BR112020010687A2

BR112020010687A2 - compostos para separação de elementos de terras raras e metais s, p, d, método de separação e uso dos mesmos

Info

Publication number: BR112020010687A2
Application number: BR112020010687-9A
Authority: BR
Inventors: Miloslav POLASEK
Original assignee: Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr, V.V.I.
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2020-11-10
Also published as: US20200282331A1; EP3492460A1; JP7271546B2; AU2018374526A1; ZA202003208B; EP3717466B1; BR112020010687B1; EP3717466A1; RU2020121394A3; RU2783526C2; IL274801B1; IL274801A; CN111511728A; IL274801B2; MX2020005653A; CA3083333A1; RU2020121394A; CN111511728B; KR102629210B1; WO2019106182A1

Abstract

A presente invenção se refere a compostos de fórmula geral (I) para separa-ção cromatográfica de elementos de terras raras e/ou metais s, p, d, assim como ao método de separação de elementos de terras raras.

Description

“COMPOSTOS PARA SEPARAÇÃO DE ELEMENTOS DE TERRAS RARAS E METAIS S, P, D, MÉTODO DE SEPARAÇÃO E USO DOS MESMOS” CAMPO DA TÉCNICA

[001]A presente invenção refere-se a compostos adequados para a separação de elementos de terras raras e/ou metais de bloco s, p, d, um método de separação cromatográfica de elementos de terras raras e/ou metais de bloco s, p, d a partir de um mistura de íons metálicos, em que pelo menos um dos mesmos é um metal de terras raras selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y, metal alcalino-terroso, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb ou metal de transição, e uso dos mesmos para extração e separação de metais de terras raras e/ou metais de bloco s, p, d de misturas.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002]Os radionuclídeos de elementos metálicos são cada vez mais utilizados na medicina nuclear, principalmente para diagnóstico e terapia de doenças oncológi- cas. Existe um interesse crescente na radioterapia direcionada que utiliza um vetor de alvejamento (peptídeo, anticorpo, etc.) para entregar a carga radioativa especifica- mente ao tecido cancerígeno. Os radionuclídeos de elementos metálicos são vantajo- sos devido ao fato de que a conexão com o vetor de alvejamento pode ser conveni- entemente alcançada através da coordenação com um quelante bifuncional.

[003]Para reduzir a possibilidade de toxicidade indesejada e maximizar a efi- ciência do tratamento, os radionuclídeos para aplicações médicas são preferidos na forma denominada “sem adição de carreador” (NCA), ou seja, não contendo matérias desnecessárias. No entanto, alcançar essa pureza extremamente alta de radionuclí- deos metálicos é um grande desafio. Mais comumente, os radionuclídeos médicos são preparados a partir de um nuclídeo estável por uma reação nuclear induzida por partículas. A preparação do radionuclídeo NCA requer a remoção completa do nuclí-

deo de origem e subprodutos, ambos geralmente presentes em várias ordens de mag- nitude em quantidades maiores. A contaminação com metais vestigiais de solventes, produtos químicos e equipamentos deve ser rigorosamente evitada. Além disso, a gestão de radioatividade traz muitas dificuldades técnicas. Os métodos comuns de separação ou não são práticos para o trabalho com radioatividade ou não são sufici- entemente eficientes para fornecer radionuclídeos NCA. São necessários novos mé- todos de separação projetados especificamente para radionuclídeos metálicos.

[004]Elementos de terras raras (escândio - Sc, ítrio - Y, lantânio - La, cério - Ce, praseodímio - Pr, neodímio - Nd, promécio - Pm, samário - Sm, európio - Eu, gadolínio - Gd, térbio - Tb, disprósio - Dy, hólmio - Ho, érbio - Er, túlio - Tm, itérbio - Yb e lutécio - Lu) são um grupo de metais que oferecem uma ampla variedade de radionuclídeos para aplicações médicas. Os radionuclídeos 90Y e 153Sm são aprova- dos pelo FDA, ensaios clínicos estão em andamento com 166Ho e 177Lu e outros mos- tram propriedades vantajosas (44Sc, 47Sc, 86Y, 149Pm, 159Gd, 149Tb, 161Tb, 165Dy, 161Ho, 169Er e 175Yb). Esses metais são quimicamente similares, proporcionando a vantagem de que o mesmo vetor de alvejamento, bioconjugação e química de marcação podem ser usados com qualquer membro do grupo. No entanto, a obtenção desses radionu- clídeos como NCA é notoriamente difícil, pois geralmente requer a separação de dois elementos vizinhos de terras raras com propriedades extremamente semelhantes.

[005]As técnicas até agora aplicadas à separação de radionuclídeos de terras raras são cromatografia de troca iônica, cromatografia de extração e extração líquido- líquido (Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17 (5), 1.133 a 1.154).

Essas técnicas tiram proveito de pequenas diferenças nos raios iônicos que diminuem quase linearmente de La3+ para Lu3+. O raio iônico influencia a basicidade e as de- mandas estéricas dos íons, propriedades que são usadas no processo de separação.

Uma característica comum dessas técnicas de separação é que o íon terra rara está envolvido em interações relativamente fracas que permitem a troca rápida de seu en- torno imediato. Essas interações incluem interações iônicas, solvatação e coordena- ção. Como as interações moleculares são repetidas muitas vezes durante o processo de troca, até pequenas diferenças nas propriedades entre os íons metálicos são am- plificadas, levando, finalmente, à separação. É importante notar que os ligantes de coordenação usados nessas técnicas fornecem complexos cineticamente lábeis com os íons terras raras para permitir a troca. Exemplos típicos de tais ligantes são o ácido di-(2-etil-hexil)fosfórico (HDEHP) e o ácido α-hidroxi-isobutírico (-HIBA) (Xie, F. et al.

(2014), Miner. Eng. 56, 10 a 28). Ligantes fortemente quelantes, como os derivados de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno), não são utilizados, pois fornecem com- plexos cineticamente inertes que não permitem a troca (um exemplo típico desses quelantes fortes é ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA)).

[006]Existem também técnicas de separação alternativas que tiram proveito de estados de oxidação mais exóticos (que não sejam 3+) de elementos de terras raras, mas estão limitados aos poucos casos em que esses estados de oxidação são possíveis (Nayak D., Lahiri S. (1999), Solvent Extr. Ion Exch. 17 (5), 1.133 a 1.154).

[007]As técnicas para separação dos radionuclídeos dos metais dos blocos s, p e d são semelhantes às mencionadas acima para elementos de terras raras. Mais comumente usadas são cromatografia de troca iônica, cromatografia de extração e extração líquido-líquido (Dietz ML, Horwitz EP (2000), Ind. Eng. Chem. Res. 39 (9),

3.181 a 3.188). Menos comumente também precipitação, destilação e deposição ele- troquímica. Normalmente, nenhuma técnica isolada pode fornecer resultados satisfa- tórios, e uma combinação de técnicas deve ser usada, com cromatografia de troca iônica ou cromatografia de extração como a última etapa (Medvedev DG et al. (2012), Appl. Radiat. Isot. 70 (3), 423 a 429). O uso de uma única técnica para a separação simplifica muito o processo geral e é altamente desejado. Também para esses metais,

ligantes fortemente quelantes, como os derivados de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno), não são utilizados.

[008]Portanto, permanece a necessidade de uma separação rápida e eficaz de elementos de terras raras e metais de bloco s, p e d.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

[009]Embora o estado da arte impeça o uso de quelantes fortes para a sepa- ração de elementos de terras raras, surpreendentemente constatamos que certos quelantes fortes são extremamente eficientes nessas separações e, além disso, tam- bém podem ser usados para separações de metais de bloco s-, p, d. Os metais s, p, d são definidos como metais pertencentes aos grupos II.A (metais alcalino-terrosos), III.A (Al, Ga, In, Tl) e IV.A (Sn, Pb) e metais de transição (Grupo I.B a VIII.B). A pre- sente invenção se refere a novos tipos de quelantes estruturalmente derivados do cicleno e a um método de uso dos mesmos para a separação de elementos de terras raras e/ou metais de bloco s, p, d. O princípio de separação é notavelmente diferente das técnicas de separação existentes acima mencionadas e fornece manipulação sim- plificada (e, portanto, mais rápida) com radionuclídeos de terras raras e/ou metal de bloco s, p, d em solução, seu processamento e purificação. A velocidade e a simplici- dade do método são cruciais para a manipulação com radionuclídeos, que sofrem o decaimento radioativo. Quando ligados a íons de terras raras e/ou metais de bloco s, p, d, os quelantes da presente invenção respondem a diferenças muito pequenas nos raios iônicos dos metais por diferenças pronunciadas na polaridade dos respectivos quelatos resultantes. Devido à polaridade variável, os quelatos podem ser separados por cromatografia convencional em fase normal ou reversa. Os metais são, assim, separados na forma de quelatos. É importante ressaltar que os quelantes divulgados nesta invenção formam quelatos que são cineticamente inertes na escala de tempo do processo de separação. A inércia cinética protege efetivamente o radionuclídeo de contaminação adicional com outros metais, pois o radionuclídeo não pode escapar do quelato nem pode ser substituído por íon metálico adicional durante a cromatografia.

É importante ressaltar que essa propriedade permite o uso de colunas cromatográfi- cas convencionais e instrumentação que consiste em partes metálicas. O método de separação da presente invenção pode ser usado para separar elementos de terras raras, independentemente dos isótopos particulares dos elementos envolvidos.

[010]A matéria da presente invenção é o uso de compostos de fórmula geral (I) 1

R COOH N N X N N Y HOOC R L Z

Z Z n

R R (I), em que - X é selecionado de um grupo que consiste em H; OH; SH; CF3; F; Cl; Br; I; C1 a C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C1 a C6 alquiltio; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 alquila)amino; NO2; COOH; - Y é selecionado de um grupo que consiste em nitrogênio; carbono, que pode opcionalmente ser substituído por OH ou F; oxigênio; N-óxido (N+–O-); - os átomos de Z são selecionados independentemente do grupo que consiste em carbono e nitrogênio, enquanto R está presente apenas quando a valência de Z permite; e enquanto pelo menos um Z é carbono; e enquanto n = 0 ou 1; - L é ligação covalente ou –C(O)-; - R são selecionados independentemente do grupo que consiste em H; C1 a C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C6 a C10 arilóxi; benzilóxi; C1 a C6 alquiltio; C6 a C10 ariltio; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 alquil)amino; C1 a C6 acila- mino; di(C1 a C6 acil)amino; C6 a C10 arilamino; di(C6 a C10 aril)amino; CN; OH; nitro;

COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou dois R adjacentes juntos com dois Z adjacentes formam um anel de seis mem- bros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados indepen- dentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou X e o carbono adjacente, Z e R juntos formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independente- mente do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; - R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H; -(C 1 a C6 alquil); benzila, que pode ser opcionalmente substituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados dentre nitro, OH; -(C1 a C2 alquileno)COOH, cujo alquileno pode opcionalmente ser substituído por C1 a C6 alquila; -CH2P(O)(OH)2; - CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquil);

X Y Z R L NH O

Z Z S N n R R O CH3 ; ; ; para separação cromatográfica de elementos de terras raras e/ou metais do bloco s, p e d.

[011]Os elementos de terras raras são cério (Ce), disprósio (Dy), érbio (Er), európio (Eu), gadolínio (Gd), hólmio (Ho), lantânio (La), lutécio (Lu), neodímio (Nd), praseodímio (Pr), promécio (Pm), samário (Sm), escândio (Sc), térbio (Tb), túlio (Tm),

itérbio (Yb) e ítrio (Y). Os metais dos blocos s, p e d são preferencialmente metais II.A, III.A, IV.A, V.A. e metais de transição, mais preferencialmente II.A, III.A (Al, Ga, In, Tl), IV.A (Sn, Pb), VA (Bi), I.B, II.B e VIII. Metais do grupo B, com máxima preferência, selecionados dentre Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+.

[012]A fórmula geral (I) da presente invenção pretende incluir todos os isôme- ros, enantiômeros e diastereoisômeros.

[013]Em uma modalidade preferida, a utilização de acordo com a presente invenção se refere à separação cromatográfica de elementos de terras raras.

[014]Em uma modalidade preferida, o uso de acordo com a presente invenção se refere à separação cromatográfica de metais de bloco s, p e d, selecionados dentre os grupos II.A, III.A, IV.A, V.A., metais de transição (como I.B, II.B e VIII. B), preferen- cialmente selecionados dentre Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+.

[015]De preferência, no máximo um Z é diferente de carbono em cada anel da fórmula geral (I), contendo átomos de Z.

[016]De preferência, o anel contendo átomos de Z é selecionado dentre piri- dina, pirimidina, pirrol, imidazol, indol, isoquinolina, quinolina, pirazina, N-óxido de pi- ridina, N-óxido de quinolina, N-óxido de isoquinolina, benzeno, naftaleno, furano, hi- droxiquinolina; mais preferencialmente, o anel que contém átomos de Z é um anel de piridina, anel de N-óxido de piridina, N-óxido de quinolina, N-óxido de isoquinolina ou anel de benzeno.

[017]De preferência, X é H, F, Cl, Br, I, CH3, COOH.

[018]Preferencialmente, R1 é selecionado a partir de H, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquil),

X Y Z R L

Z Z n R R , em que L, X, Y, Z e R são selecionados e definidos independentemente como acima.

[019]De preferência, L é uma ligação covalente.

[020]De preferência, R é selecionado a partir de H, OH, OCH3, NO2, F, Cl, Br, I, CH3, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é definido como acima.

[021]Em uma modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, todos Z são car- bono, e n é 1, então X é diferente de H, de um modo preferido X é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, SCH3, OH, SH, NH2, NO2, mais preferencialmente X é F, Cl, Br, I, CH3.

Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I).

[022]Em outra modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, um Z é nitrogênio, e n é 1, então X é diferente de H, de um modo preferido X é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, SCH3, OH, SH, NH2, NO2, mais preferencialmente X é F, Cl, Br, I, CH3. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I).

[023]Em outra modalidade preferida, quando Y é N-óxido (N+–O-), Z é carbono e n é 1, então X é H ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 al- quil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independen- temente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I).

[024]Em outra modalidade preferida, quando Y é carbono, bem como todos Z são carbono, e n é 1, então X é H, NH2, NO2 e os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I), mais preferivelmente R é OH ou C1 a C6 alquilóxi.

[025]Em outra modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, todo Z é carbono, e n é 1, então X é H ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 al- quil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independen- temente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I).

[026]Em outra modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, todos os Z são carbono e n é 1, então X é COOH. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (I).

[027]Em uma modalidade preferida, os compostos para uso na separação de elementos de terras raras são selecionados do grupo que consiste em:

[028]Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode- cano-1,4,7-triil)triacético (1); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-te- traazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (2); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-bromopiridin-2- il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (3); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (4); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7- triil)triacético (5); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodo- decano-1,4,7-triil)triacético (6); Ácido 2,2’,2’’-(10-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (7); Ácido 2,2’,2’’-(10-(piridin-2-il- metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (8); Ácido 2,2’,2’’-(10-(iso- quinolin-1-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (9); Ácido 2,2’,2’’-(10-(isoquinolin-3-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (10); Ácido 2,2’,2’’-(10-(quinolin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7- triil)triacético (11); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaci- clododecano-1,4,7-triil)triacético (12); Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-metilpirazin-2-il)metil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (13); Ácido 2,2’,2’’-(10-(pirazin-2- ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (14); 1-óxido de 4-metil-2- ((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina (15); 1-

óxido de 2-metil-6-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)me-

til)piridina (16); 1-óxido de 4-carboxi-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaci-

clododecan-1-il)metil)piridina (17); 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecan-1-il)metil)piridina (18); 1-óxido de 4-cloro-2-((4,7,10-tris(carboxi-

metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina (19); 1-óxido de 2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)quinolina (20); 2-óxido de 1-

((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina (21);

2-óxido de 3-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)iso-

quinolina (22); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-hidroxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético (23); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-hidroxi-3-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaci-

clododecano-1,4,7-triil)triacético (24); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-hidroxi-4-metilbenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (25); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-hidroxi-

5-(metoxicarbonil)benzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (26);

Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético (27); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-metoxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético (28); Ácido 2,2’,2’’-(10-((3-metoxinaftalen-2-il)metil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (29); Ácido 2,2’,2’’-(10-((1-metoxinaftalen-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (30); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-

carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (31); Ácido 2,2’,2’’-

(10-(3-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (32); Ácido

2,2’,2’’-(10-(4-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (33);

Ácido 2,2’,2’’-(10-benzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (34);

Ácido 2,2’,2’’-(10-(4-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético

(35); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)tria-

cético (36); Ácido 2,2’,2’’-(10-(4-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético (37); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético (38); Ácido 2,2’,2’’-(10-((perfluorofenil)metil)-1,4,7,10-tetraazaci-

clododecano-1,4,7-triil)triacético (39); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-fluorobenzil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (40); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2,6-difluorobenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (41); Ácido 2,2’,2’’-(10-(naftalen-2-

ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (42); Ácido 2,2’,2’’-(10-(fu-

ran-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (43); Ácido 2,2’,2’’-

(10-(2-oxo-2-feniletil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (44); Ácido

2,2’-(4-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (45);

Ácido 2,2’-(4,10-bis(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético (46); Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodo-

decano-1,7-diil)diacético (47); Ácido 6,6’-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaci-

clododecano-1,7-diil)bis(metileno))dipicolínico (48); Ácido 2,2’-(4-((6-metilpiridin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (49); Ácido 2,2’-(4,10-bis((6-

metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (50); 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina (51);

2,2’-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(meti-

leno))bis(1-óxido de piridina) (52); Ácido 2,2’-(4-((5-carboxifuran-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (53); Ácido 5,5’-((4,10-bis(carboximetil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))bis(ácido furan-2-carboxílico)

(54); Ácido 2,2’-(4,10-dibenzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (56);

Ácido 2,2’-(4-((perfluorofenil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético

(57); Ácido 2,2’-(4,10-bis((perfluorofenil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético (58); Ácido 2,2’-(4-((1-metoxinaftalen-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodo-

decano-1,7-diil)diacético (59); Ácido 2,2’-(4-((3-metoxinaftalen-2-il)metil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecano-1,7-diil)diacético (60); Ácido 2,2’-(4-(2-carboxibenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (61); Ácido 2,2’-(4-(3-carboxibenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (62); Ácido 2,2’-(4-(4-carboxibenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (63); Ácido 2,2’-(4-(2-hidroxibenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (64); Ácido 2,2’-(4-(2-hidroxi-3-metilbenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (65); 1-óxido de 2-((4,10-bis(carbo-

ximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)-6-metilpiridina (66); Ácido 2,2’-(4-(3-

carboxi-2-hidroxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (67); Ácido

2,2’-(4-((8-hidroxiquinolin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético

(68); Ácido 2,2’-(4-benzil-10-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,7-diil)diacético (69); 1-óxido de 2-((7-benzil-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-

ciclododecan-1-il)metil)piridina (70); Ácido 2,2’-(4-benzil-10-((6-carboxipiridin-2-il)me-

til)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (71); Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-

10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (72);

Ácido 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-(2-carboxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode-

cano-1,7-diil)diacético (73); Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (74); Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-

((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (75);

Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-(piridin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético (76); 1-óxido de 2-((7-(2-carboxietil)-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecan-1-il)metil)piridina (77); 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-7-(2-

hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina (78); 1-óxido de

2-((4,10-bis(carboximetil)-7-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode-

can-1-il)metil)piridina (79); ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-(2-hidroxi-5-ni-

trobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (80); ácido 2,2’-(4-((6-car-

boxipiridin-2-il)metil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,7-diil)diacético (81); 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((6-carboxipiridin-2-il)me-

til)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (82); Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiri-

din-2-il)metil)-10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)di-

acético (83); Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-(piridin-4-ilmetil)-1,4,7,10-te-

traazaciclododecano-1,7-diil)diacético (84); Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-

10-metil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (85); Ácido 2,2’-(4-((6-clo-

ropiridin-2-il)metil)-10-(fosfonometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético

(86); Ácido 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (87); Ácido 2,2’-(4-((6-cloropiridin-2-

il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacé-

tico (88); Ácido 2,2’,2’’-(10-(2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético (89); Ácido 2,2’,2’’-(10-(pirimidin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-

dodecano-1,4,7-triil)triacético (90); Ácido 2,2’-(4-(1-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético (91); Ácido 2,2’-(4-((6-cloro-

piridin-2-il)metil)-10-(2-(metilsulfonamido)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético (92), 1-óxido de 4-(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(hexilcarbamoil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(octil-

carbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piri-

dina; 1-óxido de 4-(terc-butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-

ciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(benzilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboxi-

metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(butoxicarbonil)-

2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((hexiloxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((octiloxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(iso-

propoxicarbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)me-

til)piridina; 1-óxido de 5-(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraa-

zaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 5-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina.

[029]O objetivo da presente invenção é ainda um método de separação cro- matográfica de elementos de terras raras e/ou metais de bloco s, p e d, selecionados dentre os grupos metais II.A, III.A, IV.A, V.A., metais de transição (de preferência gru- pos I.B, II.B e VIII.B), a partir de uma mistura de pelo menos dois íons metálicos, sendo pelo menos um dos mesmos é um metal selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, metais alcalino-terrosos, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi, metais de transição (sendo que, de preferência, pelo menos um dos mesmos é um metal selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, Ca, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Al, Pb, Bi), que compreende as seguintes eta- pas: (a) fornecer uma mistura de pelo menos um íon metálico selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, metais alcalino- terrosos, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi e metais de transição, e pelo menos um íon metálico adicional, em que o dito íon metálico adicional é selecionado dentre íons metálicos de terras raras, íons metálicos de transição, íons metálicos de não transição e íons acti- nídeos, (b) os íons metálicos compreendidos na dita mistura são submetidos a reação com pelo menos um composto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para formar quelatos; (c) os quelatos da etapa (b) são submetidos a separação cromatográfica, pre- ferencialmente, a fase estacionária é selecionada a partir de sílica (SiO2), alumina (Al2O3), titânia (TiO2), zircônia (ZrO2) ou fase reversa derivada de (C1 - C18) (como C1 - C18, fenila, pentafluorofenila, C1-C18 alquil-fenila ou fase reversa à base de po- límero ou carbono), e, preferencialmente, a fase móvel compreende um ou mais dos solventes selecionados a partir de água, C1 - C4 álcool, acetonitrila, acetona, N,N-dimetilforma- mida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, amônia aquosa, a fase móvel pode final- mente compreender um ou mais aditivos para ajuste de pH, como ácidos, bases ou tampões; os aditivos para ajuste de pH são conhecidos pelo indivíduo versado na técnica; enquanto, opcionalmente, a etapa (c) pode ser realizada pelo menos duas vezes a fim de aumentar a pureza de pelo menos um quelato metálico separado; e, opcionalmente, (d) pelo menos um quelato metálico obtido a partir da separa- ção cromatográfica é submetido a descomplexação ácida para proporcionar um íon metálico não complexado.

[030]De preferência, as frações/manchas contendo o quelato de metal sepa- rado da etapa (c) são combinadas; de preferência, as frações combinadas que contêm o quelato metálico sendo separado são concentradas, por exemplo, por evaporação, antes da repetição da etapa (c).

[031]Em uma modalidade preferida, o método de separação cromatográfica de acordo com a presente invenção é o método de separação cromatográfica de ele- mentos de terras raras a partir de uma mistura de pelo menos dois íons metálicos, sendo que pelo menos um dos mesmos é um metal de terras raras selecionado de Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y, usando compostos da fórmula geral (I), conforme definido acima, e compreendendo as seguintes etapas: (a) fornecer uma mistura de pelo menos um íon de metal de terras raras sele- cionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y, e pelo menos um íon metálico adicional, em que o dito íon metálico adicional é selecio- nado a partir de íons metálicos de terras raras, íons metálicos de transição, íons me- tálicos de não transição e íons actinídeos, (b) os íons metálicos compreendidos na dita mistura são submetidos a reação com pelo menos um composto de fórmula geral (I), conforme definido acima, para formar quelatos; (c) os quelatos provenientes da etapa (b) são submetidos a uma separação cromatográfica, tal como cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina ou cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC); preferência, a fase estacionária é se- lecionada a partir de sílica (SiO2), alumina (Al2O3), titânia (TiO2), zircônia (ZrO2) ou fase reversa derivada de (C1 - C18) (tal como C1 - C18, fenila, pentafluorofenila, C1- C18 alquil-fenila ou fase reversa à base de polímero ou carbono) e, preferencialmente, a fase móvel compreende um ou mais dos solventes selecionados a partir de água, C1 - C4 álcool, acetonitrila, acetona, N,N-dimetilforma- mida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, amônia aquosa, a fase móvel pode final- mente compreender um ou mais aditivos para ajuste de pH, como ácidos, bases ou tampões; os aditivos para ajuste de pH são conhecidos pelo indivíduo versado na técnica; enquanto, opcionalmente, a etapa (c) pode ser realizada pelo menos duas vezes a fim de aumentar a pureza de pelo menos um quelato metálico separado; e, opcionalmente, (d) pelo menos um quelato metálico obtido a partir da separa- ção cromatográfica é submetido a descomplexação ácida para proporcionar um íon metálico de terras raras não complexado.

[032]De preferência, as frações/manchas contendo o quelato de metal sepa- rado da etapa (c) são combinadas; de preferência, as frações combinadas que contêm o quelato metálico sendo separado são concentradas, por exemplo, por evaporação, antes da repetição da etapa (c).

[033]O íon metálico adicional mencionado na etapa (a) é selecionado a partir de íons metálicos de terras raras, íons metálicos de transição, íons metálicos de não transição e íons actinídeos. Os metais de terras raras são Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La,

Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y; metais de transição são metais de bloco d da tabela periódica (grupos I.B a VIII.B), metais de não transição são metais dos princi- pais elementos do grupo (grupos A) da tabela periódica e actinídeos são actínio atra- vés do Laurêncio, elementos químicos com números atômicos de 89 a 103.

[034]O ácido usado para descomplexação na etapa (d) é preferencialmente selecionado dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, peroxossulfúrico, perclórico, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, fórmico, acético, trifluoroacético ou uma mistura dos mesmos.

[035]A etapa (d) pode ser seguida por uma cromatografia da mistura resul- tante, a fim de purificar os íons livres de metais das terras raras a partir de moléculas do composto da fórmula geral (I) ou seus fragmentos resultantes da descomplexação ácida. O método de separação cromatográfica ocorre em solução, e é um trabalho de rotina de um indivíduo na técnica encontrar condições adequadas para essa purifica- ção cromatográfica.

[036]Em uma modalidade preferida, a cromatografia na etapa a) é uma cro- matografia líquida de alta eficiência (HPLC) realizada usando uma fase reversa esta- cionária, preferencialmente selecionada dentre C1 - C18, fenila, pentafluorofenila, C1 - C18 alquil-fenila ou fases reversas à base de polímeros e uma fase móvel que con- siste em água e de 0 a 40% (em volume) de um solvente orgânico miscível em água, selecionado do grupo que compreende metanol, etanol, propanol, isopropanol, aceto- nitrila, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, e, opcionalmente, a fase móvel contendo ainda até 10% (em p/p) de um aditivo de emparelhamento de íons que consiste em uma parte catiônica e uma parte aniô- nica, em que a parte catiônica é selecionada do grupo que compreende H+, Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+, NH4+, C1 - C8 tetraalquilamônio, e em que a parte aniônica é selecionada do grupo que compreende F -, Cl-, Br-

, I-, sulfato, sulfato de hidrogênio, nitrato, perclorato, metanossulfonato, trifluorometa- nossulfonato, (C2 - C18 alquil)sulfonato, formato, acetato, (C2-C18 alquil)carboxilato, lactato, malato, citrato, 2-hidroxi-isobutirato, mandelato, diglicolato, tartarato.

[037]Em uma modalidade preferida, uma solução contendo a mistura forne- cida na etapa (a) na forma de sais (por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, nitrato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, formato, acetato, lactato, malato, citrato, 2-hidroxi-isobutirato, mandelato, diglicolato, tartarato) ou uma fase sólida contendo a mistura fornecida na etapa (a) (por exemplo, na forma de óxido, hidróxido, carbonato).

