.2(サイクル,s);51.2(サイクル,s);51.5(CH2-芳香族,s);53.9(CH2-COOH,s);62.6(CH3,s);118.9(芳香族,s);122.1(芳香族,s);124.2(芳香族,s);126.3(芳香族,s);126.9(芳香族,s);127.0(芳香族,s);127.9(芳香族,s);128.2(芳香族,s);135.2(芳香族,s);155.8(芳香族,s);172.4(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H35N4O5)計算値:459.2602,実測値:459.2602。
元素分析:M・2.3TFA・2.7H2O,計算値:C(44.6),H(5.5),N(7.3),F(17.0),実測値:C(44.8),H(5.2),N(7.0),F(17.3)。
実施例45の手順に従って、出発化合物A(388mg、0.968mmol)、無水炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、および2-(クロロメチル)-3-メトキシナフタレン(100mg、0.484mmol)の反応により、同様に171mgの生成物を白色のふわふわした固体(236mmol、2-(クロロメチル)-3-メトキシナフタレンに対して49%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,100℃,500MHz):δH 2.95-3.03(サイクル,m,4H);3.07-3.13(サイクル,m,4H);3.13-3.25(サイクル,m,8H);3.38(CH2-COOH,s,4H);3.98(CH3,s,3H);4.53(CH2-芳香族,s,2H);7.42(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,3JHH=1Hz);7.45(芳香族,s,1H);7.53(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=7Hz,3JHH=1Hz);7.83-7.92(芳香族,m,2H);8.05(芳香族,s,1H);13C{1H}NMR(DMSO,100℃,125MHz):δC 43.1(サイクル,s);48.7(サイクル,s);49.2(サイクル,s);51.3(サイクル,s);52.0(CH2-芳香族,s);53.9(CH2-COOH,s);55.6(CH3,s);106.5(芳香族,s);120.0(芳香族,s);124.0(芳香族,s);126.2(芳香族,s);127.0(芳香族,s);127.5(芳香族,s);127.7(芳香族,s);133.0(芳香族,s);134.6(芳香族,s);155.3(芳香族,s);172.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H35N4O5)計算値:459.2602,実測値:459.2603。
元素分析:M・2.0TFA・2.1H2O,計算値:C(46.4),H(5.6),N(7.7),F(15.7),実測値:C(46.5),H(5.5),N(7.6),F(15.6)。
化合物を、わずかな修正を加えて、実施例47の手順に従って合成した。出発化合物A(800mg、2.00mmol)、無水炭酸カリウム(552mg、4.00mmol)、および2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(275mg、1.20mmol)の反応を行った後、実施例47と同様の分取HPLCによってモノアルキル化中間体を分離した。メチルエステル官能基の加水分解に続いて、アセトニトリル(4mL)および蒸留水(3mL)の混合物中、2M NaOH水溶液(2.1mL、4.2mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。遊離安息香酸部分を持つ中間体を分取HPLCによって単離し、トリフルオロ酢酸での処理に供し、実施例47と同様にさらに処理して、303mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.438mmol、2-(ブロモメチル)安息香酸塩に対して37%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29N4O6)計算値:421.2093,実測値:421.2082。
元素分析:M・2.3TFA・0.4H2O,計算値:C(42.7),H(4.8),N(8.1),F(18.9),実測値:C(42.7),H(5.3),N(7.7),F(19.4)。
実施例61の手順に従って、出発化合物A(800mg、2.00mmol)、無水炭酸カリウム(552mg、4.00mmol)、および3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(275mg、1.20mmol)の反応により、同様に343mgの生成物を白色のふわふわした固体(501mmol、3-(ブロモメチル)安息香酸メチルに対して42%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29N4O6)計算値:421.2093,実測値:421.2091。元素分析:M・2.0TFA・1.9H2O,計算値:C(42.1),H(5.3),N(8.2),F(16.6),実測値:C(42.5),H(5.5),N(7.8),F(16.5)。
実施例61の手順に従って、出発化合物A(800mg、2.00mmol)、無水炭酸カリウム(552mg、4.00mmol)、および4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(275mg、1.20mmol)の反応により、同様に207mgの生成物を白色のふわふわした固体(283mmol、4-(ブロモメチル)安息香酸メチルに対して24%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.89-3.43(サイクルおよびCH2-COOH,m,16H);3.43-3.50(サイクル,m,4H);4.62(CH2-芳香族,s,2H);7.68(芳香族,d,2H,3JHH=8Hz);8.13(芳香族,d,2H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 43.7(サイクル,s);49.4(サイクル,s);50.5(サイクル,s);52.0(サイクル,s);55.0(CH2-COOH,s);58.5(CH2-芳香族,s);131.4(芳香族,s);132.2(芳香族,s);132.7(芳香族,s);134.1(芳香族,s);169.8(CO,s);175.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H29N4O6)計算値:421.2093,実測値:421.2090。
元素分析:M・2.4TFA・1.9H2O,計算値:C(40.8),H(5.0),N(7.7),F(18.7),実測値:C(41.1),H(5.3),N(7.3),F(18.4)。
出発化合物A(2.00g、5.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(563mg、2.58mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させて、1.05gの淡黄色の濃い油(1.22mmol、ジ-tert-ブチルジカーボネートに対して47%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 1.45(CH3,s,18H);1.47(CH3,s,9H);2.80-3.33(サイクル,m,16H);3.42(CH2-COOH,s,4H);13C{1H}NMR(CDCl3,25℃,125MHz):δC 28.0(CH3,s);28.4(CH3,s);45.0(サイクル,s);51.4(サイクル,s);53.3(サイクル,s);53.4(サイクル,s);55.3(CH2-COOH,s);81.4(C-CH3,s);82.5(C-CH3,s);157.5(CO,s);170.1(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H49N4O6)計算値:501.3647,実測値:501.3648。
元素分析:M・3.0TFA・1.3H2O,計算値:C(43.4),H(6.2),N(6.5),F(19.9),実測値:C(43.1),H(5.9),N(6.8),F(19.8)。
出発化合物64a(225mg、0.262mmol)および無水炭酸カリウム(256mg、1.85mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。酢酸2-(ブロモメチル)フェニル(85mg、0.370mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液に蒸留水(20mL)を添加した。酢酸保護基を除去した後、2M水酸化ナトリウム(0.5mL、1.00mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了後(続いてLC-MS)、反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.200mL、2.59mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。脱保護されたフェノール基を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、46mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.073mmol、64aに対して28%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C19H29N4O5)計算値:393.2143,実測値:393.2136。
元素分析:M・1.7TFA・2.5H2O,計算値:C(42.5),H(5.8),N(8.8),F(15.3),実測値:C(41.9),H(5.2),N(8.5),F(15.0)。
実施例64の手順に従って、出発化合物64a(225mg、0.262mmol)、無水炭酸カリウム(256mg、1.85mmol)、および酢酸2-(ブロモメチル)-6-メチルフェニル(90mg、0.370mmol)の反応を行った。酢酸保護基の加水分解には、2M水酸化ナトリウム(1.0mL、2.00mmol)を使用した。さらなる処理は実施例64と同様であり、73mgの生成物を白色のふわふわした固体(112mmol、64aに対して43%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H31N4O5)計算値:407.2300,実測値:407.2292。
元素分析:M・1.8TFA・2.1H2O,計算値:C(43.5),H(5.9),N(8.6),F(15.7),実測値:C(43.2),H(5.4),N(8.3),F(15.3)。
出発化合物64a(163mg、0.190mmol)および無水炭酸カリウム(238mg、1.72mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン1-オキシド(57mg、0.362mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋な生成物をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、98mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.141mmol、64aに対して74%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H32N5O5)計算値:410.2398,実測値:410.2398。
元素分析:M・2.1TFA・2.6H2O,計算値:C(40.1),H(5.5),N(10.1),F(17.2),実測値:C(39.7),H(5.1),N(9.8),F(17.1)。
実施例64の手順に従って、出発化合物64a(200mg、0.233mmol)、無水炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)、およびメチル2-アセトキシ-3-(ブロモメチル)安息香酸塩(72mg、0.251mmol)の反応を行った。酢酸塩およびメチルエステル保護基の同時加水分解に続いて、メタノール(3mL)および蒸留水(3mL)の混合物にLiOH.H2O(28mg、0.667mmol)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応物をトリフルオロ酢酸(0.065mL、0.850mmol)で酸性化した。さらなる処理は実施例64と同様であり、41mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.070mmol、64aに対して30%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C20H31N4O7)計算値:439.2187,実測値:439.2188。
元素分析:M・1.3TFA,計算値:C(46.3),H(5.4),N(9.6),F(12.6),実測値:C(46.8),H(5.5),N(9.8),F(13.3)。
実施例64の手順に従って、出発化合物64a(200mg、0.233mmol)、無水炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)、および2-(ブロモメチル)キノリン-8-イル酢酸塩(92mg、0.329mmol)の反応を行った。酢酸保護基の加水分解に続いて、メタノール(3mL)および蒸留水(3mL)の混合物にLiOH.H2O(17mg、0.405mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応物をトリフルオロ酢酸(0.039mL、0.510mmol)で酸性化した。さらなる処理は実施例64と同様であり、41mgの生成物を白色のふわふわした固体(59mmol、64aに対して25%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.10-3.16(サイクル,m,4H);3.23-3.27(サイクル,m,4H);3.28-3.33(サイクル,m,4H);3.34(CH2-COOH,s,4H);3.55-3.60(サイクル,m,4H);4.81(CH2-芳香族,s,2H);7.36(芳香族,dd,1H,3JHH=7Hz,4JHH=2Hz);7.57-7.65(芳香族,m,2H);7.67(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);8.50(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 44.0(サイクル,s);49.4(サイクル,s);50.3(サイクル,s);53.2(サイクル,s);55.0(CH2-COOH,s);59.5(CH2-芳香族,s);114.2(芳香族,s);120.1(芳香族,s);122.8(芳香族,s);129.6(芳香族,s);129.8(芳香族,s);138.4(芳香族,s);140.1(芳香族,s);149.2(芳香族,s);152.1(芳香族,s);175.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C22H32N5O5)計算値:446.2398,実測値:446.2399。
元素分析:M・1.7TFA・3.0H2O,計算値:C(44.0),H(5.6),N(10.1),F(14.0),実測値:C(44.1),H(5.4),N(9.4),F(14.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物55a(304mg、0.349mmol)、2-(ブロモメチル)-4-ニトロフェノール(131mg、0.565mmol)、および無水炭酸カリウム(292mg、2.11mmol)の反応により、同様に193mgの生成物を薄黄色のふわふわした固体(0.248mmol、55aに対して71%収率)として得た。
