CN113966318A - 用于色谱分离稀土元素和s、p、d金属的化合物、分离方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物，其中‑X选自H；C1‑C6烷基；卤素(F、Cl、Br或I)；Y选自氮；N‑氧化物；Z1、Z2、Zm，其中m为1或2，独立地选自‑CH2‑CH2‑和‑CH2‑CH2‑CH2‑；A、Am，其中m为1或2，独立地选自H；‑CH2COOH；‑CH2C(O)NH2；‑CH2P(O)(OH)2，并且‑n为1或2；R1、R2、R3独立地为H；C1‑C6烷基；C1‑C6烷氧基；C6‑C10芳氧基；苄氧基；C1‑C6烷硫基；C6‑C10芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH2；C1‑C6烷基氨基；二(C1‑C6烷基)氨基；C1‑C6酰基氨基；二(C1‑C6酰基)氨基；C6‑C10芳基氨基；二(C6‑C10芳基)氨基；CN；OH；硝基；COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1‑C10烷基或C6‑C10芳基；和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6‑元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、NH2、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1‑C10烷基或C6‑C10芳基；条件是当n为2并且全部Z1、Z2、Zm为‑CH2‑CH2‑时，A不为‑CH2COOH；该化合物用于色谱分离稀土元素和/或s‑、p‑和d‑区金属，本发明还涉及稀土元素的分离方法。
Description
技术领域
本发明涉及适合于色谱分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属的化合物；从金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属的方法，所述金属离子中的至少一种是选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y的稀土金属、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb或过渡金属；以及所述化合物用于从混合物中提取并且分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属的用途。
背景技术
金属元素的放射性核素越来越多地用于核医学，主要用于肿瘤疾病的诊断和疗法。人们对使用靶向载体(肽、抗体等)将放射性有效负载特异性地递送到癌症组织的靶向放射疗法越来越感兴趣。金属元素的放射性核素是有利的，因为与靶向载体的连接可以通过与双功能螯合剂的配位方便地实现。
为了降低不希望的毒性的可能性并且使治疗的效率最大化，用于医学应用的放射性核素呈所谓的“未添加载体”(NCA)形式(即，不含不必要的物质)是优选的。然而，实现此极高纯度的金属放射性核素是主要挑战。最常见的是，医学放射性核素通过颗粒诱导的核反应由稳定核素制备。制备NCA放射性核素需要将母体核素和副产物完全去除，两者通常以几个数量级的较大数量存在。来自溶剂、化学品和设备中的痕量金属的污染必须严格避免。此外，处理放射性带来许多技术困难。常用的分离方法或者在处理放射性上不实用，或者不够高效而无法提供NCA放射性核素。需要针对金属放射性核素而具体地设计新的分离方法。
稀土元素(钪-Sc、钇-Y、镧-La、铈-Ce、镨-Pr、钕-Nd、钷-Pm、钐-Sm、铕-Eu、钆-Gd、铽-Tb、镝-Dy、钬-Ho、铒-Er、铥-Tm、镱-Yb和镥-Lu)是为医学应用提供广泛的放射性核素选择的一组金属。放射性核素90Y和153Sm获FDA批准，166Ho和177Lu的临床试验正在进行中，并且其它放射性核素显示出有利特性(44Sc、47Sc、86Y、149Pm、159Gd、149Tb、161Tb、165Dy、161Ho、169Er和175Yb)。这些金属是化学上类似的，从而提供了同一靶向载体、生物缀合和标记化学可以与组中的任何成员一起使用的优点。然而，获得呈NCA的这些放射性核素是出了名的困难，因为这通常需要分离特性极其类似的两种相邻稀土元素。
到目前为止，应用于分离稀土元素的技术是离子交换色谱法、提取色谱法和液-液提取(Nayak D.，Lahiri S.(1999)，Solvent Extr.Ion Exch.17(5)，1133-1154)。这些技术利用从La3+几乎线性减小到Lu3+的离子半径的微小差异。离子半径影响离子的碱度和空间需求(分离过程中使用的特性)。这些分离技术的常见特征是稀土离子参与允许其紧邻周围的快速交换的相对较弱的相互作用。这些相互作用包括离子相互作用、溶剂化和配位。因为分子相互作用在交换过程期间重复多次，所以即使是金属离子之间的特性的微小差异也会被放大，最终导致分离。重要的是，要注意这些技术中使用的配位配体提供稀土离子的动力学易变配合物以允许交换。此类配体的典型实例是二-(2-乙基己基)磷酸(HDEHP)和α-羟基异丁酸(α-HIBA)(Xie，F.等人(2014)，Miner.Eng.56，10-28)。未使用强螯合配体，例如衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷(轮环藤宁(cyclen))的那些，因为这些提供了不允许交换的动力学惰性配合物(此类强螯合剂的典型实例是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA))。
还存在利用更多外来氧化态(除3+之外)的稀土元素的替代分离技术，但是这些技术受限于其中此类氧化态是可能的非常少的情况(Nayak D.，Lahiri S.(1999)，SolventExtr.Ion Exch.17(5)，1133-1154)。
用于分离s-、p-、d-区金属的放射性核素的技术类似于以上针对稀土元素所提及的技术。最常使用的是离子交换色谱法、提取色谱法和液-液提取(Dietz M.L.，HorwitzE.P.(2000)，Ind.Eng.Chem.Res.39(9)，3181-3188)。沉淀、蒸馏和电化学沉积也不太常见。通常，没有单一技术可以提供满意的结果并且必须使用技术组合，其中离子交换色谱法或提取色谱法作为最后一个步骤(Medvedev D.G.等人(2012)，Appl.Radiat.Isot.70(3)，423-429)。使用单一技术进行分离大大简化了整个过程并且是高度期望的。还是针对这些金属，未使用强螯合配体，例如衍生自1,4,7,10-四氮杂环十二烷(轮环藤宁)的那些。
因此，有效并且快速分离稀土元素和s-、p-、d-区金属的需要仍然存在。
本发明的公开内容
尽管现有技术教导不使用强螯合剂进行稀土元素分离，但令人惊讶的是，我们已经发现某些强螯合剂在此类分离中极为有效，并且此外，所述强螯合剂还可以用于s-、p-、d-区金属分离。s-、p-、d-金属被定义为属于II.A族(碱土金属)、III.A族(Al、Ga、In、Tl)和IV.A族(Sn、Pb)的金属以及过渡金属(I.B族至VIII.B族)。本发明涉及新类型的螯合剂和用于分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属的用途的方法。分离原理与以上提及的现有分离技术明显不同，并且提供了在溶液中对稀土和/或s-、p-、d-区金属放射性核素的简化(并且因此更快速)操作、其处理和纯化。方法的速度和简易性对操作经历放射性衰变的放射性核素而言是至关重要的。当与稀土离子和/或s-、p-、d-区金属结合时，本发明的螯合剂通过相应的所得螯合物的极性的显著差异来对金属的离子半径的甚至非常微小的差异作出响应。由于极性不同，螯合物可以通过正相或反相的常规色谱法分离。因此，金属以呈螯合物的形式被分离。重要的是，本发明中所公开的螯合剂形成在分离过程的时间范围具有动力学惰性的螯合物。由于在色谱法期间放射性核素无法从螯合物中逃逸，也无法被其它金属离子替换，因此动力学惰性有效地保护放射性核素免受其它金属产生的另外的污染。重要的是，此特性允许使用由金属部分组成的常规色谱柱和仪器。本发明的分离方法可以用于分离稀土元素，无论所涉及元素的特定同位素如何。
本发明的主题是通式(I)化合物在色谱分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属中的用途，
其中
-X选自H；C1-C6烷基；卤素(F、Cl、Br或I)；
-Y选自氮；N-氧化物；
-Z1、Z2、Zm，其中m为1或2，独立地选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-；
-A、Am，其中m为1或2，独立地选自H；-CH2COOH；-CH2C(O)NH2；-CH2P(O)(OH)2和
-n为1或2；
R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳氧基；苄氧基；C1-C6烷硫基；C6-C10芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH2；C1-C6烷基氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6酰基氨基；二(C1-C6酰基)氨基；C6-C10芳基氨基；二(C6-C10芳基)氨基；CN；OH；硝基；COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
条件是当n为2并且全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-时，A不为-CH2COOH。
将稀土元素定义为铈(Ce)、镝(Dy)、铒(Er)、铕(Eu)、钆(Gd)、钬(Ho)、镧(La)、镥(Lu)、钕(Nd)、镨(Pr)、钷(Pm)、钐(Sm)、钪(Sc)、铽(Tb)、铥(Tm)、镱(Yb)和钇(Y)。s-、p-、d-区金属优选是II.A、III.A、IV.A、V.A族金属和过渡金属，更优选是II.A、III.A(Al、Ga、In、Tl)、IV.A(Sn、Pb)、V.A(Bi)、I.B、II.B和VIII.B族金属，最优选选自Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2 +、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+、Bi3+。
将稀土元素和/或s-、p-和d-区金属的色谱分离定义为从两种或多种金属离子的混合物中分离上述任何一种稀土元素和/或s-、p-和d-区金属，其中两种或多种金属离子的至少一种是稀土元素和/或s-、p-和d-区金属。
本发明的通式(I)意指包括所有异构体、对映异构体和非对映异构体。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的用途涉及色谱分离稀土元素，因此，其选自铈(Ce)、镝(Dy)、铒(Er)、铕(Eu)、钆(Gd)、钬(Ho)、镧(La)、镥(Lu)、钕(Nd)、镨(Pr)、钷(Pm)、钐(Sm)、钪(Sc)、铽(Tb)、铥(Tm)、镱(Yb)和钇(Y)。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的用途涉及色谱分离s-、p-和d-区金属，其选自II.A、III.A、IV.A、V.A、过渡金属(例如I.B、II.B和VIII.B)，优选选自Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+、Bi3+。