[038]É misturada com uma solução do composto da fórmula geral (I) na razão molar de íons metálicos para o composto da fórmula geral (I) de 1 0,5 a 1:100, prefe- rencialmente de 1:0,7 a 1:50, mais preferencialmente de 1:0,9 a 1:10. As concentra- ções dos componentes solúveis podem ser selecionadas a partir da faixa de concen- tração permitida pela solubilidade de tais compostos em um dado solvente a uma dada temperatura, preferencialmente na faixa de concentração 0,000001 a 0,5 mol/l. O sol- vente pode ser água, um solvente orgânico miscível em água, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano ou uma mistura dos mesmos. Uma base orgânica ou inorgânica, tal como LiOH, NaOH, KOH, NH3 aquoso, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou piri- dina, é adicionada à mistura de reação a fim de compensar prótons libertados durante a complexação, e a complexação ocorre na solução. Preferencialmente, são adicio- nados 1 a 10 equivalentes molares de base por molécula do composto de fórmula geral (I). Finalmente, a reação pode ocorrer em um tampão. Nesse caso, não há ne- cessidade de adicionar base orgânica ou inorgânica à mistura de reação. A mistura é agitada ou agitada à temperatura ambiente ou temperatura elevada por até 24 horas para proporcionar complexação completa. Preferencialmente, a mistura é agitada ou agitada a 40 °C durante 15 minutos. Um excesso razoável do composto de fórmula geral (I) pode ser usado para acelerar a complexação e mudar o equilíbrio em direção à formação dos quelatos. O resultado da etapa (b) é uma mistura de diferentes que- latos metálicos em solução.

[039]Em uma modalidade preferida, a separação cromatográfica dos quelatos na etapa (b) ocorre na fase estacionária normal ou invertida. A fase normal pode ser sílica (SiO2) ou alumina (Al2O3). Uma variedade de fases reversas pode ser usada, incluindo C1-C18, fenila, pentafluorofenila, (C1-C18 alquil)-fenila e fases reversas à base de polímero. A solução de quelatos metálicos pode opcionalmente ser centrifu- gada ou filtrada antes da cromatografia na etapa (b) a fim de remover partículas, como impurezas insolúveis ou poeira. A separação pode ser alcançada através de uma va- riedade de arranjos cromatográficos, incluindo cromatografia em coluna, cromatogra- fia em camada fina (TLC) e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). O excesso de composto de fórmula geral (I) também é separado durante a cromatografia. De preferência, a separação cromatográfica é alcançada utilizando HPLC na fase reversa C8, C18 ou fenil-hexila. Em uma modalidade preferida, é utilizada uma fase móvel que consiste em água e 3 a 40% de metanol, etanol ou acetonitrila. Opcionalmente, 0,01 a 0,1 mol/l de um tampão é usado na fase móvel, em que o tampão compreende acetato de sódio pH = 4,5, formato de amônio pH = 7,0 ou acetato de amônio pH = 7,0. As frações contendo o quelato de metal desejado são coletadas e combinadas, resultando em uma solução enriquecida significativamente no teor do quelato de metal de terras raras desejado em comparação com a mistura original de quelatos de metal antes da cromatografia. O processo pode ser repetido para aumentar ainda mais a pureza do produto.

[040]Em uma modalidade preferida, a decomposição do quelato purificado na etapa (d) é realizada por tratamento da solução do quelato cromatograficamente puri- ficado com um ácido orgânico ou inorgânico, a fim de alcançar a descomplexação do íon metálico do quelato. O ácido orgânico ou inorgânico é selecionado a partir de um grupo que compreende ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, ní- trico, peroxossulfúrico, perclórico, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, fór- mico, acético, trifluoroacético ou uma mistura dos mesmos. A escolha do ácido e das condições de reação para alcançar a completude da descomplexação seria aparente para um especialista na técnica. De preferência, a descomplexação é conseguida usando ácido clorídrico (0,01 a 12 mol/l) a 25 a 95 °C por um período de 5 minutos a 24 horas. Uma purificação cromatográfica secundária é, então, realizada para remover a molécula quelante livre (composto de fórmula geral (I)) dos íons metálicos de terras raras. Isto pode ser conseguido por cromatografia em coluna ou extração em fase sólida usando uma fase estacionária reversa. De preferência, a fase reversa é C18 ou fase reversa à base de polímero. De preferência, é utilizada uma fase móvel que con- siste em água pura ou água contendo 0,01 a 1% (em volume) do ácido utilizado na etapa (d) para decomposição do quelato. O quelante é retido na fase reversa, en- quanto os íons metálicos livres são eluídos na forma de um sal com o ácido usado na etapa (d) para decomposição do quelato. Alternativamente, a separação cromatográ- fica descrita na etapa (c) é usada. Ainda outra alternativa é a mineralização do quelato de metal purificado por meio de oxidação em ácido nítrico ou ácido peroxossulfúrico.

De preferência, a mineralização é conseguida misturando 1 parte da solução de que- lato metálico com 4 ou mais partes de ácido nítrico a 70% e incubando a 25 a 95 °C por um período de 5 minutos a 24 horas. Nesse caso, a molécula quelante é digerida e não é necessária nenhuma separação.

[041]O aumento da concentração de frações combinadas contendo o quelato metálico sendo separado antes da repetição da etapa (c) pode ser alcançado por eva- poração parcial do solvente ou por adsorção do quelato em materiais lipofílicos, como uma fase reversa. De preferência, a mesma fase reversa é usada como para a sepa- ração cromatográfica na etapa (c). Quando a solução aquosa do quelato é levada ao contato físico com a fase reversa, isso resulta na adsorção do quelato. O quelato pode,

então, ser dessorvido da fase reversa com um eluente mais forte, em que o eluente mais forte contém uma porcentagem maior de um solvente orgânico miscível em água do que a solução original do quelato, em que o solvente orgânico miscível em água é metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano ou uma mistura dos mesmos. A força do eluente é controlada pela porcentagem do solvente orgânico miscível em água na fase móvel.

[042]Em uma modalidade preferida, a solução de quelatos metálicos dos com- postos de fórmula geral (I) é concentrada por adsorção à fase reversa em duas etapas: (i) uma solução aquosa diluída do quelato é passada através da fase reversa, resul- tando na adsorção do quelato. Se a solução é uma fração cromatográfica coletada de uma separação cromatográfica anterior e, como tal, contém um solvente orgânico mis- cível em água, a mesma é primeiro diluída com água destilada antes da adsorção para diminuir a força do eluente. De preferência, a solução é diluída com volume igual ou superior de água, diminuindo, assim, a porcentagem do solvente orgânico miscível em água para metade ou menos do valor original. (ii) Na segunda etapa, o quelato é des- sorvido da fase reversa com um eluente mais forte contendo maior porcentagem do solvente orgânico miscível em água. Preferencialmente, a fase móvel utilizada para a separação cromatográfica na etapa (c) é utilizada como eluente. Nesse caso, uma separação cromatográfica secundária pode ser realizada diretamente. Alternativa- mente, um eluente mais forte é usado de um volume menor que o volume original da solução adsorvida e o quelato de metal dessorvido é coletado diretamente. Nesse caso, a concentração do quelato metálico é aumentada em comparação com a solu- ção original. A vantagem desse método é que o mesmo permite a concentração de soluções de quelatos metálicos sem a necessidade de evaporação demorada, uma operação que não é preferida particularmente quando se trabalha com radionuclídeos.

É importante ressaltar que, em uma coluna cromatográfica de fase reversa, esse mé- todo leva à sorção dos quelatos metálicos em uma banda estreita no início da coluna e consecutivamente leva a picos agudos e a uma separação cromatográfica mais efi- ciente. Isso contrasta com os picos amplos e a baixa separação que resultariam da presença de um eluente forte nas frações coletadas anteriormente se essas frações fossem usadas inalteradas para outra separação cromatográfica. Além disso, esse método permite repetir as separações cromatográficas de frações cromatográficas previamente coletadas em rápida sucessão. A repetição rápida da purificação croma- tográfica fornece o quelato metálico desejado em alta pureza em menor tempo.

[043]O objetivo da presente invenção também são compostos de fórmula ge- ral (Ia), 1

R COOH N N X N N Y HOOC R L Z

Z Z n

R R (Ia), em que - X é selecionado de um grupo que consiste em H; F; Cl; Br; I; C1 a C6 alquila; - Y é selecionado de um grupo que consiste em nitrogênio; N-óxido (N+–O-); - os átomos de Z são selecionados independentemente do grupo que consiste em carbono e nitrogênio, enquanto R está presente apenas quando a valência de Z permite; e enquanto pelo menos um Z é carbono; e enquanto n = 0 ou 1; - L é ligação covalente; - no máximo, um Z é diferente de carbono em cada anel da fórmula geral (Ia), contendo átomos Z; - R são selecionados independentemente do grupo que consiste em H; C1 a C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C6 a C10 arilóxi; benzilóxi; C1 a C6 alquiltio; C6 a

C10 ariltio; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 al- quil)amino; C1 a C6 acilamino; di(C1 a C6 acil)amino; C6 a C10 arilamino; di(C6 a C10 aril)amino; CN; OH; nitro; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou dois R adjacentes juntos com dois Z adjacentes formam um anel de seis mem- bros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquila)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou X e o carbono adjacente, Z e R juntos formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, in- dependentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; - R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H; -(C1 a C6 alquil); ben- zila, que pode ser opcionalmente substituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados dentre nitro, OH; -(C1 a C2 alquileno)COOH, cujo alquileno pode opcionalmente ser substituído por C1 a C6 alquila; - CH2P(O)(OH)2; -CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquil);

X Y Z R L NH O

Z Z S N n R R O CH3 ; ; ;

N

COOH ; com a condição de que quando Y é nitrogênio, no máximo um Z é nitrogênio, e quando Y é nitrogênio, no máximo um Z é nitrogênio, e n é 1, então X é dife- rente de H; ou - quando Y é N-óxido, Z é carbono, e n é 1, então X é H, CH3 ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independentemente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; desde que o composto da fórmula geral (Ia) não seja: 1-óxido de 4-carboxi-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode- can-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo- dodecan-1-il)metil)piridina; 2,2’-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode- cano-1,7-diil)bis(metileno))bis(1-óxido de piridina); 6,6’-((4,10-bis(carboximetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))bis(1-óxido de 3-aminopiridina).

[044]A fórmula geral (Ia) da presente invenção pretende incluir todos os isô- meros, enantiômeros e diastereoisômeros.

[045]De preferência, no máximo um Z é diferente de carbono.

[046]De preferência, o anel contendo átomos de Z é selecionado dentre piri- dina, pirimidina, pirrol, imidazol, indol, isoquinolina, quinolina, pirazina, N-óxido de pi- ridina, N-óxido de quinolina, N-óxido de isoquinolina, hidroxiquinolina; mais preferen- cialmente, o anel contendo átomos de Z é um anel de piridina, um anel de N-óxido de piridina, um N-óxido de quinolina ou um N-óxido de isoquinolina.

[047]De preferência, X é H, F, Cl, Br, I, CH3.

[048]Preferencialmente, R1 é selecionado a partir de H, -CH2COOH, - CH2CH2COOH, -CH(CH3)COOH, -CH2P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquil),

X Y Z R L N

Z Z COOH n R R , , em que L, X, Y, Z e R são seleciona- dos e definidos independentemente como acima.

[049]De preferência, R é selecionado a partir de H, OH, OCH3, F, Cl, Br, I, CH3, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila.

[050]Em uma modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, Z são todos de carbono, e n é 1, então X é diferente de H, de um modo preferido X é F, Cl, Br, I, CH 3.

Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (Ia).

[051]Em outra modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, um Z é de nitro- gênio, e n é 1, então X é diferente de H, de um modo preferido X é F, Cl, Br, I, CH 3.

Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (Ia).

[052]Em outra modalidade preferida, quando Y é N-óxido (N+–O-), Z é carbono e n é 1, então X é H, CH3 ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados inde- pendentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 al- quil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independen- temente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (Ia).

[053]Em outra modalidade preferida, quando Y é nitrogênio, todo Z é carbono, e n é 1, então X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros,

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independentemente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila. Os substituintes R, R1 e L são como definidos pela fórmula geral (Ia).

[054]Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula geral (Ia) como definidos acima são selecionados do grupo que consiste em:

[055]Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode- cano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraa- zaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-bromopiridin-2-il)metil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-metilpiridin- 2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2’,2’’-(10-((4,6- dimetilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2’,2’’-(10-((6-metilpirazin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacé- tico; 1-óxido de 4-metil-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 2-metil-6-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo- dodecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-cloro-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-te- traazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)quinolina; 2-óxido de 1-((4,7,10-tris(carboxi- metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina; 2-óxido de 3-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina; Ácido 2,2’-(4- ((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’- (4,10-bis((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)-6-metil- piridina; Ácido 2,2’-(4-((8-hidroxiquinolin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((7-benzil-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-

dodecan-1-il)metil)piridina; Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-

il)metil)-10-(2-carboxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido

2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-(2-carboxietil)-10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((7-(2-carboxietil)-4,10-bis(car-

boximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-

bis(carboximetil)-7-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)me-

til)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-7-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-

il)metil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacé-

tico; Ácido 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-

((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-

(4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-10-(fosfonometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-((6-cloropiridin-2-

tico; Ácido 2,2’-(4-(1-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-

dodecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2’-(4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-10-(2-(metilsulfo-

namido)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético 1-óxido de 4-(butilcar-

bamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina;

1-óxido de 4-(hexilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclodode-

can-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(octilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(terc-butilcarbamoil)-2-

((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de

4-(benzilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(butoxicarbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-te- traazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((hexiloxi)carbonil)-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((octi- loxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)pi- ridina; 1-óxido de 4-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraa- zaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(isopropoxicarbonil)-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 5-(butil- carbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piri- dina; 1-óxido de 5-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza- ciclododecan-1-il)metil)piridina.

[056]A invenção divulgada representa uma abordagem integrada para mani- pulação com íons metálicos em solução que simplifica bastante sua transferência, pu- rificação e redução de volume, enquanto simultaneamente impede a contaminação com outros metais. Isso é particularmente útil no manuseio de radionuclídeos metáli- cos nos quais essas operações são problemáticas. A presente invenção permite rea- lizar essas operações em rápida sucessão, repetidamente e em ordem variável.

[057]O método para a separação cromatográfica de íons metálicos de acordo com a presente invenção é distintamente diferente dos métodos cromatográficos exis- tentes. Nos métodos existentes, a seletividade em relação a diferentes elementos, como elementos de terras raras, é introduzida pela fase estacionária ou por um aditivo adicionado à fase móvel em excesso em relação aos metais separados, ou por ambos simultaneamente (Kifle, D. Wibetoe, G. (2013), J. Chromatogr. A 1307, 86 a 90; Schwantes, JM et al. (2008) J. Radioanal. Nucl. Chem. 276 (2), 533 a 542). Em con- trapartida, no método de acordo com a presente invenção, a seletividade se origina da molécula quelante que permanece intimamente associada ao íon metálico durante todo o processo de separação. A presente invenção permite, assim, utilizar fases es- tacionais convencionais (por exemplo, de fase normal: SiO2; de fase reversa: C18, C8, fenil-hexila, fenila, de fase inversa à base de polímero) e fases móveis (tais como: água/acetonitrila, água/metanol água/etanol, água/isopropanol), sem nenhuma seleti- vidade em relação aos elementos específicos para sua separação eficiente.

[058]Existem várias características distintas dos quelantes divulgados nesta invenção que apresentam uma diferença importante em relação aos quelantes e li- gantes utilizados nas técnicas existentes para a separação de elementos, tais como elementos de terras raras. Os quelantes divulgados têm uma fração aromática que desempenha um papel importante na polaridade dos quelatos metálicos. Por esse motivo, a fração aromática é crucial para a capacidade dos quelantes de distinguir metais com base na polaridade dos quelatos. Além disso, a fração aromática serve como um cromóforo que facilita a detecção do quelante e quelatos metálicos com base na absorvância UV ou na extinção da fluorescência em uma placa de TLC. Outra ca- racterística importante dos quelantes divulgados é que formam quelatos com metais que são cineticamente inertes durante o processo de separação. Notavelmente, essa propriedade reduz o risco de contaminação com outros metais, pois o metal a ser purificado não pode escapar facilmente do quelato nem pode ser substituído por íon metálico adicional.

[059]A presente invenção fornece uma maneira rápida e conveniente de se- paração eficiente, mesmo de lantanídeos adjacentes uns dos outros, isto é, uma se- paração que é um problema notoriamente difícil.

[060]Todas essas operações podem ser facilmente automatizadas para limitar a exposição do operador à radiação, caso sejam utilizados radionuclídeos metálicos.

A presença de uma porção química de cromóforo aromático na estrutura dos quelan- tes facilita a detecção por absorvância UV ou por extinção da fluorescência em uma placa de TLC. Portanto, a presente invenção representa uma abordagem integrada que permite a rápida transferência, purificação e redução de volume de soluções de radionuclídeos metálicos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[061]Figura 1: Um cromatograma que mostra absorvância de UV a 280 nm (painel superior) e detecção gama (painel inferior) da separação de 177Lu do alvo Yb usando uma coluna C18 de fase reversa e eluição com fase móvel de metanol/água, conforme descrito em Exemplo 93 de acordo com a presente invenção. As posições das frações cromatográficas coletadas são marcadas no painel inferior.

[062]Figura 2: Um gráfico que mostra o teor de 177Lu proveniente de radionu- clídeos de 175Yb em frações cromatográficas coletadas após uma separação croma- tográfica usando uma coluna C18 de fase reversa e eluição com a fase móvel de metanol/água, conforme descrito no Exemplo 93, de acordo com a presente invenção.

[063]Figura 3: Uma varredura de uma placa de sílica TLC mostrando a sepa- ração dos quelatos de érbio (Er), túlio (Tm) e itérbio (Yb), conforme descrito no Exem- plo 94. “L” significa excesso de ligante (quelante).

[064]Figura 4: Um cromatograma mostrando absorvância UV a 280 nm (painel superior) e detecção gama (painel inferior) demonstrando descomplexação ácida de uma mistura de quelatos e separação do quelante livre resultante dos íons metálicos livres, conforme descrito no Exemplo 96.

EXEMPLOS

[065]Os valores numéricos do deslocamento químico nos espectros de RMN são dados em ppm. Notação usada nos espectros de RMN: s (singuleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), bs (singleto amplo). A referência foi configurada para os seguintes valores: 1H (25 °C): 7,26 ppm (CDCl3); 2,50 ppm (DMSO); 3,31 ppm (CD3OD). 1H (95 °C): 3,75 ppm (Dioxano); 1,95 ppm (MeCN); 4,23 ppm (HOD). 1H (100 °C): 2,50 ppm (DMSO).

13C (25 °C): 77,16 ppm (CDCl3); 39,7 ppm (DMSO); 49,0 ppm (CD3OD). 13C (95 °C): 67,2 ppm (dioxano). 13C (100 °C): 39,7 ppm (DMSO). 19F (95 °C): –163,0 ppm (C6F6). 31P (95 °C): 0,0 ppm (H3PO4).

LISTA DE ABREVIAÇÕES

[066]EI (ionização eletrônica); ESI (ionização por eletropulverização); HATU 3-óxido hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pi- ridio); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); HRMS (espectrometria de massa de alta resolução); LC-MS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); NCA (sem adição de carreador); TFA (ácido trifluoroacético); TLC (cromatografia em camada fina); UV (ultravioleta).

I. SÍNTESE DE COMPOSTOS

[067]Estruturas A e B de derivados macrocíclicos de partida EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-FLUOROPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (1)

[068]Composto inicial B (200 mg, 0,336 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-6-

fluoropiridina (72 mg, 0,393 mmol), carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,340 mmol) e acetonitrila (10 ml) foram colocados em um frasco de 20 ml e a mistura foi agitada sob argônio durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram re- movidos por filtração e o filtrado foi concentrado no evaporador rotativo. O óleo resul- tante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador ro- tativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado nova- mente, gerando 199 mg do produto como um sólido macio branco (0,283 mmol, 84% de rendimento em relação a B).

[069]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δ H 3,15-3,33 (ciclo, m, 8H); 3,47-3,54 (ciclo, m, 8H); 3,63 (CH2-COOH, s, 4H); 4,10 (CH2- COOH, s, 2H); 4,53 (CH2-arom., s, 2H); 7,13-7,23 (arom., m, 1H); 7,46-7,52 (arom., m, 1H); 8,03-8,11 (arom., m, 1H). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 49,4 (ciclo, s); 49,7 (ciclo, s); 51,6 (ciclo, s); 52,0 (ciclo, s); 54,2 (CH2-COOH, s); 55,4 (CH2-COOH, s); 58,1 (CH2-arom., s.); 111,3 (arom., d, 2JCF = 35 Hz); 122,9 (arom., d, 4JCF = 4 Hz); 144,8 (arom., d, 3JCF = 9 Hz); 149,6 (arom., d, 3J = 9 Hz); 163,8 (arom., d, 1JCF = 242 Hz); RMN de 19F{1H} (D2O com referência

CF externa de C6F6, 95 °C, 470 MHz): -63,8 (s).

[070]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29FN5O6) calculado: 454,2107, encon- trado: 454,2106.

[071]Análise de elementos: M·2,1TFA·0,5H2O, calculada: C (41,3), H (4,7), N (9,9), F (19,7), encontrada: C (41,9), H (4,8), N (9,3), F (19,4).

EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-CLOROPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (2)

[072]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (410 mg, 0,688 mmol), 2-(bromometil)-6-cloropiridina (129 mg, 0,625 mmol) e carbonato de potássio anidro (345 mg, 2,496 mmol) em acetonitrila (5 ml) gerou analogamente 324 mg do produto como um sólido macio branco (0,429 mmol, 69% de rendimento em relação a 2-(bromometil)-6-cloropiridina).

[073]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,28-3,35 (ciclo, m, 4H); 3,35-3,42 (ciclo, m, 4H); 3,51-3,60 (ciclo, m, 8H); 3,73 (CH2- COOH, s, 4H); 4,13 (CH2-COOH, s, 2H); 4,56 (CH2-arom., s, 2H); 7,63 (arom., d, 1H, 3J = 8 Hz); 7,64 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,00 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); RMN

HH de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,7 (ciclo, s); 49,9 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 51,9 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 55,5 (CH2-COOH, s); 58,6 (CH2-arom., s.); 124,4 (arom., s); 126,1 (arom., s); 142,2 (arom., s); 151,7 (arom., s); 152,2 (arom., s); 170,1 (CO, s); 172,9 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29ClN5O6) calculado: 470,1812, encontrado: 470,1811. Análise de elementos: M·2,2TFA·1,8H2O, calculada: C (38,8), H (4,8), N (9,3), F (16,6), Cl (4,7), encontrada: C (38,9), H (4,5), N (9,0), F (16,5), Cl (4,9). EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-BROMOPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (3)

[074]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), cloridrato de 2-bromo-6-(clorometil)piridina (83 mg, 0,340 mmol), carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,340 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 179 mg do produto como um sólido macio branco (0,232 mmol, 69% de rendimento em relação a B).

[075]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,31-3,38 (ciclo, m, 4H); 3,38-3,45 (ciclo, m, 4H); 3,52-3,62 (ciclo, m, 8H); 3,76 (CH2- COOH, s, 4H); 4,14 (CH2-COOH, s, 2H); 4,57 (CH2-arom., s, 2H); 7,71 (arom., d, 1H, 3J = 8 Hz); 7,82 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,92 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); RMN

HH de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,8 (ciclo, s); 50,0 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 51,9 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 55,4 (CH2-COOH, s); 58,6 (CH2-arom., s.); 125,0 (arom., s); 130,0 (arom., s); 141,8 (arom., s); 142,2 (arom., s); 152,8 (arom., s); 170,1 (CO, s); 172,8 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29BrN5O6) calculado: 514,1307, encontrado: 514,1304. Análise de elementos: M·2TFA·1,6H2O, calculada: C (37,3), H (4,6), N (9,1), F (14,7), Br (10,3), encontrada: C (37,6), H (4,1), N (8,5), F (14,5), Br (10).

EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6- (TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO- 1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (4)

[076]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação de composto de partida B (76 mg, 0,128 mmol), 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina (25 mg, 0,128 mmol), carbonato de potássio anidro (71 mg, 0,511 mmol) em acetonitrila (5 ml) gerou analogamente 73 mg do produto como um sólido macio branco (0,103 mmol, 80% de rendimento em relação a B).

[077]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H31F3N5O6) calculado: 506,2221, encon- trado: 506,2222.

[078]Análise de elementos: M·1,5TFA·1,8H2O, calculada: C (40,7), H (5,0), N (9,9), F (20,1), encontrada: C (40,9), H (4,6), N (9,5), F (19,8).

EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-METOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (5)

[079]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (250 mg, 0,420 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-6-metoxipiridina (95 mg, 0,489 mmol), carbonato de potássio anidro (235 mg, 1,700 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 146 mg do produto como um sólido macio branco (0,211 mmol, 50% de rendimento em relação a B).

[080]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,25-3,36 (ciclo, m, 4H); 3,36-3,48 (ciclo, m, 12H); 3,68 (CH2-COOH, s, 4H); 3,91 (CH2-

COOH, s, 2H); 4,12 (CH3, s, 3H); 4,35 (CH2-arom., s, 2H); 7,20 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 7,38 (arom., d, 3JHH = 7 Hz); 8,10 (arom., dd, 3JHH = 9 Hz, 3JHH = 7 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 50,1 (ciclo, s); 50,2 (ciclo, s); 50,4 (ciclo, s); 51,0 (ciclo, s); 54,9 (CH2-COOH, s); 55,2 (CH2-COOH, s); 56,6 (CH3, s); 57,2 (CH2-arom., s.); 111,9 (arom., s); 120,1 (arom., s); 144,6 (arom., s); 147,9 (arom., s); 164,4 (arom., s); 171,3 (CO, s); 172,0 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H34N5O7) calculado: 468,2453, encontrado: 468,2454. Análise de elemen- tos: M·1,9TFA·0,5H2O, calculada: C (43,0), H (5,2), N (10,1), F (15,6), encontrada: C (42,9), H (5,0), N (9,9), F (15,5).

EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-METILPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (6)

[081]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina (144 mg, 0,809 mmol), carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,686 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 492 mg do produto como um sólido macio branco (0,593 mmol, 88% de rendimento em relação a B).

[082]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,89 (CH3, s, 3H); 2,94-3,29 (ciclo, m, 8H); 3,27-3,56 (ciclo e CH2-COOH, m, 6H); 3,56- 3,74 (ciclo, m, 4H); 3,76-4,02 (CH2-COOH, m, 4H); 4,10 (CH2-arom., s, 2H); 7,88 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,91 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,44 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 20,3 (CH3, s); 48,8 (ciclo, s); 48,9 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 52,9 (ciclo, s); 53,9 (CH2- COOH, s); 54,5 (CH2-arom., s); 56,4 (CH2-COOH, s); 126,4 (arom., s); 128,6 (arom.,

s); 147,5 (arom., s); 149,6 (arom., s); 157,8 (arom., s); 169,3 (CO, s); 174,7 (CO, s).

HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O6) calculado: 450,2358, encontrado: 450,2355.

Análise de elementos: M·3,1TFA·1,4H2O, calculada: C (39,4), H (4,7), N (8,4), F (21,3), encontrada: C (39,3), H (4,5), N (8,2), F (21,1). EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE 2,2’,2’’-(10-((4,6-DIMETILPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (7)

[083]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (117 mg, 0,196 mmol), carbonato de potássio anidro (108 mg, 0,781 mmol) e 2-(bromometil)-4,6-dimetilpiridina (55 mg, 0,275 mmol) gerou analogamente 86 mg do produto como um sólido macio branco (88 mmol, 45% de rendimento em relação a B).

[084]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,59 (CH3, s, 3H); 2,77 (CH3, s, 3H); 2,91-3,28 (ciclo, m, 8H); 3,38-4,10 (ciclo + CH2- COOH + CH2-arom., m, 16H); 7,65 (arom., s, 1H); 7,71 (arom., s, 1H). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 19,9 (CH3, s); 22,0 (CH3, s); 48,8 (ciclo, s); 48,9 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 53,0 (ciclo, s); 53,8 (CH2-arom., s.); 54,3 (CH2-COOH, s); 55,8 (CH2-COOH, s); 127,1 (arom., s); 128,7 (arom., s); 148,6 (arom., s); 156,1 (arom., s); 162,3 (arom., s); 169,1 (CO, s); 174,8 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H36N5O6) calculado: 466,2660, encontrado: 466,2661. Análise de elementos: M·4,3TFA·1,2H2O, calculada: C (37,6), H (4,3), N (7,2), F (25,1), encon- trada: C (37,3), H (4,0), N (7,1), F (25,0).

EXEMPLO 8: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(PIRIDIN-2-ILMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (8)

[085]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), carbonato de potássio anidro (139 mg, 1,01 mmol) e 2-(clorometil)piridina (65 mg, 0,396 mmol) gerou origem analogamente a 226 mg do produto como um sólido macio branco (276 mmol, 82% de rendimento em relação a B).

[086]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H32N5O6) calculado: 438,2347, encon- trado: 438,2348. Análise de elementos: M·3,2TFA·1,0H2O, calculada: C (38,7), H (4,4), N (8,5), F (22,2), encontrada: C (38,7), H (4,2), N (8,5), F (22,0). EXEMPLO 9: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(ISOQUINOLIN-1- ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (9)

[087]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (240 mg, 0,403 mmol), carbonato de potássio anidro (200 mg, 1,45 mmol) e 1-(bromometil)isoquinolina (80 mg, 0,360 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou ana- logamente 235 mg do produto como um sólido macio branco (0,294 mmol, 82% de rendimento em relação a 1-(bromometil)isoquinolina).