1H NMR(DMSO,25℃,500MHz):δH 2.91-3.37(サイクル,m,16H);3.45(CH2-COOH,s,4H);4.36-4.77(CH2-芳香族,m,4H);7.16(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);7.41-7.69(芳香族,m,5H);8.23(芳香族,dd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz);8.57(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);13C{1H}NMR(DMSO,25℃,125MHz):δC 47.3(サイクル,s);47.8(サイクル,s);49.3(サイクル,s);49.6(サイクル,s);51.0(CH2-芳香族,s);52.8(CH2-COOH,s);56.2(CH2-芳香族,s);116.2(芳香族,s);116.7(芳香族,s);127.9(芳香族,s);128.8(芳香族,s);129.2(芳香族,s);130.2(芳香族,s);130.8(芳香族,s);132.4(芳香族,s);139.7(芳香族,s);164.2(芳香族,s);173.0(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H36N5O7)計算値:530.2609,実測値:530.2610。
元素分析:M・1.8TFA・2.4H2O,計算値:C(45.7),H(5.4),N(9.0),F(13.2),実測値:C(45.2),H(4.9),N(8.6),F(13.1)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物55a(301mg、0.346mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(78mg、0.543mmol)、無水炭酸カリウム(346mg、2.50mmol)の反応により、同様に252mgの生成物を白色のふわふわした固体(326mmol、55aに対して94%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H34N5O5)計算値:484.2565,実測値:484.2555。
元素分析:M・2.1TFA・2.7H2O,計算値:C(45.3),H(5.5),N(9.1),F(15.5),実測値:C(45.6),H(5.3),N(8.7),F(15.6)。
実施例12の手順に従って、無水アセトニトリル(20mL)中の出発化合物55a(301mg、0.346mmol)、無水炭酸カリウム(346mg、2.50mmol)、および6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(101mg、0.455mmol)の反応を実行した。メチルエステル基の加水分解に続いて、アセトニトリル(4mL)および蒸留水(2mL)の混合物に2M NaOH水溶液(1mL、2mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応物をトリフルオロ酢酸(0.191mL、2.5mmol)で酸性化した。さらなる処理は実施例12と同様であり、186mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.240mmol、55aに対して69%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C26H34N5O6)計算値:512.2515,実測値:512.2510。
元素分析:M・2.0TFA・1.8H2O,計算値:C(46.6),H(5.3),N(9.0),F(14.7),実測値:C(46.9),H(5.7),N(8.7),F(14.3)。
ジ-tert-ブチル2,2′-(4-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸塩(72a)の調製
出発化合物A(1.20g、3.00mmol)および無水炭酸カリウム(509mg、3.68mmol)を、アルゴン雰囲気下で100mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(30mL)を添加した。t-ブチルアクリレート(500mg、3.89mmol)を無水アセトニトリル(3mL)に溶解し、室温で撹拌しながら5分間、混合物に滴下した。次いで、反応混合物を50℃まで加熱し、アルゴン下で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させて、867mgの生成物を白色粉末(1.05mmol、Aに対して35%収率)として得た。
1H NMR(CD3OD,25℃,500MHz):δH 1.47(CH3,s,9H);1.50(CH3,s,18H);2.77-2.89(サイクル,m,2H);2.89-2.96(CH2-CH2-COOH,m,2H);2.96-3.38(サイクル,m,10H);3.39-3.59(サイクルおよびCH2-COOH,m,10H);13C{1H}NMR(CD3OD,25℃,125MHz):28.3(CH3,s);28.5(CH3,s);30.6(CH2-CH2-COOH,s);43.8(サイクル,s);49.5(サイクル,s);51.0(サイクル,s);51.3(CH2-COOH,s);52.1(サイクル,s);55.5(CH2-COOH,s);83.3(C-CH3,s);84.1(C-CH3,s);170.4(CO,s);173.1(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C27H53N4O6)計算値:529.3960,実測値:529.3960。
元素分析:M・2.4TFA・1.3H2O,計算値:C(46.3),H(7.0),N(6.8),F(16.6),実測値:C(46.0),H(6.7),N(6.6),F(16.6)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(10mL)中の出発化合物72a(182mg、0.220mmol)、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(86mg、0.483mmol)、および無水炭酸カリウム(266mg、1.92mmol)の反応により、同様に101mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.123mmol、72aに対して56%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C22H36N5O6)計算値:466.2660,実測値:466.2661。
元素分析:M・2.8TFA・1.9H2O,計算値:C(40.5),H(5.1),N(8.6),F(19.5),実測値:C(40.7),H(4.8),N(8.3),F(19.2)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物72a(120mg、0.145mmol)、2-ブロモ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(39mg、0.160mmol)、および無水炭酸カリウム(175mg、1.27mmol)の反応を50℃で4日間延長して、同様に75mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.093mmol、72aに対して64%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.97(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);3.14-3.29(サイクル,m,8H);3.39-3.47(サイクル,m,4H);3.51(CH2-COOH,s,4H);3.54-3.60(サイクル,m,4H);3.63(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);4.60(CH2-芳香族,s,2H);7.59(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.75(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.85(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 28.8(CH2-CH2-COOH,s);49.4(サイクル,s);49.5(サイクル,s);50.9(CH2-CH2-COOH,s);51.4(サイクル,s);52.5(サイクル,s);54.5(CH2-COOH,s);58.7(CH2-芳香族,s);125.0(芳香族,s);130.4(芳香族,s);141.7(芳香族,s);142.5(芳香族,s);150.9(芳香族,s);173.9(CO,s);174.4(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H33BrN5O6)計算値:530.1609,実測値:530.1609。
元素分析:M・2.2TFA・1.3H2O,計算値:C(37.9),H(4.6),N(8.7),F(15.6),Br(9.9)実測値:C(38.3),H(4.4),N(8.4),F(15.7),Br(9.5)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物72a(100mg、0.121mmol)、2-クロロ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(26mg、0.132mmol)、および無水炭酸カリウム(146mg、1.06mmol)の反応を40℃で実行して、同様に83mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.108mmol、72aに対して89%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.97(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);3.12-3.30(サイクル,m,8H);3.40-3.48(サイクル,m,4H);3.52(CH2-COOH,s,4H);3.56-3.62(サイクル,m,4H);3.64(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);4.63(CH2-芳香族,s,2H);7.56(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.60(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.97(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 28.7(CH2-CH2-COOH,s);49.3(サイクル,s);49.4(サイクル,s);50.9(CH2-CH2-COOH,s);51.4(サイクル,s);52.6(サイクル,s);54.5(CH2-COOH,s);58.6(CH2-芳香族,s);124.5(芳香族,s);126.5(芳香族,s);142.1(芳香族,s);150.3(芳香族,s);151.9(芳香族,s);173.8(CO,s);174.3(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+Na)+](C21H32ClN5NaO6)計算値:508.1933,実測値:508.1935。
元素分析:M・2.3TFA・1.3H2O,計算値:C(39.9),H(4.8),N(9.1),F(17.0),Cl(4.6)実測値:C(40.3),H(4.4),N(8.6),F(16.8),Cl(4.6)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物72a(100mg、0.121mmol)、2-(クロロメチル)-6-フルオロピリジン塩酸塩(36mg、0.197mmol)、および無水炭酸カリウム(128mg、0.926mmol)の反応を50℃で2日間延長して、同様に22mgの生成物が白色のふわふわした固体(0.030mmol、72aに対して25%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H33FN5O6)計算値:470.2410,実測値:470.2408。
元素分析:M・1.9TFA・2.7H2O,計算値:C(40.5),H(5.4),N(9.5),F(17.3),実測値:C(40.1),H(4.9),N(9.1),F(17.2)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物72a(100mg、0.121mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(30mg、0.183mmol)、および無水炭酸カリウム(146mg、1.06mmol)の反応を40℃で2日間延長して、同様に32mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.045mmol、72aに対して37%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 2.84(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);3.21-3.41(サイクルおよびCH2-CH2-COOH,m,18H);3.59(N-CH2-COOH,s,4H);4.40(CH2-芳香族,s,2H);7.76-7.88(芳香族,m,2H);8.26-8.35(芳香族,m,1H);8.73-8.78(芳香族,m,1H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 29.5(CH2-CH2-COOH,s);49.7(サイクル,s);49.9(CH2-CH2-COOH,s);50.7(サイクル,s);50.8(サイクル,s);50.9(サイクル,s);55.6(CH2-COOH,s);57.1(CH2-芳香族,s);126.7(芳香族,s);127.3(芳香族,s);143.7(芳香族,s);147.3(芳香族,s);149.5(芳香族,s);172.2(CO,s);175.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C21H32N5O6)計算値:450.2358,実測値:450.2357。