在本发明用途的一个优选的实施方案中，X选自H；-CH3和Cl。
在本发明用途的一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2，C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
在本发明用途的一个优选的实施方案中，A、Am的至少两个为-CH2COOH和/或-CH2P(O)(OH)2。
在本发明用途的一个实施方案中，A、Am的至多一个为H。
在本发明用途的一个优选的实施方案中，X为-CH3或Cl，Y为氮，并且R1、R2、R3全部为H。
在本发明用途的另一个优选的实施方案中，X为H，Y为N-氧化物，并且R1、R2、R3的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
在本发明用途的一个实施方案中，R1、R2、R3独立地选自H、OH、OCH3、NO2、F、Cl、Br、I、CH3、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn如上述所定义。
优选地，包含Y原子的环选自异喹啉N-氧化物、喹啉N-氧化物、异喹啉、喹啉、吡啶、吡啶N-氧化物；更优选地，包含Y原子的环为吡啶环、喹啉N-氧化物或异喹啉N-氧化物。
在本发明用途的一个优选的实施方案中，通式(I)化合物选自：
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(1)；
1-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)-7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(2)；
1-((4,10-双(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(3)；
1,1’-((7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(异喹啉2-氧化物)(4)；
1-((1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-4-基)甲基)异喹啉2-氧化物(5)；
1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(6)；
1-((4,8,11-三(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(7)；
2,2’,2”-(11-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(8)；
2,2’,2”-(11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(9)；
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(triazonan)-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(10)；
1-((5,9-双(羧基甲基)-1,5,9-三氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(11)；
1-((4,8,12-三(羧基甲基)-1,4,8,12-四氮杂环十五烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(12)。
本发明的目的进一步是从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或s-、p-、d-区金属(选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族金属、过渡金属(优选I.B族、II.B族和VIII.B族))的方法，所述至少两种金属离子中的至少一种是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、过渡金属(优选至少两种金属离子中的至少一种是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、Ca、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Al、Pb、Bi)，所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、过渡金属的金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，
(b)使所述混合物中包含的金属离子与至少一种根据前述权利要求中任一项中所述的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；
(c)对来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，
优选地，固定相选自二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、二氧化钛(TiO2)、氧化锆(ZrO2)或(C1-C18)衍生的反相(例如C1-C18、苯基、五氟苯基、C1-C18烷基-苯基或基于聚合物的反相或碳)，
并且优选地，流动相包含选自以下的一种或多种溶剂：水、C1-C4醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、氨水，流动相最终可以包含用于pH调节的一种或多种添加剂，例如酸、碱或缓冲剂；用于pH调节的添加剂是本领域技术人员已知的；
而任选，步骤(c)可以进行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；
以及
任选，(d)对从色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解配合以得到非配合金属离子。
优选地，将包含来自步骤(c)的经分离金属螯合物的级分/斑点合并在一起；优选地，在重复步骤(c)之前，将包含经分离金属螯合物的经合并级分浓缩，例如通过蒸发而浓缩。
在一个优选的实施方案中，本发明的色谱分离方法是使用如以上所定义的通式(I)化合物从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素的方法，所述至少两种金属离子中的至少一种是选自以下的稀土金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，并且所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y的稀土金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，
(b)使所述混合物中包含的金属离子与至少一种如以上所定义的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；
(c)对来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，例如柱色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法(HPLC)；优选地，固定相选自二氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、二氧化钛(TiO2)、氧化锆(ZrO2)或(C1-C18)衍生的反相(例如C1-C18、苯基、五氟苯基、C1-C18烷基苯基或基于聚合物的反相或碳)；
并且优选地，流动相包含选自以下的一种或多种溶剂：水、C1-C4醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、氨水，流动相最终可以包含用于pH调节的一种或多种添加剂，例如酸、碱或缓冲剂；用于pH调节的添加剂是本领域技术人员已知的；
而任选，步骤(c)可以进行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；
以及
任选，(d)对从色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解配合以得到非配合稀土金属离子。
优选地，将包含来自步骤(c)的经分离金属螯合物的级分/斑点合并在一起；优选地，在重复步骤(c)之前，将包含经分离金属螯合物的经合并级分浓缩，例如通过蒸发而浓缩。
步骤(a)中所提及的另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子。稀土金属是Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，过渡金属是周期表的d区的金属(I.B族至VIII.B族)，非过渡金属是来自周期表的主族元素(A族)的金属并且锕系元素是锕至铹(原子序数为89至103的化学元素)。
用于步骤(d)中的解配合的酸优选选自氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、过硫酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物。
在步骤(d)之后可以进行所得混合物的色谱法以纯化来自由酸性解配合得到的通式(I)化合物的分子或其碎片的游离的稀土金属离子。色谱分离方法在溶液中发生，并且寻找用于这种色谱纯化的适合条件是本领域技术人员的常规工作。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)中的色谱法是使用固定反相和流动相进行的高效液相色谱法(HPLC)，所述固定反相优选选自C1-C18、苯基、五氟苯基、C1-C18烷基-苯基或基于聚合物的反相，所述流动相由水和0-40％(体积)的水混溶性有机溶剂组成，所述水混溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃，
并且任选，流动相进一步包含至多10％(w/w)的离子对添加剂，所述离子对添加剂由阳离子部分和阴离子部分组成，
其中阳离子部分选自H+、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、NH4 +、C1-C8四烷基铵，
并且其中阴离子部分选自F-、Cl-、Br-、I-、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、高氯酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、(C2-C18烷基)磺酸根、甲酸根、乙酸根、(C2-C18烷基)羧酸根、乳酸根、苹果酸根、柠檬酸根、2-羟基异丁酸根、扁桃酸根、二甘醇酸根、酒石酸根。