[088]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,00-3,74 (ciclo + CH2-COOH, m, 22H); 4,81 (CH2-arom., s, 2H); 8,11 (arom., ddd, 1H, 3 JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,24 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz,

4J = 1 Hz); 8,30 (arom., dm, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,38 (arom., dm, 1H, 3JHH = 7 Hz);

HH 8,53 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz); 8,63 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 2 Hz, 4JHH = 1 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,3 (ciclo, s); 50,0 (ciclo, s); 51,1 (ciclo, s); 52,0 (CH2-arom., s.); 52,4 (ciclo, s); 54,1 (CH2-COOH, s); 56,0 (CH2-COOH, s); 126,1 (arom., s); 126,5 (arom., s); 127,0 (arom., s); 129,3 (arom., s); 132,4 (arom., s); 133,8 (arom., s); 137,1 (arom., s); 139,7 (arom., s); 153,3 (arom., s); 169,7 (CO, s); 175,0 (CO, s).

[089]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C24H32N5O6) calculado: 486,2358, encon- trado: 486,2359.

[090]Análise de elementos: M·2,4TFA·2,1H2O, calculada: C (43,3), H (5,0), N (8,8), F (17,1), encontrada: C (42,7), H (4,4), N (8,4), F (16,6). EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(ISOQUINOLIN-3- ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (10)

[091]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (240 mg, 0,403 mmol), carbonato de potássio anidro (200 mg, 1,45 mmol) e 1-(bromometil)isoquinolina (80 mg, 0,360 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou ana- logamente 213 mg do produto como um sólido macio branco (0,263 mmol, rendimento de 73% em relação a 1-(bromometil)isoquinolina).

[092]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,01-3,29 (ciclo, m, 8H); 3,44-3,47 (ciclo, m, 4H); 3,49 (CH2-COOH, s, 2H); 3,56-3,70 (ciclo, m, 4H); 3,71-3,85 (CH2-COOH, m, 4H); 4,26 (CH2-arom., s, 2H); 8,08 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 3 Hz); 8,22-8,31 (arom., m, 2H); 8,43 (arom., s, 1H); 8,50 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 9,62 (arom., s, 1H). RMN de

13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 48,9 (ciclo, s); 49,1 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 52,7 (ciclo, s); 54,0 (CH2-COOH, s); 54,6 (CH2-arom., s); 56,2 (CH2-COOH, s); 127,0 (arom., s); 127,4 (arom., s); 128,3 (arom., s); 131,4 (arom., s); 132,3 (arom., s); 138,4 (arom., s); 139,2 (arom., s); 139,6 (arom., s); 150,0 (arom., s); 169,3 (CO, s); 175,3 (CO, s).

[093]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C24H32N5O6) calculado: 486,2358, encon- trado: 486,2360.

[094]Análise de elementos: M·2,6TFA·1,5H2O, calculada: C (43,2), H (4,8), N (8,6), F (18,3), encontrada: C (42,8), H (4,3), N (8,5), F (18,0).

EXEMPLO 11: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(QUINOLIN-2- ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (11)

[095]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), carbonato de potássio anidro (186 mg, 1,35 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)quinolina (86 mg, 0,402 mmol) em acetonitrila (10 ml) ge- rou analogamente 163 mg do produto como um sólido macio branco (0,196 mmol, 58% de rendimento em relação a B).

[096]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O6) calculado: 488,2504, encon- trado: 488,2505.

[097]Análise de elementos: M·2,7TFA·2,0H2O, calculada: C (42,5), H (4,8), N (8,4), F (18,5), encontrada: C (42,2), H (4,3), N (8,1), F (18,0).

EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-CARBOXIPIRIDIN- 2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (12)

[098]O composto inicial B (279 mg, 0,468 mmol), cloridrato de 6-(clorometil)pi- colinato de metila (104 mg, 0,468 mmol), carbonato de potássio anidro (233 mg, 1,68 mmol) e acetonitrila (15 ml) foram colocados em um frasco de 50 ml e a mistura foi agitada sob argônio durante 4 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removi- dos por filtração e o filtrado foi concentrado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi dissolvido em uma mistura de metanol (2 ml) e água destilada (2 ml). Hidrólise da função metiléster seguida por adição de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (0,674 ml, 1,348 mmol) e agitação à temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação estava completa (seguido por LC-MS). A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluo- roacético (0,206 ml, 2,70 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário com o grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (4 ml) e agitado à tempe- ratura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evapora- dor rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água desti- lada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 280 mg do produto como um sólido macio branco (0,367 mmol, 78% de rendimento em relação a B).

[099]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 500 MHz): δH 3,34-3,41 (ciclo, m, 4H); 3,41-3,52 (ciclo, m, 12H); 3,70-3,76 (CH2-COOH, m, 4H); 3,96 (CH2-COOH, s, 2H); 4,56 (CH2-arom., s, 2H); 8,03 (arom., dd, 1H, 3JHH = 7 Hz, 4JHH =

2 Hz). 8,28-8,35 (arom., m, 2H). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 125 MHz): δC 50,4 (ciclo, s); 50,6 (ciclo, s); 50,9 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 54,8 (CH2-COOH, s); 55,3 (CH2-COOH, s); 58,3 (CH2-arom., s.); 126,4 (arom., s); 130,0 (arom., s); 142,4 (arom., s); 148,1 (arom., s); 152,3 (arom., s); 171,5 (CO, s); 172,1 (CO, s).

[0100]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H31N5 NaO8) calculado: 504,2065, en- contrado: 504,2059.

[0101]Análise de elementos: M·2,2TFA·1,7H2O, calculada: C (40,0), H (4,8), N (9,2), F (16,4), encontrada: C (40,0), H (4,3), N (8,7), F (15,9).

EXEMPLO 13: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((6-METILPIRAZIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (13)

[0102]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (265 mg, 0,445 mmol), carbonato de potássio anidro (246 mg, 1,783 mmol) e 2-(bromometil)-6-metilpirazina (103 mg, 0,551 mmol) em acetonitrila (15 ml) gerou analogamente 196 mg do produto como uma espuma sólida amarela pálida (0,281 mmol, 63% de rendimento em relação a B).

[0103]RMN de 1H (LiOD aquoso com referência interna de dioxano, pD ≥ 12, 95 °C, 500 MHz): δH 2,56-2,86 (CH3 e ciclo, m, 19H); 3,03 (CH2-COOH, s, 4H); 3,25 (CH2-COOH, s, 2H); 3,88 (CH2-arom., s, 2H); 8,48 (arom., s, 1H); 8,62 (arom., s, 1H); RMN de 13C{1H} (LiOD aquoso com referência interna de dioxano, pD ≥ 12, 95 °C, 125 MHz): δC 21,1 (CH3, s); 50,9 (ciclo, s); 51,3 (ciclo, s); 52,8 (ciclo, s); 53,3 (ciclo, s); 58,0 (CH2-arom., s.); 59,2 (CH2-COOH, s); 59,4 (CH2-COOH, s); 143,0 (arom., s); 143,6 (arom., s); 152,9 (arom., s); 154,5 (arom., s); 179,8 (CO, s); 180,5 (CO, s).

[0104]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H31N6O6) calculado: 451,2311, encon- trado: 451,2309.

[0105]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,2H2O, calculada: C (40,6), H (5,5), N (12,1), F (14,7), encontrada: C (40,8), H (5,6), N (11,8), F (14,7). EXEMPLO 14: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(PIRAZIN-2-ILMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (14)

[0106]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (238 mg, 0,400 mmol), carbonato de potássio anidro (220 mg, 1,594 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)pirazina (96 mg, 0,582 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 161 mg do produto como uma espuma sólida amarela pálida (0,217 mmol, 54% de rendimento em relação a B).

[0107]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,30-3,36 (ciclo, m, 4H); 3,33-3,42 (ciclo, m, 4H); 3,52-3,57 (ciclo, m, 4H); 3,57-3,62 (ciclo, m, 4H); 3,73 (CH2-COOH, s, 4H); 4,15 (CH2-COOH, s, 2H); 4,73 (CH2-arom., s, 2H); 8,74-8,78 (arom., m, 2H); 8,81-8,85 (arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,8 (ciclo, s); 50,0 (ciclo, s); 51,8 (ciclo, s); 51,9 (ciclo, s); 54,3 (CH2-COOH, s); 55,3 (CH2-COOH, s); 56,3 (CH2-arom., s.); 144,9 (arom., s); 145,0 (arom., s); 145,4 (arom., s); 148,6 (arom., s); 170,3 (CO, s); 172,7 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N6O6) calculado: 439,2300, en- contrado: 439,2300. Análise de elementos: M·2,5TFA·1,1H2O, calculada: C (38,8), H (4,7), N (11,3), F (19,2), encontrada: C (39,2), H (4,4), N (10,9), F (18,9).

EXEMPLO 15: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-METIL-2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-

IL)METIL)PIRIDINA (15)

[0108]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (179 mg, 0,300 mmol), 1-óxido de 2-(clorometil)-4-metilpiridina (52 mg, 0,330 mmol), carbonato de potássio anidro (166 mg, 1,200 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 40 mg do produto como um sólido macio branco (0,053 mmol, 18% de rendimento em relação a B).

[0109]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,45 (CH3, s, 3H) 3,22-3,40 (ciclo, m, 12H); 3,40-3,48 (ciclo, m, 4H); 3,61 (CH2- COOH, s, 4H); 4,00 (CH2-COOH, s, 2H); 4,55 (CH2-arom., s, 2H); 7,52 (arom., dd, 1H, 3J = 8 Hz, 4JHH = 3 Hz); 7,66 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); 8,27 (arom., d, 1H, 4JHH =

HH 7 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 20,3 (CH3, s); 49,9 (ciclo, s); 50,1 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 51,8 (ciclo, s); 53,9 (CH2-COOH, s); 54,0 (CH2-arom., s.); 55,7 (CH2-COOH, s); 129,3 (arom., s); 130,7 (arom., s); 140,0 (arom., s); 141,5 (arom., s); 146,0 (arom., s); 170,8 (CO, s); 172,3 (CO, s).

[0110]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H33N5 NaO7) calculado: 490,2272, en- contrado: 490,2269.

[0111]Análise de elementos: M·1,9TFA·3,8H2O, calculada: C (39,6), H (5,7), N (9,3), F (14,4), encontrada: C (39,2), H (5,1), N (9,1), F (13,8).

EXEMPLO 16: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-(CLOROMETIL)-6- METILPIRIDINA (16A)

[0112]O ácido m-cloroperoxobenzoico (77%, 1,465 g, 6,54 mmol) foi dissol- vido em diclorometano (25 ml) e resfriado em banho de água-gelo. O cloridrato de 2- (clorometil)-6-metilpiridina (388 mg, 2,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 ml)

e adicionado gota a gota à solução de ácido m-cloroperoxobenzoico enquanto se agita. O banho de gelo foi removido e a reação foi continuada enquanto se agitava por 16 h em temperatura ambiente. O volume do solvente foi reduzido no evaporador ro- tativo para 10 ml, causando a precipitação parcial do ácido m-clorobenzoico. O preci- pitado branco foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi carre- gado em uma coluna contendo 20 g de alumina neutra. A coluna foi lavada com uma mistura de diclorometano: metanol (98:2) e o eluato foi evaporado no evaporador ro- tativo. O resíduo foi purificado com o mesmo procedimento em uma coluna fresca de alumina neutra. O eluato foi evaporado no evaporador rotativo e o resíduo recristali- zado a partir de um volume mínimo de diclorometano, gerando 242 mg do produto como agulhas incolores (1,54 mmol, 71% de rendimento).

[0113]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 2,54 (CH3, s, 3H); 4,85 (CH2, s, 2H); 7,18-7,23 (arom., m, 1H); 7,24-7,28 (arom., m, 1H); 7,47-7,51 (arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 18,0 (CH3, s); 40,5 (CH2, s); 123,3 (arom., s); 125,1 (arom., s); 125,7 (arom., s); 147,3 (arom., s); 149,4 (arom., s). HRMS (El) m/z: [M+] (C7H8ClNO) calculado: 157,0294, encontrado: 157,0292.

PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-METIL-6-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (16)

[0114]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (378 mg, 0,635 mmol), 1-óxido de 2-(clorometil)-6-metilpiridina (100 mg, 0,635 mmol), carbonato de potássio anidro (351 mg, 2,54 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 467 mg do produto como um sólido macio branco (0,590 mmol, 93% de rendimento em relação a B).

[0115]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,56 (CH3, s, 3H); 3,23-3,29 (ciclo, m, 4H); 3,29-3,41 (ciclo, m, 8H); 3,41-3,48 (ciclo, m, 4H); 3,59 (CH2-COOH, s, 4H); 3,98 (CH2-COOH, s, 2H); 4,59 (CH2-arom., s, 2H); 7-57-7,69 (arom., m, 3H). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 17,4 (CH3, s); 49,5 (ciclo, s); 49,9 (ciclo, s); 51,5 (ciclo, s); 51,6 (ciclo, s); 54,1 (CH2-COOH, s); 55,0 (CH2-arom., s.); 55,7 (CH2-COOH, s); 127,6 (arom., s); 129,4 (arom., s); 130,6 (arom., s); 142,1 (arom., s); 151,7 (arom., s); 170,5 (CO, s); 172,2 (CO, s).

[0116]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O7) calculado: 466,2307, encon- trado: 466,2308. Análise de elementos: M·2,6TFA·1,5H2O, calculada: C (39,8), H (4,9), N (8,9), F (18,7), encontrada: C (39,6), H (4,7), N (8,7), F (18,7).

EXEMPLO 17: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-CARBOXI-2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (17)

[0117]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento publicado [Polasek M. et al. (2009), Inorg. Chem. 48 (2), 455 a 465]. Os espectros de RMN e MS concordaram com os relatados na literatura.

EXEMPLO 18: PREPARAÇÃO DE 1-OXIDO DE 2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (18)

[0118]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento publicado [Polasek M. et al. (2009), Inorg. Chem. 48 (2), 455 a 465]. Os espectros de RMN e MS concordaram com os relatados na literatura. EXEMPLO 19: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-CLORO-2- (CLOROMETIL)PIRIDINA (19A)

[0119]O cloridrato de 4-cloro-2-(clorometil)piridina (200 mg, 1,02 mmol) foi dis- solvido em clorofórmio (15 ml) e resfriado em banho de água/gelo. Foi adicionado ácido m-cloroperoxobenzoico (77%, 350 mg, 1,56 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas enquanto deixava aquecer até a temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado no evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica em mistura de metanol a 5%/diclorometano a 95%, gerando 143 mg do produto como um sólido branco (0,803 mmol, 79% de rendimento).

[0120]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 4,90 (CH2, s, 2H); 7,26 (arom., dd, 1H, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 3 Hz); 7,64 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); 8,20 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz); RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 39,6 (CH2, s); 125,6 (arom., s); 125,9 (arom., s); 132,4 (arom., s); 140,2 (arom., s); 148,7 (arom., s).

[0121]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C6H6Cl2NO) calculado: 177,9821, encon- trado: 177,9820.

PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-CLORO-2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-

IL)METIL)PIRIDINA (19)

[0122]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), 1-óxido de 4-cloro-2-(clorometil)piridina (143 mg, 0,803 mmol), carbonato de potássio anidro (370 mg, 2,68 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 247 mg do produto como um sólido macio branco (0,332 mmol, 49% de rendimento em relação a B).

[0123]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,25-3,39 (ciclo, m, 12H); 3,39-3,45 (ciclo, m, 4H); 3,72 (CH2-COOH, s, 4H); 3,90 (CH2-COOH, s, 2H); 4,47 (CH2-arom., s, 2H); 7,70 (arom., dd, 1H, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 3 Hz); 7,88 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); 8,34 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 50,4 (ciclo, s); 50,5 (ciclo, s); 51,0 (ciclo, s); 51,1 (ciclo, s); 53,3 (CH2-arom., s.); 54,4 (CH2-COOH, s); 55,3 (CH2-COOH, s); 128,7 (arom., s); 130,0 (arom., s); 137,6 (arom., s); 141,7 (arom., s); 144,4 (arom., s); 171,5 (CO, s); 171,6 (CO, s).

[0124]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H31ClN5O7) calculado: 488,1907, en- contrado: 488,1908.

[0125]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,8H2O, calculada: C (38,1), H (5,1), N (9,4), F (13,8), encontrada: C (38,3), H (4,6), N (9,0), F (13,3).

EXEMPLO 20: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)QUINOLINA (20)

[0126]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (126 mg, 0,212 mmol), 1-óxido de 2-(clorometil)quinolina (45 mg, 0,232 mmol), carbonato de potássio anidro (117 mg, 0,847 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 111 mg do produto como um sólido macio branco (0,150 mmol, 71% de rendimento em relação a B).

[0127]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C24H33N5 NaO7) calculado: 526,2283, en- contrado: 526,2280.

[0128]Análise de elementos: M·1,7TFA·2,4H2O, calculada: C (44,4), H (5,4), N (9,5), F (13,1), encontrada: C (44,2), H (4,9), N (9,0), F (12,9). EXEMPLO 21: PREPARAÇÃO DE 2- ÓXIDO DE 1- (BROMOMETIL)ISOQUINOLINA (21A)

[0129]1-(bromometil)isoquinolina (150 mg, 0,675 mmol) foi dissolvido em clo- rofórmio (15 ml) e resfriado em banho de água-gelo. Foi adicionado ácido m-clorope- roxobenzoico (77%, 0,230 g, 1,03 mmol) enquanto se agitava. A mistura de reação foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica em mistura de metanol/acetato de etilo. As frações contendo o produto foram evaporadas para gerar 102 mg de produto na forma de sólido amarelo pálido (0,430 mmol, 64% de rendimento em relação a 1-(bromometil)isoquinolina).

[0130]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 5,17 (CH2-arom., s, 2H); 7,61 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,64 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz); 7,73 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,80-7,83 (arom., m,

1H); 7,95 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 2 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,19 (arom., d, 1H, 3J = 7 Hz); RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 20,9 (CH2-arom., s); 122,9

HH (arom., s); 124,0 (arom., s); 127,6 (arom., s); 127,8 (arom., s); 128,6 (arom., s); 128,8 (arom., s); 129,9 (arom., s); 136,9 (arom., s); 143,1 (arom., s).

[0131]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C10H9BrNO) calculado: 237,9862, encon- trado: 237,9863. PREPARAÇÃO DE 2-ÓXIDO DE 1-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)ISOQUINOLINA (21)

[0132]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (159 mg, 0,267 mmol), carbonato de potássio anidro (150 mg, 1,09 mmol) e 2-óxido de 1-(bromometil)isoquinolina (76 mg, 0,321 mmol) gerou origem a analo- gamente 39 mg do produto como um sólido fofo branco (47 mmol, 17% de rendimento em relação a B).

[0133]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,21-3,28 (ciclo, m, 4H); 3,28-3,36 (ciclo, m, 4H); 3,38-3,51 (ciclo e CH2-COOH, m, 12H); 3,98 (CH2-COOH, s, 2H); 5,09 (CH2-arom., s, 2H); 7,90 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,96 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,13 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,17 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz); 8,24 (arom., dd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,30 (arom., d, 1H, 3JHH = 7 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 49,3 (ciclo, s); 49,8 (ciclo, s); 50,8 (CH2-arom., s.); 51,9 (ciclo, s); 52,0 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 56,4 (CH2-COOH, s); 123,5 (arom., s); 127,6 (arom., s); 129,1 (arom., s); 129,2 (arom., s); 131,5 (arom., s); 131,7 (arom., s); 132,2 (arom., s); 136,0 (arom., s); 139,0

(arom., s); 170,5 (CO, s); 172,7 (CO, s).

[0134]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O7) calculado: 504,2453, encon- trado: 504,2454.

[0135]Análise de elementos: M·2,3TFA·3,2H2O, calculada: C (41,7), H (5,1), N (8,5), F (15,9), encontrada: C (41,4), H (4,7), N (8,4), F (15,7).

EXEMPLO 22: PREPARAÇÃO DE 2-ÓXIDO DE 3- (BROMOMETIL)ISOQUINOLINA (22A)

[0136]3-(bromometil)isoquinolina (211 mg, 0,950 mmol) foi dissolvido em di- clorometano (20 ml) e resfriado em banho de água-gelo. Foi adicionado ácido m-clo- roperoxobenzoico (77%, 0,320 g, 1,43 mmol) enquanto se agitava. A mistura de rea- ção foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com solução saturada de NaHCO3 (2 x 20 ml) e a fase orgânica foi seca com NaSO4 anidro. O solvente foi evaporado para gerar 220 mg de produto na forma de sólido amarelo pálido (0,924 mmol, 97% de rendi- mento em relação a 3-(bromometil)isoquinolina).

[0137]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 4,85 (CH2-arom., s, 2H); 7,54- 7,67 (arom., m, 2H); 7,67-7,83 (arom., m, 2H); 7,94 (arom., s, 1H); 8,87 (arom., s, 1H).

RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 26,0 (CH2-arom., s); 124,9 (arom., s); 125,0 (arom., s); 126,8 (arom., s); 129,0 (arom., s); 129,3 (arom., s); 129,4 (arom., s); 129,8 (arom., s); 137,1 (arom., s); 144,4 (arom., s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C10H9BrNO) calculado: 237,9862, encontrado: 237,9863.

PREPARAÇÃO DE 2-ÓXIDO DE 3-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)ISOQUINOLINA (22)

[0138]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), carbonato de potássio anidro (186 mg, 1,35 mmol) e 2-óxido de 3-(bromometil)isoquinolina (80 mg, 0,336 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 63 mg do produto como um sólido macio branco (83 mmol, ren- dimento de 25% em relação a B).

[0139]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H34N5O7) calculado: 504,2453, encon- trado: 504,2455.

[0140]Análise de elementos: M·2,1TFA·1,1H2O, calculada: C (44,4), H (4,9), N (9,2), F (15,7), encontrada: C (44,1), H (4,6), N (8,9), F (15,4).

EXEMPLO 23: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-HIDROXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (23)

[0141]O composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila foi adicionada (20 ml). Acetato de 2-(clorometil)fenila (136 mg, 0,739 mmol) foi adicionado em acetonitrila (1 ml) e adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram re- movidos por filtração e água destilada (20 ml) foi adicionada ao filtrado. Remoção do grupo protetor de acetato seguido de adição de hidróxido de sódio 2 M (0,668 ml, 1,34 mmol) e agitação à TA durante 3 horas. Após a conclusão (seguida por LC-MS), a mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,200 ml, 2,59 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (co- luna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário com o grupo fenólico desprotegido foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido triflu- oroacético puro (5 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 366 mg do produto como um sólido macio branco (0,537 mmol, 80% de rendimento em relação a B).

[0142]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,98-3,36 (ciclo, m, 8H); 3,38 (CH2-COOH, s, 4H); 3,40-3,64 (ciclo, m, 8H); 4,19 (CH2-COOH, s, 2H); 4,52 (CH2-arom., s, 2H); 7,02 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,09 (arom., td, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,42-7,48 (arom., m, 2H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 47,9 (ciclo, s); 48,9 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 52,8 (ciclo, s); 53,4 (CH2-COOH, s); 55,6 (CH2-arom., s.); 56,1 (CH2-COOH, s); 116,4 (arom., s); 116,8 (arom., s); 121,9 (arom., s); 133,2 (arom., s); 133,5 (arom., s); 155,8 (arom., s); 169,1 (CO, s); 174,0 (CO, s).

[0143]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H31N4O7) calculado: 451,2198, encon- trado: 451,2192.

[0144]Análise de elementos: M·1,6TFA·2,6H2O, calculada: C (39,4), H (4,7), N (8,4), F (21,3), encontrada: C (39,3), H (4,5), N (8,2), F (21,1).

EXEMPLO 24: PREPARAÇÃO DE ACETATO DE 2-(BROMOMETIL)-6- METILFENILA (24A)

[0145]Acetato de 2,6-dimetilfenila (1,98 g, 12,1 mmol), N-bromosuccinimida

(2,4 g, 13,5 mmol) e 2,2′-Azobis(2-metilpropionitrila) (100 mg, 0,609 mmol) foi dissol- vido em tetraclorometano (40 ml) em um frasco de 100 ml. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora. O solvente foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de 50 g de sílica com éter de petróleo como fase móvel. As frações contendo o produto foram concentradas no evaporador rotativo, gerando 2,1 g de produto como um óleo incolor (8,6 mmol, 71% de rendi- mento).

[0146]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 2,20 (CH3-arom., s, 3H); 2,42 (CH3-CO, s, 3H); 4,42 (CH2-arom., s, 2H); 7,12-7,19 (arom., m, 1H); 7,21-7,30 (arom., m, 2H). RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 16,4 (CH3-arom., s); 20,7 (CH3- CO, s); 28,1 (CH2-arom., s.); 126,4 (arom., s); 128,6 (arom., s); 129,9 (arom., s); 131,6 (arom., s); 131,8 (arom., s); 148,0 (arom., s); 168,5 (CO, s).

[0147]HRMS (El) m/z: [M+] (C10H11BrO2), calculado: 241,9942, encontrado: 241,9944.

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-HIDROXI-3-METILBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (24)

[0148]De acordo com o procedimento no Exemplo 23, uma reação do com- posto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) e acetato de 2-(bromometil)-6-metilfenila (196 mg, 0,807 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi realizada, seguido de tratamento com hidróxido de sódio a 2 M (1,11 ml, 2,22 mmol) por 4 horas, neutralização com ácido trifluoroacético (0,230 ml, 2,98 mmol) e processamento adicional como no Exemplo 23, gerando analogamente 293 mg do produto como um sólido macio branco (427 mmol, 64% de rendimento em relação a B).

[0149]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,32 (CH3, s, 3H); 3,05-3,30 (ciclo, m, 8H); 3,39 (CH2-COOH, s, 4H); 3,44-3,52 (ciclo, m, 4H); 3,52-3,59 (ciclo, m, 4H); 4,08 (CH2-COOH, s, 2H); 4,55 (CH2-arom., s, 2H); 7,06 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,31 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 2 Hz); 7,39 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 2 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 25,7 (CH3, s); 47,8 (ciclo, s); 48,7 (ciclo, s); 51,4 (ciclo, s); 52,6 (ciclo, s); 53,3 (CH2-COOH, s); 56,0 (CH2-arom., s.); 57,1 (CH2- COOH, s); 117,1 (arom., s); 122,2 (arom., s); 126,5 (arom., s); 131,1 (arom., s); 134,5 (arom., s); 153,6 (arom., s); 169,7 (CO, s); 173,7 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) calculado: 465,2355, encontrado: 465,2349. Análise de elementos: M·1,9TFA·0,2H2O, calculada: C (45,1), H (5,3), N (8,2), F (15,8), encontrada: C (45,1), H (5,8), N (8,0), F (16,2).

EXEMPLO 25: PREPARAÇÃO DE ACETATO DE 2-(BROMOMETIL)-5- METILFENILA (25A)

[0150]De acordo com o procedimento para a preparação de acetato de 2-(bro- mometil)-6-metilfenila no Exemplo 24, a reação de acetato de 2,5-dimetilfenila (1,98 g, 12,1 mmol) gerou analogamente 0,882 g de produto como um óleo incolor (3,63 mmol, 30 % produção).

[0151]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 2,33-2,39 (CH3-arom e CH3- CO, m, 6H); 4,40 (CH2-arom., s, 2H); 6,94 (arom., S, 1H); 7,03 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz). 7,29 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): 21,1

(CH3-CO, s); 21,4 (CH3-arom., s.); 28,0 (CH2-arom., s.); 123,8 (arom., s); 126,7 (arom., s); 127,3 (arom., s); 130,7 (arom., s); 140,6 (arom., s); 149,0 (arom., s); 169,2 (CO, s).

[0152]HRMS (El) m/z: [M+] (C10H11BrO2), calculado: 241,9942, encontrado: 241,9941. PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-HIDROXI-4-METILBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (25)

[0153]De acordo com o procedimento no Exemplo 23, uma reação do com- posto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) e acetato de 2-(bromometil)-5-metilfenila (196 mg, 0,807 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi realizada, seguido de tratamento com hidróxido de sódio a 2 M (1,11 ml, 2,22 mmol) por 4 horas, neutralização com ácido trifluoroacético (0,230 ml, 2,98 mmol) e processamento adicional como no Exemplo 23, gerando analogamente 325 mg do produto como um sólido fofo branco (0,464 mmol, 69% de rendimento em relação a B).