元素分析:M・2.1TFA・1.5H2O,計算値:C(42.2),H(5.3),N(9.8),F(16.7),実測値:C(42.1),H(5.0),N(9.4),F(16.4)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(5mL)中の出発化合物72a(100mg、0.121mmol)、2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(38mg、0.265mmol)、および無水炭酸カリウム(146mg、1.06mmol)の反応を40℃で4日間延長して、同様に65mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.085mmol、72aに対して70%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.05(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);3.15-3.30(サイクル,m,8H);3.39(CH2-COOH,s,4H);3.40-3.55(サイクル,m,8H);3.69(CH2-CH2-COOH,t,2H,3JHH=7Hz);4.77(CH2-芳香族,s,2H);7.76(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=6Hz,4JHH=2Hz);7.82(芳香族,td,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.86(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=2Hz);8.44(芳香族,dd,1H,3JHH=6Hz,4JHH=1Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 29.0(CH2-CH2-COOH,s);49.4(サイクル,s);49.5(サイクル,s);51.2(CH2-CH2-COOH,s);51.9(サイクル,s);53.0(サイクル,s);53.4(CH2-COOH,s);55.5(CH2-芳香族,s);129.5(芳香族,s);130.7(芳香族,s);140.0(芳香族,s);140.8(芳香族,s);173.8(CO,s);173.9(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H34N5O7)計算値:468.2453,実測値:468.2454。
元素分析:M・2.4TFA・1.5H2O,計算値:C(40.3),H(5.0),N(9.1),F(17.8),実測値:C(40.3),H(4.8),N(8.9),F(17.6)。
出発化合物A(400mg、1.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で25mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(10mL)を添加した。2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(72mg、0.500mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で4日間撹拌した。次いで、DIPEA(0.174mL、1.00mmol)、続いて無水アセトニトリル(1mL)中の2-(ブロモメチル)-4-ニトロフェノール(185mg、0.800mmol)の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。tert.ブチルエステル基を有する酢酸アーム上に保護された純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、191mgの生成物を薄黄色のふわふわした固体(0.221mmol、Aに対して22%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H33N6O8)計算値:545.2365,実測値:545.2363。
元素分析:M・2.3TFA・3.0H2O,計算値:C(41.2),H(4.9),N(9.7),F(15.2),実測値:C(41.5),H(4.5),N(9.3),F(14.8)。
出発化合物A(300mg、0.750mmol)および無水炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(10mL)を添加した。2-(クロロメチル)ピリジン1-オキシド(65mg、0.450mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、40℃で24時間撹拌した。次いで、無水アセトニトリル(1mL)中の6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(266mg、1.20mmol)の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下、40℃で24時間撹拌した。固体を濾別し、蒸留水(10mL)、続いてLiOH.H2O(94mg、2.25mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.435mL、5.7mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、108mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.134mmol、Aに対して18%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.10-3.18(サイクル,m,8H);3.21(CH2-COOH,s,4H);3.28-3.36(サイクル,m,4H);3.40-3.47(サイクル,m,4H);4.61(CH2-芳香族,s,2H);4.63(CH2-芳香族,s,2H);7.61(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=6Hz,4JHH=2Hz);7.69(芳香族,td,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.74(芳香族,ddd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=2Hz,4JHH=2Hz);7.81(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.11(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.16(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.27(芳香族,ddd,1H,3JHH=6Hz,4JHH=1Hz,4JHH=1Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.3(サイクル,s);49.5(サイクル,s);52.5(サイクル,s);52.6(サイクル,s);53.6(CH2-COOH,s);55.0(CH2-芳香族,s);59.0(CH2-芳香族,s);126.6(芳香族,s);129.4(芳香族,s);130.1(芳香族,s);130.7(芳香族,s);132.3(芳香族,s);140.6(芳香族,s);140.9(芳香族,s);141.2(芳香族,s);148.2(芳香族,s);150.5(芳香族,s);167.7(CO,s);173.4(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H35N6O7)計算値:531.2562,実測値:531.2564。
元素分析:M・2.2TFA・1.5H2O,計算値:C(43.7),H(4.9),N(10.4),F(15.5),実測値:C(44.1),H(4.9),N(9.9),F(15.5)。
出発化合物A(200mg、0.500mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。2-(ブロモメチル)-4-ニトロフェノール(81mg、0.349mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。次いで、DIPEA(0.900mL、5.17mmol)および無水アセトニトリル(2mL)中の6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(180mg、0.811mmol)の溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下、40℃で24時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発させ、得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。3つのカルボキシル基すべてが保護された純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣をアセトニトリル(2.5mL)および蒸留水(2.5mL)の混合物に溶解し、LiOH.H2O(39mg、0.929mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.070mL、0.915mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、79mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.094mmol、Aに対して19%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.15-3.35(サイクルおよびCH2-COOH,m,12H);3.45-3.54(サイクル,m,4H);3.54-3.62(サイクル,m,4H);4.61(CH2-芳香族,s,2H);4.73(CH2-芳香族,s,2H);7.19(芳香族,d,1H,3JHH=9Hz);7.85(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.20(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.28(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.31(芳香族,dd,1H,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz);8.42(芳香族,d,1H,4JHH=3Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 48.8(サイクル,s);49.2(サイクル,s);51.7(サイクル,s);52.3(サイクル,s);54.0(CH2-COOH,s);54.4(CH2-芳香族,s);59.0(CH2-芳香族,s);117.1(芳香族,s);117.5(芳香族,s);126.6(芳香族,s);129.0(芳香族,s);129.6(芳香族,s);129.8(芳香族,s);140.9(芳香族,s);141.5(芳香族,s);149.0(芳香族,s);150.1(芳香族,s);162.5(芳香族,s);168.3(CO,s);173.8(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H35N6O9)計算値:575.2460,実測値:575.2462。
元素分析:M・2.1TFA・1.7H2O,計算値:C(42.9),H(4.7),N(10.0),F(14.2),実測値:C(42.7),H(4.4),N(9.7),F(13.9)。
出発化合物A(90mg、0.225mmol)および無水炭酸カリウム(124mg、0.900mmol)を、アルゴン雰囲気下で25mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(4mL)を添加した。2-クロロ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(27mg、0.135mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、40℃で24時間撹拌した。無水アセトニトリル(1mL)中の6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(80mg、0.359mmol)の溶液を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、40℃でさらに24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液に蒸留水(4mL)を添加し、続いてLiOH.H2O(28mg、0.674mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.130mL、1.71mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、45mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.057mmol、Aに対して25%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.21-3.31(サイクル,m,8H);3.44(CH2-COOH,s,4H);3.51-3.56(サイクル,m,4H);3.56-3.61(サイクル,m,4H);4.56(CH2-芳香族,s,2H);4.67(CH2-芳香族,s,2H);7.58(芳香族,dm,1H,3JHH=8Hz);7.59(芳香族,dm,1H,3JHH=8Hz);7.89(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.97(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=8Hz);8.20(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.26(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.4(サイクル,s);49.5(サイクル,s);51.9(サイクル,s);52.1(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);58.5(CH2-芳香族,s);58.8(CH2-芳香族,s);124.8(芳香族,s);126.3(芳香族,s);126.6(芳香族,s);129.7(芳香族,s);141.1(芳香族,s);142.1(芳香族,s);148.5(芳香族,s);150.4(芳香族,s);150.8(芳香族,s);151.7(芳香族,s);167.7(CO,s);173.7(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H32ClN6O6)計算値:547.2077,実測値:547.2075。
元素分析:M・1.9TFA・1.7H2O,計算値:C(43.4),H(4.8),N(10.6),F(13.6),Cl(4.5)実測値:C(43.4),H(4.3),N(10.0),F(13.3),Cl(4.4)。
出発化合物A(400mg、1.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(10mL)を添加した。無水アセトニトリル(2mL)中の6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(111mg、0.500mmol)の溶液を5分間滴下し、反応混合物をアルゴン下、室温で4日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させて、339mgの濃い黄色の油(0.339mmol、6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩に対して68%収率)を得た。
1H NMR(CD3OD,25℃,500MHz):δH 1.37(CH3,s,18H);2.92-3.08(サイクル,m,4H);3.08-3.45(サイクル,m,12H);3.57-3.78(CH2-CO,m,4H);4.08(CH3,s,3H);4.80(CH2-芳香族,s,2H);7.76(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.16(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.23(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);13C{1H}NMR(CD3OD,25℃,125MHz):28.3(サイクル,s);48.9(サイクル,s);49.5(サイクル,s);53.7(CH2-CO,s);53.9(CH3,s);54.7(サイクル,s);58.0(CH2-芳香族,s);126.9(芳香族,s);128.5(芳香族,s);141.1(芳香族,s);147.6(芳香族,s);152.1(芳香族,s);166.3(CO,s);171.2(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C28H48N5O6)計算値:550.3599,実測値:550.3600。