在优选的实施方案中，将含有步骤(a)中提供的呈盐(例如，氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇酸盐、酒石酸盐)形式的混合物的溶液或含有步骤(a)中提供的(例如，呈氧化物、氢氧化物、碳酸盐形式)混合物的固相与通式(I)化合物的溶液以1:0.5至1:100，优选1:0.7至1:50，更优选1:0.9至1:10的金属离子:通式(I)化合物的摩尔比混合。可溶性组分的浓度可以选自由此类化合物在给定温度在给定溶剂中的溶解度所允许的浓度范围，优选的浓度范围为0.000001-0.5mol/L。溶剂可以是水；水混溶性有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物。将有机碱或无机碱(例如LiOH、NaOH、KOH、NH3水溶液、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶)添加到反应混合物中以补偿在配合期间释放的质子，并且在溶液中发生配合。优选地，每分子通式(I)化合物添加1-10摩尔当量的碱。最终，反应可以在缓冲液中发生。在这种情况下，不需要向反应混合物中添加有机碱或无机碱。将混合物在室温或升高的温度搅拌或振荡至多24小时以得到完全配合。优选地，将混合物在40℃搅拌或振荡15分钟。合理过量的通式(I)化合物可以用于加速配合并且使平衡朝着螯合物的形成移动。步骤(b)的结果是溶液中的不同金属螯合物的混合物。
在优选的实施方案中，步骤(b)中的螯合物的色谱分离在正固定相或反固定相上发生。正相可以是二氧化硅(SiO2)或氧化铝(Al2O3)。可以使用多种反相，包括C1-C18、苯基、五氟苯基、(C1-C18烷基)-苯基和基于聚合物的反相。可以任选在步骤(b)中的色谱法之前对金属螯合物的溶液进行离心或过滤，以去除微粒，例如不溶性杂质或灰尘。分离可以通过多种色谱布置实现，包括柱色谱法、薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)。也可以在色谱法期间分离过量的通式(I)化合物。优选地，色谱分离使用C8、C18或苯基-己基反相HPLC来实现。在优选的实施方案中，使用流动相，所述流动相由水和3-40％的甲醇、乙醇或乙腈组成。任选地，在流动相中使用0.01-0.1mol/L的缓冲剂，其中缓冲剂包括pH＝4.5的乙酸钠、pH＝7.0的甲酸铵或pH＝7.0的乙酸铵。对含有期望的金属螯合物的级分进行收集和合并，从而产生与进行色谱法之前的金属螯合物的原始混合物相比显著富集期望的稀土金属螯合物含量的溶液。该过程可以重复以进一步增加产物纯度。
在优选的实施方案中，步骤(d)中的经纯化螯合物的分解通过用有机酸或无机酸处理经色谱纯化的螯合物的溶液以实现将金属离子从螯合物中解配合来进行。有机酸或无机酸选自：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、过硫酸、高氯酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或其混合物。对用于实现解配合的完成的酸和反应条件的选择对本领域技术人员而言将是显而易见的。优选地，解配合通过以下实现：在25-95℃使用盐酸(0.01-12mol/L)，持续时间段为5分钟至24小时。然后进行第二色谱纯化以从稀土金属离子中去除游离的螯合剂分子(通式(I)化合物)。这可以通过柱色谱法或使用固定反相的固相提取来实现。优选地，反相是C18或基于聚合物的反相。优选地，使用流动相，所述流动相由纯水或含有0.01-1％(体积)的步骤(d)中所使用的用于螯合物分解的酸的水组成。螯合剂保留在反相上，而用步骤(d)中所使用的用于螯合物分解的酸对呈盐形式的游离的金属离子进行洗脱。可选择的是，使用步骤(c)中所描述的色谱分离。又另一个可选择的方案是借助于硝酸或过硫酸中的氧化使经纯化的金属螯合物矿化。优选地，矿化通过以下实现：将1份金属螯合物溶液与4份或更多份70％硝酸混合并且在25-95℃进行温育，持续时间段为5分钟至24小时。在这种情况下，螯合剂分子被消化并且不需要分离。
增加含有在重复步骤(c)之前经分离的金属螯合物的经合并的级分的浓度可以通过溶剂的部分蒸发或通过将螯合物吸附到亲脂性材料例如反相上来实现。优选地，与步骤(c)中的色谱分离使用同一反相。当螯合物的水溶液与反相进行物理接触时，导致螯合物的吸附。然后，可以用较强的洗脱剂使螯合物从反相中解吸附，其中较强的洗脱剂与螯合物的原始溶液相比含有更高百分比的水混溶性有机溶剂，其中水混溶性有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或其混合物。洗脱剂的强度由流动相中的水混溶性有机溶剂的百分比控制。
在优选的实施方案中，通式(I)化合物的金属螯合物的溶液在两个步骤中通过吸附到反相而浓缩：(i)使螯合物的经稀释的水溶液穿过反相，导致螯合物的吸附。如果溶液是从先前的色谱分离中收集到的色谱级分并且如此含有水混溶性有机溶剂，则在吸附之前首先用蒸馏水稀释所述溶液以降低洗脱剂强度。优选地，用相等或更高体积的水稀释溶液，因此使水混溶性有机溶剂的百分比降低到原始值的一半或更少。(ii)在第二步骤中，用含有更高百分比的水混溶性有机溶剂的更强洗脱剂来使螯合物从反相中解吸附。优选地，用于步骤(c)中的色谱分离的流动相用作洗脱剂。在所述情况下，可以直接进行第二色谱分离。可选择的是，使用体积小于吸附溶液的原始体积的更强洗脱剂并且直接收集经解吸附的金属螯合物。在所述情况下，金属螯合物的浓度与原始溶液相比有所增加。此方法的优点是其允许在不需要耗时的蒸发(特别是在处理放射性核素时是不特别优选的操作)的情况下使金属螯合物的溶液浓缩。重要的是，在反相色谱柱上，此方法导致金属螯合物吸附在柱的开始处的窄带中并且连续地导致尖峰和更高效的色谱分离。如果此类级分未改变而用于另外的色谱分离，则这与将因先前所收集的级分中的强洗脱剂的存在而产生的宽峰和不良分离形成对比。此外，此方法允许以快速连续的方式重复先前所收集的色谱级分的色谱分离。快速重复色谱纯化以在更短时间内提供高纯度的期望的金属螯合物。
本发明的主题还为通式(Ia)化合物，
其中
-X选自H；C1-C6烷基；卤素(F、Cl、Br或I)；优选X选自H；-CH3；卤素；
-Y选自氮；N-氧化物；
-Z1、Z2、Zm，其中m为1或2，独立地选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-；
-A、Am，其中m为1或2，独立地选自H；-CH2COOH；-CH2C(O)NH2；-CH2P(O)(OH)2；并且其中A、Am的至多一个为H；
-n为1或2；
R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳氧基；苄氧基；C1-C6烷硫基；C6-C10芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH2；C1-C6烷基氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6酰基氨基；二(C1-C6酰基)氨基；C6-C10芳基氨基；二(C6-C10芳基)氨基；CN；OH；硝基；COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
条件是：
-当n为2、全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-时，A不为-CH2COOH；
-当为氮时，X不为H；
-当n为1、全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-并且Y为氮时，X不为卤素。
本发明的通式(Ia)意味着包括所有的异构体、对映异构体和非对映异构体。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，X选自H；-CH3和Cl。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2，C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，A、Am的至少两个为-CH2COOH和/或-CH2P(O)(OH)2。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，A、Am的至多一个为H。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，X为-CH3或Cl，Y为氮，并且全部R1、R2、R3为H。
在本发明通式(Ia)化合物的另一个优选的实施方案中，X为H，Y为N-氧化物，并且R1、R2、R3的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，R1、R2、R3独立地选自H、OH、OCH3、NO2、F、Cl、Br、I、CH3、COOH、COORn、C(O)NHRn，C(O)N(Rn)2，其中Rn如上述所定义。
优选地，包含Y原子的环选自异喹啉N-氧化物、喹啉N-氧化物、异喹啉、喹啉、吡啶、吡啶N-氧化物；更优选地，包含Y原子的环为吡啶环、喹啉N-氧化物或异喹啉N-氧化物。
在本发明通式(Ia)化合物的一个优选的实施方案中，通式(I)化合物选自：
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(1)；
1-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)-7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(2)；
1-((4,10-双(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(3)；
1-((1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-4-基)甲基)异喹啉2-氧化物(5)；
1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(6)；
1-((4,8,11-三(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(7)；
2,2’,2”-(11-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(8)；
2,2’,2”-(11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(9)；
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(10)；
1-((5,9-双(羧基甲基)-1,5,9-三氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(11)；
1-((4,8,12-三(羧基甲基)-1,4,8,12-四氮杂环十五烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(12)。