[0154]RMN de 1H (DMSO, 25 °C, 500 MHz): 2,24 (CH3, 3H, s); 2,94-3,15 (ci- clo, m, 8H); 3,17-3,51 (ciclo + CH2-COOH, m, 12H); 4,08 (CH2-COOH, bs, 2H); 4,39 (CH2-arom., bs, 2H); 6,07-6,72 (arom., m, 1H); 6,78 (arom., bs, 1H); 7,31 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); RMN de 13C{1H} (DMSO, 25 °C, 125 MHz): δC 21,5 (CH3, s); 48,0 (ciclo, bs); 48,3 (ciclo, bs); 49,7 (ciclo, bs); 51,7 (ciclo, bs); 52,0 (CH2-arom., s.); 53,0 (CH2-COOH, s); 54,9 (CH2-COOH, s); 113,0 (arom., s); 116,9 (arom., s); 121,0 (arom., s); 133,3 (arom., s); 141,8 (arom., s); 157,1 (arom., s); 168,7 (CO, s); 172,9 (CO, s).

HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) calculado: 465,2355, encontrado: 465,2350. Análise de elementos: M·1,7TFA·2,2H2O, calculada: C (43,6), H (5,8), N (8,0), F (13,8), encontrada: C (43,5), H (5,4), N (7,8), F (13,5).

EXEMPLO 26: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-HIDROXI-5- (METOXICARBONIL)BENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7- TRIIL)TRIACÉTICO (26)

[0155]De acordo com o procedimento no Exemplo 23, uma reação do com- posto de partida B (207 mg, 0,348 mmol), carbonato de potássio anidro (193 mg, 1,40 mmol) e 4-acetoxi-3-(bromometil)benzoato de metila (120 mg, 0,418 mmol) em aceto- nitrila (15 ml) foi realizada, seguido de tratamento com hidróxido de sódio a 2 M (0,627 ml, 1,25 mmol) por 3 horas, neutralização com ácido trifluoroacético (0,193 ml, 2,51 mmol) e processamento adicional como no Exemplo 23, gerando analogamente 115 mg do produto como um sólido macio branco (0,155 mmol, 45% de rendimento em relação a B).

[0156]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C23H33N4O9), calculado: 509,2253, encon- trado: 509,2254. Análise de elementos: M·1,7TFA·2,2H2O, calculada: C (42,6), H (5,4), N (7,5), F (13,0), encontrada: C (42,3), H (5,1), N (7,2), F (13,0).

EXEMPLO 27: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-HIDROXI-5- NITROBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (27)

[0157]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), 2-(bromometil)-4-nitrofenol (203 mg, 0,874 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) prolon- gada até 4 dias em temperatura ambiente gerou analogamente 123 mg do produto como um sólido macio branco (0,171 mmol, 25% de rendimento em relação a B).

[0158]RMN de 1H (DMSO, 25 °C, 500 MHz): 2,91-3,41 (ciclo, m, 16H); 3,51 (CH2-COOH, bs, 4H); 4,00 (CH2-COOH, bs, 2H); 4,42 (CH2-arom., bs, 2H); 7,11 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 8,21 (arom., dd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 3 Hz); 8,45 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); RMN de 13C{1H} (DMSO, 25 °C, 125 MHz): δC 48,8 (ciclo, bs); 48,9 (ciclo, bs); 49,7 (ciclo, bs); 51,4 (ciclo, bs); 51,6 (CH2-arom., s.); 53,1 (CH2-COOH, s); 54,7 (CH2-COOH, s); 116,9 (arom., s); 118,0 (arom., s); 127,7 (arom., s); 130,2 (arom., s); 139,7 (arom., s); 164,4 (arom., s); 169,3 (CO, s); 172,6 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O9), calculado: 496,2049, encontrado: 496,2044. Análise de ele- mentos: M·2,3TFA·2,8H2O, calculada: C (40,0), H (5,4), N (9,7), F (11,9), encontrada: C (39,5), H (4,8), N (9,3), F (11,3).

EXEMPLO 28: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-METOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (28)

[0159]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), 1-(clorometil)-2-metoxibenzeno (116 mg, 0,739 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 356 mg do produto como um sólido macio branco (0,504 mmol, 75% de rendimento em relação a B).

[0160]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,01-3,34 (ciclo, m, 8H); 3,34-3,48 (ciclo, m, 8H); 3,48-3,65 (CH2-COOH, m, 4H);

3,93 (CH3, s, 3H); 4,18 (CH2-COOH, s, 2H); 4,55 (CH2-arom., s, 2H); 7,15 (arom., td, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,20 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,48 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,60 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 2 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 48,3 (ciclo, s); 49,1 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 52,8 (ciclo, s); 53,7 (CH2-COOH, s); 55,1 (CH2-arom., s.); 56,1 (CH2-COOH, s); 57,1 (CH3, s); 113,3 (arom., s); 117,5 (arom., s); 122,4 (arom., s); 133,6 (arom., s); 133,9 (arom., s); 158,9 (arom., s); 168,8 (CO, s); 173,9 (CO, s).

[0161]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O7) calculado: 465,2355, encon- trado: 465,2349.

[0162]Análise de elementos: M·1,8TFA·1,9H2O, calculada: C (43,6), H (5,7), N (7,9), F (14,5), encontrada: C (43,2), H (5,1), N (7,4), F (14,4).

EXEMPLO 29: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((3- METOXINAFTALEN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7- TRIIL)TRIACÉTICO (29)

[0163]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (288 mg, 0,484 mmol), 2-(clorometil)-3-metoxinaftaleno (100 mg, 0,484 mmol) e carbonato de potássio anidro (267 mg, 1,93 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 265 mg do produto como um sólido macio branco (0,344 mmol, 71% de rendimento em relação a B).

[0164]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H37N4O7) calculado: 517,2657, encon- trado: 517,2657.

[0165]Análise de elementos: M·1,9TFA·2,1H2O, calculada: C (46,4), H (5,5), N (7,3), F (14,0), encontrada: C (47,0), H (5,1), N (6,7), F (14,0).

EXEMPLO 30: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-((1- METOXINAFTALEN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7- TRIIL)TRIACÉTICO (30)

[0166]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (432 mg, 0,726 mmol), 2-(clorometil)-1-metoxinaftaleno (150 mg, 0,726 mmol) e carbonato de potássio anidro (401 mg, 2,90 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 375 mg do produto como um sólido macio branco (0,495 mmol, 68% de rendimento em relação a B).

[0167]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,11-3,19 (ciclo, m, 4H); 3,19-3,29 (ciclo, m, 4H); 3,34-3,42 (CH2-COOH, m, 4H); 3,42-3,48 (ciclo, m, 4H); 3,50-3,56 (ciclo, m, 4H); 4,05 (CH3, s, 3H); 4,09 (CH2-COOH, s, 2H); 4,69 (CH2-arom., s, 2H); 7,59 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 7,65-7,75 (arom., m, 2H); 7,84 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 8,01-8,06 (arom., m, 1H); 8,16-8,21 (arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,1 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 52,4 (ciclo, s); 54,1 (CH2-COOH, s); 54,4 (CH2-arom., s.); 55,9 (CH2-COOH, s); 64,0 (CH3, s); 118,7 (arom., s); 123,1 (arom., s); 126,6 (arom., s); 127,7 (arom., s); 128,0 (arom., s); 128,1 (arom., s); 128,8 (arom., s); 129,2 (arom., s); 136,6 (arom., s); 156,8 (arom., s); 169,5 (CO, s); 173,6 (CO, s).

[0168]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H35N4O7) calculado: 515,2511, encon- trado: 515,2505.

[0169]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,0H2O, calculada: C (46,9), H (5,6), N (7,4), F (13,5), encontrada: C (47,2), H (5,4), N (7,0), F (13,6).

EXEMPLO 31: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-CARBOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (31)

[0170]O composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,68 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e foi adicionado acetonitrila (17 ml). 2-(bromometil)benzoato de metila (182 mg, 0,795 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (3 ml) e adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada sob argônio durante 3 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e água destilada (20 ml) foi adicionada ao fil- trado. Hidrólise da porção química de éster metílico seguida por adição de hidróxido de sódio a 2 M (2 ml, 4,00 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 2 horas. Após a conclusão (seguida por LC-MS), a mistura de reação foi acidificada com ácido triflu- oroacético (0,3 ml, 3,92 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi pu- rificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário com o grupo benzoato livre (massa 648 Da) foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (4 ml) e agitado à tem- peratura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evapo- rador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água desti- lada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 192 mg do produto como um sólido macio branco (0,259 mmol, 39% de rendimento em relação a B).

[0171]RMN de 1H (DMSO, 100 °C, 500 MHz): δH 3,01-3,34 (ciclo, m, 8H); 3,18- 3,27 (ciclo, m, 4H); 3,27-3,36 (ciclo e CH2-COOH, m, 8H); 4,01 (CH2-COOH, s, 2H); 4,60 (CH2-arom., s, 2H); 7,52-7,58 (arom., m, 1H); 7,58-7,63 (arom., m, 2H); 7,97-8,02

(arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (DMSO, 100 °C, 125 MHz): δC 48,8 (ciclo, s); 49,3 (ciclo, s); 50,9 (ciclo, s); 51,6 (ciclo, s); 52,0 (CH2-COOH, s); 54,8 (CH2-COOH, s); 56,8 (CH2-arom., s.); 129,3 (arom., s); 131,0 (arom., s); 131,6 (arom., s); 131,9 (arom., s); 132,9 (arom., s); 133,4 (arom., s); 168,5 (CO, s); 169,0 (CO, s); 170,9 (CO, s).

[0172]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4 NaO8) calculado: 503,2112, en- contrado: 503,2113.

[0173]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,9H2O, calculada: C (42,0), H (5,1), N (7,5), F (15,3), encontrada: C (42,3), H (4,7), N (7,1), F (15,0).

EXEMPLO 32: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(3-CARBOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (32)

[0174]De acordo com o procedimento no Exemplo 31, a reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,68 mmol) e 3-(bromometil)benzoato de metila (182 mg, 0,795 mmol) gerou analogamente 319 mg do produto como um sólido macio branco (0,507 mmol, 75% de rendimento em relação a B).

[0175]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4 NaO8) calculado: 503,2112, en- contrado: 503,2114.

[0176]Análise de elementos: M·1,9TFA·1,9H2O, calculada: C (42,4), H (5,2), N (7,7), F (14,8), encontrada: C (42,6), H (5,6), N (7,3), F (15,2). EXEMPLO 33: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(4-CARBOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRI-ILO)TRIACÉTICO (33)

[0177]De acordo com o procedimento no Exemplo 31, a reação do composto de partida B (400 mg, 0,672 mmol), carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,68 mmol) e 3-(bromometil)benzoato de metila (182 mg, 0,795 mmol) gerou analogamente 264 mg do produto como um sólido macio branco (0,345 mmol, 51% de rendimento em relação a B).

[0178]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H33N4NaO8) calculado: 481,2293, en- contrado: 481,2293.

[0179]Análise de elementos: M·2,1TFA·2,5H2O, calculada: C (41,1), H (5,2), N (7,3), F (15,6), encontrada: C (40,8), H (4,8), N (7,6), F (15,4).

EXEMPLO 34: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-BENZIL-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (34)

[0180]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), brometo de benzila (115 mg, 0,676 mmol) e car- bonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analo- gamente 373 mg do produto como um sólido macio branco (0,553 mmol, 82% de ren- dimento em relação a B).

[0181]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,06-3,23 (ciclo, m, 8H); 3,23-3,50 (ciclo e CH2-COOH, m, 8H); 3,50-3,57 (ciclo, m, 4H); 4,13 (CH2-COOH, s, 2H); 4,49 (CH2-arom., s, 2H); 7,43-7,69 (arom., m, 5H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,2 (ciclo, s); δC 49,3 (ciclo, s); δC 50,8 (ciclo, s); δC 52,5 (ciclo, s); 54,1 (CH2-COOH, s); 55,6 (CH2-COOH, s); 59,1 (CH2-arom., s.); 130,0 (arom., s); 130,5 (arom., s); 131,2 (arom., s); 131,6 (arom., s); 169,3 (CO, s); 173,7 (CO, s).

[0182]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H31N4O6) calculado: 435,2249, encon- trado: 435,2251.

[0183]Análise de elementos: M·1,9TFA·1,2H2O, calculada: C (44,1), H (5,4), N (8,3), F (16,0), encontrada: C (44,4), H (5,2), N (7,9), F (16,1).

EXEMPLO 35: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(4-METILBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (35)

[0184]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), 1-(bromometil)-4-metilbenzeno (137 mg, 0,740 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 262 mg do produto como um sólido macio branco (0,373 mmol, 56% de rendimento em relação a B).

[0185]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C22H33N4O6) calculado: 449,2406, encon- trado: 449,2400.

[0186]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,6H2O, calculada: C (43,8), H (5,9), N (8,0), F (14,6), encontrada: C (44,1), H (5,7), N (7,7), F (14,3).

EXEMPLO 36: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-METILBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (36)

[0187]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), 1-(bromometil)-2-metilbenzeno (140 mg, 0,757 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 312 mg do produto como um sólido macio branco (0,466 mmol, 69% de rendimento em relação a B).

[0188]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H35N4O6) calculado: 451,2551, encon- trado: 451,2551.

[0189]Análise de elementos: M·1,6TFA·2,0H2O, calculada: C (45,2), H (6,0), N (8,4), F (13,6), encontrada: C (45,0), H (5,7), N (8,3), F (13,5).

EXEMPLO 37: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(4-NITROBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (37)

[0190]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), 1-(bromometil)-4-nitrobenzeno (158 mg, 0,731 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 357 mg do produto como um sólido macio branco (0,494 mmol, 74% de rendimento em relação a B).

[0191]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O8), calculado: 480,2100, encon- trado: 480,2094.

[0192]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,0H2O, calculada: C (40,9), H (5,1), N (9,7), F (14,2), encontrada: C (41,1), H (5,1), N (9,4), F (14,5).

EXEMPLO 38: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-NITROBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (38)

[0193]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), 1-(bromometil)-2-nitrobenzeno (84 mg, 0,389 mmol) e carbonato de potássio anidro (139 mg, 1,01 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 223 mg do produto como um sólido macio branco (0,310 mmol, 92% de rendimento em relação a B).

[0194]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H30N5O8), calculado: 480,2100, encon- trado: 480,2101.

[0195]Análise de elementos: M·1,9TFA·1,2H2O, calculada: C (41,4), H (4,9), N (9,7), F (15,0), encontrada: C (41,3), H (4,5), N (9,3), F (14,8). EXEMPLO 39: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10- ((PERFLUOROFENIL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7- TRIIL)TRIACÉTICO (39)

[0196]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), 1-(bromometil)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzeno (193 mg, 0,739 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 345 mg do produto como um sólido macio branco (0,454 mmol, 68% de rendimento em relação a B).

[0197]RMN de 1H (DMSO, 100 °C, 500 MHz): δH 2,69-2,80 (ciclo, m, 4H); 2,95-

3,00 (ciclo, m, 4H); 3,09-3,24 (ciclo, m, 8H); 3,62 (CH2-COOH, s, 2H); 3,72 (CH2- COOH, s, 4H); 4,03 (CH2-arom., s, 2H); RMN de 13C{1H} (DMSO, 100 °C, 125 MHz): δC 44,9 (CH2-arom., s); 48,4 (ciclo, s); 49,3 (ciclo, s); 51,7 (ciclo, s); 51,8 (ciclo, s); 53,7 (CH2-COOH, s); 54,3 (CH2-COOH, s); 109,7 (arom., t, 2JCF = 20 Hz); 137,0 (arom., Dm, 1JCF = 249 Hz); 140,1 (arom., dm, 1JCF = 251); 145,2 (arom., dm, 1JCF = 245); 169,7 (CO, s); 171,0 (CO, s).

[0198]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H28F5N4O6) calculado: 527,1924, en- contrado: 527,1924.

[0199]Análise de elementos: M·1,8TFA·1,6H2O, calculada: C (38,9), H (4,2), N (7,4), F (26,0), encontrada: C (39,2), H (3,9), N (7,0), F (26,0).

EXEMPLO 40: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-FLUOROBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (40)

[0200]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), 1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (71 mg, 0,373 mmol) e carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 173 mg do produto como um sólido macio branco (0,253 mmol, 75% de rendimento em relação a B).

[0201]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,09-3,22 (ciclo, m, 4H); 3,22-3,32 (ciclo, m, 4H); 3,32-3,43 (ciclo, m, 4H); 3,43-3,61 (ciclo, CH2-COOH, m, 8H); 4,03 (CH2-COOH, s, 2H); 4,54 (CH2-arom., s, 2H); 7,23- 7,42 (arom., m, 2H); 7,51-7,56 (arom., m, 2H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,2 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 50,7 (ciclo, s); 52,0 (ciclo, s); 52,2 (CH2-arom., d, 3JCF = 3 Hz); 54,1 (CH2-COOH, s); 55,9 (CH2-

COOH, s); 116,9 (arom., d, 2JCF = 22 Hz); 117,2 (arom., d, 2JCF = 14 Hz); 126,3 (arom., d, 3JCF = 4 Hz); 133,6 (arom., d, 4JCF = 3 Hz); 133,7 (arom., d, 3JCF = 9 Hz); 162,1 (arom., d, 1JCF = 247 Hz); 169,8 (CO, s); 173,4 (CO, s); RMN de 19F{1H} (D2O, com referência hexafluorobenzeno externo, 95 °C, 470 MHz): -122,0 (s).

[0202]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H32 FN4O6) calculado: 455,2300, en- contrado: 455,2301.

[0203]Análise de elementos: M·2TFA, calculada: C (44,0), H (4,9), N (8,2), F (19,5), encontrada: C (43,5), H (5,0), N (8,0), F (19,3).

EXEMPLO 41: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2,6- DIFLUOROBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7- TRIIL)TRIACÉTICO (41)

[0204]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), 2-(bromometil)-1,3-difluorobenzeno (77 mg, 0,372 mmol) e carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 171 mg do produto como um sólido macio branco (0,244 mmol, 73% de rendimento em relação a B).

[0205]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,20-3,25 (ciclo, m, 4H); 3,29-3,34 (ciclo, m, 4H); 3,34-3,39 (ciclo, m, 4H); 3,42-3,48 (ciclo, m, 4H); 3,62 (CH2-COOH, s, 4H); 3,98 (CH2-COOH, s, 2H); 4,57 (CH2-arom., s, 2H); 7,21 (arom., dm, 2H, 3JHH = 9 Hz); 7,63 (arom., tt, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHF = 7 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 46,3 (CH2- arom., t, 3JCF = 3 Hz); 49,6 (ciclo, s); 49,9 (ciclo, s); 50,6 (ciclo, s); 51,9 (ciclo, s); 54,5 (CH2-COOH, s); 55,9 (CH2-COOH, s); 106,3 (arom., t, 2JCF = 19 Hz); 113,0 (arom., dm,

2J = 26 Hz); 134,3 (arom., t, 3JCF = 11 Hz); 162,3 (arom., Dd, 1JCF = 249 Hz, 3JCF = 7

CF Hz); 170,1 (CO, s); 173,3 (CO, s); RMN de 19F{1H} (D2O, com referência hexafluoro- benzeno externo, 95 °C, 470 MHz): -108,1 (s).

[0206]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H31F2N4O6) calculado: 473,2206, en- contrado: 473,2208.

[0207]Análise de elementos: M·2TFA, calculada: C (42,9), H (4,6), N (8,0), F (21,7), encontrada: C (42,9), H (4,8), N (7,9), F (21,6). EXEMPLO 42: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(NAFTALEN-2- ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (42)

[0208]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (400 mg, 0,671 mmol), 2-(bromometil)naftaleno (164 mg, 0,742 mmol) e carbonato de potássio anidro (371 mg, 2,69 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou ana- logamente 298 mg do produto como um sólido macio branco (0,421 mmol, 63% de rendimento em relação a B).

[0209]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H33N4O6) calculado: 485,2406, encon- trado: 485,2403.

[0210]Análise de elementos: M·1,6TFA·2,2H2O, calculada: C (47,8), H (5,7), N (7,9), F (12,9), encontrada: C (47,6), H (5,1), N (7,7), F (12,8). EXEMPLO 43: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(FURAN-2-ILMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (43)

[0211]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (250 mg, 0,420 mmol), 2-(clorometil)furano (238 mg, 2,04 mmol) e carbo- nato de potássio anidro (255 mg, 1,85 mmol) em acetonitrila (20 ml) encurtado para 90 minutos à temperatura ambiente gerou analogamente 88 mg do produto como um sólido macio branco (0,134 mmol, 32% de rendimento em relação a B).

[0212]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N4O7) calculado: 427,2187, encon- trado: 427,2187.

[0213]Análise de elementos: M·2,0TFA·0,2H2O, calculada: C (42,0), H (5,0), N (8,5), F (17,3), encontrada: C (41,9), H (5,1), N (8,4), F (17,5).

EXEMPLO 44: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-OXO-2-FENILETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (44)

[0214]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, a reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), brometo de fenacila (74 mg, 0,369 mmol) e car- bonato de potássio anidro (185 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analo- gamente 104 mg do produto como um sólido macio branco (0,146 mmol, 43% de ren- dimento em relação a B).

[0215]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C22H32N4 NaO7) calculado: 487,2164, en- contrado: 487,2163.

[0216]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,0H2O, calculada: C (44,0), H (5,1), N (7,9), encontrada: C (43,7), H (4,9), N (7,8).

EXEMPLO 45: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(2-HIDROXI-5- NITROBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (45)

[0217]O composto de partida A (400 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio anidro (414 mg, 3,00 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra foi adicionada (20 ml). O 2-(bromometil)-4-nitrofenol (232 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (5 ml) e durante 5 minutos foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi puri- ficado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). Nesse ponto, o subproduto duplamente alqui- lado também foi coletado e processado separadamente. As frações contendo produto puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas, evaporadas e secas em alto vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (4 ml) e agitado à tempe- ratura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evapora- dor rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água desti- lada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 460 mg do produto como um sólido macio branco (0,643 mmol, 64% de rendimento em relação a A).

[0218]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 500 MHz): δH 2,94-3,09 (ciclo, m, 4H); 3,09-2,22 (ciclo, m, 4H); 3,24 (CH2-COOH, d, 2H, 2JHH = 18 Hz); 3,28-3,39 (ciclo, m, 4H); 3,41 (CH2-COOH, d, 2H, 2JHH = 18 Hz); 3,42-3,56 (ciclo, m, 4H); 4,61 (CH2-arom., s, 2H); 7,09 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 8,30 (arom., dd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 3 Hz); 8,41 (arom., D, 1H, 4JHH = 3 Hz). RMN de 13 C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 125 MHz): δC 42,2 (ciclo, s); 47,9 (ciclo,

s); 48,3 (ciclo, s); 50,8 (ciclo, s); 52,9 (CH2-COOH, s); 53,7 (CH2-arom., s.); 116,0 (arom., s); 116,3 (arom., s); 128,5 (arom., s); 129,2 (arom., s); 140,5 (arom., s); 161,5 (arom., s); 173,9 (CO, s).

[0219]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H30N5O7) calculado: 440,2140, encon- trado: 440,2142.

[0220]Análise de elementos: M·2,1TFA·2,0H2O, calculada: C (39,0), H (4,9), N (9,8), F (16,7), encontrada: C (38,6), H (4,5), N (9,6), F (16,3). EXEMPLO 46: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4,10-BIS(2-HIDROXI-5- NITROBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (46)

[0221]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 45 como o subproduto duplamente alquilado, gerando analogamente 74 mg do pro- duto como um sólido amarelo pálido fofo (0,084 mmol, 8% de rendimento em relação a A).

[0222]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H33N6O10), calculado: 589,2264, encon- trado: 589,2266.

[0223]Análise de elementos: M·2,1TFA·2,6H2O, calculada: C (41,4), H (4,7), N (9,6), F (13,6), encontrada: C (41,8), H (4,8), N (9,0), F (13,4). EXEMPLO 47: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (47)

[0224]O composto de partida A (400 mg, 1,00 mmol) e carbonato de potássio anidro (414 mg, 3,00 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra foi adicionada (20 ml). Cloridrato de 6-(clorometil)pico- linato de metila (111 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila anidra (5 ml) e durante 5 minutos, gota a gota, foi adicionado à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi puri- ficado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). Nesse ponto, o subproduto duplamente alqui- lado também foi coletado e processado separadamente. As frações contendo produto puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas, evaporadas e secas em alto vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (3 ml) e água destilada (3 ml). A hidrólise da função éster metílico seguido pela adição de LiOH.H2O (92 mg, 2,2 mmol) e agitação à temperatura ambiente. Após 45 minutos, a reação estava completa (seguido por LC-MS). A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,190 ml, 2,48 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoro- acético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário puro com carboxi- lato livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (4 ml) e agitado à temperatura ambiente du- rante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resí- duo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml).

O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 229 mg do produto como um sólido branco fofo (0,310 mmol, rendimento de 62% em relação ao cloridrato de 6-(clorometil)picolinato de metila).

[0225]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H30N5O6) calculado: 424,2191, encon- trado: 424,2191.

[0226]Análise de elementos: M·2,4TFA·2,4H2O, calculada: C (38,6), H (4,9), N (9,5), F (18,5), encontrada: C (38,8), H (4,8), N (9,4), F (18,3).

EXEMPLO 48: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 6,6’-((4,10-BIS(CARBOXIMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)BIS(METILENO))DIPICOLÍNICO (48)

[0227]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 47 como subproduto duplamente alquilado, gerando analogamente 61 mg do produto como um sólido macio branco (0,075 mmol, rendimento de 30% em relação ao clori- drato de 6-(clorometil)picolinato de metila).

[0228]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,25-3,37 (ciclo, m, 8H); 3,42 (CH2-COOH, s, 4H); 3,55-3,67 (ciclo, m, 8H); 4,71 (CH2-arom., s, 4H); 7,92 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,15 (arom., t, 1H, 3J = 8 Hz); 8,31 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com

HH referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,4 (ciclo, s); 52,1 (ciclo, s); 54,1 (CH2-COOH, s); 58,8 (CH2-arom., s.); 126,7 (arom., s); 130,0 (arom., s); 141,2 (arom., s); 148,3 (arom., s); 150,3 (arom., s); 167,5 (CO, s); 173,8 (CO, s).

[0229]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H35N6O8), calculado: 559,2511, encon- trado: 559,2514.

[0230]Análise de elementos: M·2,1TFA·0,9H2O, calculada: C (44,6), H (4,7), N (10,3), F (14,7), encontrada: C (45,0), H (4,7), N (10,3), F (14,2). EXEMPLO 49: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((6-METILPIRIDIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (49)

[0231]De acordo com o procedimento no Exemplo 45, uma reação do com- posto de partida A (400 mg, 1,00 mmol), carbonato de potássio anidro (500 mg, 3,62 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina (178 mg, 1,00 mmol) gerou analo- gamente 339 mg do produto como um sólido macio branco (0,461 mmol, 46% de ren- dimento em relação a A).

[0232]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32N5O4) calculado: 394,2449, encon- trado: 394,2450.

[0233]Análise de elementos: M·3TFA, calculada: C (40,8), H (4,7), N (9,5), F (23,2), encontrada: C (41,1), H (4,9), N (9,3), F (23,7). EXEMPLO 50: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4,10-BIS((6-METILPIRIDIN- 2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (50)

[0234]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 49 como o subproduto duplamente alquilado, gerando analogamente 92 mg do pro- duto como um sólido branco leve (0,091 mmol, 9% de rendimento em relação a A).

[0235]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,97 (CH3, s, 6H); 3,00-3,18 (ciclo, m, 8H); 3,53 (CH2-COOH, s, 4H); 3,54-3,66 (ci- clo, m, 8H); 4,04 (CH2-arom., s, 4H); 7,92 (arom., d, 2H, 3JHH = 8 Hz); 8,04 (arom., d, 2H, 3JHH = 8 Hz); 8,48 (arom., T, 2H, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 20,4 (CH3, s); 48,2 (ciclo, s); 52,1 (ciclo, s);

55,1 (CH2-COOH, s); 56,6 (CH2-arom., s.); 127,1 (arom., s); 128,7 (arom., s); 147,6 (arom., s); 149,4 (arom., s); 157,0 (arom., s); 168,5 (CO, s).

[0236]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H39N6O4) calculado: 499,3027, encon- trado: 499,3028.

[0237]Análise de elementos: M·4,2TFA·1,9H2O, calculada: C (40,8), H (4,6), N (8,3), F (23,7), encontrada: C (40,4), H (4,1), N (8,0), F (23,4). EXEMPLO 51: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((4,10- BIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (51)

[0238]De acordo com o procedimento no Exemplo 45, a reação do composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio anidro (828 mg, 6,00 mmol) e 1-óxido de 2-(clorometil)piridina (143 mg, 1,00 mmol) gerou analogamente 312 mg do produto como um sólido macio branco (407 mmol, 41% de rendimento em relação ao 1-óxido de 2-(clorometil)piridina).

[0239]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C18H30N5O5) calculado: 396,2242, encon- trado: 396,2242.