元素分析:M・3.8TFA・0.9H2O,計算値:C(42.8),H(5.3),N(7.0),F(21.7),実測値:C(42.5),H(5.0),N(6.9),F(21.4)。
出発化合物82a(107mg、0.107mmol)および無水炭酸カリウム(152mg、1.10mmol)を、アルゴン雰囲気下で25mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(5mL)を添加した。無水アセトニトリル(1mL)中の2-ブロモ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(33mg、0.137mmol)の溶液を添加し、反応混合物をアルゴン下、50℃で4日間撹拌した。固体を濾別し、濾液に蒸留水(4mL)を添加し、続いてLiOH.H2O(17mg、0.414mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.063mL、0.828mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、62mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.073mmol、82aに対して68%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.19-3.31(サイクル,m,8H);3.43(CH2-COOH,s,4H);3.48-3.55(サイクル,m,4H);3.55-3.62(サイクル,m,4H);4.55(CH2-芳香族,s,2H);4.66(CH2-芳香族,s,2H);7.60(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.73(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);7.84(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);7.88(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz);8.19(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.24(芳香族,d,1H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):49.3(サイクル,s);49.4(サイクル,s);52.0(サイクル,s);52.2(サイクル,s);54.4(CH2-COOH,s);58.6(CH2-芳香族,s);58.9(CH2-芳香族,s);125.3(芳香族,s);126.7(芳香族,s);129.8(芳香族,s);130.2(芳香族,s);141.2(芳香族,s);141.7(芳香族,s);142.3(芳香族,s);148.5(芳香族,s);150.4(芳香族,s);151.3(芳香族,s);167.7(CO,s);173.7(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H34BrN6O6)計算値:593.1718,実測値:593.1718。
元素分析:M・2.0TFA・1.5H2O,計算値:C(41.1),H(4.5),N(9.9),F(13.4),Br(9.4)実測値:C(40.9),H(4.1),N(9.6),F(13.3),Br(9.0)。
出発化合物A(224mg、0.560mmol)および無水炭酸カリウム(280mg、0.900mmol)をアルゴン雰囲気下で25mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(5mL)を添加した。2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(100mg、0.560mmol)を無水アセトニトリル(1mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。1つの(6-メチルピリジン-2-イル)メチルアームを有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。得られた残渣、無水炭酸カリウム(298mg、2.16mmol)、および6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(46mg、0.207mmol)をアルゴン下に置き、無水アセトニトリル(5mL)を添加した。混合物を60℃で24時間撹拌した。固体を濾別し、蒸留水(5mL)を添加し、続いてLiOH.H2O(23mg、0.548mmol)を添加した。反応混合物を、室温で60分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.043mL、0.562mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、93mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.113mmol、Aに対して20%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C26H37N6O6)計算値:529.2769,実測値:529.2771。
元素分析:M・2.4TFA・1.2H2O,計算値:C(44.9),H(5.0),N(10.2),F(16.6),実測値:C(45.1),H(4.9),N(10.0),F(16.4)。
出発化合物A(300mg、0.749mmol)および無水炭酸カリウム(520mg、3.76mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(15mL)を添加した。6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(100mg、0.450mmol)を無水アセトニトリル(2.5mL)に溶解し、5分間撹拌しながら混合物に滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で24時間撹拌した。次いで、無水アセトニトリル(2.5mL)中の4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(197mg、1.20mmol)の溶液を添加し、反応混合物をアルゴン下、室温で3日間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。エステル型のすべてのカルボキシル基を含む生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣をアセトニトリル(5mL)および蒸留水(5mL)の混合物に溶解し、LiOH.H2O(74mg、1.76mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(0.220mL、2.88mmol)を添加し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。ピリジン上に遊離カルボキシル基を有する純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、固相抽出カラム(C18逆相、500mg)上に載せ、生成物を蒸留水(10mL)で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、残渣を蒸留水(2mL)に再溶解し、再度凍結乾燥して、142mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.160mmol、Aに対して21%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,500MHz):δH 2.68-2.89(サイクル,m,2H);2.89-3.63(サイクル+CH2-COOH,m,18H);3.93(CH2-芳香族,bs,2H);4.12(CH2-芳香族,bs,2H);8.14-8.21(芳香族,m,3H);8.36(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.49(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.75-8.80(芳香族,m,2H);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,25℃,125MHz):δC 47.9(サイクル,bs);48.10(サイクル,bs);50.6(サイクル,bs);50.8(サイクル,bs);54.7(CH2-芳香族,s);55.4(CH2-COOH,s);56.9(CH2-芳香族,s);126.6(芳香族,s);128.4(芳香族,s);131.4(芳香族,s);141.6(芳香族,s);145.9(芳香族,s);146.5(芳香族,s);151.3(芳香族,s);163.9(芳香族,s);168.5(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H35N6O6)計算値:515.2613,実測値:515.2613。
元素分析:M・2.9TFA・2.2H2O,計算値:C(41.8),H(4.7),N(9.5),F(18.7),実測値:C(42.2),H(4.6),N(9.1),F(18.6)。
実施例84の手順をわずかに修正して使用した。無水アセトニトリル(15mL)中の出発化合物A(200mg、0.500mmol)、無水炭酸カリウム(345mg、2.50mmol)、およびヨードメタン(43mg、0.303mmol)の反応を、室温で24時間撹拌した。次いで、無水アセトニトリル(2.5mL)中の6-(クロロメチル)ピコリン酸メチル塩酸塩(180mg、0.810mmol)の溶液を添加し、反応混合物をアルゴン下、40℃で24時間撹拌した。LiOH.H2O(30mg、0.714mmol)を使用するメチルエステル基の加水分解を含むさらなる処理は、実施例84と同様であり、50mgの生成物が白色のふわふわした固体(0.072mmol、Aに対して14%収率)として得られた。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.06(CH3,s,3H);3.11-3.57(サイクルおよびCH2-COOH,m,16H);3.57-3.61(サイクル,m,4H);4.72(CH2-芳香族,s,2H);7.82(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);8.18(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz);8.25(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 43.7(CH3,s);49.2(サイクル,s);49.3(サイクル,s);52.9(サイクル,s);54.1(サイクル,s);54.5(CH2-COOH,s);58.8(CH2-芳香族,s);126.7(芳香族,s);129.0(芳香族,s);141.0(芳香族,s);148.6(芳香族,s);149.9(芳香族,s);167.8(CO,s);174.6(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C20H32N5O6)計算値:438.2347,実測値:438.2348。
元素分析:M・1.9TFA・2.2H2O,計算値:C(41.2),H(5.4),N(10.1),F(15.6),実測値:C(41.1),H(5.0),N(9.8),F(15.4)。
出発化合物A(300mg、0.749mmol)、パラホルムアルデヒド(15mg、0.500mmol)、および亜リン酸トリエチル(417mg、2.508mmol)をアルゴン雰囲気下で4mLバイアルに入れ、反応混合物を室温で5日間撹拌した。混合物を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。1つの(ジエトキシホスホリル)メチルアームを有する中間体を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。得られた残渣、無水炭酸カリウム(224mg、1.62mmol)、および2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(53mg、0.257mmol)をアルゴン下に置き、無水アセトニトリル(6mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。完全に保護された純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を6M HCl(10mL)に溶解し、90℃で2日間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を蒸留水(5mL)に溶解し、再度蒸発させた(2回繰り返し)後、蒸留水(2mL、2回繰り返し)から凍結乾燥し、74mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.113mmol、Aに対して15%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.17-3.27(サイクル,m,8H);3.52(CH2-P,d,2H,2JHP=13Hz);3.54-3.59(サイクル,m,4H);3.60(CH2-COOH,s,4H);3.62-3.69(サイクル,m,4H);7.57(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.60(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.97(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 49.4(サイクル,s);49.6(サイクル,s);51.7(CH2-P,d,1JCP=137Hz);52.4(サイクル,s);53.0(サイクル,3JCP=3Hz);54.6(CH2-COOH,s);58.6(CH2-芳香族,s);124.7(芳香族,s);126.5(芳香族,s);142.2(芳香族,s);150.6(芳香族,s);151.9(芳香族,s);174.3(CO,s)。31P{1H}NMR(外部H3PO4標準を含むD2O,95℃,202MHz):δP 8.1ppm(s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H32ClN5O7P)計算値:508.1723,実測値:508.1725。
元素分析:M・3.0HCl・2.0H2O,計算値:C(34.9),H(5.9),N(10.7),実測値:C(35.0),H(5.6),N(10.5)。