所公开的发明描绘了用于操作溶液中的金属离子的综合方法，所述方法极大简化了所述金属离子的转移、纯化和体积减小，同时防止其它金属的污染。这在处理其中这些操作是有问题的金属放射性核素上特别有用。本发明允许快速连续、重复地并且以多种顺序进行这些操作。
根据本发明的用于色谱分离金属离子的方法与现有的色谱方法明显不同。在现有方法中，通过固定相或通过相对于经分离的金属过量添加到流动相的添加剂或同时通过两者引入对不同元素(例如稀土元素)的选择性(Kifle，D.，Wibetoe，G.(2013)，J.Chromatogr.A 1307，86-90；Schwantes，J.M.等人(2008)J.Radioanal.Nucl.Chem.276(2)，533-542)。相反，在本发明的方法中，选择性源于贯穿整个分离过程与金属离子保持紧密缔合的螯合剂分子。因此，本发明允许使用常规的固定相(例如，正相：SiO2；反相：C18、C8、苯基-己基、苯基、基于聚合物的反相)和流动相(例如：水/乙腈、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇)，从而不带有对特定元素的特定选择性以使其有效分离。
本发明中所公开的螯合剂具有呈现出与现有技术中所使用的用于分离元素(例如稀土元素)的螯合剂和配体有重要差别的几个不同特征。所公开的螯合剂具有在金属螯合物的极性中起主要作用的芳族部分。出于此原因，芳族部分对于螯合剂基于螯合物的极性区分金属的能力至关重要。另外，芳族部分充当基于UV吸光度或TLC板上的荧光淬灭促进螯合剂和金属螯合物检测的发色团。所公开的螯合剂的另一个重要特征是其与在分离过程期间具有动力学惰性的金属形成螯合物。值得注意的是，由于待纯化的金属无法容易地从螯合物中逃逸，也无法被另外的金属离子替换，因此此特性降低了其它金属产生污染的风险。
本发明提供了甚至用于有效地使相邻镧系元素彼此分离(即，众所周知难题的分离)的快速并且方便的方法。
在使用金属放射性核素的情况下，所有这些操作都可以容易地自动化以限制操作者暴露于辐射。螯合剂结构中的芳族发色团部分的存在通过UV吸光度或通过TLC板上的荧光淬灭促进检测。因此，本发明代表了允许进行金属放射性核素的溶液的快速转移、纯化和体积减小的综合方法。
附图简述
图1：如实施例15中所述单独(下部三个)和在混合物(上部)中进行的HPLC分析的单一螯合剂的Gd、Tb和Dy螯合物的一组HPLC色谱图。实现了所有三种金属螯合物的基线分离。
图2：一组HPLC色谱图，其显示了在实施例16中所述的酸性条件下Tb螯合物(下部)的解配合，及其在相同条件下与相同游离螯合剂(上部)的比较。Tb螯合物色谱图中游离螯合剂峰的存在证实该螯合物显著解配合成游离螯合剂和游离金属离子。
实施例
NMR光谱中的化学位移的数值以ppm给出。NMR光谱中所使用的符号：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、bs(宽单峰)。参考设置为以下值：
1H(25℃)：7.26ppm(CDCl3)；3.75ppm(二
烷)；4.70ppm(HOD)。
1H(90℃)：3.75ppm(二
烷)；4.23ppm(HOD)。
13C(90℃)：67.2ppm(二
烷)。
13C(25℃)：77.16ppm(CDCl3)；66.6ppm(二
烷)。
31P(25℃)：0.0ppm(H3PO4)。
缩写列表
ESI(电喷雾电离)；HPLC(高效液相色谱法)；HRMS(高分辨质谱法)；LC-MS(液相色谱法-质谱法)；MOPS(3-吗啉代丙-1-磺酸)；NCA(未添加载体)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱法)；UV(紫外线)。
I.化合物的合成
起始大环衍生物A、B、C、D、E和F的结构
实施例1：1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(1a)的制备
将1-(溴甲基)异喹啉(150mg，0.675mmol)溶于氯仿(15mL)，并且在水-冰浴中冷却。加入间氯过苯甲酸(77％，0.230g，1.03mmol)，同时搅拌。将反应混合物逐渐温至室温，并且搅拌24小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶柱色谱法在甲醇/乙酸乙酯混合物中纯化残留物。蒸发包含产物的级分，得到102mg产物，为淡黄色固体(0.430mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉的产率为64％)。
1H NMR(CDCl3，25℃，500MHz)：δH 5.17(CH2-芳族，s，2H)；7.61(芳族，ddd，1H，3JHH＝8Hz，3JHH＝7Hz，4JHH＝1Hz)；7.64(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；7.73(芳族，ddd，1H，3JHH＝9Hz，3JHH＝7Hz，4JHH＝1Hz)；7.80-7.83(芳族，m，1H)；7.95(芳族，ddd，1H，3JHH＝9Hz，4JHH＝2Hz，4JHH＝1Hz)；8.19(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；13C{1H}NMR(CDCl3，25℃，125MHz)：δC 20.9(CH2-芳族，s)；122.9(芳族，s)；124.0(芳族，s)；127.6(芳族，s)；127.8(芳族，s)；128.6(芳族，s)；128.8(芳族，s)；129.9(芳族，s)；136.9(芳族，s)；143.1(芳族，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C10H9BrNO)计算值：237.9862，测定值：237.9863。
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(1)的制备
将起始化合物A(145mg，0.362mmol)、1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(86mg，0.362mmol)和碳酸铯(354mg，1.09mmol)溶于乙腈(10mL)，并且在室温搅拌24小时。过滤出固体，并且用旋转蒸发仪浓缩滤液。用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化得到的油状物。此时，还采集了双重烷基化的副产物，并且单独加工。汇集包含叔丁酯形式的纯产物的级分，蒸发，并且高真空干燥。将得到的油状物分成两等份，单独加工。一部分用于进一步如实施例2中所述合成。将第二部分溶于纯TFA(4mL)，并且在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到41.0mg产物，为白色蓬松固体(0.055mmol，相对于A的产率为30％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 2.64-3.95(8x环CH2+2x CH2-COOH，20H)；4.13-4.39(CH2-芳族，m，2H)；7.64-7.78(2x芳族，m，2H)；7.82-7.93(2x芳族，m，2H)；8.09(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.14(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：42.5(CH2-COOH，s)；42.6(CH2-COOH，s)；45.3(环，s)；47.1(CH2-芳族，s)；48.1(环，s)；49.1(环，s)；50.1(环，s)；50.9(环，s)；52.8(环，s)；53.1(环，s)；53.2(环，s)；123.5(芳族，s)；125.4(芳族，s)；127.7(芳族，s)；128.1(芳族，s)；130.6(芳族，s)；130.9(芳族，s)；131.0(芳族，s)；135.8(芳族，s)；144.0(芳族，s)；166.7(CO，s)；173.5(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C22H32N5O5)计算值：446.2398，测定值：446.2397。
元素分析：M·2.3TFA·2.2H2O，计算值：C(42.7)，H(5.1)，N(9.4)，F(17.5)，测定值：C(42.8)，H(4.5)，N(8.9)，F(17.4)。
实施例2：1-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)-7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(2)
合成从化合物A和如实施例1中所述的1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物开始，直到其中通过制备型HPLC得到中间体化合物1的双(叔丁)酯(t-Bu21)阶段。用碳酸铯中和如得自制备型HPLC的t-Bu21溶液(估计57mg，0.102mmol，实施例1中制备的总量的1/2)至pH＝7，蒸发，并且高真空干燥。将得到的固体溶于乙腈(10mL)，加入碳酸铯(110mg，0.338mmol)，然后添加碘乙酰胺(48.4mg，0.262mmol)。将混悬液在80℃搅拌48小时。过滤出固体，并且用旋转蒸发仪浓缩滤液。用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化得到的油状物。汇集包含叔丁酯形式的纯产物的级分，蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于纯TFA(4mL)，并且在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到33.4mg产物，为白色蓬松固体(0.041mmol，相对于A的产率为33％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，90℃，500MHz)：δH 3.40-4.05(8x环CH2+CH2-COOH+CH2-CONH2，20H)；4.40(CH2-COOH，s，2H)；5.42(CH2-芳族，s，2H)；8.23-8.34(2x芳族，m，2H)；8.45-8.50(芳族，m，1H)；8.52(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.58-8.64(芳族，m，1H)；8.64(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，90℃，125MHz)：49.1(环，s)；49.8(环，s)；49.9(环，s)；50.1(环，s)；50.5(CH2-芳族，s)；51.6(环，s)；51.6(环，s)；51.8(环，s)；51.8(环，s)；53.3(CH2-COOH，s)；54.4(CH2-CONH2，s)；55.2(CH2-COOH，s)；123.5(芳族，s)；127.4(芳族，s)；128.9(芳族，s)；129.0(芳族，s)；131.4(芳族，s)；131.6(芳族，s)；132.1(芳族，s)；135.8(芳族，s)；139.2(芳族，s)；170.2(CO，s)；172.3(CO，s)；172.4(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C24H35N6O6)计算值：503.2613，测定值：503.2611。