[0240]Análise de elementos: M·2,9TFA·2,2H2O, calculada: C (37,3), H (4,8), N (9,1), F (21,6), encontrada: C (37,7), H (4,5), N (8,7), F (21,2). EXEMPLO 52: PREPARAÇÃO DE 2,2’-((4,10-BIS(CARBOXIMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)BIS(METILENO))BIS(1-ÓXIDO DE PIRIDINA) (52)

[0241]De acordo com o procedimento no Exemplo 45, a reação do composto de partida A (80 mg, 0,200 mmol), carbonato de potássio anidro (110 mg, 0,800 mmol) e 1-óxido de 2-(clorometil)piridina (63 mg, 0,440 mmol) gerou analogamente 107 mg do produto como um sólido branco fofo (0,134 mmol, 67% de rendimento em relação a A).

[0242]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,28-3,34 (ciclo, m, 8H); 3,41 (CH2-COOH, s, 4H); 3,42-3,48 (ciclo, m, 8H); 4,74 (CH2-arom., s, 4H); 7,76 (arom., ddd, 2H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,81 (arom., td, 2H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 6 Hz); 7,86-7,92 (arom., m, 2H); 8,49-8,56 (arom., m, 2H). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,7 (ciclo, s); 52,5 (ciclo, s); 54,0 (CH2-COOH, s); 55,0 (CH2-arom., s.); 129,4 (arom., s); 130,8 (arom., s); 131,8 (arom., s); 140,9 (arom., s); 141,0 (arom., s); 173,2 (CO, s).

[0243]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N6O6) calculado: 503,2613, encon- trado: 503,2611.

[0244]Análise de elementos: M·2,4TFA·1,4H2O, calculada: C (43,2), H (4,9), N (10,5), F (17,1), encontrada: C (43,7), H (5,1), N (9,9), F (16,9).

EXEMPLO 53: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((5-CARBOXIFURAN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (53)

[0245]De acordo com o procedimento no Exemplo 47, a reação do composto de partida A (200 mg, 0,500 mmol), carbonato de potássio anidro (212 mg, 1,53 mmol)

e 5-(clorometil)furano-2-carboxilato de metila (87 mg, 0,500 mmol), seguido por hidró- lise do éster metílico com LiOH.H2O (44 mg, 1,05 mmol) e adicionalmente processa- dos tal como no Exemplo 47 gerou analogamente 66 mg do produto como um sólido branco leve (0,099 mmol, 20% de rendimento em relação a A).

[0246]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C18H29N4O7) calculado: 413,2031, encon- trado: 413,2036.

[0247]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,5H2O, calculada: C (39,6), H (5,0), N (8,4), F (17,1), encontrada: C (39,4), H (4,6), N (8,0), F (17,0).

EXEMPLO 54: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 5,5’-((4,10-BIS(CARBOXIMETIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)BIS(METILENO))BIS(FURAN-2- CARBOXÍLICO) (54)

[0248]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 53 como o subproduto duplamente alquilado, gerando analogamente 87 mg do pro- duto como um sólido branco leve (0,115 mmol, 23% de rendimento em relação a A).

[0249]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H33N4O10) calculado: 537,2191, encon- trado: 537,2192.

[0250]Análise de elementos: M·1,8TFA·0,9H2O, calculada: C (43,7), H (4,7), N (7,4), F (13,5), encontrada: C (43,9), H (4,7), N (7,2), F (13,5). EXEMPLO 55 PREPARAÇÃO DE 2,2’-(4-BENZIL-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO- 1,7-DIIL)DIACETATO DE DI-TERC-BUTILA (55A)

[0251]O composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol) foi colocado em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada. Brometo de benzila (341 mg, 2,00 mmol) foi adicionada em acetonitrila anidra (5 ml) e durante 5 minutos, gota a gota, foi adicionado à mistura enquanto durante agitação. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC pre- parativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). Nesse ponto, o subproduto duplamente alquilado também foi coletado e processado separadamente. As frações contendo produto puro foram reunidas, eva- poradas e secas em alto vácuo para gerar 602 mg do produto como um óleo espesso amarelo pálido (0,691 mmol, 35% de rendimento em relação a A).

[0252]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 1,45 (CH3, s, 18H); 2,57-3,84 (ciclo e CH2-CO, m, 20H); 4,52 (CH2-arom., s, 2H); 7,36-7,69 (arom., m, 5H); RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): 28,0 (CH3, s); 42,5 (ciclo, s); 48,0 (ciclo, s); 49,8 (ciclo, s); 50,9 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 58,8 (CH2-arom., s.); 83,2 (C- CH3, s); 128,4 (arom., s); 129,8 (arom., s); 130,8 (arom., s); 131,1 (arom., s); 170,5 (CO, s).

[0253]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H47N4O4), calculado: 491,3592, encon- trado: 491,3590.

[0254]Análise de elementos: M·2,8TFA·3,4H2O, calculada: C (44,9), H (6,4), N (6,4), F (18,3), encontrada: C (44,9), H (6,0), N (6,4), F (17,9). EXEMPLO 56: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4,10-DIBENZIL-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (56)

[0255]O composto foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 45 com uma pequena modificação de que nenhum carbonato de potássio foi usado. A reação do composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol) e brometo de benzila (341 mg, 2,00 mmol) gerou analogamente 122 mg do produto como um sólido macio branco (166 mmol, 8% de rendimento em relação a A).

[0256]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H35N4O4), calculado: 467,2664, encon- trado: 467,2653.

[0257]Análise de elementos: M·2,0TFA·2,2H2O, calculada: C (48,9), H (5,8), N (7,6), F (15,5), encontrada: C (49,2), H (5,6), N (7,3), F (15,5).

EXEMPLO 57: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4- ((PERFLUOROFENIL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (57)

[0258]O composto foi preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 45 com uma modificação menor de que nenhum carbonato de potássio foi usado. A reação do composto de partida A (400 mg, 1,00 mmol) e 1-(bromometil)-2,3,4,5,6- pentafluorobenzeno (261 mg, 1,00 mmol) gerou analogamente 451 mg do produto como um sólido fofo branco (0,576 mmol, 58% de rendimento em relação a A).

[0259]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,99-3,10 (ciclo, m, 4H); 3,18-3,31 (ciclo, m, 8H); 3,36-3,47 (ciclo, m, 4H); 3,54 (CH2-COOH, s, 4H); 4,72 (CH2-arom., t, 2H, 4JHF = 2 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 43,8 (ciclo, s); 46,3 (CH2-arom., s.); 49,9 (ciclo, s); 50,8 (ciclo, s); 52,1 (ciclo, s); 55,2 (CH2-COOH, s); 103,6 (arom., TM, 2J = 17 Hz); 138,6 (arom., Dm, 1JCF = 252 Hz); 143,9 (arom., Dm, 1JCF = 258 Hz);

CF 147,0 (arom., Dm, 1JCF = 248 Hz); 175,3 (CO, s). RMN de 19F{1H} (D2O com referência externa de C6F6, 95 °C, 470 MHz): -156,3 (t, 2F, 3JFF = 21 Hz); -144,6 (t, 1F, 3JFF = 21 Hz); -134,0 (d, 2F, 3JFF = 21 Hz).

[0260]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C19H24F5N4O4), calculado: 467,1723, en- contrado: 467,1716.

[0261]Análise de elementos: M·2,4TFA·2,3H2O, calculada: C (36,5), H (4,1), N (7,2), F (29,6), encontrada: C (37,1), H (3,8), N (6,5), F (29,1).

EXEMPLO 58: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4,10- BIS((PERFLUOROFENIL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (58)

[0262]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 como o subproduto duplamente alquilado, gerando analogamente 115 mg do pro- duto como um sólido branco leve (0,136 mmol, 14% de rendimento em relação a A).

[0263]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H25F10N4O4), calculado: 647,1722, en- contrado: 647,1709.

[0264]Análise de elementos: M·1,5TFA·1,5H2O, calculada: C (41,2), H (3,6), N (6,6), F (32,5), encontrada: C (41,4), H (3,6), N (6,4), F (32,3). EXEMPLO 59: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((1-METOXINAFTALEN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (59)

[0265]De acordo com o procedimento no Exemplo 45, a reação do composto de partida A (775 mg, 1,94 mmol), carbonato de potássio anidro (401 mg, 2,90 mmol) e 2-(clorometil)-1-metoxinaftaleno (200 mg, 0,968 mmol) gerou analogamente 325 mg do produto como um sólido macio branco (422 mmol, rendimento de 44% em relação a 2-(clorometil)-1-metoxinaftaleno).

[0266]RMN de 1H (DMSO, 100 °C, 500 MHz): δH 2,92-3,03 (ciclo, m, 4H); 3,03- 3,12 (ciclo, m, 4H); 3,12-3,24 (ciclo, m, 8H); 3,37 (CH2-COOH, s, 4H); 3,98 (CH3, s, 3H); 4,53 (CH2-arom., s, 2H); 7,59-7,66 (arom., m, 3H); 7,76 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,95-8,01 (arom., m, 1H); 8,10-8,15 (arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (DMSO, 100 °C, 125 MHz): δC 43,1 (ciclo, s); 49,7 (ciclo, s); 49,2 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 51,5 (CH2- arom., s.); 53,9 (CH2-COOH, s); 62,6 (CH3, s); 118,9 (arom., s); 122,1 (arom., s); 124,2 (arom., s); 126,3 (arom., s); 126,9 (arom., s); 127,0 (arom., s); 127,9 (arom., s); 128,2 (arom., s); 135,2 (arom., s); 155,8 (arom., s); 172,4 (CO, s).

[0267]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N4O5) calculado: 459,2602, encon- trado: 459,2602.

[0268]Análise de elementos: M·2,3TFA·2,7H2O, calculada: C (44,6), H (5,5), N (7,3), F (17,0), encontrada: C (44,8), H (5,2), N (7,0), F (17,3).

EXEMPLO 60: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((3-METOXINAFTALEN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (60)

[0269]De acordo com o procedimento no Exemplo 45, a reação do composto de partida A (388 mg, 0,968 mmol), carbonato de potássio anidro (200 mg, 1,45 mmol) e 2-(clorometil)-3-metoxinaftaleno (100 mg, 0,484 mmol) gerou analogamente 171 mg do produto como um sólido macio branco (236 mmol, 49% de rendimento em relação ao 2-(clorometil)-3-metoxinaftaleno).

[0270]RMN de 1H (DMSO, 100 °C, 500 MHz): δH 2,95-3,03 (ciclo, m, 4H); 3,07- 3,13 (ciclo, m, 4H); 3,13-3,25 (ciclo, m, 8H); 3,38 (CH2-COOH, s, 4H); 3,98 (CH3, s, 3H); 4,53 (CH2-arom., s, 2H); 7,42 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz, 3JHH = 1 Hz); 7,45 (arom., s, 1H); 7,53 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 7 Hz, 3JHH = 1 Hz); 7,83-7,92 (arom., m, 2H); 8,05 (arom., s, 1H); RMN de 13C{1H} (DMSO, 100 °C, 125 MHz): δC 43,1 (ciclo, s); 48,7 (ciclo, s); 49,2 (ciclo, s); 51,3 (ciclo, s); 52,0 (CH2-arom., s.); 53,9 (CH2-COOH, s); 55,6 (CH3, s); 106,5 (arom., s); 120,0 (arom., s); 124,0 (arom., s); 126,2 (arom., s); 127,0 (arom., s); 127,5 (arom., s); 127,7 (arom., s); 133,0 (arom., s); 134,6 (arom., s); 155,3 (arom., s); 172,2 (CO, s).

[0271]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H35N4O5) calculado: 459,2602, encon- trado: 459,2603.

[0272]Análise de elementos: M·2,0TFA·2,1H2O, calculada: C (46,4), H (5,6), N (7,7), F (15,7), encontrada: C (46,5), H (5,5), N (7,6), F (15,6).

EXEMPLO 61: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(2-CARBOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (61)

[0273]O composto foi sintetizado de acordo com o procedimento no Exemplo 47 com pequenas modificações. Foi realizada a reação do composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio anidro (552 mg, 4,00 mmol) e 2-(bromome- til)benzoato de metila (275 mg, 1,20 mmol), seguido pela separação do intermediário monoalquilado por HPLC preparativa como no Exemplo 47. A hidrólise da função éster metílico seguiu em uma mistura de acetonitrila (4 ml) e água destilada (3 ml) por adi- ção de NaOH aquoso a 2 M (2,1 ml, 4,2 mmol) e agitação por 16 h em temperatura ambiente. O intermediário com a porção química de ácido benzoico livre foi isolado por HPLC preparativa e submetido a tratamento com ácido trifluoroacético e proces- samento posterior de forma análoga ao Exemplo 47, gerando 303 mg do produto como um sólido macio branco (0,438 mmol, rendimento de 37% em relação a 2-(bromome- til)benzoato).

[0274]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) calculado: 421,2093, encon- trado: 421,2082.

[0275]Análise de elementos: M·2,3TFA·0,4H2O, calculada: C (42,7), H (4,8), N (8,1), F (18,9), encontrada: C (42,7), H (5,3), N (7,7), F (19,4).

EXEMPLO 62: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(3-CARBOXIBENZIL)- 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (62)

[0276]De acordo com o procedimento no Exemplo 61, a reação do composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio anidro (552 mg, 4,00 mmol) e 3-(bromometil)benzoato de metila (275 mg, 1,20 mmol) gerou analogamente 343 mg do produto como um sólido macio branco (501 mmol, 42% de rendimento em relação ao 3-(bromometil)benzoato de metila).

[0277]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) calculado: 421,2093, encon- trado: 421,2091.

[0278]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,9H2O, calculada: C (42,1), H (5,3), N (8,2), F (16,6), encontrada: C (42,5), H (5,5), N (7,8), F (16,5).

EXEMPLO 63: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(4-CARBOXIBENZIL)-

1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (63)

[0279]De acordo com o procedimento no Exemplo 61, a reação do composto de partida A (800 mg, 2,00 mmol), carbonato de potássio anidro (552 mg, 4,00 mmol) e 4-(bromometil)benzoato de metila (275 mg, 1,20 mmol) gerou analogamente 207 mg do produto como um sólido macio branco (283 mmol, 24% de rendimento em relação ao 4-(bromometil)benzoato de metila).

[0280]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,89-3,43 (ciclo e CH2-COOH, m, 16H); 3,43-3,50 (ciclo, m, 4H); 4,62 (CH2-arom., s, 2H); 7,68 (arom., d, 2H, 3JHH = 8 Hz); 8,13 (arom., D, 2H, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 43,7 (ciclo, s); 49,4 (ciclo, s); 50,5 (ciclo, s); 52,0 (ciclo, s); 55,0 (CH2-COOH, s); 58,5 (CH2-arom., s.); 131,4 (arom., s); 132,2 (arom., s); 132,7 (arom., s); 134,1 (arom., s); 169,8 (CO, s); 175,2 (CO, s).

[0281]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H29N4O6) calculado: 421,2093, encon- trado: 421,2090.

[0282]Análise de elementos: M·2,4TFA·1,9H2O, calculada: C (40,8), H (5,0), N (7,7), F (18,7), encontrada: C (41,1), H (5,3), N (7,3), F (18,4).

EXEMPLO 64: PREPARAÇÃO DO DIACETATO DE 2,2’-(4-(TERC- BUTOXICARBONIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACETATO DE DI-TERC-BUTILA (64A)

[0283]O composto de partida A (2,00 g, 5,00 mmol) foi colocado em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada. Dicar- bonato de di-terc-butila (563 mg, 2,58 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à tem- peratura ambiente. O solvente foi evaporado no evaporador rotativo e o resíduo foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o produto foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo para gerar 1,05 g de óleo espesso amarelo pálido (1,22 mmol, 47% de rendimento em relação ao dicarbonato de di-terc-butila).

[0284]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 1,45 (CH3, s, 18H); 1,47 (CH3, s, 9H); 2,80-3,33 (ciclo, m, 16H); 3,42 (CH2-COOH, s, 4H); RMN de 13C{1H} (CDCI3, 25 °C, 125 MHz): δC 28,0 (CH3, s); 28,4 (CH3, s); 45,0 (ciclo, s); 51,4 (ciclo, s); 53,3 (ciclo, s); 53,4 (ciclo, s); 55,3 (CH2-COOH, s); 81,4 (C- CH 3, s); 82,5 (C-CH3, s); 157,5 (CO, s); 170,1 (CO, s).

[0285]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H49N4O6) calculado: 501,3647, encon- trado: 501,3648.

[0286]Análise de elementos: M·3,0TFA·1,3H2O, calculada: C (43,4), H (6,2), N (6,5), F (19,9), encontrada: C (43,1), H (5,9), N (6,8), F (19,8).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(2-HIDROXIBENZIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (64)

[0287]O composto de partida 64a (225 mg, 0,262 mmol) e carbonato de po-

tássio anidro (256 mg, 1,85 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob at- mosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada. Acetato de 2-(bromo- metil)fenila (85 mg, 0,370 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e adicio- nado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura am- biente. Os sólidos foram removidos por filtração e água destilada (20 ml) foi adicionada ao filtrado. Remoção do grupo protetor de acetato seguido de adição de hidróxido de sódio a 2 M (0,5 ml, 1,00 mmol) e agitação à TA durante 3 horas. Após a conclusão (seguida por LC-MS), a mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,200 ml, 2,59 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoro- acético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário com o grupo fe- nólico desprotegido foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (5 ml) e agitado à temperatura ambiente du- rante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resí- duo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml).

O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 46 mg do produto como um sólido macio branco (0,073 mmol, 28% de rendimento em relação a 64a).

[0288]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C19H29N4O5) calculado: 393,2143, encon- trado: 393,2136.

[0289]Análise de elementos: M·1,7TFA·2,5H2O, calculada: C (42,5), H (5,8), N (8,8), F (15,3), encontrada: C (41,9), H (5,2), N (8,5), F (15,0).

EXEMPLO 65: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(2-HIDROXI-3- METILBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (65)

[0290]De acordo com o procedimento no Exemplo 64, foi realizada a reação do composto de partida 64a (225 mg, 0,262 mmol), carbonato de potássio anidro (256 mg, 1,85 mmol) e acetato de 2-(bromometil)-6-metilfenila (90 mg, 0,370 mmol). Para a hidrólise do grupo protetor de acetato, foi utilizado hidróxido de sódio a 2 M (1,0 ml, 2,00 mmol). O processamento adicional foi análogo ao Exemplo 64, gerando 73 mg do produto como um sólido macio branco (112 mmol, 43% de rendimento em relação a 64a).

[0291]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H31N4O5) calculado: 407,2300, encon- trado: 407,2292.

[0292]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,1H2O, calculada: C (43,5), H (5,9), N (8,6), F (15,7), encontrada: C (43,2), H (5,4), N (8,3), F (15,3).

EXEMPLO 66: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((4,10- BIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)-6- METILPIRIDINA (66)

[0293]O composto de partida 64a (163 mg, 0,190 mmol) e carbonato de po- tássio anidro (238 mg, 1,72 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob at- mosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada. 1-óxido de 2-(clorome- til)-6-metilpiridina (57 mg, 0,362 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado no eva- porador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas, evapo- radas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (4 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissol- vido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 98 mg do produto como um sólido macio branco (0,141 mmol, 74% de rendimento em relação a 64a).

[0294]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32N5O5) calculado: 410,2398, encon- trado: 410,2398.

[0295]Análise de elementos: M·2,1TFA·2,6H2O, calculada: C (40,1), H (5,5), N (10,1), F (17,2), encontrada: C (39,7), H (5,1), N (9,8), F (17,1). EXEMPLO 67: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-(3-CARBOXI-2- HIDROXIBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (67)

[0296]De acordo com o procedimento no Exemplo 64, uma reação do com- posto de partida 64a (200 mg, 0,233 mmol), carbonato de potássio anidro (152 mg, 1,10 mmol) e 2-acetoxi-3-(bromometil)benzoato de metila (72 mg, 0,251 mmol) foi re- alizado. A hidrólise simultânea dos grupos protetores acetato e éster metílico seguiram em uma mistura de metanol (3 ml) e água destilada (3 ml) com adição de LiOH.H2O

(28 mg, 0,667 mmol). A reação foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,065 ml, 0,850 mmol). O processamento adicional foi análogo ao Exemplo 64, gerando 41 mg do produto como um sólido macio branco (0,070 mmol, 30% de rendimento em relação a 64a).

[0297]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H31N4O7) calculado: 439,2187, encon- trado: 439,2188.

[0298]Análise de elementos: M·1,3TFA, calculada: C (46,3), H (5,4), N (9,6), F (12,6), encontrada: C (46,8), H (5,5), N (9,8), F (13,3).

EXEMPLO 68: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((8-HIDROXIQUINOLIN-2- IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (68)

[0299]De acordo com o procedimento no Exemplo 64, a reação do composto de partida 64a (200 mg, 0,233 mmol), carbonato de potássio anidro (152 mg, 1,10 mmol) e acetato de 2-(bromometil)quinolin-8-ila (92 mg, 0,329 mmol) foi realizada. A hidrólise do grupo de proteção de acetato seguiu em uma mistura de metanol (3 ml) e água destilada (3 ml) com adição de LiOH.H2O (17 mg, 0,405 mmol). A reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,039 ml, 0,510 mmol). O processamento adicional foi análogo ao Exemplo 64, gerando 41 mg do produto como um sólido macio branco (59 mmol, rendimento de 25% em relação a 64a).

[0300]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,10-3,16 (ciclo, m, 4H); 3,23-3,27 (ciclo, m, 4H); 3,28-3,33 (ciclo, m, 4H); 3,34 (CH2-COOH, s, 4H); 3,55-3,60 (ciclo, m, 4H); 4,81 (CH2-arom., s, 2H); 7,36 (arom., dd, 1H, 3JHH = 7 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,57-7,65 (arom., m, 2H); 7,67 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 8,50 (arom., D, 1H, 3JHH = 9 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 44,0 (ciclo, s); 49,4 (ciclo, s); 50,3 (ciclo, s); 53,2 (ciclo, s); 55,0 (CH2-COOH, s); 59,5 (CH2-arom., s.); 114,2 (arom., s); 120,1 (arom., s); 122,8 (arom., s); 129,6 (arom., s); 129,8 (arom., s); 138,4 (arom., s); 140,1 (arom., s); 149,2 (arom., s); 152,1 (arom., s); 175,2 (CO, s).

[0301]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H32N5O5) calculado: 446,2398, encon- trado: 446,2399.

[0302]Análise de elementos: M·1,7TFA·3,0H2O, calculada: C (44,0), H (5,6), N (10,1), F (14,0), encontrada: C (44,1), H (5,4), N (9,4), F (14,8).

EXEMPLO 69: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-BENZIL-10-(2-HIDROXI-5- NITROBENZIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (69)

[0303]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 55a (304 mg, 0,349 mmol), 2-(bromometil)-4-nitrofenol (131 mg, 0,565 mmol) e carbonato de potássio anidro (292 mg, 2,11 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 193 mg do produto como um sólido macio amarelo pálido (0,248 mmol, 71% de rendimento em relação a 55a).

[0304]RMN de 1H (DMSO, 25 °C, 500 MHz): δH 2,91-3,37 (ciclo, m, 16H); 3,45 (CH2-COOH, s, 4H); 4,36-4,77 (CH2-arom., m, 4H.); 7,16 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 7,41-7,69 (arom., m, 5H); 8,23 (arom., dd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 3 Hz); 8,57 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); RMN de 13C{1H} (DMSO, 25 °C, 125 MHz): δC 47,3 (ciclo, s); 47,8 (ciclo, s); 49,3 (ciclo, s); 49,6 (ciclo, s); 51,0 (CH2-arom., s.); 52,8 (CH2-COOH, s); 56,2 (CH2-arom., s.); 116,2 (arom., s); 116,7 (arom., s); 127,9 (arom., s); 128,8 (arom., s); 129,2 (arom., s); 130,2 (arom., s); 130,8 (arom., s); 132,4 (arom., s); 139,7 (arom., s); 164,2 (arom., s); 173,0 (CO, s).

[0305]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H36N5O7) calculado: 530,2609, encon- trado: 530,2610.

[0306]Análise de elementos: M·1,8TFA·2,4H2O, calculada: C (45,7), H (5,4), N (9,0), F (13,2), encontrada: C (45,2), H (4,9), N (8,6), F (13,1). EXEMPLO 70: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((7-BENZIL-4,10- BIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (70)

[0307]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 55a (301 mg, 0,346 mmol), 1-óxido de 2-(clorometil)piridina (78 mg, 0,543 mmol) e carbonato de potássio anidro (346 mg, 2,50 mmol) em acetonitrila (20 ml) gerou analogamente 252 mg do produto como um sólido macio branco (326 mmol, rendimento de 94% em relação a 55a).

[0308]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H34N5O5) calculado: 484,2565, encon- trado: 484,2555.

[0309]Análise de elementos: M·2,1TFA·2,7H2O, calculada: C (45,3), H (5,5), N (9,1), F (15,5), encontrada: C (45,6), H (5,3), N (8,7), F (15,6). EXEMPLO 71: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-BENZIL-10-((6- CARBOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (71)

[0310]De acordo com o procedimento no Exemplo 12, uma reação do com- posto de partida 55a (301 mg, 0,346 mmol), carbonato de potássio anidro (346 mg,

2,50 mmol) e cloridrato de 6-(clorometil)picolinato de metila (101 mg, 0,455 mmol) em acetonitrila anidra (20 ml) foi realizado. A hidrólise do grupo éster metílico seguiu em uma mistura de acetonitrila (4 ml) e água destilada (2 ml) com adição de NaOH aquoso a 2 M (1 ml, 2 mmol). A reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,191 ml, 2,5 mmol). O processamento adicional foi análogo ao Exemplo 12, gerando 186 mg do produto como um sólido macio branco (0,240 mmol, rendimento de 69% em relação a 55a).

[0311]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C26H34N5O6) calculado: 512,2515, encon- trado: 512,2510.

[0312]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,8H2O, calculada: C (46,6), H (5,3), N (9,0), F (14,7), encontrada: C (46,9), H (5,7), N (8,7), F (14,3). EXEMPLO 72 PREPARAÇÃO DE DIACETATO DE 2,2’-(4-(3-(TERC-BUTOXI)-3- OXOPROPIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL) DE DI-TERC- BUTILA (72A)

[0313]O composto de partida A (1,20 g, 3,00 mmol) e carbonato de potássio anidro (509 mg, 3,68 mmol) foram colocados em um frasco de 100 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (30 ml) foi adicionada. Acrilato de t-butila (500 mg, 3,89 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (3 ml) e, durante 5 minutos, gota a gota, foi adicionado à mistura enquanto se agitava à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, aquecida a 50 C e agitada sob argônio por 24 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi evaporado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetoni- trila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo pro- duto puro foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo para gerar 867 mg do produto como um pó branco (1,05 mmol, 35% de rendimento em relação a A).

[0314]RMN de 1H (CD3OD, 25 °C, 500 MHz): δH 1,47 (CH3, s, 9H); 1,50 (CH3, s, 18H); 2,77-2,89 (ciclo, m, 2H); 2,89-2,96 (CH2-CH2-COOH, m, 2H); 2,96-3,38 (ciclo, m, 10H); 3,39-3,59 (ciclo e CH2-COOH, m, 10H); RMN de 13C{1H} (CD3OD, 25 °C, 125 MHz): 28,3 (CH3, s); 28,5 (CH3, s); 30,6 (CH2-CH2-COOH, s); 43,8 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 51,0 (ciclo, s); 51,3 (CH2-COOH, s); 52,1 (ciclo, s); 55,5 (CH2-COOH, s); 83,3 (C- CH3, s); 84,1 (C-CH3, s); 170,4 (CO, s); 173,1 (CO, s).

[0315]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H53N4O6) calculado: 529,3960, encon- trado: 529,3960.

[0316]Análise de elementos: M·2,4TFA·1,3H2O, calculada: C (46,3), H (7,0), N (6,8), F (16,6), encontrada: C (46,0), H (6,7), N (6,6), F (16,6).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(2-CARBOXIETIL)-10-((6-METILPIRIDIN- 2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (72)

[0317]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (182 mg, 0,220 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina (86 mg, 0,483 mmol) e carbonato de potássio anidro (266 mg, 1,92 mmol) em acetonitrila (10 ml) gerou analogamente 101 mg do produto como um sólido macio branco (0,123 mmol, 56% de rendimento em relação a 72a).

[0318]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C22H36N5O6) calculado: 466,2660, encon- trado: 466,2661.

[0319]Análise de elementos: M·2,8TFA·1,9H2O, calculada: C (40,5), H (5,1),

N (8,6), F (19,5), encontrada: C (40,7), H (4,8), N (8,3), F (19,2).