出発化合物A(510mg、1.27mmol)および無水炭酸カリウム(352mg、2.55mmol)を、アルゴン雰囲気下で50mLのフラスコに入れ、無水アセトニトリル(20mL)を添加した。2-ブロモ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(155mg、0.640mmol)を無水アセトニトリル(2.5mL)に溶解し、撹拌しながら混合物に5分間滴下した。反応混合物をアルゴン下、室温で3日間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋なモノアルキル化中間体をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、溶媒を蒸発させた。得られた残渣、メチルホスフィン酸イソプロピル(133mg、1.09mmol)、およびパラホルムアルデヒド(65mg、2.167mmol)をアルゴン下に置き、無水アセトニトリル(5mL)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた油を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。エステル型のカルボキシル基およびホスフィン酸塩の両方を含む生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を6M HCl(2mL)に溶解し、70℃で2日間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を蒸留水(5mL)に溶解し、再度蒸発した(2回繰り返し)後、蒸留水(2mL、2回繰り返し)から凍結乾燥し、33mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.047mmol、2-ブロモ-6-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩に対して7%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 1.63(CH3,d,3H,2JHP=15Hz);3.22-3.34(サイクル,m,8H);3.49-3.55(サイクル,m,4H);3.60(CH2-P,d,2H,2JHP=8Hz);3.62-3.67(サイクル,m,4H);3.68(CH2-COOH,s,4H);4.53(CH2-芳香族,s,2H);7.62(芳香族,d,3JHH=8Hz);7.75(芳香族,d,3JHH=8Hz);7.85(芳香族,t,3JHH=8Hz);13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):16.7(CH3,d,1JCP=97Hz);49.7(サイクル,s);49.8(サイクル,s);51.8(サイクル,s);53.1(サイクル,s);53.3(CH2-P,1JCP=89Hz);54.6(CH2-COOH,s);58.5(CH2-芳香族,s);125.0(芳香族,s);130.1(芳香族,s);141.7(芳香族,s);142.2(芳香族,s);151.8(芳香族,s);173.4(CO,s);31P{1H}NMR(標準なしのD2O,95℃,202MHz):39.3ppm(s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C20H34BrN5O6P)計算値:550.1425,実測値:550.1427。
元素分析:M・3.0HCl・2.0H2O,計算値:C(34.5),H(5.8),N(10.1),実測値:C(34.1),H(5.6),N(10.0)。
実施例87の手順に従って、アセトニトリル(20mL)中の出発化合物A(550mg、1.37mmol)、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(250mg、0.810mmol)、および無水炭酸カリウム(380mg、2.75mmol)の反応、続いて無水アセトニトリル(5mL)中のイソプロピルホスフィン酸メチル(55mg、0.450mmol)およびパラホルムアルデヒド(90mg、3.00mmol)の反応を、40℃で9日間反応させて、同様に47mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.071mmol、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジンに対して9%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C20H32ClN5O6P)計算値:504.1784,実測値:504.1785。
元素分析:M・3.5HCl・1.5H2O,計算値:C(36.4),H(6.0),N(10.6),P(4.7),Cl(24.2),実測値:C(35.9),H(5.5),N(10.8),P(4.4),Cl(23.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(15mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、2-ブロモ-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-オン臭化水素酸塩(105mg、0.374mmol)および無水炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)の反応により、同様に116mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.146mmol、Bに対して43%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H32N5O7)計算値:466.2296,実測値:466.2297。元素分析:M・2.9TFA,計算値:C(40.4),H(4.3),N(8.8),F(20.8),実測値:C(40.1),H(4.2),N(9,2),F(20.8)。
実施例1の手順に従って、アセトニトリル(15mL)中の出発化合物B(200mg、0.336mmol)、2-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(83mg、0.503mmol)、および無水炭酸カリウム(185mg、1.34mmol)の反応を60℃で2日間に延長して、同様に24mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.038mmol、Bに対して11%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.27-3.36(サイクル,m,8H);3.36-3.43(サイクル,m,4H);3.46-3.52(サイクル,m,4H);3.69(CH2-COOH,bs,4H);3.91(CH2-COOH,s,2H);4.58(CH2-芳香族,s,2H,重水素の緩やかな交換を受ける);7.58(芳香族,t,1H,3JHH=5Hz);8.86(芳香族,d,2H,3JHH=5Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 50.0(サイクル,s);50.3(サイクル,s);51.2(サイクル,s);51.7(サイクル,s);54.9(CH2-COOH,s);56.2(CH2-COOH,s);58.5(CH2-芳香族,s,緩やかな重水素化を受ける);122.0(芳香族,s);158.9(芳香族,s);166.3(芳香族,s);171.3(CO,s);172.5(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C19H31N6O6)計算値:439.2300,実測値:439.2300。元素分析:M・1.3TFA・2.2H2O,計算値:C(41.4),H(5.7),N(13.4),F(11.8),実測値:C(41.2),H(5.2),N(12.9),F(11.7)。
ベンジル(S)-2-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン酸塩(91a)
(S)-2-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン酸ベンジル(1.00g、5.55mmol)、およびトリエチルアミン(726mg、7.18mmol)を、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、5℃まで冷却した。塩化物(666mg、5.82mmol)を10分間かけて撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、ジクロロメタン(15mL)と水(20mL)との間で分配した。次いで、水相をジクロロメタン(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、1.33gの生成物を無色の油(5.15mmol、(S)-2-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン酸ベンジルに対して93%収率)として得た。
1H NMR(CDCl3,25℃,500MHz):δH 1.64(CH3-CH,d,3H,3JHH=7Hz);3.12(CH3-S,s,3H);5.19(CH-CH3,q,1H,3JHH=7Hz);5.23-5.29(CH2,m,2H);7.33-7.45(芳香族,m,5H)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C11H14NaO5S)計算値:281.0454,実測値:281.0455。
出発化合物A(300mg、0.749mmol)、(S)-2-((メチルスルホニル)オキシ)プロパン酸ベンジル(212mg、0.821mmol)および無水炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)を無水アセトニトリル(20mL)中で混合し、室温で4日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させ、得られた残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。モノアルキル化中間体を含有する画分を合わせ、蒸発させ、高真空で乾燥させた。得られた残渣、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(32mg、0.104mmol)、および無水炭酸カリウム(60mg、0.434mmol)を無水アセトニトリル(3mL)中で混合し、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を上記のように分取HPLCで精製した。エステルの形態の生成物を含有する画分を合わせ、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を6M HCl(5mL)に溶解し、2日間80℃まで加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を蒸留水(5mL)に溶解し、再度蒸発させた(2回繰り返し)後、蒸留水(2mL、2回繰り返し)から凍結乾燥し、28mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.043mmol、Aに対して6%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 1.60(CH3,d,3H,3JHH=7Hz);3.08-3.22(サイクル,m,4H);3.24-3.71(サイクル+CH2-COOH,m,16H);4.36(CH-CH3,q,1H,3JHH=7Hz);4.39(CH2-芳香族,d,1H,2JHH=14Hz);4.67(CH2-芳香族,d,1H,2JHH=14Hz);7.55-7.58(芳香族,m,2H);7.94(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H33ClN5O6)計算値:486.2214,実測値:486.2116。元素分析:M・3.4HCl・2.2H2O,計算値:C(38.8),H(6.2),N(10.8),Cl(24.0),実測値:C(38.7),H(6.1),N(10.9),Cl(24.0)。
実施例91の手順をわずかに修正して使用した。アセトニトリル(20mL)中の出発化合物A(300mg、0.749mmol)、2-(メチルスルホンアミド)エチルメタンスルホン酸塩(179mg、0.824mmol、Harvey,P.et al.(2013),Chem.Sci.,4(11),4251-4258に従って調製)および無水炭酸カリウム(414mg、3.00mmol)の反応に続いて、実施例91と同様に、無水アセトニトリル(15mL)中の2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(146mg、0.473mmol)および無水炭酸カリウム(327mg、2.37mmol)の反応を行った。次いで、tert.ブチルエステルの形態の生成物をトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、実施例1と同様に処理して、100mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.130mmol、Aに対して17%収率)として得た。
1H NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,500MHz):δH 3.15(CH3,s,3H);3.28-3.30(サイクル,m,8H);3.47-3.62(サイクル+CH2-COOH+CH2-CH2-NH-S,m,16H);4.57(CH2-芳香族,s,2H);7.57(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.60(芳香族,dd,1H,3JHH=8Hz,4JHH=1Hz);7.96(芳香族,t,1H,3JHH=8Hz)。13C{1H}NMR(内部ジオキサン標準を含むD2O,95℃,125MHz):δC 38.1(CH2-NH-S,s);39.7(CH3,s);49.7(サイクル,s);49.8(サイクル,s);51.7(サイクル,s);52.5(サイクル,s);54.6(CH2-CH2-NH-S,s);55.0(CH2-COOH,s);58.7(CH2-芳香族,s);124.7(芳香族,s);126.5(芳香族,s);142.3(芳香族,s);150.8(芳香族,s);152.0(芳香族,s);174.4(CO,s)。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C21H36ClN6O6S)計算値:535.2100,実測値:535.2102。元素分析:M・1.9TFA・1.9H2O,計算値:C(38.6),H(5.3),N(9.1),F(14.0),S(4.2),Cl(4.6),実測値:C(37.9),H(4.8),N(10.2),F(13.6),S(3.9),Cl(5.0)。
化合物は、公開された手順に従って合成した[Polasek M.et al.(2009),BioconjugateChem.20(11),2142-2153]。NMRおよびMSスペクトルは、文献で報告されたものと一致した。
出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)および1-ブチルアミン(34.5mg、0.472mmol)をアセトニトリル(1.5mL)に溶解した。HATU(53.8mg、0.142mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(0.5mL)を添加し、溶液を分取HPLC(C18カラム、移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。純粋な生成物をtert.ブチルエステルの形態で含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空で乾燥させた。残渣を未希釈のトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器で蒸発させた。残渣を水(2mL)中の20%アセトニトリルに溶解し、分取HPLC(上記)で精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、回転蒸発器で濃縮し、凍結乾燥し、蒸留水(2mL)に再溶解し、再び凍結乾燥させて、53.8mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.071mmol、93aに対して76%収率)として得た。