元素分析：M·2.5TFA·1.6H2O，计算值：C(42.7)，H(4.9)，N(10.3)，F(17.5)，测定值：C(42.9)，H(4.5)，N(9.6)，F(17.1)。
实施例3：1-((4,10-双(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(3)
在氩气气氛下混合轮环藤宁(300mg，1.74mmol)和低聚甲醛(78.4mg，2.61mmol)，并且溶于干燥四氢呋喃(12mL)。加入亚磷酸三(叔丁)酯(654mg，2.61mmol)，并且将混合物在室温在氩气下搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发溶剂，用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化残留物。质谱仪用于检测。基于质量采集具有单一膦酸酯臂的中间体，即((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)膦酸二叔丁酯(m/z[M+H]+＝379)。汇集包含中间体的级分，用碳酸铯中和至pH＝7，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将得到的固体与碳酸铯(400mg，1.84mmol)、乙腈(10mL)混合，并且在室温搅拌30分钟。然后加入1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(55.3mg，0.232mmol)，并且将混合物在80℃搅拌6小时。过滤出固体，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并且用制备型HPLC(与上述相同)纯化残留物。采集相当于一-烷基化中间体的主要峰(m/z[M+H]+＝536)。汇集包含该中间体的级分，用碳酸铯中和至pH＝7，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将得到的固体与碳酸铯(73mg，0.224mmol)、乙腈(4mL)和碘乙酰胺(10.4mg，0.056mmol)混合，并且在室温搅拌3小时。过滤出固体，用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并且用制备型HPLC(与上述相同)纯化残留物。汇集包含叔丁酯形式的产物的级分，并且用旋转蒸发仪蒸发溶剂。将残留物溶于2mL TFA，并且搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到10.3mg产物，为白色蓬松固体(产率未测定)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，90℃，500MHz)：δH 3.03-4.08(8x环CH2+2x CH2-CONH2，20H)；4.26(CH2-PO3H2，bs，2H)；5.03(CH2-芳族，bs，2H)；8.23-8.36(2x芳族，m，2H)；8.45-8.52(2x芳族，m，2H)；8.60-8.65(芳族，m，1H)；8.70(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)。31P{1H}NMR(D2O，外部H3PO4参比物，25℃，202MHz)：δP 9.6ppm(bs)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C23H37N7O6P)计算值：538.2537，测定值：538.2531。
实施例4：1,1’-((7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷1,2-二基)双(亚甲基))双(异喹啉2-氧化物)(4)
根据实施例1中的方法合成该化合物，双烷基化副产物，类似地得到56.7mg白色蓬松固体产物(0.061mmol，相对于A的产率为17％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 2.80-3.93(8x环CH2+2x CH2-COOH，20H)；4.71(CH2-芳族，s，4H)；7.56-7.72(2x芳族，m，4H)；7.78-7.84(芳族，m，2H)；7.84-7.90(芳族，m，2H)；7.98-8.04(芳族，m，2H)；8.04-8.10(芳族，m，2H)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：48.2(CH2-芳族，s)；49.8(环，bs)；50.0(环，bs)；50.2(环，bs)；50.3(环，bs)；53.2(CH2-COOH，s)；123.1(芳族，s)；126.3(芳族，s)；128.0(芳族，s)；128.5(芳族，s)；130.6(芳族，s)；130.6(芳族，s)；130.9(芳族，s)；135.1(芳族，s)；141.1(芳族，s)；172.4(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C32H39N6O6)计算值：603.2926，测定值：603.2924。
元素分析：M·2.6TFA·1.4H2O，计算值：C(48.3)，H(4.7)，N(9.1)，F(16.0)，测定值：C(48.4)，H(4.6)，N(9.0)，F(15.9)。
实施例5：1-((1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-4-基)甲基)异喹啉2-氧化物(5)
将起始化合物C(42.7mg，0.229mmol)溶于乙腈(3mL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物。然后加入1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(40mg，0.168mmol)，并且将混合物在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪浓缩混合物，并且用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化残留物。成功地分离一-烷基化中间体(m/z[M+H]+＝344)的两种异构体，分别加工。汇集包含两种中更早洗脱的级分，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于乙腈(1mL)，加入碳酸铯(84.7mg，0.260mmol)，并且将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入溴乙酸叔丁酯(29.6mg，0.152mmol)，并且将混合物在室温搅拌24小时。过滤出固体，并且用旋转蒸发仪浓缩滤液。用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化得到的油状物。汇集包含叔丁酯形式的产物的级分，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于纯TFA(2mL)，并且将混合物在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到8mg产物，为白色蓬松固体(0.011mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物的产率为7％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 2.01(CH2-CH2-CH2，m，2H)；2.79-3.70(8x环CH2+2x CH2-COOH，20H)；3.97(CH2-COOH，s，2H)；5.03(CH2-芳族，s，2H)；7.80-7.92(2x芳族，m，2H)；8.03-8.08(芳族，m，1H)；8.14(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.20-8.26(芳族，m，1H)；8.35(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：21.9(CH2-CH2-CH2，s)；49.6(环，s)；49.9(环，bs)；50.3(环，s)；50.4(CH2-芳族，s)；50.6(环，s)；50.9(环，s)；51.6(环，s)；52.8(环，s)；53.7(CH2-COOH，s)；53.9(环，s)；54.8(CH2-COOH，bs)；55.0(CH2-COOH，s)；123.3(芳族，s)；127.2(芳族，s)；128.3(芳族，s)；128.5(芳族，s)；131.4(芳族，s)；131.5(芳族，s)；131.5(芳族，s)；135.1(芳族，s)；139.2(芳族，s)；169.8(CO，s)；172.8(CO，s)；172.9(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C25H36N5O7)计算值：518.2609，测定值：518.2604。
元素分析：M·1.5TFA·2.8H2O，计算值：C(45.5)，H(5.7)，N(9.5)，F(11.6)，测定值：C(45.7)，H(5.1)，N(9.2)，F(11.1)。
实施例6：1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(6)
按照实施例5中的方法将化合物制备成第二异构体。类似地，在第二步中使用碳酸铯(80.1mg，0.246mmol)和溴乙酸叔丁酯(28mg，0.143mmol)并且按照相同方法，得到7mg终产物，为白色蓬松固体(0.0094mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物的产率为6％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 2.06-2.18(CH2-CH2-CH2，m，2H)；2.87-3.35(6x环CH2，12H)；3.39-3.64(2x环CH2+2x CH2-COOH，8H)；3.93(CH2-COOH，s，2H)；5.02(CH2-芳族，s，2H)；7.79-7.91(2x芳族，m，2H)；8.02-8.07(芳族，m，1H)；8.10(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.15-8.20(芳族，m，1H)；8.23(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：21.3(CH2-CH2-CH2，s)；49.8(CH2-芳族，s)；49.8(环，bs)；51.2(环，s)；51.5(环，s)；51.5(环，s)；52.4(环，s)；52.4(CH2-COOH，bs)；52.5(环，s)；53.6(CH2-COOH，s)；53.6(环，s)；54.1(环，s)；55.1(CH2-COOH，s)；123.3(芳族，s)；126.9(芳族，s)；128.2(芳族，s)；128.4(芳族，s)；131.2(芳族，s)；131.4(芳族，s)；131.4(芳族，s)；135.1(芳族，s)；138.9(芳族，s)；170.7(CO，bs)；172.8(CO，s)；173.3(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+Na)+](C25H35N5O7Na)计算值：540.2429，测定值：540.2429。