EXEMPLO 73: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-BROMOPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-(2-CARBOXIETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (73)

[0320]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (120 mg, 0,145 mmol), cloridrato de 2-bromo-6-(clorometil)piridina (39 mg, 0,160 mmol) e carbonato de potássio anidro (175 mg, 1,27 mmol) em acetonitrila (5 ml) estendida por 4 dias a 50 C gerou analogamente 75 mg do produto como um sólido macio branco (0,093 mmol, 64% de rendimento em relação a 72a).

[0321]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,97 (CH2 -CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 3,14-3,29 (ciclo, m, 8H); 3,39-3,47 (ciclo, m, 4H); 3,51 (CH2-COOH, s, 4H); 3,54-3,60 (ciclo, m, 4H); 3,63 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 4,60 (CH2-arom., s, 2H); 7,59 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,75 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,85 (arom., Dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3J = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125

HH MHz): δC 28,8 (CH2-CH2-COOH, s); 49,4 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 50,9 (CH2-C2H- COOH, s); 51,4 (ciclo, s); 52,5 (ciclo, s); 54,5 (CH2-COOH, s); 58,7 (CH2-arom., s.); 125,0 (arom., s); 130,4 (arom., s); 141,7 (arom., s); 142,5 (arom., s); 150,9 (arom., s); 173,9 (CO, s); 174,4 (CO, s).

[0322]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33BrN5O6) calculado: 530,1609, en- contrado: 530,1609.

[0323]Análise de elementos: M·2,2TFA·1,3H2O, calculada: C (37,9), H (4,6), N (8,7), F (15,6), Br (9,9) encontrada: C (38,3), H (4,4), N (8,4), F (15,7), Br (9,5).

EXEMPLO 74: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(2-CARBOXIETIL)-10-((6-

CLOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (74)

[0324]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (100 mg, 0,121 mmol), cloridrato de 2-cloro-6-(clorometil)piridina (26 mg, 0,132 mmol) e carbonato de potássio anidro (146 mg, 1,06 mmol) em acetonitrila (5 ml) realizado a 40 C gerou analogamente 83 mg do produto como um sólido branco macio (0,108 mmol, 89% de rendimento em relação a 72a).

[0325]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,97 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 3,12-3,30 (ciclo, m, 8H); 3,40-3,48 (ciclo, m, 4H); 3,52 (CH2-COOH, s, 4H); 3,56-3,62 (ciclo, m, 4H); 3,64 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 4,63 (CH2-arom., s, 2H); 7,56 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,60 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,97 (arom., T, 1H, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com refe- rência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 28,7 (CH2-CH2-COOH, s); 49,3 (ciclo, s); 49,4 (ciclo, s); 50,9 (CH2-CH2-COOH, s); 51,4 (ciclo, s); 52,6 (ciclo, s); 54,5 (CH2- COOH, s); 58,6 (CH2-arom., s.); 124,5 (arom., s); 126,5 (arom., s); 142,1 (arom., s); 150,3 (arom., s); 151,9 (arom., s); 173,8 (CO, s); 174,3 (CO, s).

[0326]HRMS (ESI) m/z: [(M + Na)+] (C21H32ClN5 NaO6) calculado: 508,1933, encontrado: 508,1935.

[0327]Análise de elementos: M·2,3TFA·1,3H2O, calculada: C (39,9), H (4,8), N (9,1), F (17,0), Cl (4,6) encontrada: C (40,3), H (4,4), N (8,6), F (16,8), Cl (4,6).

EXEMPLO 75: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(2-CARBOXIETIL)-10-((6- FLUOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (75)

[0328]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (100 mg, 0,121 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-6-fluoropiridina (36 mg, 0,197 mmol) e carbonato de potássio anidro (128 mg, 0,926 mmol) em acetonitrila (5 ml) prolongado por 2 dias a 50 C gerou analogamente 22 mg do produto como um sólido macio branco (0,030 mmol, 25% de rendimento em relação a 72a).

[0329]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33 FN5O6) calculado: 470,2410, en- contrado: 470,2408.

[0330]Análise de elementos: M·1,9TFA·2,7H2O, calculada: C (40,5), H (5,4), N (9,5), F (17,3), encontrada: C (40,1), H (4,9), N (9,1), F (17,2). EXEMPLO 76: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(2-CARBOXIETIL)-10- (PIRIDIN-2-ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (76)

[0331]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (100 mg, 0,121 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)piridina (30 mg, 0,183 mmol) e carbonato de potássio anidro (146 mg, 1,06 mmol) em acetonitrila (5 ml) pro- longada por 2 dias a 40 C gerou analogamente 32 mg do produto como um sólido macio branco (0,045 mmol, 37% de rendimento em relação a 72a).

[0332]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 2,84 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 3,21-3,41 (ciclo e CH2-CH2-COOH, m, 18H); 3,59 (N-CH2-COOH, s, 4H); 4,40 (CH2-arom., s, 2H); 7,76-7,88 (arom., m, 2H);

8,26-8,35 (arom., m, 1H); 8,73-8,78 (arom., m, 1H); RMN de 13C{1H} (D2O com refe- rência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 29,5 (CH2-CH2-COOH, s); 49,7 (ciclo, s); 49,9 (CH2-CH2-COOH, s); 50,7 (ciclo, s); 50,8 (ciclo, s); 50,9 (ciclo, s); 55,6 (CH2- COOH, s); 57,1 (CH2-arom., s.); 126,7 (arom., s); 127,3 (arom., s); 143,7 (arom., s); 147,3 (arom., s); 149,5 (arom., s); 172,2 (CO, s); 175,2 (CO, s).

[0333]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C21H32N5O6) calculado: 450,2358, encon- trado: 450,2357.

[0334]Análise de elementos: M·2,1TFA·1,5H2O, calculada: C (42,2), H (5,3), N (9,8), F (16,7), encontrada: C (42,1), H (5,0), N (9,4), F (16,4).

EXEMPLO 77: PREPARAÇÃO DE 1-OXIDO DE 2-((7-(2-CARBOXIETIL)- 4,10-BIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (77)

[0335]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida 72a (100 mg, 0,121 mmol), 1-óxido de 2-(clorometil)piridina (38 mg, 0,265 mmol) e carbonato de potássio anidro (146 mg, 1,06 mmol) em acetonitrila (5 ml) es- tendida por 4 dias a 40 C gerou analogamente 65 mg do produto como um sólido macio branco (0,085 mmol, rendimento de 70% em relação a 72a).

[0336]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,05 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 3,15-3,30 (ciclo, m, 8H); 3,39 (CH2- COOH, s, 4H); 3,40-3,55 (ciclo, m, 8H); 3,69 (CH2-CH2-COOH, t, 2H, 3JHH = 7 Hz); 4,77 (CH2-arom., s, 2H); 7,76 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,82 (arom., td, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,86 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 2 Hz); 8,44 (arom., Dd, 1H, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 1 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 29,0 (CH2-CH2-COOH, s); 49,4

(ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 51,2 (CH2-CH2-COOH, s); 51,9 (ciclo, s); 53,0 (ciclo, s); 53,4 (CH2-COOH, s); 55,5 (CH2-arom., s.); 129,5 (arom., s); 130,7 (arom., s); 140,0 (arom., s); 140,8 (arom., s); 173,8 (CO, s); 173,9 (CO, s).

[0337]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H34N5O7) calculado: 468,2453, encon- trado: 468,2454.

[0338]Análise de elementos: M·2,4TFA·1,5H2O, calculada: C (40,3), H (5,0), N (9,1), F (17,8), encontrada: C (40,3), H (4,8), N (8,9), F (17,6). EXEMPLO 78: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((4,10- BIS(CARBOXIMETIL)-7-(2-HIDROXI-5-NITROBENZIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (78)

[0339]O composto de partida A (400 mg, 1,00 mmol) foi colocado em um frasco de 25 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionada.

1-óxido de 2-(clorometil)piridina (72 mg, 0,500 mmol) foi dissolvido em acetonitrila ani- dra (1 ml) e durante 5 minutos foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se agi- tava. A mistura de reação foi agitada sob argônio durante 4 dias à temperatura ambi- ente. Em seguida, foi adicionado DIPEA (0,174 ml, 1,00 mmol), seguido por uma so- lução de 2-(bromometil)-4-nitrofenol (185 mg, 0,800 mmol) em acetonitrila anidra (1 ml). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro protegido em braços de ace- tato com grupos éster terc-butílico foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador ro- tativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 191 mg do produto como um sólido macio ama- relo pálido (0,221 mmol, 22% de rendimento em relação a A).

[0340]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H33N6O8), calculado: 545,2365, encon- trado: 545,2363.

[0341]Análise de elementos: M·2,3TFA·3,0H2O, calculada: C (41,2), H (4,9), N (9,7), F (15,2), encontrada: C (41,5), H (4,5), N (9,3), F (14,8).

EXEMPLO 79: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-((4,10- BIS(CARBOXIMETIL)-7-((6-CARBOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (79)

[0342]O composto de partida A (300 mg, 0,750 mmol) e carbonato de potássio anidro (414 mg, 3,00 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionada. 1-óxido de 2-(clorometil)piridina (65 mg, 0,450 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e durante 5 minutos foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada sob argônio por 24 horas a 40 C. Em seguida, foi adicionada uma solução de cloridrato de 6-(clorometil)picolinato de metila (266 mg, 1,20 mmol) em acetonitrila anidra (1 ml). A mistura de reação foi agitada sob argônio durante 24 horas a 40 C.

Os sólidos foram removidos por filtração e foi adicionada água destilada (10 ml), se- guido de LiOH.H2O (94 mg, 2,25 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora à tem- peratura ambiente. Em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,435 ml, 5,7 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediários com o grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo.

O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador ro- tativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 108 mg do produto como um sólido macio branco (0,134 mmol, 18% de rendimento em relação a A).

[0343]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,10-3,18 (ciclo, m, 8H); 3,21 (CH2-COOH, s, 4H); 3,28-3,36 (ciclo, m, 4H); 3,40- 3,47 (ciclo, m, 4H); 4,61 (CH2-arom., s, 2H); 4,63 (CH2-arom., s, 2H); 7,61 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,69 (arom., td, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,74 (arom., ddd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 2 Hz, 4JHH = 2 Hz); 7,81 (arom., dd, 1H, 3J = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,11 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,16 (arom., dd, 1H, 3JHH =

HH 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,27 (arom., Ddd, 1H, 3JHH = 6 Hz, 4JHH = 1 Hz, 4JHH = 1 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,3 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 52,5 (ciclo, s); 52,6 (ciclo, s); 53,6 (CH2-COOH, s); 55,0 (CH2-arom., s.); 59,0 (CH2-arom., s.); 126,6 (arom., s); 129,4 (arom., s); 130,1 (arom., s); 130,7 (arom., s); 132,3 (arom., s); 140,6 (arom., s); 140,9 (arom., s); 141,2 (arom., s); 148,2 (arom., s); 150,5 (arom., s); 167,7 (CO, s); 173,4 (CO, s).

[0344]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H35N6O7) calculado: 531,2562, encon- trado: 531,2564.

[0345]Análise de elementos: M·2,2TFA·1,5H2O, calculada: C (43,7), H (4,9), N (10,4), F (15,5), encontrada: C (44,1), H (4,9), N (9,9), F (15,5).

EXEMPLO 80: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-(2-HIDROXI-5-NITROBENZIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (80)

[0346]O composto de partida A (200 mg, 0,500 mmol) foi colocado em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada.

O 2-(bromometil)-4-nitrofenol (81 mg, 0,349 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e durante 5 minutos foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava.

A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se DIPEA (0,900 ml, 5,17 mmol) e uma solução de cloridrato de 6-(cloro- metil)picolinato de metila (180 mg, 0,811 mmol) em acetonitrila anidra (2 ml). A mistura de reação foi agitada sob argônio por 24 horas a 40 C. Os solventes foram evapora- dos no evaporador rotativo e o óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário puro com os três grupos carboxílicos pro- tegidos foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (2,5 ml) e água destilada (2,5 ml) e LiOH.H2O (39 mg, 0,929 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura am- biente. Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,070 ml, 0,915 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediários com o grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissol- vido em ácido trifluoroacético puro (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado nova- mente, gerando 79 mg do produto como um sólido macio branco (0,094 mmol, 19% de rendimento em relação a A).

[0347]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,15-3,35 (ciclo e CH2-COOH, m, 12H); 3,45-3,54 (ciclo, m, 4H); 3,54-3,62 (ciclo, m, 4H); 4,61 (CH2-arom., s, 2H); 4,73 (CH2-arom., s, 2H); 7,19 (arom., d, 1H, 3JHH = 9 Hz); 7,85 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,20 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,28 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,31 (arom., dd, 1H, 3JHH = 9 Hz, 4JHH = 3 Hz); 8,42 (arom., d, 1H, 4JHH = 3 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 48,8 (ciclo, s); 49,2 (ciclo, s); 51,7 (ciclo, s); 52,3 (ciclo, s); 54,0 (CH2-COOH, s); 54,4 (CH2-arom., s.); 59,0 (CH2-arom., s.); 117,1 (arom., s); 117,5 (arom., s); 126,6 (arom., s); 129,0 (arom., s); 129,6 (arom., s); 129,8 (arom., s); 140,9 (arom., s); 141,5 (arom., s); 149,0 (arom., s); 150,1 (arom., s); 162,5 (arom., s); 168,3 (CO, s); 173,8 (CO, s).

[0348]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H35N6O9), calculado: 575,2460, encon- trado: 575,2462.

[0349]Análise de elementos: M·2,1TFA·1,7H2O, calculada: C (42,9), H (4,7), N (10,0), F (14,2), encontrada: C (42,7), H (4,4), N (9,7), F (13,9).

EXEMPLO 81: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-((6-CLOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (81)

[0350]O composto de partida A (90 mg, 0,225 mmol) e carbonato de potássio anidro (124 mg, 0,900 mmol) foram colocados em um frasco de 25 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (4 ml) foi adicionada. O cloridrato de 2-cloro-6-(cloro- metil)piridina (27 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e durante

5 minutos adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada sob argônio por 24 horas a 40 C. Solução de cloridrato de 6-(clorometil)pi- colinato de metila (80 mg, 0,359 mmol) em acetonitrila anidra (1 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada sob argônio por mais 24 horas a 40 C. Os sólidos foram removidos por filtração e água destilada (4 ml) foi adicionada ao filtrado, seguido por adição de LiOH.H2O (28 mg, 0,674 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente durante 30 h. Em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,130 ml, 1,71 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo. O óleo resul- tante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário puro com grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no eva- porador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água desti- lada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 45 mg do produto como um sólido macio branco (0,057 mmol, 25% de rendimento em relação a A).

[0351]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,21-3,31 (ciclo, m, 8H); 3,44 (CH2-COOH, s, 4H); 3,51-3,56 (ciclo, m, 4H); 3,56- 3,61 (ciclo, m, 4H); 4,56 (CH2-arom., s, 2H); 4,67 (CH2-arom., s, 2H); 7,58 (arom., dm, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,59 (arom., dm, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,89 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4 JHH = 1 Hz); 7,97 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 3JHH = 8 Hz); 8,20 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,26 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,4 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 51,9 (ciclo, s); 52,1 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 58,5 (CH2-arom., s.); 58,8 (CH2-arom., s.); 124,8 (arom., s); 126,3 (arom., s); 126,6 (arom., s); 129,7 (arom., s); 141,1 (arom., s); 142,1 (arom., s); 148,5 (arom., s); 150,4 (arom., s); 150,8 (arom., s); 151,7 (arom., s); 167,7 (CO, s); 173,7 (CO, s).

[0352]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H32ClN6O6) calculado: 547,2077, encon- trado: 547,2075.

[0353]Análise de elementos: M·1,9TFA·1,7H2O, calculada: C (43,4), H (4,8), N (10,6), F (13,6), Cl (4,5) encontrada: C (43,4), H (4,3), N (10,0), F (13,3), Cl (4,4).

EXEMPLO 82: PREPARAÇÃO DE 2,2’-(4-((6-(METOXICARBONIL)PIRIDIN- 2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACETATO DE DI- TERC-BUTILA (82A)

[0354]O composto de partida A (400 mg, 1,00 mmol) foi colocado em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (10 ml) foi adicionada.

A solução de cloridrato de 6-(clorometil)picolinato de metila (111 mg, 0,500 mmol) em acetonitrila anidra (2 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 5 minutos, e a mistura de reação foi agitada sob argônio por 4 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado no evaporador rotativo. O óleo resul- tante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo, gerando 339 mg de óleo amarelo espesso (0,339 mmol, rendimento de 68% em relação ao cloridrato de 6-(clorometil)pi- colinato de metila).

[0355]RMN de 1H (CD3OD, 25 °C, 500 MHz): δH 1,37 (CH3, s, 18H); 2,92-3,08 (ciclo, m, 4H); 3,08-3,45 (ciclo, m, 12H); 3,57-3,78 (CH2-CO, m, 4H); 4,08 (CH3, s, 3H); 4,80 (CH2-arom., s, 2H); 7,76 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,16 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,23 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); RMN de 13C{1H} (CD3OD, 25 °C, 125 MHz): 28,3 (ciclo, s); 48,9 (ciclo, s); 49,5 (ciclo, s); 53,7 (CH2-CO, s); 53,9 (CH3, s); 54,7 (ciclo, s); 58,0 (CH2-arom., s.); 126,9 (arom., s); 128,5 (arom., s); 141,1 (arom., s); 147,6 (arom., s); 152,1 (arom., s); 166,3 (CO, s); 171,2 (CO, s).

[0356]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C28H48N5O6) calculado: 550,3599, encon- trado: 550,3600.

[0357]Análise de elementos: M·3,8TFA·0,9H2O, calculada: C (42,8), H (5,3), N (7,0), F (21,7), encontrada: C (42,5), H (5,0), N (6,9), F (21,4). PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-BROMOPIRIDIN-2-IL)METIL)-10-((6- CARBOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (82)

[0358]O composto de partida 82a (107 mg, 0,107 mmol) e carbonato de po- tássio anidro (152 mg, 1,10 mmol) foram colocados em um frasco de 25 ml sob at- mosfera de argônio e acetonitrila anidra (5 ml) foi adicionada. Foi adicionada solução de cloridrato de 2-bromo-6-(clorometil)piridina (33 mg, 0,137 mmol) em acetonitrila anidra (1 ml) e a mistura de reação foi agitada sob argônio por 4 dias a 50 C. Os sólidos foram removidos por filtração e água destilada (4 ml) foi adicionada ao filtrado, seguido por adição de LiOH.H2O (17 mg, 0,414 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 h. Em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,063 ml, 0,828 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de aceto- nitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário puro com grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evapo- rado no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carre- gado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o pro- duto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 62 mg do produto como um sólido macio branco (0,073 mmol, 68% de rendimento em relação a 82a).

[0359]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,19-3,31 (ciclo, m, 8H); 3,43 (CH2-COOH, s, 4H); 3,48-3,55 (ciclo, m, 4H); 3,55- 3,62 (ciclo, m, 4H); 4,55 (CH2-arom., s, 2H); 4,66 (CH2-arom., s, 2H); 7,60 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,73 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,84 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 7,88 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,19 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,24 (arom., d, 1H, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 49,3 (ciclo, s); 49,4 (ciclo, s); 52,0 (ciclo, s); 52,2 (ciclo, s); 54,4 (CH2-COOH, s); 58,6 (CH2- arom., s.); 58,9 (CH2-arom., s.); 125,3 (arom., s); 126,7 (arom., s); 129,8 (arom., s); 130,2 (arom., s); 141,2 (arom., s); 141,7 (arom., s); 142,3 (arom., s); 148,5 (arom., s); 150,4 (arom., s); 151,3 (arom., s); 167,7 (CO, s); 173,7 (CO, s).

[0360]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H34BrN6O6) calculado: 593,1718, en- contrado: 593,1718.

[0361]Análise de elementos: M·2,0TFA·1,5H2O, calculada: C (41,1), H (4,5), N (9,9), F (13,4), Br (9,4) encontrada: C (40,9), H (4,1), N (9,6), F (13,3), Br (9,0).

EXEMPLO 83: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-((6-METILPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (83)

[0362]O composto de partida (224 mg, 0,560 mmol) e carbonato de potássio anidro (280 mg, 0,900 mmol) foram colocados em um frasco de 25 ml, sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (5 ml) foi adicionada.

O cloridrato de 2-(clorometil)-6- metilpiridina (100 mg, 0,560 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (1 ml) e, du-

rante 5 minutos, foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava.

A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente.

Os sólidos foram re-

movidos por filtração e o solvente foi evaporado.

O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacé-

tico a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário com um braço de (6-

metilpiridin-2-il)metila foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo.

O resíduo resultante, carbonato de potássio anidro (298 mg, 2,16 mmol) e cloridrato de 6-(cloro-

metil)picolinato de metila (46 mg, 0,207 mmol) foram colocados sob argônio e aceto- nitrila anidra (5 ml) foi adicionada.

A mistura foi agitada durante 24 horas a 60 C.

Os sólidos foram removidos por filtração e água destilada (5 ml) foi adicionada, seguido pela adição de LiOH.H2O (23 mg, 0,548 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h.

Em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,043 ml, 0,562 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo.

O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de aceto- nitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário puro com grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo.

O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas.

O ácido trifluoroacético foi evapo- rado no evaporador rotativo.

O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carre-

gado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o pro- duto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 93 mg do produto como um sólido macio branco (0,113 mmol, 20% de rendimento em relação a A).

[0363]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C26H37N6O6) calculado: 529,2769, encon- trado: 529,2771.

[0364]Análise de elementos: M·2,4TFA·1,2H2O, calculada: C (44,9), H (5,0), N (10,2), F (16,6), encontrada: C (45,1), H (4,9), N (10,0), F (16,4).

EXEMPLO 84: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-(PIRIDIN-4-ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (84)

[0365]O composto de partida A (300 mg, 0,749 mmol) e carbonato de potássio anidro (520 mg, 3,76 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (15 ml) foi adicionada. Cloridrato de 6-(clorometil)pico- linato de metila (100 mg, 0,450 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (2,5 ml) e, durante 5 minutos, adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi adi- cionada solução de cloridrato de 4-(clorometil)piridina (197 mg, 1,20 mmol) em aceto- nitrila anidra (2,5 ml) e a mistura de reação foi agitada sob argônio por 3 dias à tem- peratura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evapo- rado. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações con- tendo o produto com todos os grupos carboxílicos na forma éster foram reunidas, eva- poradas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila

(5 ml) e água destilada (5 ml) e LiOH.H2O (74 mg, 1,76 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, foi adici- onado ácido trifluoroacético (0,220 ml, 2,88 mmol) e os solventes foram evaporados no evaporador rotativo. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel).

As frações contendo intermediário puro com grupo carboxílico livre em piridina foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido triflu- oroacético puro (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água destilada (2 ml), carregado em uma coluna de extração em fase sólida (fase reversa C18, 500 mg) e o produto eluído com água destilada (10 ml). O eluato foi liofilizado, o resíduo redissolvido em água destilada (2 ml) e liofilizado novamente, gerando 142 mg do produto como um sólido macio branco (0,160 mmol, 21% de rendimento em relação a A).

[0366]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 500 MHz): δH 2,68-2,89 (ciclo, m, 2H); 2,89-3,63 (ciclo + CH2-COOH, m, 18H); 3,93 (CH2-arom., bs, 2H); 4,12 (CH2-arom., bs, 2H); 8,14-8,21 (arom., m, 3H); 8,36 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,49 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,75-8,80 (arom., m, 2H); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 25 °C, 125 MHz): δ C 47,9 (ciclo, bs); 48,10 (ciclo, bs); 50,6 (ciclo, bs); 50,8 (ciclo, bs); 54,7 (CH2-arom., s.); 55,4 (CH2- COOH, s); 56,9 (CH2-arom., s.); 126,6 (arom., s); 128,4 (arom., s); 131,4 (arom., s); 141,6 (arom., s); 145,9 (arom., s); 146,5 (arom., s); 151,3 (arom., s); 163,9 (arom., s); 168,5 (CO, s).

[0367]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H35N6O6) calculado: 515,2613, encon- trado: 515,2613.

[0368]Análise de elementos: M·2,9TFA·2,2H2O, calculada: C (41,8), H (4,7), N (9,5), F (18,7), encontrada: C (42,2), H (4,6), N (9,1), F (18,6).

EXEMPLO 85: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CARBOXIPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-METIL-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (85)

[0369]O procedimento no Exemplo 84 foi utilizado com pequenas modifica- ções. A reação do composto de partida A (200 mg, 0,500 mmol), carbonato de potás- sio anidro (345 mg, 2,50 mmol) e iodometano (43 mg, 0,303 mmol) em acetonitrila anidra (15 ml) foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi adici- onada solução de cloridrato de 6-(clorometil)picolinato de metila (180 mg, 0,810 mmol) em acetonitrila anidra (2,5 ml) e a mistura de reação foi agitada sob argônio por 24 horas a 40 C. Processamento adicional, incluindo a hidrólise do grupo de éster metí- lico utilizando LiOH.H2O (30 mg, 0,714 mmol), foi análogo ao do Exemplo 84, gerando 50 mg do produto como um sólido macio branco (0,072 mmol, 14% de rendimento em relação a A).

[0370]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,06 (CH3, s, 3H); 3,11-3,57 (ciclo e CH2-COOH, m, 16H); 3,57-3,61 (ciclo, m, 4H); 4,72 (CH2-arom., s, 2H); 7,82 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 8,18 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz); 8,25 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 43,7 (CH3, s); 49,2 (ciclo, s); 49,3 (ciclo, s); 52,9 (ciclo, s); 54,1 (ciclo, s); 54,5 (CH2-COOH, s); 58,8 (CH2-arom., s.); 126,7 (arom., s); 129,0 (arom., s); 141,0 (arom., s); 148,6 (arom., s); 149,9 (arom., s); 167,8 (CO, s); 174,6 (CO, s).

[0371]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H32N5O6) calculado: 438,2347, encon- trado: 438,2348.

[0372]Análise de elementos: M·1,9TFA·2,2H2O, calculada: C (41,2), H (5,4),

N (10,1), F (15,6), encontrada: C (41,1), H (5,0), N (9,8), F (15,4).

EXEMPLO 86: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CLOROPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-(FOSFONOMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (86)

[0373]O composto de partida A (300 mg, 0,749 mmol), paraformaldeído (15 mg, 0,500 mmol) e trietilfosfito (417 mg, 2,508 mmol) foram colocados em um frasco de 4 ml sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada por 5 dias em temperatura ambiente. A mistura foi purificada em HPLC preparativa (coluna C18, gra- diente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As fra- ções contendo o intermediário com um braço de (dietoxifosforil)metila foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo resultante, carbonato de potássio anidro (224 mg, 1,62 mmol) e 2-(bromometil)-6-cloropiridina (53 mg, 0,257 mmol) foram co- locados sob argônio e acetonitrila anidra (6 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purificado por HPLC prepa- rativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro e totalmente protegido foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em HCl a 6 M (10 ml) e aquecido a 90 C por 2 dias. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo dissolvido em água destilada (5 ml) e evaporado novamente (repetido duas vezes), seguido de liofilização a partir de água destilada (2 ml, repetida duas vezes), gerando 74 mg do produto como sólido macio branco (0,113 mmol, 15% de rendimento em relação a A).

[0374]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,17-3,27 (ciclo, m, 8H); 3,52 (CH2-P, d, 2H, 2JHP = 13 Hz); 3,54-3,59 (ciclo, m, 4H);

3,60 (CH2-COOH, s, 4H); 3,62-3,69 (ciclo, m, 4H); 7,57 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4J = 1 Hz); 7,60 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,97 (arom., dd, 1H, 3JHH

HH = 8 Hz, 3JHH = 8 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 49,4 (ciclo, s); 49,6 (ciclo, s); 51,7 (CH2-P, d, 1JCP = 137 Hz); 52,4 (ciclo, s); 53,0 (ciclo, 3JCP = 3 Hz); 54,6 (CH2-COOH, s); 58,6 (CH2-arom., s.); 124,7 (arom., s); 126,5 (arom., s); 142,2 (arom., s); 150,6 (arom., s); 151,9 (arom., s); 174,3 (CO, s). RMN de 31P{1H} (D2O com referência externa de H3PO4, a 95 °C, 202 MHz): δP 8,1 ppm (s).

[0375]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H32ClN5O7P) calculado: 508,1723, en- contrado: 508,1725.

[0376]Análise de elementos: M·3,0HCl·2,0H2O, calculada: C (34,9), H (5,9), N (10,7), encontrada: C (35,0), H (5,6), N (10,5).