1H}NMR(d6-DMSO,95℃,500MHz):δH 0.93(CH3,t,3JHH=7.4Hz,3H);1.33-1.41(CH2-脂肪族,m,2H);1.53-1.59(CH2-脂肪族,m,2H);3.02-3.06(サイクル,m,4H);3.07-3.12(サイクル,m,8H);3.14-3.19(サイクル,m,4H);3.28-3.34(CH2-脂肪族,m,2H);3.61(CH2-COOH,s,4H);3.72(CH2-COOH,s,2H);4.25(CH2-芳香族,s,2H);7.87-7.89(芳香族,m,1H);8.07-8.08(芳香族,m,1H);8.34-8.36(芳香族,m,1H);8.46-8.53(CO-NH,m,1H)。13C{1H}NMR(d6-DMSO,95℃,125MHz):δC 14.0(CH3,s);20.1(CH2-脂肪族,s);31.6(CH2-脂肪族,s);39.8(CH2-NH-CO,s);50.8(サイクル,s);51.1(サイクル,s);51.4(サイクル,s);51.4(サイクル,s);53.7(CH2-芳香族,s);54.0(CH2-COOH,s);55.2(CH2-COOH,s);124.8(芳香族,s);127.4(芳香族,s);131.6(芳香族,s);140.1(芳香族,s);145.0(芳香族,s);163.4(CO);171.0(2×CO)。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H39N6O8)計算値:551.2835,実測値:551.2824。
元素分析:M・1.4TFA・2.4H2O,計算値:C(44.2),H(6.2),N(11.1),F(10.6),実測値:C(44.3),H(5.8),N(10.8),F(10.4)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-ヘキシルアミン(47.7mg、0.472mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に54.5mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.068mmol、93aに対して72%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C27H43N6O8)計算値:579.3148,実測値:579.3140。元素分析:M・1.5TFA・3H2O,計算値:C(44.7),H(6.4),N(10.4),F(10.6),実測値:C(44.9),H(6.0),N(10.0),F(10.3)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-オクチルアミン(61.0mg、0.472mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に57.5mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.069mmol、93aに対して74%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C29H49N6O8)計算値:609.3606,実測値:609.3604。元素分析:M・1.8TFA・0.9H2O,計算値:C(47.2),H(6.3),N(10.1),F(12.4),実測値:C(47.1),H(6.1),N(9.8),F(12.3)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、tert.-ブチルアミン(34.5mg、0.472mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に62mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.076mmol、93aに対して81%収率)として得た。
1H}NMR(d6-DMSO,95℃,500MHz):δH 1.42((CH3)3C-,s,9H);3.07-3.14(サイクル,m,8H);3.14-3.21(サイクル,m,8H);3.60(CH2-COOH,s,4H);3.80(CH2-COOH,s,2H);4.33(CH2-芳香族,s,2H);7.79-7.83(CO-NH,m,1H);7.91-7.92(芳香族,m,1H);8.07-8.08(芳香族,m,1H);8.32-8.33(芳香族,m,1H)。13C{1H}NMR(d6-DMSO,95℃,125MHz):δC 29.1((CH3)3C-,s);50.9(サイクル,s);51.0(2×サイクル,s);51.1(サイクル,s);52.0((CH3)3C-,s);53.7(CH2-芳香族+CH2-COOH,s);55.2(CH2-COOH,s);125.3(芳香族,s);127.8(芳香族,s);133.0(芳香族,s);139.9(芳香族,s);144.1(芳香族,s);163.1(CO);170.5(CO);171.1(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C25H39N6O8)計算値:551.2835,実測値:551.2827。元素分析:M・1.8TFA・3H2O,計算値:C(42.3),H(5.9),N(10.3),F(12.6),実測値:C(42.5),H(5.5),N(9.9),F(12.3)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(100mg、0.126mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(15.4mg、0.126mmol)、ベンジルアミン(67.4mg、0.472mmol)、およびHATU(71.7mg、0.189mmol)の反応により、同様に72.4mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.089mmol、93aに対して70%収率)として得た。
1H}NMR(d6-DMSO,95℃,500MHz):δH 3.04-3.09(サイクル,m,4H);3.09-3.15(サイクル,m,8H);3.15-3.21(サイクル,m,4H);3.62(CH2-COOH,s,4H);3.75(CH2-COOH,s,2H);4.29(CH2-芳香族,s,2H);4.52(NH-CH2-芳香族,d,3JHH=5.7Hz,2H);7.23-7.38(芳香族,m,5H);7.93-7.97(芳香族,m,1H);8.13-8.14(芳香族,m,1H);8.36-8.38(芳香族,m,1H);9.07-9.14(CO-NH,m,1H)。13C{1H}NMR(d6-DMSO,95℃,125MHz):δC 43.7(NH-CH2-芳香族,s);50.9(サイクル,s);51.0(サイクル,s);51.2(サイクル,s);51.3(サイクル,s);53.7(CH2-芳香族,s);53.9(CH2-COOH,s);55.2(CH2-COOH,s);125.0(芳香族,s);127.4(芳香族,s);127.6(芳香族,s);128.0(芳香族,s);128.8(芳香族,s);131.4(芳香族,s);139.5(芳香族,s);140.2(芳香族,s);144.8(芳香族,s);163.6(CO);170.8(CO);171.0(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C28H37N6O8)計算値:585.2678,実測値:585.2669。元素分析:M・1.6TFA・2.7H2O,計算値:C(45.8),H(5.6),N(10.3),F(11.2),実測値:C(46.0),H(5.2),N(9.9),F(10.9)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-ブタノール(175mg、2.36mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に59.1mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.076mmol、93aに対して81%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H40N5O9)計算値:554.2821,実測値:554.2818。
元素分析:M・1.9TFA・0.5H2O,計算値:C(44.4),H(5.4),N(9.0),F(13.9),実測値:C(44.3),H(5.3),N(8.8),F(14.0)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-ヘキサノール(241mg、2.36mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に54.5mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.069mmol、93aに対して73%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C27H44N5O9)計算値:582.3134,実測値:582.3134。
元素分析:M・1.7TFA・0.9H2O,計算値:C(46.1),H(5.9),N(8.9),F(12.2),実測値:C(46.1),H(5.8),N(8.7),F(12.1)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-オクタノール(307mg、2.36mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に46.8mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.057mmol、93aに対して61%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C29H48N5O9)計算値:610.3447,実測値:610.3448。
元素分析:M・1.7TFA・0.9H2O,計算値:C(47.5),H(6.2),N(8.5),F(11.8),実測値:C(47.6),H(6.1),N(8.4),F(11.5)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、ベンジルアルコール(255mg、2.36mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に55.1mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.069mmol、93aに対して73%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M-H)-](C28H36N5O9)計算値:586.2519,実測値:586.2508。元素分析:M・1.5TFA・2.3H2O,計算値:C(46.5),H(5.4),N(8.8),F(10.7),実測値:C(46.7),H(5.0),N(8.6),F(10.4)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物93a(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、イソプロパノール(142mg、2.36mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に17.5mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.022mmol、93aに対して24%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C24H38N5O9)計算値:540.2664,実測値:540.2663。
元素分析:M・1.8TFA・1.9H2O,計算値:C(42.5),H(5.5),N(9.0),F(13.2),実測値:C(42.5),H(5.1),N(8.7),F(13.2)。
6-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル(3.33g、20mmol)を、0℃まで冷却した撹拌塩化チオニル(16.4g)に少量ずつゆっくりと添加した。次いで、溶液を室温まで温めた。1時間後、塩化チオニルを回転蒸発器で蒸発させた。残渣は自発的に結晶化し、濃縮クロロホルム溶液から再結晶化して、生成物を白色の結晶(3.88g、17.5mmol、87%収率)として得た。
MS(ESI)m/z:[(M+H)+](C8H9ClNO2)計算値:186.0,実測値:186.1。
出発化合物103a(650mg、2.93mmol)をクロロホルム(65mL)に溶解し、水/氷浴で冷却した。次いで、m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、1.54g、6.87mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温めながら24時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発させ、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~20%メタノールの勾配)で精製して、366mgの生成物を白色の固体(1.82mmol、62%収率)として得た。
MS(ESI)m/z:[(M+H)+](C8H9ClNO3)計算値:202.0,実測値:202.1。
出発化合物B(953mg、1.60mmol)、出発化合物103b(355mg、1.76mmol)、無水炭酸カリウム(457mg、3.31mmol)、およびアセトニトリル(20mL)を混合し、アルゴン下、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を水(20mL)で希釈した。次いで、LiOH.H2O(148mg、3.52mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。60分後、反応が完了し(続いてLC-MS)、メチルエステル基を加水分解した。反応混合物をトリフルオロ酢酸(0.306mL、4.00mmol)で酸性化し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(C18カラム、0.2%N,N-ジイソプロピルエチルアミンを含むアセトニトリル/水の勾配)で精製した。ピリジン上の遊離カルボキシレートを含む純粋な中間体を含有する画分をプールし、蒸発させた。残渣を50/50のメタノール/水混合物に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミンで飽和したDowex 50のカラムにゆっくりと通した。生成物をメタノール/水(50/50)混合物で溶出した。収集した溶出液を蒸発させ、高真空で乾燥させ、ベンゼン/アセトニトリル(50/50)混合物から凍結乾燥して、生成物を淡黄色の固体泡(929mg、1.17mmol、Bに対して73%)として得た。