元素分析：M·1.5TFA·2.9H2O，计算值：C(45.4)，H(5.8)，N(9.5)，F(11.5)，测定值：C(45.5)，H(5.1)，N(9.1)，F(11.3)。
实施例7：1-((4,8,11-三(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(7)
将起始化合物D(67.3mg，0.336mmol)混悬于乙腈(10mL)，并且加入1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(40mg，0.168mmol)，并且将混合物在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪浓缩混合物，并且用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化残留物。汇集包含一-烷基化中间体的级分(m/z[M+H]+＝358)，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于乙腈(4mL)，加入碳酸铯(204mg，0.625mmol)，并且将混合物在室温搅拌10分钟。然后加入溴乙酸叔丁酯(71.1mg，0.365mmol)，并且将混合物在室温搅拌72小时。过滤出固体，并且用旋转蒸发仪浓缩滤液。用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化得到的油状物。汇集包含叔丁酯形式的产物的级分，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于纯TFA(2mL)，并且将混合物在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到30.2mg产物，为白色蓬松固体(0.038mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物的产率为23％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 1.81-1.91(CH2-CH2-CH2，m，2H)；1.91-2.01(CH2-CH2-CH2，m，2H)；2.55-2.77(环CH2，m，2H)；2.97-3.08(环CH2，m，2H)；3.08-3.29(5x环CH2，m，10H)；3.29-3.42(环CH2，m，2H)；3.54(CH2-COOH，s，2H)；3.64(CH2-COOH，s，2H)；3.72(CH2-COOH，s，2H)；4.72(CH2-芳族，s，2H)；7.75-7.85(2x芳族，m，2H)；7.96-8.01(芳族，m，1H)；8.03(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.15-8.20(芳族，m，1H)；8.21(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：21.0(CH2-CH2-CH2，s)；21.1(CH2-CH2-CH2，s)；48.3(CH2-芳族，s)；48.3(环，s)；49.9(环，s)；50.6(环，s)；50.7(环，s)；51.0(环，s)；51.1(环，s)；52.7(CH2-COOH，bs)；53.1(环，s)；53.2(环，s)；54.0(CH2-COOH，s)；54.2(CH2-COOH，s)；123.6(芳族，s)；126.5(芳族，s)；128.1(芳族，s)；128.6(芳族，s)；131.1(芳族，s)；131.1(芳族，s)；131.2(芳族，s)；134.6(芳族，s)；141.2(芳族，s)；171.5(CO，s)；171.9(CO，s)；172.1(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C26H38N5O7)计算值：532.2766，测定值：532.2764。
元素分析：M·2.1TFA·1.6H2O，计算值：C(45.3)，H(5.3)，N(8.8)，F(15.0)，测定值：C(45.5)，H(4.6)，N(8.3)，F(14.6)。
实施例8：2,2’,2”-(11-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(8)
通过与实施例7类似的方法，使用如下量制备该化合物：起始化合物D(80mg，0.399mmol)，2-(溴甲基)-6-氯吡啶(41.2mg，0.199mmol)；在第二步中：碳酸铯(294mg，0.901mmol)和溴乙酸叔丁酯(103mg，0.526mmol)。按照实施例7中的方法，类似地制备27.3mg的产物，为白色蓬松固体(0.036mmol，相对于2-(溴甲基)-6-氯吡啶的产率为18％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 1.87-2.04(2x CH2-CH2-CH2，m，4H)；2.80-3.02(2x环CH2，m，4H)；3.05-3.16(2x环CH2，m，4H)；3.22-3.41(4x环CH2，m，8H)；3.54(2x CH2-COOH，s，4H)；3.78(CH2-COOH，s，2H)；4.30(CH2-芳族，s，2H)；7.37(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)；7.43(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)；7.80(芳族，t，1H，3JHH＝8Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：21.9(CH2-CH2-CH2，s)；22.0(CH2-CH2-CH2，s)；50.4(环，s)；50.7(环，s)；51.4(环，s)；51.8(环，s)；51.9(环，s)；52.3(环，s)；53.0(环，s)；53.2(环，s)；54.2(CH2-COOH，s)；54.4(CH2-COOH，s)；54.7(CH2-COOH，s)；56.9(CH2-芳族，s)；123.3(芳族，s)；124.9(芳族，s)；141.2(芳族，s)；150.6(芳族，s)；152.0(芳族，s)；170.9(CO，s)；173.4(CO，s)；173.5(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C22H35N5O6Cl)计算值：500.2270，测定值：500.2264。
元素分析：M·2.0TFA·1.9H2O，计算值：C(41.0)，H(5.3)，N(9.2)，F(15.0)，Cl(4.7)，测定值：C(41.1)，H(4.6)，N(8.9)，F(14.6)，Cl(4.8)。
实施例9：2,2’,2”-(11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸(9)
通过与实施例7类似的方法，使用如下量制备该化合物：起始化合物D(80mg，0.399mmol)，2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(35.6mg，0.199mmol)；在第二步中：碳酸铯(232mg，0.711mmol)和溴乙酸叔丁酯(80.9mg，0.415mmol)。按照实施例7中的方法，类似地制备21.4mg产物，为白色蓬松固体(0.027mmol，相对于2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐的产率为14％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 1.87-2.07(2x CH2-CH2-CH2，m，4H)；2.53-2.62(环CH2，m，2H)；2.70(CH3，s，3H)；2.73-2.84(环CH2，m，2H)；2.89-3.08(2x环CH2，m，4H)；3.15-3.29(环CH2，m，2H)；3.31-3.59(3x环CH2+CH2-COOH，8H)；3.86(2x CH2-COOH，s，4H)；3.96(CH2-芳族，bs，2H)；7.71(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)；7.76(芳族，d，1H，3JHH＝8Hz)；8.32(芳族，t，1H，3JHH＝8Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：19.0(CH3，s)；21.7(CH2-CH2-CH2，s)；22.3(CH2-CH2-CH2，s)；47.3(环，s)；48.6(环，s)；50.9(环，s)；51.8(环，s)；51.8(环，s)；52.1(环，s)；52.6(环，s)；52.8(环，s)；54.7(CH2-COOH，s)；54.9(CH2-芳族，s)；55.2(CH2-COOH，s)；55.4(CH2-COOH，s)；124.9(芳族，s)；127.1(芳族，s)；146.5(芳族，s)；151.0(芳族，s)；154.8(芳族，s)；169.4(CO，s)；169.5(CO，s)；174.7(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C23H38N5O6)计算值：480.2817，测定值：480.2810。
元素分析：M·2.7TFA·0.8H2O，计算值：C(42.5)，H(5.2)，N(8.7)，F(19.2)，测定值：C(42.5)，H(4.9)，N(8.6)，F(19.3)。
实施例10：1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(10)