EXEMPLO 87: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-BROMOPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-((HIDROXI(METIL)FOSFORIL)METIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (87)

[0377]O composto de partida A (510 mg, 1,27 mmol) e carbonato de potássio anidro (352 mg, 2,55 mmol) foram colocados em um frasco de 50 ml sob atmosfera de argônio e acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionada. O cloridrato de 2-bromo-6-(clo- rometil)piridina (155 mg, 0,640 mmol) foi dissolvido em acetonitrila anidra (2,5 ml) e, durante 5 minutos, adicionado gota a gota à mistura enquanto se agitava. A mistura de reação foi agitada sob argônio durante 3 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado. O óleo resultante foi purifi- cado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido tri-

fluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo intermediário mono-alqui- lado puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante, metilfosfinato de isopropila (133 mg, 1,09 mmol) e paraformaldeído (65 mg, 2,167 mmol) foram colocados sob argônio e acetonitrila anidra (5 ml) foi adi- cionada. A mistura de reação agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. O sol- vente foi evaporado e o óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel).

As frações contendo o produto com ambos os grupos carboxílicos e fosfinato na forma éster foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em HCl a 6 M (2 ml) e aquecido a 70 C por 2 dias. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo dissolvido em água destilada (5 ml) e evaporado novamente (repetido duas vezes), seguido de liofilização a partir de água destilada (2 ml, repetida duas vezes), gerando 33 mg do produto como sólido fofo branco (0,047 mmol, 7% de rendimento em relação ao cloridrato de 2-bromo-6-(clorometil)piridina).

[0378]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 1,63 (CH3, d, 3H, 2JHP = 15 Hz); 3,22-3,34 (ciclo, m, 8H); 3,49-3,55 (ciclo, m, 4H); 3,60 (CH2-P, d, 2H, 2JHP = 8 Hz); 3,62-3,67 (ciclo, m, 4H); 3,68 (CH2-COOH, s, 4H); 4,53 (CH2-arom., s, 2H); 7,62 (arom., d, 3JHH = 8 Hz); 7,75 (arom., d, 3JHH = 8 Hz); 7,85 (arom., T, 3JHH = 8 Hz); RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): 16,7 (CH3, d, 1JCP = 97 Hz); 49,7 (ciclo, s); 49,8 (ciclo, s); 51,8 (ciclo, s); 53,1 (ciclo, s); 53,3 (CH2-P, 1JCP = 89 Hz); 54,6 (CH2-COOH, s); 58,5 (CH2-arom., s.); 125,0 (arom., s); 130,1 (arom., s); 141,7 (arom., s); 142,2 (arom., s); 151,8 (arom., s); 173,4 (CO, s); RMN de 31P{1H} (D2O sem referência, 95 °C, 202 MHz): 39,3 ppm (s).

[0379]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C20H34BrN5O6P) calculado: 550,1425, en- contrado: 550,1427.

[0380]Análise de elementos: M·3,0HCl·2,0H2O, calculada: C (34,5), H (5,8), N (10,1), encontrada: C (34,1), H (5,6), N (10,0).

EXEMPLO 88: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CLOROPIRIDIN-2- IL)METIL)-10-((HIDROXI(METIL)FOSFORIL)METIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECANO-1,7-DIIL)DIACÉTICO (88)

[0381]De acordo com o procedimento no Exemplo 87, uma reação do com- posto de partida A (550 mg, 1,37 mmol), 2-(bromometil)-6-cloropiridina (250 mg, 0,810 mmol) e carbonato de potássio anidro (380 mg, 2,75 mmol) em acetonitrila (20 ml), seguido de reação com metilfosfinato de isopropila (55 mg, 0,450 mmol) e paraformal- deído (90 mg, 3,00 mmol) em acetonitrila anidra (5 ml), estendida por 9 dias a 40 C gerou analogamente 47 mg do produto como sólido macio branco (0,071 mmol, 9% de rendimento em relação a 2-(bromometil)-6-cloropiridina).

[0382]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C20H32ClN5O6P) calculado: 504,1784, en- contrado: 504,1785.

[0383]Análise de elementos: M·3,5HCl·1,5H2O, calculada: C (36,4), H (6,0), N (10,6), P (4,7), Cl (24,2), encontrada: C (35,9), H (5,5), N (10,8), P (4,4), Cl (23,8). EXEMPLO 89: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(2-OXO-2-(PIRIDIN-2- IL)ETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (89)

[0384]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), bromidrato de 2-bromo-1-(piridin-2-il) etan-1-ona (105 mg, 0,374 mmol) e carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,34 mmol) em aceto- nitrila (15 ml) gerou analogamente 116 mg do produto como um sólido macio branco

(0,146 mmol, 43% de rendimento em relação a B).

[0385]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H32N5O7) calculado: 466,2296, encon- trado: 466,2297. Análise de elementos: M·2,9TFA, calculada: C (40,4), H (4,3), N (8,8), F (20,8), encontrada: C (40,1), H (4,2), N (9,2), F (20,8). EXEMPLO 90: PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 2,2’,2’’-(10-(PIRIMIDIN-2- ILMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,4,7-TRIIL)TRIACÉTICO (90)

[0386]De acordo com o procedimento no Exemplo 1, uma reação do composto de partida B (200 mg, 0,336 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)pirimidina (83 mg, 0,503 mmol) e carbonato de potássio anidro (185 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (15 ml) estendida por 2 dias a 60 °C gerou analogamente 24 mg do produto como um sólido macio branco (0,038 mmol, 11% de rendimento em relação a B).

[0387]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,27-3,36 (ciclo, m, 8H); 3,36-3,43 (ciclo, m, 4H); 3,46-3,52 (ciclo, m, 4H); 3,69 (CH2-COOH, bs, 4H); 3,91 (CH2-COOH, s, 2H); 4,58 (CH2-arom., s, 2H, passa por troca lenta de deutério); 7,58 (arom., t, 1H, 3JHH = 5 Hz); 8,86 (arom., d, 2H, 3JHH = 5 Hz). RMN de 13C{1H} (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 50,0 (ciclo, s); 50,3 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s); 51,7 (ciclo, s); 54,9 (CH2-COOH, s); 56,2 (CH2-COOH, s); 58,5 (CH2-arom., s, sofre deuteração lenta); 122,0 (arom., s); 158,9 (arom., s); 166,3 (arom., s); 171,3 (CO, s); 172,5 (CO, s).

[0388]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C19H31N6O6) calculado: 439,2300, encon- trado: 439,2300. Análise de elementos: M·1,3TFA·2,2H2O, calculada: C (41,4), H (5,7), N (13,4), F (11,8), encontrada: C (41,2), H (5,2), N (12,9), F (11,7). EXEMPLO 91: PREPARAÇÃO DE (S)-2-((METILSULFONIL)OXI)PROPANOATO DE

BENZILA (91A)

[0389](S)-2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de benzila (1,00 g, 5,55 mmol) e tri- etilamina (726 mg, 7,18 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) sob argônio e resfriados a 5 °C. Cloreto de mesila (666 mg, 5,82 mmol) foi adicionado gota a gota durante agitação por um período de 10 min. A mistura de reação foi dei- xada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada no evaporador rotativo e particionada entre diclorometano (15 ml) e água (20 ml). A fase aquosa foi, então, lavada com diclorometano (2 x 15 ml).

Fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e o solvente foi eva- porado, gerando 1,33 g de produto na forma de óleo incolor (5,15 mmol, 93% de ren- dimento em relação a benzila (S)-2-((metilsulfonil)oxi)propanoato de etila).

[0390]RMN de 1H (CDCl3, 25 °C, 500 MHz): δH 1,64 (CH3-CH, d, 3H, 3JHH = 7 Hz); 3,12 (CH3-S, s, 3H); 5,19 (CH-CH3, q, 1H, 3JHH = 7 Hz); 5,23-5,29 (CH2, m, 2H); 7,33-7,45 (arom., m, 5H).

[0391]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C11H14 NaO5S) calculado: 281,0454, en- contrado: 281,0455. PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2,2’-(4-(1-CARBOXIETIL)-10-((6- CLOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (91)

[0392]O composto de partida A (300 mg, 0,749 mmol), (S)-2-((metilsulfo- nil)oxi)propanoato de benzila (212 mg, 0,821 mmol) e carbonato de potássio anidro (414 mg, 3,00 mmol) foram misturados em acetonitrila anidra (20 ml) e agitados por 4 dias em temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, o filtrado foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo o intermediário mono-alquilado foram combinadas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo resultante, 2-(bromometil)-6-cloropiridina (32 mg, 0,104 mmol) e carbonato de potássio anidro (60 mg, 0,434 mmol) foram misturados em acetonitrila anidra (3 ml) e agitados por 24 horas à temperatura ambiente. Os só- lidos foram removidos por filtração e o filtrado foi purificado em HPLC preparativa como acima. As frações contendo o produto na forma de éster foram combinadas e evaporadas no evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em HCl a 6 M (5 ml) e aquecido a 80 °C durante 2 dias. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo dissolvido em água destilada (5 ml) e evaporado novamente (repetido duas vezes), seguido de liofilização a partir de água destilada (2 ml, repetida duas vezes), gerando 28 mg do produto como sólido macio branco (0,043 mmol, 6% de rendimento em re- lação a A).

[0393]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 1,60 (CH3, d, 3H, 3JHH = 7 Hz); 3,08-2,22 (ciclo, m, 4H); 3,24-3,71 (ciclo + CH2- COOH, m, 16H); 4,36 (CH-CH3, q, 1H, 3JHH = 7 Hz); 4,39 (CH2-arom., d, 1H, 2JHH = 14 Hz); 4,67 (CH2-arom., d, 1H, 2JHH = 14 Hz); 7,55-7,58 (arom., m, 2H); 7,94 (arom., t, 1H, 3JHH = 8 Hz).

[0394]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H33ClN5O6) calculado: 486,2214, en- contrado: 486,2116. Análise de elementos: M·3,4HCl·2,2H2O, calculada: C (38,8), H (6,2), N (10,8), Cl (24,0), encontrada: C (38,7), H (6,1), N (10,9), Cl (24,0).

EXEMPLO 92: ÁCIDO 2,2’-(4-((6-CLOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-10-(2- (METILSULFONAMIDO)ETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-1,7- DIIL)DIACÉTICO (92)

[0395]O procedimento no Exemplo 91 foi utilizado com pequenas modifica- ções. Reação do composto de partida A (300 mg, 0,749 mmol), metanossulfonato de 2-(metilsulfonamido)etila (179 mg, 0,824 mmol, preparado de acordo com Harvey, P. et al. (2013), Chem. Sci., 4 (11), 4.251 a 4.258) e carbonato de potássio anidro (414 mg, 3,00 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi seguida por reação com 2-(bromometil)-6- cloropiridina (146 mg, 0,473 mmol) e carbonato de potássio anidro (327 mg, 2,37 mmol) em acetonitrila anidra (15 ml) como no Exemplo 91. O produto na forma de éster terc-butílico foi, então, dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml) e processado analogamente ao Exemplo 1, gerando 100 mg do produto como um sólido macio branco (0,130 mmol, 17% de rendimento em relação a A).

[0396]RMN de 1H (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 500 MHz): δH 3,15 (CH3, s, 3H); 3,28-3,30 (ciclo, m, 8H); 3,47-3,62 (ciclo + CH2-COOH + CH2- CH2-NH-S, m, 16H); 4,57 (CH2-arom., s, 2H); 7,57 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,60 (arom., dd, 1H, 3JHH = 8 Hz, 4JHH = 1 Hz); 7,96 (arom., T, 1H, 3JHH = 8 Hz). 13C{1H} RMN de (D2O com referência interna de dioxano, 95 °C, 125 MHz): δC 38,1 (CH2-NH-S, s); 39,7 (CH3, s); 49,7 (ciclo, s); 49,8 (ciclo, s); 51,7 (ciclo, s); 52,5 (ciclo, s); 54,6 (CH2-CH2-NH-S, s); 55,0 (CH2-COOH, s); 58,7 (CH2-arom., s.); 124,7 (arom., s); 126,5 (arom., s); 142,3 (arom., s); 150,8 (arom., s); 152,0 (arom., s); 174,4 (CO, s).

[0397]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C21H36ClN6O6S) calculado: 535,2100, en- contrado: 535,2102. Análise de elementos: M·1,9TFA·1,9H2O, calculada: C (38,6), H (5,3), N (9,1), F (14,0), S (4,2), Cl (4,6), encontrada: C (37,9), H (4,8), N (10,2), F (13,6), S (3,9), Cl (5,0).

EXEMPLO 93: PREPARAÇÃO DE SAL DE 1-ÓXIDO DE 4-CARBOXI-2- ((4,7,10-TRIS(2-(TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-1,4,7,10-

TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA COM N,N-DI- ISOPROPILETILAMINA (93A)

[0398]O composto foi sintetizado de acordo com procedimento publicado [Po- lasek M. et al. (2009), Bioconjugate Chem. 20 (11), 2.142 a 2.153]. Os espectros de RMN e MS concordaram com os relatados na literatura. PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(BUTILCARBAMOIL)-2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (93)

[0399]O composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piri- dina (11,5 mg, 0,094 mmol) e 1-butilamina (34,5 mg, 0,472 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1,5 ml). HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, foi adicionada água (0,5 ml) e a solução foi puri- ficada em HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com ácido trifluoroacético a 0,1% na fase móvel). As frações contendo produto puro na forma de éster terc-butílico foram reunidas, evaporadas e secas em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (2 ml) e agitado à temperatura ambiente du- rante 24 horas. O ácido trifluoroacético foi evaporado no evaporador rotativo. O resí- duo foi dissolvido em 20% de acetonitrila em água (2 ml) e purificado em HPLC pre- parativa (como acima). As frações com produto puro foram reunidas, concentradas no evaporador rotativo, liofilizadas, redissolvidas em água destilada (2 ml) e liofilizadas novamente, gerando 53,8 mg do produto como um sólido macio branco (0,071 mmol,

76% de rendimento em relação a 93a).

[0400]RMN de 1H (d6-DMSO, 95 °C, 500 MHz): δH 0,93 (CH3, t, 3JHH = 7,4 Hz, 3H); 1,33-1,41 (CH2-alif., m, 2H); 1,53-1,59 (CH2-alif., m, 2H.); 3,02-3,06 (ciclo, m, 4H); 3,07-3,12 (ciclo, m, 8H); 3,14-3,19 (ciclo, m, 4H); 3,28-3,34 (CH2-alif., m, 2H.); 3,61 (CH2-COOH, s, 4H); 3,72 (CH2-COOH, s, 2H); 4,25 (CH2-arom., s, 2H); 7,87-7,89 (arom., m, 1H); 8,07-8,08 (arom., m, 1H); 8,34-8,36 (arom., m, 1H); 8,46-8,53 (CO- NH, m, 1H). RMN de 13C{1H} (d6-DMSO, 95 °C, 125 MHz): δC 14,0 (CH3, s); 20,1 (CH2- alif., s); 31,6 (CH2-alif., s); 39,8 (CH2-NH-CO, s); 50,8 (ciclo, s); 51,1 (ciclo, s); 51,4 (ciclo, s); 51,4 (ciclo, s); 53,7 (CH2-arom., s.); 54,0 (CH2-COOH, s); 55,2 (CH2-COOH, s); 124,8 (arom., s); 127,4 (arom., s); 131,6 (arom., s); 140,1 (arom., s); 145,0 (arom., s); 163,4 (CO); 171,0 (2 x CO).

[0401]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H39N6O8), calculado: 551,2835, encon- trado: 551,2824. Análise de elementos: M·1,4TFA·2,4H2O, calculada: C (44,2), H (6,2), N (11,1), F (10,6), encontrada: C (44,3), H (5,8), N (10,8), F (10,4).

EXEMPLO 94: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(HEXILCARBAMOIL)-2- ((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (94)

[0402]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-hexilamina (47,7 mg, 0,472 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 54,5 mg do produto como um sólido macio branco (0,068 mmol, 72% de rendimento em relação a 93a).

[0403]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C27H43N6O8), calculado: 579,3148, encon- trado: 579,3140. Análise de elementos: M·1,5TFA·3H2O, calculada: C (44,7), H (6,4),

N (10,4), F (10,6), encontrada: C (44,9), H (6,0), N (10,0), F (10,3).

EXEMPLO 95: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(OCTILCARBAMOIL)-2- ((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (95)

[0404]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-octilamina (61,0 mg, 0,472 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 57,5 mg do produto como um sólido branco fofo (0,069 mmol, 74% de rendimento em relação a 93a).

[0405]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C29H49N6O8), calculado: 609,3606, encon- trado: 609,3604. Análise de elementos: M·1,8TFA·0,9H2O, calculada: C (47,2), H (6,3), N (10,1), F (12,4), encontrada: C (47,1), H (6,1), N (9,8), F (12,3).

EXEMPLO 96: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(TERC- BUTILCARBAMOIL)-2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (96)

[0406]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, uma reação do com- posto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), terc-butilamina (34,5 mg, 0,472 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em ace- tonitrila (1,5 ml) produziu analogamente 62 mg do produto como um sólido branco macio (0,076 mmol, 81% de rendimento em relação a 93a).

[0407]RMN de 1H (d6-DMSO, 95 °C, 500 MHz): δH 1,42 ((CH3)3C-, s, 9H); 3,07-

3,14 (ciclo, m, 8H); 3,14-3,21 (ciclo, m, 8H); 3,60 (CH2-COOH, s, 4H); 3,80 (CH2- COOH, s, 2H); 4,33 (CH2-arom., s, 2H); 7,79-7,83 (CO-NH, m, 1H); 7,91-7,92 (arom., m, 1H); 8,07-8,08 (arom., m, 1H); 8,32-8,33 (arom., m, 1H). RMN de 13C{1H} (d6- DMSO, 95 °C, 125 MHz): δC 29,1 ((CH3)3C-, s); 50,9 (ciclo, s); 51,0 (2 x ciclo, s); 51,1 (ciclo, s); 52,0 ((CH3)3 C-, s); 53,7 (CH2-arom. + CH2-COOH, s); 55,2 (CH2-COOH, s); 125,3 (arom., s); 127,8 (arom., s); 133,0 (arom., s); 139,9 (arom., s); 144,1 (arom., s); 163,1 (CO); 170,5 (CO); 171,1 (CO). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C25H39N6O8), calcu- lado: 551,2835, encontrado: 551,2827. Análise de elementos: M·1,8TFA·3H2O, calcu- lada: C (42,3), H (5,9), N (10,3), F (12,6), encontrada: C (42,5), H (5,5), N (9,9), F (12,3).

EXEMPLO 97: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(BENZILCARBAMOIL)-2- ((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (97)

[0408]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, uma reação do com- posto de partida 93a (100 mg, 0,126 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (15,4 mg, 0,126 mmol), benzilamina (67,4 mg, 0,472 mmol) e HATU (71,7 mg, 0,189 mmol) em aceto- nitrila (1,5 ml) gerou analogamente 72,4 mg do produto como um sólido branco macio (0,089 mmol, 70% de rendimento em relação a 93a).

[0409]RMN de 1H (d6-DMSO, 95 °C, 500 MHz): δH 3,04-3,09 (ciclo, m, 4H); 3,09-3,15 (ciclo, m, 8H); 3,15-3,21 (ciclo, m, 4H); 3,62 (CH2-COOH, s, 4H); 3,75 (CH2- COOH, s, 2H); 4,29 (CH2-arom., s, 2H); 4,52 (NH-CH2arom., d, 3JHH = 5,7 Hz, 2H); 7,23-7,38 (arom., m, 5H); 7,93-7,97 (arom., m, 1H); 8,13-8,14 (arom., m, 1H); 8,36- 8,38 (arom., m, 1H); 9,07-9,14 (CO-NH, m, 1H). RMN de 13C{1H} (d6-DMSO, 95 °C, 125 MHz): δC 43,7 (NH-CH2-arom., s); 50,9 (ciclo, s); 51,0 (ciclo, s); 51,2 (ciclo, s);

51,3 (ciclo, s); 53,7 (CH2-arom., s.); 53,9 (CH2-COOH, s); 55,2 (CH2-COOH, s); 125,0 (arom., s); 127,4 (arom., s); 127,6 (arom., s); 128,0 (arom., s); 128,8 (arom., s); 131,4 (arom., s); 139,5 (arom., s); 140,2 (arom., s); 144,8 (arom., s); 163,6 (CO); 170,8 (CO); 171,0 (CO). HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C28H37N6O8), calculado: 585,2678, encon- trado: 585,2669. Análise de elementos: M·1,6TFA·2,7H2O, calculada: C (45,8), H (5,6), N (10,3), F (11,2), encontrada: C (46,0), H (5,2), N (9,9), F (10,9). EXEMPLO 98: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-(BUTOXICARBONIL)-2- ((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (98)

[0410]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-butanol (175 mg, 2,36 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 59,1 mg do produto como um sólido branco macio (0,076 mmol, 81% de rendimento em relação a 93a).

[0411]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H40N5O9), calculado: 554,2821, encon- trado: 554,2818.

[0412]Análise de elementos: M·1,9TFA·0,5H2O, calculada: C (44,4), H (5,4), N (9,0), F (13,9), encontrada: C (44,3), H (5,3), N (8,8), F (14,0). EXEMPLO 99: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-((HEXILOXI)CARBONIL)- 2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (99)

[0413]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-hexanol (241 mg, 2,36 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 54,5 mg do produto como um sólido macio branco (0,069 mmol, 73% de rendimento em relação a 93a).

[0414]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C27H44N5O9), calculado: 582,3134, encon- trado: 582,3134.

[0415]Análise de elementos: M·1,7TFA·0,9H2O, calculada: C (46,1), H (5,9), N (8,9), F (12,2), encontrada: C (46,1), H (5,8), N (8,7), F (12,1).

EXEMPLO 100: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4-((OCTILOXI)CARBONIL)- 2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA (100)

[0416]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-octanol (307 mg, 2,36 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 46,8 mg do produto como um sólido macio branco (0,057 mmol, 61% de rendimento em relação a 93a).

[0417]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C29H48N5O9) calculado: 610,3447, encon- trado: 610,3448.

[0418]Análise de elementos: M·1,7TFA·0,9H2O, calculada: C (47,5), H (6,2), N (8,5), F (11,8), encontrada: C (47,6), H (6,1), N (8,4), F (11,5).

EXEMPLO 101: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4- ((BENZILAXI)CARBONIL)-2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (101)

[0419]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, uma reação do com- posto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), álcool benzílico (255 mg, 2,36 mmol) e HATU (53,8 mg 0,142 mmol) em ace- tonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 55,1 mg do produto como um sólido branco ma- cio (0,069 mmol, 73% de rendimento em relação a 93a).

[0420]HRMS (ESI) m/z: [(M - H)-] (C28H36N5O9), calculado: 586,2519, encon- trado: 586,2508. Análise de elementos: M·1,5TFA·2,3H2O, calculada: C (46,5), H (5,4), N (8,8), F (10,7), encontrada: C (46,7), H (5,0), N (8,6), F (10,4).

EXEMPLO 102: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 4- (ISOPROPOXICARBONIL)-2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (102)

[0421]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, uma reação do com- posto de partida 93a (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), isopropanol (142 mg, 2,36 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetoni- trila (1,5 ml) produziu analogamente 17,5 mg do produto como um sólido macio branco (0,022 mmol, 24% de rendimento em relação a 93a).

[0422]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C24H38N5O9) calculado: 540,2664, encon- trado: 540,2663.

[0423]Análise de elementos: M·1,8TFA·1,9H2O, calculada: C (42,5), H (5,5), N (9,0), F (13,2), encontrada: C (42,5), H (5,1), N (8,7), F (13,2).

EXEMPLO 103: PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 6-

(CLOROMETIL)NICOTINATO DE METILA (103A)

[0424]Adicionou-se lentamente 6-(hidroximetil)nicotinato de metila (3,33 g, 20 mmol) em pequenas porções a um cloreto de tionila agitado (16,4 g) resfriado a 0 °C.

A solução foi, então, deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 hora, o cloreto de tionila foi evaporado no evaporador rotativo. O resíduo cristalizou esponta- neamente e foi recristalizado a partir de solução concentrada de clorofórmio para gerar o produto como cristais brancos (3,88 g, 17,5 mmol, 87% de rendimento).

[0425]MS (ESI) m/z: [(M + H) +] (C8 H 9 ClNO2) calculado: 186,0; encontrado: 186,1.

PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 2-(CLOROMETIL)-5- (METOXICARBONIL)PIRIDINA (103B)

[0426]O composto de partida 103a (650 mg, 2,93 mmol) foi dissolvido em clo- rofórmio (65 ml) e resfriado em banho de água/gelo. Em seguida, foi adicionado ácido m-cloroperoxobenzoico (77%, 1,54 g, 6,87 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 24 horas enquanto deixava aquecer até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado no evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica com gradiente de 0 a 20% de metanol em diclorometano, gerando 366 mg do produto como um sólido branco (1,82 mmol, 62% de rendimento).

[0427]MS (ESI) m/z: [(M + H) +] (C8H9ClNO3) calculado: 202,0; encontrado: 202,1. PREPARAÇÃO DE SAL DE 1-ÓXIDO DE 5-CARBOXI-2-((4,7,10-TRIS(2- (TERC-BUTOXI)-2-OXOETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1- IL)METIL)PIRIDINA COM N,N-DI-ISOPROPILETILAMINA (103C)

[0428]O composto inicial B (953 mg, 1,60 mmol), o composto inicial 103b (355 mg, 1,76 mmol), carbonato de potássio anidro (457 mg, 3,31 mmol) e acetonitrila (20 ml) foram misturados e agitados sob argônio por 24 horas à temperatura ambiente.

Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi diluído com água (20 ml). Em seguida, adicionou-se LiOH.H2O (148 mg, 3,52 mmol) e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente. Após 60 minutos a reação estava completa (seguida por LC-MS) e o grupo éster metílico foi hidrolisado. A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,306 ml, 4,00 mmol) e evaporada no evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” (coluna C18, gradiente de acetonitrila/água com N,N-di-isopropiletilamina a 0,2%). As frações contendo intermediário puro com carbo- xilato livre em piridina foram reunidas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em 50/50 de mistura de metanol/água e passado lentamente através da coluna de Dowex 50 saturada com N,N-di-isopropiletilamina. O produto foi eluído com uma mistura de me- tanol/água (50/50). O eluato coletado foi evaporado, seco em alto vácuo e liofilizado a partir de uma mistura de benzeno/acetonitrila (50/50) para gerar o produto como es- puma sólida amarela pálida (929 mg, 1,17 mmol, 73% em relação a B).

[0429]RMN de 1H (CD3OD, 25 °C, 500 MHz): δH 1,36-1,42 (DIPEA 5 x CH3, m, 15H); 1,53 ((CH3)3C-, s, 18H); 1,62 ((CH3)3C-, s, 9H); 3,09-3,86 (ciclo 2 x CH2CO + 8 x CH2, m, 20H); 3,25 (DIPEA CH2CH3, q, 3JHH = 7,3, 2H); 3,75 (DIPEA CH(CH3)2, hept, 3JHH = 7,5, 2H); 3,75 (CH2CO, bs, 4H); 4,09 (CH2CO, bs, 2H); 4,77 (CH2-arom., bs, 2H); 7,88-7,93 (arom., m, 1H); 8,09-8,17 (arom., m, 1H); 8,82-8,87 (arom., m, 1H).

RMN de 13C{1H} (CD3OD, 25 °C, 125 MHz): δC 15,9 (DIPEA CH3, s); 17,3 (DIPEA CH3, s); 27,1 ((CH3)3C-, s); 27,2 ((CH3)3C-, s); 42,4 (DIPEA CH2CH3, s); 49,1 (2 x ciclo, bs); 50,2 (2 x ciclo, bs); 53,2 (CH2-arom., bs); 54,4 (DIPEA CH(CH3)2, s); 54,4 (CH2CO, bs); 54,8 (CH2CO, bs); 82,9 ((CH3)3C-, s); 84,2 ((CH3)3C-, s); 129,0 (2 x arom., s); 131,5 (arom., s); 140,3 (arom., s); 163,4 (CO, s); 169,6 (CO, s); 169,7 (CO, s). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C33H56N5O9) calculado: 666,4073, encontrado: 666,4075.

PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 5-(BUTILCARBAMOIL)-2-((4,7,10- TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECAN-1-

IL)METIL)PIRIDINA (103)

[0430]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, a reação do composto de partida 103c (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), 1-butilamina (34,5 mg, 0,472 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 26,7 mg do produto como um sólido macio branco (0,034 mmol, 37% de rendimento em relação a 103c).