1H NMR(CD3OD,25℃,500MHz):δH 1.36-1.42(DIPEA 5×CH3,m,15H);1.53((CH3)3C-,s,18H);1.62((CH3)3C-,s,9H);3.09-3.86(2×CH2CO+8×サイクル CH2,m,20H);3.25(DIPEA CH2CH3,q,3JHH=7.3,2H);3.75(DIPEA CH(CH3)2,hept,3JHH=7.5,2H);3.75(CH2CO,bs,4H);4.09(CH2CO,bs,2H);4.77(CH2-芳香族,bs,2H);7.88-7.93(芳香族,m,1H);8.09-8.17(芳香族,m,1H);8.82-8.87(芳香族,m,1H)。13C{1H}NMR(CD3OD,25℃,125MHz):δC 15.9(DIPEA CH3,s);17.3(DIPEA CH3,s);27.1((CH3)3C-,s);27.2((CH3)3C-,s);42.4(DIPEA CH2CH3,s);49.1(2×サイクル,bs);50.2(2×サイクル,bs);53.2(CH2-芳香族,bs);54.4(DIPEA CH(CH3)2,s);54.4(CH2CO,bs);54.8(CH2CO,bs);82.9((CH3)3C-,s);84.2((CH3)3C-,s);129.0(2×芳香族,s);131.5(芳香族,s);140.3(芳香族,s);163.4(CO,s);169.6(CO,s);169.7(CO,s)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C33H56N5O9)計算値:666.4073,実測値:666.4075。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物103c(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、1-ブチルアミン(34.5mg、0.472mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に26.7mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.034mmol、103cに対して37%収率)として得た。
1H NMR(D2O,95℃,500MHz):δH 1.47(CH3,t,3JHH=7.4Hz,3H);1.90-1.97(CH2-脂肪族,m,2H);2.12-3.18(CH2-脂肪族,m,2H);3.80-3.85(サイクル,m,4H);3.85-3.92(サイクル,m,8H);3.92-4.00(サイクル+CH2-脂肪族,m,6H);4.24(CH2-COOH,s,4H);4.43(CH2-COOH,s,2H);5.06(CH2-芳香族,s,2H);8.42-8.43(芳香族,m,1H);8.47-8.49(芳香族,m,1H);9.22-9.23(芳香族,m,1H)。13C{1H}NMR(D2O,95℃,125MHz):δC 13.6(CH3,s);20.16(CH2-脂肪族,s);31.1(CH2-脂肪族,s);40.8(CH2-NH-CO,s);50.6(3×サイクル,s);51.1(サイクル,s);53.4(CH2-芳香族,s);54.7(CH2-COOH,s);55.5(CH2-COOH,s);129.4(芳香族,s);129.9(芳香族,s);135.5(芳香族,s);139.8(芳香族,s);146.0(芳香族,s);165.5(CO);171.7(CO);171.9(CO)。HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C25H41N6O8)計算値:553.2980,実測値:553.2978。元素分析:M・1.6TFA・2.4H2O,計算値:C(43.5),H(6.0),N(10.8),F(11.7),実測値:C(43.6),H(5.6),N(10.4),F(11.6)。
実施例93の手順に従って、アセトニトリル(1.5mL)中の出発化合物103c(75mg、0.094mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(11.5mg、0.094mmol)、ベンジルアルコール(255mg、0.472mmol)、およびHATU(53.8mg、0.142mmol)の反応により、同様に16.7mgの生成物を白色のふわふわした固体(0.020mmol、103cに対して21%収率)として得た。
HRMS(ESI)m/z:[(M+H)+](C28H38N5O9)計算値:588.2664,実測値:588.2666。
元素分析:M・1.8TFA・1.9H2O,計算値:C(45.9),H(5.2),N(8.5),F(12.4),実測値:C(46.0),H(5.0),N(8.3),F(12.2)。
本発明に記載されるキレート剤分子は、最初に金属に対するクロマトグラフィー選択性を提供するキレート剤でキレートを形成し、次いでキレートを従来のクロマトグラフィー分離に供することによって、s-、p-、およびd-ブロック金属を分離する能力について試験した。
選択したs-、p-、d-ブロック金属の錯化(Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+)を、次のように並行して実行した。蒸留水(815μL)、およそ0.01Mキレート剤水溶液、2,2′,2′′-(10-(((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)1,4,7-トリイル)三酢酸(実施例2で調製)、または1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシドもしくは(実施例21で調製)(60μL、およそ0.6μmol)、および表1に示す組成の金属塩のおよそ0.005M水溶液(100μL、およそ0.5μmol)をテフロンコーティングされた磁気撹拌棒を備えた2mLプラスチック製エッペンドルフバイアル中で混合した。混合物を撹拌し、0.1M水酸化ナトリウム水溶液(25μL、2.5μmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、遠心分離して、ガラスHPLCに移した。HPLC分析は、カラムPhenomenex Luna C18(2)(150×4.6mm、5μm)、1mL/分の流量で0.02% TFAを含む水中の10%アセトニトリルからなる移動相、および280nmでのUV吸光度による検出を使用し、2μLを注入することによって行った。それぞれの金属キレートの保持時間を表1にまとめる。所与のキレート剤について、異なる金属の異なる保持時間は、そのような金属がそのキレート剤とのキレートの形態でクロマトグラフィーにより分離され得ることを意味する。表1の結果は、本発明に従って、s-、p-、およびd-ブロックからの金属の様々な組み合わせを分離することができることを示している。
本発明に記載されるキレート剤分子は、最初に希土類元素に対するクロマトグラフィー選択性を提供するキレート剤でキレートを形成し、次いでキレートを従来のクロマトグラフィー分離に供することによって、希土類元素を分離する能力について試験した。
本発明は、大量の中性子照射イッテルビウム標的からの、微量の臨床的に関連のある放射性核種177Luの分離について試験した。YbCl3で作製された標的は、1.756mgのnatYb(天然の同位体組成、99.999%の金属純度)を含み、照射後に3つの放射性核種の混合物を提供した:177Lu、175Yb、および169Yb。放射性核種175Ybおよび169Ybが存在するため、Lu/Yb分離の効率は、較正済みγ線スペクトロメーターで各放射性核種に固有のγ線放射を測定することによって定量的に評価することができた。
3つの希土類元素(エルビウム、ツリウム、およびイッテルビウム)の錯化は、次のように並行して実行された。蒸留水(450μL)、キレート剤1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシドのおよそ0.1M水溶液(実施例21で調製)(25μL、およそ2.5μmol)および三塩化希土類(ErCl3、TmCl3、またはYbCl3;25μL、およそ2.5μmol)のおよそ0.1M水溶液を、テフロンコーティングされた磁気撹拌棒を備えた2mLのプラスチック製エッペンドルフバイアルにピペットで移した。混合物を撹拌し、2M水酸化ナトリウム水溶液(6.25μL、12.5μmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。得られたキレート溶液(0.5μL、2.5nmol)を個々のスポットとしてシリカTLCシート(Merck、TLCシリカゲル60 F254)上にスポットし、希土類元素の1:1混合物をシミュレートするために対で重ねた。TLCは、イソプロパノール/水/25%水酸化アンモニウム(比率7/3/3)の移動相を使用して開発された。スポットは、UVランプ(254nm)の下で緑色の蛍光バックグラウンド上の暗いスポットとして可視化され、鉛筆でマークされた。図3に示されるTLCプレートは、希土類元素の混合物がこの方法で分離することができることを明確に示している。わずかな過剰のキレート剤もまた、キレートから分離された。保持因子は、遊離キレート剤(Rf=0.78)、Erキレート(Rf=0.71)、Tmキレート(Rf=0.67)、Ybキレート(Rf=0.64)であった。
金属キレートの溶液は、キレート剤の溶解度によって必要とされる場合、水中の50%アセトニトリルを溶媒として使用したことを除いて、実施例94の手順に従って調製した。次いで、100μLの溶液をガラス製HPLCバイアルにピペットで移し、蒸留水または50%アセトニトリル水溶液(900μL)で希釈した。カラムPhenomenex Luna Phenyl-Hexyl(150×4.6mm、5μm)、1mL/分の流量で表1に指定されている移動相、220、254、または280nmでのUV吸光度による検出を使用し、2μLを注入することによって個々の溶液をHPLCクロマトグラフィーに供した。それぞれの金属キレートの保持時間を表2にまとめる。所与のキレート剤について、異なる金属の異なる保持時間は、そのような金属がそのキレート剤とのキレートの形態でクロマトグラフィーにより分離され得ることを意味する。表2の結果は、希土類元素群からの金属の様々な組み合わせを本発明に従って分離することができることを示している。
非放射性イッテルビウム、ならびに放射性核種177Lu、175Yb、および169Ybのキレートと、キレート剤2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸(実施例2で調製)との混合物を含有する溶液は、実施例93の手順に従って同様に調製した。次いで、20μLのこの溶液を、20μLの未希釈のトリフルオロ酢酸と混合し、40℃で15分間インキュベートした。次いで、反応混合物を、逆相カラム(Supelco Discovery C18、250×10mm、5μm)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、およびγ線検出器を備えたHPLCシステムでのクロマトグラフィー分離に供した。反応混合物全体を一度に注入した。クロマトグラフィーは、4.5mL/分の流量および線形勾配溶出(0.02%トリフルオロ酢酸を含有する脱イオン水中の3~25%メタノール)で行った。図4は、280nmでのUV吸光度と、この分離のγ線検出クロマトグラフィートレースを示している。γ線トレースから、すべての金属が早期に溶出し(「Reg#1」とラベル付けされたピーク)、UVトレースに対応するピークがなかったことは明らかである。これに従って、UVトレースで観測された主なピークは、遊離キレート剤(「Reg#2」とラベル付けされたピーク)に対応し、γ線トレースには対応するピークがなかった。これらの結果は、金属キレートが、遊離金属イオンおよび遊離キレート剤に良好に分解され、キレート剤を金属イオンからクロマトグラフィーで除去することができたことを確認する。
本発明は、金属の分離および精製、金属放射性核種の分離および精製、固相抽出による金属放射性核種の希釈溶液の濃縮、金属放射性核種の製造に使用される同位体濃縮金属材料の回収、金属放射性核種の製造に使用する前の出発金属材料の精製、金属放射性核種で汚染された表面の除染、核廃棄物からの金属の選択的回収、核分裂生成物からの金属の選択的回収、使用済み核燃料および他の放射性廃棄物の湿式精錬処理における産業用途を受け入れる余地があると考えられる。
Claims (17)
- 希土類元素のクロマトグラフィー分離ならびに/またはs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離のための、一般式(I)の化合物の使用:
式中、
Xが、H、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOHからなる群から選択され、
Yが、窒素;OHまたはFで置換されていてもよい炭素;酸素;N-オキシドからなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、
Lが、共有結合または-C(O)-であり、
Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C6~C10アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C6~C10アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、C1~C6アシルアミノ、ジ(C1~C6アシル)アミノ、C6~C10アリールアミノ、ジ(C6~C10アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から選択され、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
Xおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり、
R1が、H;-(C1~C6アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C1~C2アルキレン)COOH(このアルキレンは、C1~C6アルキルで置換されていてもよい);-CH2P(O)(OH)2;-CH2P(O)(OH)(C1~C6アルキル);
からなる群から選択される。 - 希土類元素のクロマトグラフィー分離のための、請求項1に記載の使用。
- II.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択されるs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離のための、請求項1に記載の使用。
- Ca 2+ 、Fe 2+ 、Fe 3+ 、Co 2+ 、Ni 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Al 3+ 、Pb 2+ 、Bi 3+ から選択されるs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離のための、請求項3に記載の使用。
- Z原子を含む前記一般式(I)の各環において、最大で1つの、炭素以外のZが存在する、請求項1、2、または3に記載の使用。
- Yが窒素であり、最大で1つのZが窒素であり、かつnが1である場合、Xは、H以外である、
あるいは
YがN-オキシドであり、Zが炭素であり、かつnが1である場合、Xは、HもしくはCH3であるか、またはXおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HもしくはC1~C10アルキルもしくはC6~C10アリールである、
請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。 - Xが、H、F、Cl、Br、I、CH3、COOHから選択される、請求項1、2、または3に記載の使用。
- Rが、H、OH、OCH3、NO2、F、Cl、Br、I、CH3、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2から選択され、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用。