将起始化合物B(54.6mg，0.153mmol)和1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(40mg，0.168mmol)一起溶于乙腈(4mL)，并且在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并且用制备型HPLC(C18柱，乙腈/水梯度，流动相中包含0.1％TFA)纯化得到的油状物。汇集包含叔丁酯形式的产物的级分，用旋转蒸发仪蒸发，并且高真空干燥。将残留物溶于纯TFA(2mL)，并且将混合物在室温搅拌24小时。用旋转蒸发仪蒸发TFA，将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且用制备型HPLC(条件与上述相同)纯化。汇集包含产物的级分，并且蒸发。将残留物溶于蒸馏水(2mL)，并且冻干，得到54.6mg产物，为白色蓬松固体(0.092mmol，相对于B的产率为60％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 3.15-3.37(6x环CH2，m，12H)；3.67(CH2-COOH，s，4H)；4.89(CH2-芳族，s，2H)；7.73-7.84(2x芳族，m，2H)；7.94-7.99(芳族，m，1H)；8.01(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.12-8.16(芳族，m，1H)；8.17(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：49.7(环，s)；49.9(环，s)；50.3(环，s)；50.5(CH2-芳族，s)；56.5(CH2-COOH，s)；123.5(芳族，s)；126.5(芳族，s)；128.0(芳族，s)；128.3(芳族，s)；131.1(芳族，s)；131.1(芳族，s)；131.1(芳族，s)；134.8(芳族，s)；141.0(芳族，s)；172.1(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C20H27N4O5)计算值：403.1976，测定值：403.1973。
元素分析：M·1.7TFA，计算值：C(47.1)，H(4.7)，N(9.4)，F(16.3)，测定值：C(47.6)，H(4.6)，N(9.4)，F(16.1)。
实施例11：1-((5,9-双(羧基甲基)-1,5,9-三氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(11)
通过与实施例7类似的方法，使用如下量制备该化合物：起始化合物F(19.6mg，0.115mmol)，1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(20mg，0.084mmol)，在乙腈(2mL)中；在第二步中：碳酸铯(79mg，0.243mmol)和溴乙酸叔丁酯(23.7mg，0.122mmol)。按照实施例7中的方法，类似地制备8.3mg产物，为白色蓬松固体(0.013mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物的产率为15％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 1.86-2.09(CH2-CH2-CH2，m，2H)；2.09-2.31(CH2-CH2-CH2，m，4H)；2.89-3.51(6x环CH2，m，12H)；3.63(CH2-COOH，s，4H)；5.11(CH2-芳族，s，2H)；7.79-7.91(2x芳族，m，2H)；8.00-8.07(芳族，m，1H)；8.12(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.14-8.18(芳族，m，1H)；8.26(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：19.7(CH2-CH2-CH2，s)；20.1(CH2-CH2-CH2，s)；48.8(环，s)；50.8(CH2-芳族，s)；50.8(环，bs)；53.2(环，bs)；55.1(CH2-COOH，s)；123.2(芳族，s)；127.1(芳族，s)；128.2(芳族，s)；128.3(芳族，s)；131.4(芳族，s)；131.6(芳族，s)；131.7(芳族，s)；134.6(芳族，s)；138.3(芳族，s)；172.0(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C23H33N4O5)计算值：445.2446，测定值：445.2445。
元素分析：M·1.6TFA·1.4H2O，计算值：C(48.2)，H(5.6)，N(8.6)，F(14.0)，测定值：C(48.5)，H(5.3)，N(8.5)，F(13.7)。
实施例12：1-((4,8,12-三(羧基甲基)-1,4,8,12-四氮杂环十五烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(12)
使用在乙腈(10mL)中的起始化合物E(108mg，0.504mmol)和1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物(60mg，0.252mmol)，按照与实施例5类似的方法制备该化合物。如实施例5用制备型HPLC分离后，仅采集一-烷基化中间体的主要异构体(m/z[M+H]+＝372)。按照与实施例5类似的方式，使用如下量进行第二步反应：碳酸铯(309mg，0.948mmol)和溴乙酸叔丁酯(108mg，0.553mmol)。进一步按照实施例5中的方法，类似地制备20.6mg产物，为白色蓬松的固体(0.023mmol，相对于1-(溴甲基)异喹啉2-氧化物的产率为9％)。
1H NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，500MHz)：δH 1.95-2.09(CH2-CH2-CH2，m，2H)；2.09-2.24(2x CH2-CH2-CH2，m，4H)；2.87-2.97(环CH2，m，2H)；3.11-3.28(3x环CH2，m，6H)；3.29-3.46(4x环CH2+CH2-COOH，10H)；3.88(CH2-COOH，s，2H)；3.99(CH2-COOH，s，2H)；4.96(CH2-芳族，s，2H)；7.78-7.89(2x芳族，m，2H)；8.01-8.06(芳族，m，1H)；8.10(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)；8.16-8.21(芳族，m，1H)；8.27(芳族，d，1H，3JHH＝7Hz)。13C{1H}NMR(D2O，内部二
烷参比物，25℃，125MHz)：18.6(CH2-CH2-CH2，s)；21.2(CH2-CH2-CH2，s)；22.0(CH2-CH2-CH2，s)；50.1(环，s)；50.2(环，s)；50.4(CH2-芳族，s)；50.4(环，s)；50.4(环，s)；51.1(环，s)；51.4(环，s)；51.6(环，s)；52.1(环，s)；54.2(CH2-COOH，s)；56.2(CH2-COOH，s)；56.3(CH2-COOH，s)；123.4(芳族，s)；127.0(芳族，s)；128.2(芳族，s)；128.4(芳族，s)；131.2(芳族，s)；131.4(芳族，s)；131.4(芳族，s)；134.9(芳族，s)；139.7(芳族，s)；168.4(CO，s)；168.5(CO，s)；172.3(CO，s)。
HRMS(ESI)m/z：[(M+H)+](C27H40N5O7)计算值：546.2922，测定值：546.2920。
元素分析：M·2.8TFA·2.2H2O，计算值：C(43.3)，H(5.1)，N(7.7)，F(17.6)，测定值：C(43.5)，H(4.4)，N(7.3)，F(17.1)。
II s-、p-和d-区金属的分离
通过首先与提供对金属的色谱选择性的螯合剂形成螯合物，然后使该螯合物进行常规色谱分离来测试本发明中描述的螯合剂分子分离s-、p-和d-区金属的能力。
实施例13：可用于分离的反相HPLC上的金属螯合物的保留的变异性
选择的s-、p-和d-区金属(Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+)的配合如下在96-孔板中平行进行。将MOPS缓冲液pH＝7.0(85μL)、约0.01M螯合剂水溶液(5μL)和约0.005M表1中给出的组成的金属盐水溶液(10μL)吸移入孔中。孔-板用可刺破的密封垫覆盖，充分振摇以完全混合组分并且在室温静置16小时。此后，再次振摇并且短暂离心以将所有液体带至孔底。使用自动进样器将用于HPLC分析的样品直接从孔中取出。HPLC分析条件如下：Phenomenex Kinetex C18柱(100x 3mm，2.6μm)，进样量1μL，使用表1中指定的流动相等度洗脱，流速为0.6mL/分钟，并且在280nm处通过UV吸光度检测。将相应金属螯合物的保留时间概括在表1中。对于给定的螯合剂，不同金属的不同保留时间意味着这些金属可以与该螯合剂以螯合物的形式进行色谱分离。表1中的结果表明可以根据本发明分离来自s-、p-和d-区的金属的多种组合。
表1
*在该条件下金属螯合物不稳定，仅检测到游离螯合剂(括号中的值)。
a洗脱剂：在10mMα-HIBA中的8％乙腈(pH＝5.5)
b洗脱剂：在水中的4.6％乙腈
c洗脱剂：在水中的11％乙腈
III稀土元素的分离
通过首先与提供对稀土元素的色谱选择性的螯合剂形成螯合物，然后使该螯合物进行常规色谱分离来测试本发明中描述的螯合剂分子分离稀土元素的能力。
实施例14：可用于分离的反相HPLC上金属螯合物保留的变异性
根据实施例13中的方法制备金属螯合物溶液，移取量如下：MOPS缓冲液pH＝7.0(90μL)、0.01M螯合剂溶液(5μL)和0.01M金属氯化物或硝酸盐溶液(5μL)。HPLC分析条件与实施例13相同，除外如表2中指定的流动相的组成。将相应金属螯合物的保留时间概括在表2中。对于给定的螯合剂，不同金属的不同保留时间意味着这些金属可以与该螯合剂以螯合物的形式进行色谱分离。表2中的结果表明可以根据本发明分离来自稀土元素族的金属的多种组合。
表2
a洗脱剂：在水中的6.2％乙腈
b洗脱剂：在水中的7.4％乙腈
c洗脱剂：在10mMα-HIBA中的4.6％乙腈(pH＝5.5)。
实施例15：Gd、Tb和Dy从混合物中的HPLC分离
Gd、Tb和Dy螯合物的溶液按照实施例14中的方法制备，其中螯合剂为1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(实施例6中制备)。使螯合物单独和作为混合物进行HPLC分析。HPLC分析条件与实施例13相同，除外为在水中的7.4％乙腈组成的流动相组成，不含添加剂。图1显示成功实现了所有三种螯合物从混合物中的基线分离。
实施例16：酸性解配合和去除游离螯合剂
根据实施例14中的方法制备螯合剂1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物(实施例6中制备)的Tb螯合物的溶液，并且使用酸性流动相进行HPLC分析。HPLC分析条件与实施例13相同，除外在水中的7.4％的乙腈和0.02％的TFA组成的流动相组成。图2显示了该分析的色谱图与相同条件下游离螯合剂的色谱图重叠。由于酸性流动相，所以存在金属螯合物与游离螯合剂(通过UV吸收可见)和游离Tb离子(通过UV吸收不可见)明显(部分)解配合。这些结果证实金属螯合物在酸性条件下可以分解为游离金属离子和游离螯合剂，并且可以通过色谱方式使螯合剂(在柱上有保留)从金属离子(在柱上没有保留)中除去。