[0431]RMN de 1H (D2O, 95 °C, 500 MHz): δH 1,47 (CH3, t, 3JHH = 7,4 Hz, 3H); 1,90-1,97 (CH2-alif., m, 2H); 2,12-3,18 (CH2-alif., m, 2H); 3,80- 3,85 (ciclo, m, 4H); 3,85-3,92 (ciclo, m, 8H); 3,92-4,00 (ciclo + CH2-alif., m, 6H); 4,24 (CH2-COOH, s, 4H); 4,43 (CH2-COOH, s, 2H); 5,06 (CH2-arom., s, 2H); 8,42-8,43 (arom., m, 1H); 8,47-8,49 (arom., m, 1H); 9,22-9,23 (arom., m, 1H). RMN de 13C{1H} (D2O, 95 °C, 125 MHz): δC 13,6 (CH3, s); 20,16 (CH2-alif., s); 31,1 (CH2-alif., s); 40,8 (CH2-NH-CO, s); 50,6 (3 x ciclo, s); 51,1 (ciclo, s); 53,4 (CH2-arom., s.); 54,7 (CH2-COOH, s); 55,5 (CH2-COOH, s); 129,4 (arom., s); 129,9 (arom., s); 135,5 (arom., s); 139,8 (arom., s); 146,0 (arom., s); 165,5 (CO); 171,7 (CO); 171,9 (CO). HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C25H41N6O8), calculado: 553,2980, encontrado: 553,2978. Análise de elementos: M·1,6TFA·2,4H2O, calculada: C (43,5), H (6,0), N (10,8), F (11,7), encontrada: C (43,6), H (5,6), N (10,4), F (11,6). EXEMPLO 104: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 5- ((BENZILAXI)CARBONIL)-2-((4,7,10-TRIS(CARBOXIMETIL)-1,4,7,10- TETRAAZACICLODODECAN-1-IL)METIL)PIRIDINA (104)

[0432]De acordo com o procedimento no Exemplo 93, uma reação do com- posto de partida 103c (75 mg, 0,094 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (11,5 mg, 0,094 mmol), álcool benzílico (255 mg, 0,472 mmol) e HATU (53,8 mg, 0,142 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) gerou analogamente 16,7 mg do produto como um sólido branco macio (0,020 mmol, 21% de rendimento em relação a 103c).

[0433]HRMS (ESI) m/z: [(M + H)+] (C28H38N5O9), calculado: 588,2664, encon- trado: 588,2666.

[0434]Análise de elementos: M·1,8TFA·1,9H2O, calculada: C (45,9), H (5,2), N (8,5), F (12,4), encontrada: C (46,0), H (5,0), N (8,3), F (12,2).

II SEPARAÇÃO DE METAIS DE BLOCO S, P E D

[0435]As moléculas quelantes descritas nesta invenção foram testadas quanto à sua capacidade de separar metais dos blocos s, p e d, formando primeiro os quelatos com um quelante que fornece seletividade cromatográfica em relação aos metais e, em seguida, submetendo os quelatos à separação cromatográfica conven- cional.

EXEMPLO 105: VARIABILIDADE NA RETENÇÃO DE QUELATOS

METÁLICOS EM HPLC DE FASE REVERSA UTILIZÁVEL PARA SEPARAÇÃO

[0436]Complexação de metais selecionados do bloco s, p e d (Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+) foram realizadas em paralelo da seguinte forma.

Água destilada (815 µl), solução aquosa a aproximadamente 0,01 M do quelante ácido 2,2’,2’’-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacé- tico (preparado no Exemplo 2) ou 2-óxido de 1-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-te- traazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina ou (preparado no Exemplo 21) (60 µl, aprox.

0,6 µmol) e solução aquosa aproximadamente a 0,005 M de um sal metálico de uma composição dada na Tabela 1 (100 µl, aprox. 0,5 µmol) foram misturados em um re- cipiente de plástico Eppendorf de 2 ml equipado com uma barra de agitação magné- tica revestida com Teflon. A mistura foi agitada e foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 0,1 M (25 µl, 2,5 µmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente por 2 horas, centrifugada e transferida para uma HPLC de vidro. A análise por HPLC foi realizada injetando 2 µl, utilizando a coluna Phenomenex Luna C18(2) (150 x 4,6 mm, 5 µm), uma fase móvel que consiste em acetonitrila a 10% em água com TFA a 0,02% a uma taxa de fluxo de 1 ml/min e detecção por absorvância UV a 280 nm. Os tempos de retenção para os respectivos quelatos metálicos estão resumidos na Tabela 1. Para um dado quelante, tempos de retenção diferentes de metais dife- rentes significam que esses metais podem ser separados por cromatografia na forma de quelatos com esse quelante. Os resultados na Tabela 1 demonstram que várias combinações de metais dos blocos s, p e d podem ser separadas de acordo com a presente invenção.

TABELA 1 Composto (quelante) 2 21 Íon metálico Composto metálico Tempo de retenção (minutos) Ca2+ Ca(NO3)2 (2,22) * (2,58) * Fe2+ Fe(NH4)2(SO4)2 5,18 6,41 Fe3+ Fe(NO3)3 5,15 6,42 Co2+ Co(NO3)2 11,00 5,97 Ni2+ Ni(NO3)2 7,66 4,67 Cu2+ CuCl2 7,58 5,30 Zn2+ Zn(NO3)2 8,08 5,79 Al3+ Al(NO3)3 (2,21) * (2,58) * Pb2+ Pb(NO3)2 4,14 8,10 * Quelato de metal instável sob as condições, apenas quelante livre detectado (valor entre parênteses).

III SEPARAÇÃO DE ELEMENTOS DE TERRAS RARAS

[0437]As moléculas quelantes descritas nesta invenção foram testadas quanto à sua capacidade de separar elementos de terras raras formando primeiro quelatos com um quelante que fornece seletividade cromatográfica em relação a ele- mentos de terras raras e, em seguida, submetendo os quelatos à separação croma- tográfica convencional.

EXEMPLO 106: SEPARAÇÃO DE 177LU SEM TRANSPORTADORA DE UM

ALVO YB NATURAL EM HPLC DE FASE REVERSA

[0438]A presente invenção foi testada em uma separação de quantidades ves- tigiais de radionuclídeo clinicamente relevante 177Lu a partir de uma quantidade a gra- nel de alvo de itérbio irradiado por nêutrons. O alvo produzido a partir de YbCl 3 conti- nha 1,756 mg de natYb (composição isotópica natural, 99,999% de pureza de metal) e forneceu uma mistura de três radionuclidos após a irradiação: 177Lu, 175Yb e 169Yb.

Devido à presença de radionuclídeos 175Yb e 169Yb, a eficiência da separação Lu/Yb pode ser avaliada quantitativamente medindo-se as emissões gama específicas para cada radionuclídeo em um espectrômetro gama calibrado.

[0439]O alvo foi dissolvido em ácido clorídrico a 0,5 M até um volume de 555 µl. Pipetou-se uma alíquota de 50 µl (0,9 µmol de Yb + Lu) para um frasco Eppendorf de 2 ml de plástico. Em seguida, 18,5 µl de solução mãe a 0,1 M (1,85 µmol) do que- lante ácido 2,2’,2’’-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7-triil)triacético (preparado no Exemplo 2) em água destilada foi adicionado, se- guido por 28,7 µl de hidróxido de sódio a 1 M (28,7 µmol) em água destilada. A reação foi agitada suavemente em recipiente fechado por 1 hora a 40 C. A mistura de reação foi, então, submetida a separação cromatográfica em um sistema de HPLC equipado com uma coluna de fase reversa (Supelco Discovery C18, 250 x 10 mm, 5 µm), um detector de díodos (DAD), um detector de gama e um coletor automático de frações.

O volume total da mistura de reação foi injetado de uma só vez. A cromatografia foi realizada com taxa de fluxo de 4,5 ml/minuto e eluição isocrática (metanol a 14%, água desionizada a 86%). As frações de 0,9 ml foram coletadas a partir dos 6,0 minu- tos. A Figura 1 mostra a absorvância UV a 280 nm e os traços cromatográficos de detecção gama dessa separação. As posições das frações coletadas estão marcadas no painel inferior da Figura 1. Dois fatos importantes são evidentes na Figura 1. Em primeiro lugar, o traço de absorvância UV demonstra que o quelato Yb está presente em quantidade macroscópica (a granel), enquanto a quantidade vestigial de quelato Lu está abaixo do limite de detecção do detector UV. Em segundo lugar, a detecção gama sensível a ambos os elementos mostra claramente a separação da quantidade vestigial de quelato de Lu do quelato de Yb a granel. A composição das frações cole- tadas durante a cromatografia é resumida em um gráfico na Figura 2. A maioria dos 177Lu (94%) foi coletada em apenas duas frações (nº 8 e 9) com volume total de 1,8 ml. O teor de itérbio nessas frações foi reduzido a 0,19% da quantidade original. Isso representa uma redução de 500 vezes na quantidade de material transportador alcan- çada com uma única cromatografia em 9 minutos. A quantidade total de 177Lu recupe- rada durante a cromatografia foi de 81%. Globalmente, esse exemplo demonstra a utilidade da invenção para uma separação rápida e eficiente do radionuclídeo 177Lu sem adição de portador.

EXEMPLO 107: SEPARAÇÃO DE ER, TM E YB DE MISTURAS MÚTUAS EM

TLC DE SÍLICA

[0440]A complexação de três elementos de terras raras (érbio, túlio e itérbio) foi realizada em paralelo, como se segue. Água destilada (450 µl), solução aquosa a aproximadamente 0,1 M do quelante 2-óxido de 1-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina (preparado no Exemplo 21) (25 µl, aprox.

2,5 µmol) e solução aquosa aproximadamente a 0,1 M de um tricloreto de terras raras (ErCl3, TmCl3 ou YbCl3; 25 µl, aprox. 2,5 µmol) foram pipetados em recipiente Eppen- dorf de plástico de 2 ml equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon. A mistura foi agitada e hidróxido de sódio aquoso a 2 M foi adicionado (6,25 µl, 12,5 µmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. As soluções resultantes de quelatos (0,5 µl, 2,5 nmol) foram manchadas em uma folha de TLC de sílica (Merck, TLC Silica gel 60 F254) como manchas individuais e revestidas em pares para simular misturas 1:1 dos elementos de terras raras. A TLC foi desenvolvida usando a fase móvel de isopropanol/água/hidróxido de amônio a 25% (razão 7/3/3). As manchas foram visualizadas sob lâmpada UV (254 nm) como man- chas escuras sobre fundo verde fluorescente e marcadas com lápis. A placa de TLC mostrada na Figura 3 demonstra claramente que misturas de elementos de terras ra- ras podem ser separadas por esse método. Um pequeno excesso de quelante tam- bém foi separado dos quelatos. Os fatores de retenção foram: quelante livre (R f = 0,78), quelato Er (Rf = 0,71), quelato Tm (Rf = 0,67), quelato Yb (Rf = 0,64).

EXEMPLO 108: VARIABILIDADE NA RETENÇÃO DE QUELATOS

METÁLICOS EM HPLC DE FASE REVERSA UTILIZÁVEL PARA SEPARAÇÃO

[0441]As soluções de quelatos metálicos foram preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 94, com a exceção de que, quando necessário pela solubi- lidade do quelante, acetonitrila a 50% em água foi usada como solvente. Em seguida, 100 µl da solução foram pipetados em um frasco de HPLC de vidro e diluídos com água destilada ou acetonitrila a 50% em água (900 µl). As soluções individuais foram submetidas à cromatografia HPLC, injetando 2 µl, utilizando a coluna Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl (150 x 4,6 mm, 5 µm), uma fase móvel especificada na Tabela 1 a uma taxa de fluxo de 1 ml/min e detecção por absorvência de UV a 220, 254 ou 280 nm. Os tempos de retenção para os respectivos quelatos metálicos estão resumidos na Tabela 2. Para um dado quelante, tempos de retenção diferentes de metais dife- rentes significam que esses metais podem ser separados por cromatografia na forma de quelatos com esse quelante. Os resultados na Tabela 2 demonstram que várias combinações de metais do grupo de elementos de terras raras podem ser separadas de acordo com a presente invenção.

TABELA 2 Composto (quelante)

Íon metálico Tempo de retenção (minutos) La3+ 6,72 6,14 Ce3+ 6,47 5,79 Pr3+ 6,14 5,49 Nd3+ 5,67 6,17 5,21 Pm3+ * Sm3+ 4,73 5,53 Eu3+ 5,3 5,04 Gd3+ 5,1 5,0 5,34 3+ Tb 4,5 4,7 4,86 Dy3+ 4,2 6,08 4,35 Ho3+ 5,56 Er3+ 6,9 5,10 Tm3+ 6,0 Yb3+ 4,53 5,4 Lu3+ 4,71 4,59 Y3+ 4,50 5,69 Sc3+ 5,89 3,85 Composição da fase móvel % de aceto- 4 6 5 5 14 17 18 24 8 16 15 nitrila Tampão w w w w AF w w AF SA w AF * Elemento instável, valores não determinados.

w água pura sem aditivos AF 0,01 mol/l de formato de amônio e pH = 7,0 SA 0,01 mol/l de acetato de sódio e pH = 4,5 EXEMPLO 109: DESCOMPLEXAÇÃO ÁCIDA SEGUIDA DE REMOÇÃO DO

QUELANTE LIVRE

[0442]Solução contendo uma mistura de quelatos de itérbio não radioativo e radionuclídeos 177Lu, 175Yb e 169Yb com o quelante ácido 2,2’,2’’-(10-((6-cloropiridin-2- il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético (preparado no Exemplo 2)

foi preparado de forma idêntica, de acordo com o procedimento no Exemplo 93. Em seguida, 20 µl dessa solução foram misturados com 20 µl de ácido trifluoroacético puro e incubados por 15 minutos a 40 C. A mistura de reação foi, então, submetida a separação cromatográfica em um sistema de HPLC equipado com uma coluna de fase reversa (Supelco Discovery C18, 250 x 10 mm, 5 µm), um detector de díodos (DAD) e um detector gama. O volume total da mistura de reação foi injetado de uma só vez. A cromatografia foi realizada com taxa de fluxo de 4,5 ml/minuto e uma eluição com gradiente linear (de metanol a 3 a 25% em água desionizada contendo ácido trifluoroacético a 0,02%). A Figura 4 mostra a absorvância UV a 280 nm e os traços cromatográficos de detecção gama dessa separação. É evidente a partir do traço gama que todo o metal eluiu cedo (pico marcado como “Reg #1”) e que não havia pico correspondente no traço UV. De acordo com isso, o pico principal observado no traço UV corresponde ao quelante livre (pico marcado como “Reg #2”) e não houve pico correspondente no traço gama. Esses resultados confirmam que os quelatos metáli- cos foram decompostos com sucesso em íons metálicos livres e um quelante livre, e que o quelante poderia ser cromatograficamente removido dos íons metálicos.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção é considerada suscetível de aplicação industrial na se- paração e purificação de metais, separação e purificação de radionuclídeos metálicos, concentrando soluções diluídas de radionuclídeos metálicos por meio de extração em fase sólida, recuperação de material metálico isotopicamente enriquecido usado para produção de radionuclídeos metálicos, purificação de material metálico de partida an- tes de sua utilização na produção de radionuclídeos metálicos, descontaminação de superfícies contaminadas por radionuclídeos metálicos, recuperação seletiva de me- tais de resíduos nucleares, recuperação seletiva de metais de produtos de fissão nu- clear, processamento hidrometalúrgico de combustível nuclear irradiado e outros re- fugos radioativos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Uso CARACTERIZADO pelo fato de que é de compostos de fórmula geral (I) 1

R COOH

N N

X

N N

Y

HOOC R

L Z

Z Z n

R R (I), em que - X é selecionado de um grupo que consiste em H; OH; SH; CF 3; F; Cl; Br; I; C1 a C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C1 a C6 alquiltio; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 alquil)amino; NO2; COOH; - Y é selecionado de um grupo que consiste em nitrogênio; carbono, que pode opcionalmente ser substituído por OH ou F; oxigênio; N-óxido; - os átomos Z são selecionados independentemente do grupo que consiste em carbono e nitrogênio, enquanto R está presente apenas quando a valência de Z permite; e enquanto pelo menos um Z é carbono; e enquanto n = 0 ou 1; - L é uma ligação covalente ou –C(O)-; - R são selecionados independentemente do grupo que consiste em H; C1 a C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C6 a C10 arilóxi; benzilóxi; C1 a C6 alquiltio; C6 a C10 ariltio; F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 alquil)amino; C1 a C6 acilamino; di(C1 a C6 acil)amino; C6 a C10 arilamino; di(C 6 a C10 aril)amino; CN; OH; nitro; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, neste documento Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou dois R adjacentes juntos com dois Z adjacentes formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou X e o carbono adjacente, Z e R juntos formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; - R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H; -(C 1 a C6 alquila); benzila, que pode ser opcionalmente substituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados dentre nitro, OH; -(C1 a C2 alquileno)COOH, cujo alquileno pode opcionalmente ser substituído por C1 a C6 alquila; -CH2P(O)(OH)2; - CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquila);

X

Y

Z R

L

NH O

2.Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a separação cromatográfica de elementos de terras raras.

3.Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a separação cromatográfica de metais do bloco s, p e d, selecionados a partir dos grupos de metais II.A, III.A, IV.A, V.A, I.B, II.B, e VIII. Metais B, preferencialmente selecionados dentre Ca2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Al3+, Pb2+, Bi3+.

4.Uso, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que existe no máximo um Z diferente de carbono em cada anel da fórmula geral (I), contendo átomos Z.

5.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que - quando Y é nitrogênio, no máximo um Z é nitrogênio, e n é 1, X é diferente de H; ou - quando Y é N-óxido, Z é carbono, e n é 1, então X é H, CH3 ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independentemente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila.

6.Uso, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, CH3, COOH.

7.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R é selecionado a partir de H, OH, OCH3, NO2, F, Cl, Br, I, CH3, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila.

8.Uso, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que os compostos de fórmula geral (I) são selecionados a partir do grupo que consiste em: Ácido 2,2',2'’-(10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-bromopiridin-2- il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético;

Ácido 2,2',2''-(10-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((4,6-dimetilpiridin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(piridin-

2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-

(isoquinolin-1-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido

2,2',2''-(10-(isoquinolin-3-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético;

Ácido 2,2',2''-(10-(quinolin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-metilpirazin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(pirazin-

2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; 1-óxido de 4-metil-2-

2-metil-6-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina;

1-óxido de 4-carboxi-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-cloro-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-

((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)quinolina; 2-óxido de 1-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina;

2-óxido de 3-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)isoquinolina; Ácido 2,2',2''-(10-(2-hidroxibenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-hidroxi-3-metilbenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-hidroxi-4-

metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-

hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético;

Ácido 2,2',2''-(10-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-metoxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((3-metoxinaftalen-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((1-metoxinaftalen-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-

carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-

(3-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-(4-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido

2,2',2''-(10-benzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-(4-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-(2-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-(4-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-(2-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-

(10-((perfluorofenil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido

2,2',2''-(10-(2-fluorobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido

2,2',2''-(10-(2,6-difluorobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético;

Ácido 2,2',2''-(10-(naftalen-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(furan-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(2-oxo-2-feniletil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2'-(4-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4,10-bis(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 6,6'-((4,10-

bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))dipicolínico;

Ácido 2,2'-(4-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4,10-bis((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 2,2'-((4,10-bis(carboximetil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))bis(1-óxido de piridina); Ácido

2,2'-(4-((5-carboxifuran-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético;

Ácido 5,5'-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)bis(metileno))bis(furan-2-carboxílico); Ácido 2,2'-(4,10-dibenzil-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((perfluorofenil)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4,10-bis((perfluorofenil)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((1-metoxinaftalen-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((3-

metoxinaftalen-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido

2,2'-(4-(2-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-

(4-(3-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-

(4-carboxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-(2-

hidroxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-(2-

hidroxi-3-metilbenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-

((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)-6-metilpiridina;

Ácido 2,2'-(4-(3-carboxi-2-hidroxibenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((8-hidroxiquinolin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-benzil-10-(2-hidroxi-5-

nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético;

1-óxido de 2-((7-benzil-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-

1-il)metil)piridina; Ácido 2,2'-(4-benzil-10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-(2-carboxietil)-10-((6-

metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-

((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-(2-carboxietil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-(2-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-

(2-carboxietil)-10-(piridin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético;

1-óxido de 2-((7-(2-carboxietil)-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-

1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-7-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-

bis(carboximetil)-7-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; Ácido 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-(2-hidroxi-5-nitrobenzil)-

il)metil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; 2,2'-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-

10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido

2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-(piridin-4-ilmetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-

metil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-cloropiridin-

2-il)metil)-10-(fosfonometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido

2,2'-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 2,2'-(4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-10-

((hidroxi(metil)fosforil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido

2,2',2''-(10-(2-oxo-2-(piridin-2-il)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-

triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-(pirimidin-2-ilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-

1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2'-(4-(1-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-10-(2-

(metilsulfonamido)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de

4-(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(hexilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(octilcarbamoil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(terc-

butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(benzilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(butoxicarbonil)-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4- ((hexiloxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((octiloxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4- (isopropoxicarbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 5-(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 5-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina.

9.Método de separação cromatográfica de elementos de terras raras e/ou metais dos blocos s, p e d, selecionados dentre os grupos de metais II.A, III.A, IV.A, V.A, I.B, II.B, e VIII. Metais B, de uma mistura de pelo menos dois íons metálicos, sendo que pelo menos um dos mesmos é selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, metais alcalino-terrosos, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi e metais de transição, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) fornecer uma mistura de pelo menos um íon metálico selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb, Y, metais alcalino- terrosos, Al, Ga, In, Tl, Sn, Pb, Bi e metais de transição, e pelo menos um íon metálico adicional, em que o dito íon metálico adicional é selecionado dentre íons metálicos de terras raras, íons metálicos de transição, íons metálicos de não transição e íons actinídeos, (b) os íons metálicos compreendidos na dita mistura são submetidos a reação com pelo menos um composto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para formar quelatos; (c) os quelatos da etapa (b) são submetidos a separação cromatográfica, enquanto, opcionalmente, a etapa (c) pode ser realizada pelo menos duas vezes a fim de aumentar a pureza de pelo menos um quelato metálico separado; e, opcionalmente, (d) pelo menos um quelato metálico obtido a partir da separação cromatográfica é submetido a descomplexação ácida para proporcionar um íon metálico não complexado.

10.Método de separação cromatográfica, de acordo com a reivindicação 9, em que a mistura dos pelo menos dois íons metálicos a ser separados compreende pelo menos um metal de terras raras selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) fornecer uma mistura de pelo menos um íon de metal de terras raras selecionado dentre Ce, Dy, Er, Eu, Gd, Ho, La, Lu, Nd, Pr, Pm, Sm, Sc, Tb, Tm, Yb e Y, e pelo menos um íon metálico adicional, em que o dito íon metálico adicional é selecionado a partir de íons metálicos de terras raras, íons metálicos de transição, íons metálicos de não transição e íons actinídeos, (b) os íons metálicos compreendidos na dita mistura são submetidos a reação com pelo menos um composto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para formar quelatos; (c) os quelatos da etapa (b) são submetidos a separação cromatográfica, enquanto, opcionalmente, a etapa (c) pode ser realizada pelo menos duas vezes a fim de aumentar a pureza de pelo menos um quelato metálico separado; e, opcionalmente, (d) pelo menos um quelato metálico obtido a partir da separação cromatográfica é submetido a descomplexação ácida para proporcionar um íon metálico de terras raras não complexado.

11.Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a cromatografia na etapa a) é cromatografia de coluna, cromatografia em camada fina e/ou cromatografia líquida de alta eficiência, e os íons metálicos estão em uma forma de sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, óxidos, hidróxidos e/ou carbonatos, de preferência selecionados do grupo que compreende cloreto, brometo, sulfato, nitrato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, formato, acetato, lactato, malato, citrato, 2-hidroxiisobutirato, mandelato, diglicolato, tartarato, óxido, hidróxido e/ou carbonato.

12.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa (b) uma solução contendo a mistura obtida na etapa (a) sob a forma de sais de metais, ou uma fase sólida contendo a mistura fornecida em a etapa (a) na forma de óxido, hidróxido e/ou carbonato de metal, é misturada com uma solução do composto de fórmula geral (I) na razão molar de íons metálicos para composto de fórmula geral (I) de 1:0,5 a 1:100; base ou tampão orgânico ou inorgânico é adicionado à mistura de reação e a complexação ocorre na solução.

13.Compostos de fórmula geral (Ia), 1

R COOH

N N

X

N N

Y

HOOC R

L Z

Z Z n

R R (Ia), CARACTERIZADOs pelo fato de que - X é selecionado de um grupo que consiste em H; F; Cl; Br; I; C1 a C6 alquila; - Y é selecionado de um grupo que consiste em nitrogênio; N-óxido;

- os átomos de Z são selecionados independentemente do grupo que consiste em carbono e nitrogênio, enquanto R está presente apenas quando a valência de Z permite; e enquanto pelo menos um Z é carbono; e enquanto n = 0 ou 1;

- L é ligação covalente;

- no máximo, um Z é diferente de carbono em cada anel da fórmula geral (Ia),

contendo átomos Z;

- R são selecionados independentemente do grupo que consiste em H; C1 a

C6 alquila; C1 a C6 alquilóxi; C6 a C10 arilóxi; benzilóxi; C1 a C6 alquiltio; C6 a C10 ariltio;

F; Cl; Br; I; OH; SH; NH2; C1 a C6 alquilamino; di(C1 a C6 alquil)amino; C1 a C6 acilamino; di(C1 a C6 acil)amino; C6 a C10 arilamino; di(C 6 a C10 aril)amino; CN; OH;

nitro; COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a

C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou dois R adjacentes juntos com dois Z adjacentes formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a

C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é,

independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; ou

X e o carbono adjacente, Z e R juntos formam um anel de seis membros,

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila,

C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino,

NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila;

- R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H; -(C1 a C6 alquila);

benzila, que pode ser opcionalmente substituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados de nitro, OH; -(C1 a C2 alquileno)COOH, cujo alquileno pode opcionalmente ser substituído por C1 a C6 alquila; -CH2P(O)(OH)2; - CH2P(O)(OH)(C1 a C6 alquila);

X

Y

Z R

L

NH O

Z Z S N n R R O CH3 ; ; ;

N

COOH ; com a condição de que - quando Y é nitrogênio, então no máximo um Z é nitrogênio; - quando Y é nitrogênio, no máximo um Z é nitrogênio, e n é 1, então X é diferente de H; ou - quando Y é N-óxido, Z é carbono, e n é 1, então X é H, CH3 ou X e o carbono adjacente, Z e R formam um anel de seis membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em OH, SH, CF3, F, Cl, Br, I, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquilóxi, C1 a C6 alquiltio, NH2, C1 a C6 alquilamino, di(C1 a C6 alquil)amino, NO2, COOH, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é independentemente H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila; desde que o composto da fórmula geral (Ia) não seja: 1-óxido de 4-carboxi-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 2,2'-((4,10-bis(carboximetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))bis(1-óxido de piridina); 6,6'- ((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)bis(metileno))bis(1- óxido de 3-aminopiridina).

14.Compostos, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADOs pelo fato de que X é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, CH3, COORn, C(O)NHRn, C(O)N(Rn)2, em que Rn é, independentemente, H ou C1 a C10 alquila ou C6 a C10 arila.

15.Compostos, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADOs pelo fato de que são selecionados a partir do grupo que consiste em: Ácido 2,2',2''-(10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-bromopiridin-2- il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7- triil)triacético; Ácido 2,2',2''-(10-((6-metilpirazin-2-il)metil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7-triil)triacético; 1-óxido de 4-metil-2-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-metil- 6-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-cloro-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1- il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1-il)metil)quinolina; 2-óxido de 1-((4,7,10-tris(carboximetil)- 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina; 2-óxido de 3-((4,7,10- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)isoquinolina; Ácido 2,2'-(4- ((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'- (4,10-bis((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)-6- metilpiridina; Ácido 2,2'-(4-((8-hidroxiquinolin-2-il)metil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 1-óxido de 2-((7-benzil-4,10- bis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; Ácido 2,2'-(4-(2-

carboxietil)-10-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-(2-carboxietil)-1,4,7,10-

cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-

(2-carboxietil)-10-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; 1-óxido de 2-((7-(2-carboxietil)-4,10-bis(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-((4,10-bis(carboximetil)-7-(2-

hidroxi-5-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 2-

((4,10-bis(carboximetil)-7-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-

1-il)metil)piridina; Ácido 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-((6-cloropiridin-2-

il)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-

bromopiridin-2-il)metil)-10-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; 2,2'-(4-((6-carboxipiridin-2-il)metil)-10-((6-

((6-cloropiridin-2-il)metil)-10-(fosfonometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-bromopiridin-2-il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-

1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-((6-cloropiridin-2-

il)metil)-10-((hidroxi(metil)fosforil)metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-

diil)diacético; Ácido 2,2'-(4-(1-carboxietil)-10-((6-cloropiridin-2-il)metil)-1,4,7,10-

(metilsulfonamido)etil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,7-diil)diacético 1-óxido de 4-

(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(benzilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-(butoxicarbonil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 4-

((hexiloxi)carbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

(isopropoxicarbonil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-

il)metil)piridina; 1-óxido de 5-(butilcarbamoil)-2-((4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-

tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina; 1-óxido de 5-((benzilaxi)carbonil)-2-((4,7,10-

tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)metil)piridina.