- 一般式(I)の前記化合物が、2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-1-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(イソキノリン-3-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(キノリン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピラジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)キノリン1-オキシド、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)ベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-メトキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-ベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(4-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-フルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2,6-ジフルオロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ナフタレン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(フラン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ジピコリン酸、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)、2,2′-(4-((5-カルボキシフラン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、5,5′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(フラン-2-カルボン酸)、2,2′-(4,10-ジベンジル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((ペルフルオロフェニル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((1-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((3-メトキシナフタレン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(3-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(4-カルボキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド、2,2′-(4-(3-カルボキシ-2-ヒドロキシベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-ベンジル-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-ベンジル-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-(ピリジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7
-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-(ピリジン-4-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-メチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′,2′′-(10-(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、および5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシドからなる群から選択される、請求項1、2、または3に記載の使用。 - 少なくとも1種類がCe、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、および遷移金属から選択される金属である少なくとも2種類の金属イオンの混合物からの、希土類元素のクロマトグラフィー分離ならびに/またはII.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択されるs-、p-、およびd-ブロック金属のクロマトグラフィー分離の方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、方法:
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、および遷移金属から選択される少なくとも1種類の金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供するステップであって、前記さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される、ステップ、
(b)前記混合物に含まれる金属イオンを、請求項1~9のいずれか一項で定義される一般式(I)の少なくとも1種類の化合物との反応に供して、キレートを形成させるステップ、
(c)ステップ(b)からの前記キレートを、クロマトグラフィー分離に供するステップ、
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる、
ならびに
任意で、(d)前記クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化金属イオンを得るステップ。 - 分離される前記少なくとも2種類の金属イオンの混合物が、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、およびYから選択される少なくとも1種類の希土類金属を含み、
以下のステップを含むことを特徴とする、請求項10に記載のクロマトグラフィー分離の方法:
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、およびYから選択される少なくとも1種類の希土類金属イオンと、少なくとも1種類のさらなる金属イオンとの混合物を提供するステップであって、前記さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオン、およびアクチニドイオンから選択される、ステップ、
(b)前記混合物に含まれる金属イオンを、請求項1~9のいずれか一項で定義される一般式(I)の少なくとも1種類の化合物との反応に供して、キレートを形成させるステップ、
(c)ステップ(b)からの前記キレートを、クロマトグラフィー分離に供するステップ、
任意で、ステップ(c)は、少なくとも1種類の分離された金属キレートの純度を高めるために、少なくとも2回行うことができる、
ならびに
任意で、(d)前記クロマトグラフィー分離から得られた少なくとも1種類の金属キレートを酸性脱錯化に供して、非錯化希土類金属イオンを得るステップ。 - ステップ(a)における前記クロマトグラフィーが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および/または高速液体クロマトグラフィーであり、前記金属イオンが、有機酸もしくは無機酸の塩、酸化物、水酸化物、および/または炭酸塩の形態である、請求項10または11に記載の方法。
- 前記金属イオンが、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、2-ヒドロキシイソ酪酸塩、マンデル酸塩、ジグリコール酸塩、酒石酸塩、酸化物、水酸化物、および/または炭酸塩を含む群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記ステップ(b)では、ステップ(a)において提供された前記混合物を金属塩の形態で含有する溶液、またはステップ(a)において提供された前記混合物を金属酸化物、水酸化物、および/もしくは炭酸塩の形態で含有する固相が、1:0.5~1:100の金属イオン対一般式(I)の化合物のモル比で、一般式(I)の前記化合物の溶液と混合され、有機もしくは無機塩基または緩衝液が、前記反応混合物に添加され、かつ前記溶液中で錯化が起こる、請求項10~13のいずれか一項に記載の方法。
- 一般式(Ia)の化合物:
式中、
Xが、H、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Yが、窒素、N-オキシドからなる群から選択され、
Z原子が、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Rが、Zの原子価が許す場合にのみ存在し、少なくとも1つのZが、炭素であり、n=0または1であり、Yが窒素の場合、最大で1つのZが窒素であり、
Lが、共有結合であり、
Z原子を含む前記一般式(Ia)の各環において、最大で1つのZが炭素以外であり、
Rが、独立して、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C6~C10アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1~C6アルキルチオ、C6~C10アリールチオ、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、C1~C6アシルアミノ、ジ(C1~C6アシル)アミノ、C6~C10アリールアミノ、ジ(C6~C10アリール)アミノ、CN、OH、ニトロ、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から選択され、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであるか、あるいは
隣接する2つのRが、隣接する2つのZと一緒になって、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり、
R1が、H;-(C1~C6アルキル);ニトロ、OHから選択される1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよいベンジル;-(C1~C2アルキレン)COOH(このアルキレンは、C1~C6アルキルで置換されていてもよい);-CH2P(O)(OH)2;-CH2P(O)(OH)(C1~C6アルキル);
からなる群から選択され、
但し、
Yが窒素であり、最大で1つのZが窒素であり、かつnが1である場合、Xは、H以外である、
あるいは
YがN-オキシドであり、Zが炭素であり、かつnが1である場合、Xは、HもしくはCH3であるか、またはXおよびその隣接する炭素と、Zと、Rとが、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnが、独立して、HもしくはC1~C10アルキルもしくはC6~C10アリールであり、
一般式(Ia)の前記化合物が、4-カルボキシ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(ピリジン1-オキシド)、6,6′-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3-アミノピリジン1-オキシド)でないことを条件とする。 - Xが、H、F、Cl、Br、I、またはCH3 である、請求項15に記載の化合物。
- 2,2′,2′′-(10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((4,6-ジメチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、2,2′,2′′-(10-((6-メチルピラジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、4-メチル-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-メチル-6-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-クロロ-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、3-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド、2,2′-(4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4,10-ビス((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)-6-メチルピリジン1-オキシド、2-((7-ベンジル-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(2-カルボキシエチル)-10-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2-((7-(2-カルボキシエチル)-4,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-(2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2-((4,10-ビス(カルボキシメチル)-7-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-カルボキシピリジン-2-イル)メチル)-10-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-((ヒドロキシ(メチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-(1-カルボキシエチル)-10-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、2,2′-(4-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-10-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-ジイル)二酢酸、4-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ヘキシルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(オクチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(tert-ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ベンジルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(ブトキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((ヘキシルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-((オクチルオキシ)カルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、4-(イソプロポキシカルボニル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシド、および5-(ブチルカルバモイル)-2-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ピリジン1-オキシドからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
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