工业实用性
本发明被认为易于以下工业应用：分离和纯化金属、分离和纯化金属放射性核素、通过固相提取的方式浓缩金属放射性核素的稀释溶液、回收用于产生金属放射性核素的同位素富集的金属材料、在起始金属材料用于产生金属放射性核素之前纯化起始金属材料、净化被金属放射性核素污染的表面、从核废料中选择性回收金属、从核裂变的产物中选择性回收金属、对废核燃料和其它放射性废料进行湿法冶金处理。
Claims (15)
1.通式(I)化合物在色谱分离稀土元素和/或s-、p-和d-区金属中的用途，
其中
-X选自H；C1-C6烷基；卤素(F、Cl、Br或I)；
-Y选自氮；N-氧化物；
-Z1、Z2、Zm，其中m为1或2，独立地选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-；
-A、Am，其中m为1或2，独立地选自H；-CH2COOH；-CH2C(O)NH2；-CH2P(O)(OH)2和
-n为1或2；
R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳氧基；苄氧基；C1-C6烷硫基；C6-C10芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH2；C1-C6烷基氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6酰基氨基；二(C1-C6酰基)氨基；C6-C10芳基氨基；二(C6-C10芳基)氨基；CN；OH；硝基；COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
条件是当n为2并且全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-时，A不为-CH2COOH。
2.权利要求1的用途，用于色谱分离稀土元素。
3.权利要求1的用途，用于色谱分离s-、p-和d-区金属，其选自II.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B和VIII.B族金属，优选选自Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+、Bi3+。
4.上述权利要求任一项的用途，其中X选自H；-CH3和Cl。
5.上述权利要求任一项的用途，其中R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
6.上述权利要求任一项的用途，其中A、Am的至多一个为H。
7.上述权利要求任一项的用途，其中X为-CH3或Cl，Y为氮，并且全部R1、R2、R3为H。
8.上述权利要求1-6任一项的用途，其中X为H，Y为N-氧化物，并且R1、R2、R3的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
9.上述权利要求任一项的用途，其中通式(I)化合物选自：
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)-7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,10-双(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1,1’-((7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4-二基)双(亚甲基))双(异喹啉2-氧化物)；
1-((1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-4-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,8,11-三(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
2,2’,2”-(11-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸；
2,2’,2”-(11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸；
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((5,9-双(羧基甲基)-1,5,9-三氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,8,12-三(羧基甲基)-1,4,8,12-四氮杂环十五烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物。
10.从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素和/或选自II.A族、III.A族、IV.A族、V.A族、I.B族、II.B族和VIII.B族金属的s-、p-、d-区金属的方法，所述至少两种金属离子中的至少一种是选自以下的金属：Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi和过渡金属，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、碱土金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi和过渡金属的金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，
(b)使所述混合物中包含的金属离子与至少一种根据前述权利要求任一项中定义的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；
(c)对来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，
而任选，步骤(c)可以进行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；
以及
任选，(d)对从色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解配合以得到非配合金属离子。
11.权利要求10的色谱分离方法，其中待分离的至少两种金属离子的混合物包含至少一种稀土金属，所述至少一种稀土金属选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(a)提供至少一种选自Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb和Y的稀土金属离子和至少一种另外的金属离子的混合物，其中所述另外的金属离子选自稀土金属离子、过渡金属离子、非过渡金属离子和锕系元素离子，
(b)使所述混合物中包含的金属离子与至少一种根据前述权利要求任一项中定义的通式(I)化合物进行反应以形成螯合物；
(c)对来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，
而任选，步骤(c)可以进行至少两次以增加至少一种经分离金属螯合物的纯度；
以及
任选，(d)对从色谱分离获得的至少一种金属螯合物进行酸性解配合以得到非配合稀土金属离子。
12.通式(Ia)化合物，
其中
-X选自H；C1-C6烷基；卤素；
-Y选自氮；N-氧化物；
-Z1、Z2、Zm，其中m为1或2，独立地选自-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-；
-A、Am，其中m为1或2，独立地选自H；-CH2COOH；-CH2C(O)NH2；-CH2P(O)(OH)2；并且其中A、Am的至多一个为H；
-n为1或2；
R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳氧基；苄氧基；C1-C6烷硫基；C6-C10芳硫基；F；Cl；Br；I；OH；SH；NH2；C1-C6烷基氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6酰基氨基；二(C1-C6酰基)氨基；C6-C10芳基氨基；二(C6-C10芳基)氨基；CN；OH；硝基；COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基；
条件是：
-当n为2，全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-时，A不为-CH2COOH；
-当Y为氮时，X不为H；
-当n为1，全部Z1、Z2、Zm为-CH2-CH2-并且Y为氮时，X不为卤素。
13.权利要求12的通式(Ia)化合物，其中X选自H；-CH3和Cl。
14.上述权利要求12或13任一项的通式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3独立地为H；C1-C6烷基；和/或R1、R2、R3的相邻的两个与芳族环的相邻的两个碳原子一起形成6-元环，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2，其中Rn独立地为H或C1-C10烷基或C6-C10芳基。
15.上述权利要求12-14任一项的通式(Ia)化合物，其中通式(Ia)化合物选自：
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)-7,10-双(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,10-双(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(膦酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((1,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-4-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,8,11-三(羧基甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
2,2’,2”-(11-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸；
2,2’,2”-(11-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8-三基)三乙酸；
1-((4,7-双(羧基甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((5,9-双(羧基甲基)-1,5,9-三氮杂环十二烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物；
1-((4,8,12-三(羧基甲基)-1,4,8,12-四氮杂环十五烷-1-基)甲基)异喹啉2-氧化物。
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