JP2022536278A - 希土類元素およびs-、p-、d-金属のクロマトグラフィ分離のための化合物、分離法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、少なくとも1つがCe、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される希土類金属、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pbまたは遷移金属である金属イオンの混合物からの、希土類元素および/またはs-、p-、d-ブロック金属のクロマトグラフィ分離に適した化合物、希土類元素および/またはs-、p-、d-ブロック金属のクロマトグラフィ分離の方法、ならびに混合物からの希土類金属および/またはs-、p-、d-ブロック金属の抽出および分離のためのその使用に関する。
金属元素の放射性核種は、主に腫瘍学的疾患の診断および治療のために、核医学においてますます使用されている。標的指向ベクター(ペプチド、抗体など)を用いて放射性ペイロードを癌組織に特異的に送達する標的放射線療法への関心が高まっている。金属元素の放射性核種は、二官能キレート剤への配位を通じて標的指向ベクターへの連結を都合よく達成し得るため有利である。
最新技術は希土類元素分離のための強力なキレート剤の使用を遠ざけているにもかかわらず、驚くべきことに、本発明者らは一定の強いキレート剤がそのような分離において非常に効率的であり、さらに、それらはs-、p-、d-ブロック金属分離にも使用し得ることを見出した。s-、p-、d-金属は、II.A族(アルカリ土類金属)、III.A族(Al、Ga、In、Tl)およびIV.A族(Sn、Pb)ならびに遷移金属(I.B~VIII.B族)に属する金属と定義される。本発明は、新しいタイプのキレート剤、ならびに希土類元素および/またはs-、p-、d-ブロック金属の分離のためのそれらの使用法に関する。分離の原理は、前述の既存の分離技術とは著しく異なり、溶液中の希土類および/またはs-、p-、d-ブロック金属放射性核種を用いる単純化された(したがってより速い)操作、それらの処理および精製を提供する。この方法の速度および単純さは、放射性崩壊を起こす放射性核種を用いる操作に不可欠である。希土類イオンおよび/またはs-、p-、d-ブロック金属に結合した場合、本発明のキレート剤は、それぞれの得られるキレートの極性の顕著な違いによって、金属のイオン半径の非常に小さな違いにも反応する。極性が異なるため、キレートは順相または逆相の通常のクロマトグラフィによって分離することができる。したがって金属はキレートの形態で分離される。重要なことに、本発明において開示するキレート剤は、分離工程の時間スケール上で動力学的に不活性なキレートを形成する。動力学的不活性であれば、放射性核種はクロマトグラフィ中にキレートから逃れることができず、別の金属イオンに置き換えることもできないため、放射性核種は他の金属とのさらなる汚染から効果的に保護される。重要なことに、この特性は、通常のクロマトグラフィカラムと金属部品からなる機器の使用を可能にする。本発明の分離法は、関与する元素の特定の同位体に関係なく、希土類元素を分離するために使用することができる。
式中、
・Xは、H;C1~C6アルキル;ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)からなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z1、Z2、mが1または2であるZmは独立に、-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるAmは独立に、H;-CH2COOH;-CH2C(O)NH2;-CH2P(O)(OH)2、および
から選択され;
・nは1または2であり;
R1、R2、R3は独立にH;C1~C6アルキル;C1~C6アルキルオキシ;C6~C10アリールオキシ;ベンジルオキシ;C1~C6アルキルチオ;C6~C10アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH2;C1~C6アルキルアミノ;ジ(C1~C6アルキル)アミノ;C1~C6アシルアミノ;ジ(C1~C6アシル)アミノ;C6~C10アリールアミノ;ジ(C6~C10アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2であり、ここでRnは独立にHまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;かつ/または
R1、R2、R3の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立にHまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;
ただし、nが2であり、かつZ1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-である場合、Aは-CH2COOHではない。
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(1);
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(2);
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(3);
1,1'-((7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4-ジイル)ビス(メチレン))ビス(イソキノリン2-オキシド)(4);
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(5);
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(6);
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(7);
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸(8);
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸(9);
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(10);
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(11);
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(12)。
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Bi、遷移金属から選択される少なくとも1つの金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前記請求項のいずれか一項記載の一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートをクロマトグラフィ分離にかける段階であって、
好ましくは、固定相は、シリカ(SiO2)、アルミナ(Al2O3)、チタニア(TiO2)、ジルコニア(ZrO2)または(C1~C18)誘導体化逆相(C1~C18、フェニル、ペンタフルオロフェニル、C1~C18アルキルフェニルまたはポリマー系逆相または炭素などの)から選択され、かつ、
好ましくは、移動相は、水、C1~C4アルコール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アンモニア水から選択される1つまたは複数の溶媒を含み、移動相は、最終的に酸、塩基または緩衝剤などのpH調整のための1つまたは複数の添加剤を含み得;pH調整のための添加剤は当業者には公知であり;
任意で、段階(c)は、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体金属イオンを得る段階
を含む、方法である。好ましくは、段階(c)を繰り返す前に、段階(c)からの分離された金属キレートを含む分画/スポットを混合し;好ましくは、分離中の金属キレートを含む混合分画を、例えば、蒸発により濃縮する。
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される少なくとも1つの希土類金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前述に記載された一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートを、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)などのクロマトグラフィ分離にかける段階であって;
好ましくは、固定相は、シリカ(SiO2)、アルミナ(Al2O3)、チタニア(TiO2)、ジルコニア(ZrO2)または(C1~C18)誘導体化逆相(C1~C18、フェニル、ペンタフルオロフェニル、C1~C18アルキルフェニルまたはポリマー系逆相または炭素などの)から選択され、かつ
好ましくは、移動相は、水、C1~C4アルコール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アンモニア水から選択される1つまたは複数の溶媒を含み、移動相は、最終的に酸、塩基または緩衝剤などのpH調整のための1つまたは複数の添加剤を含み得;pH調整のための添加剤は当業者には公知であり;
任意で、段階(c)は、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体希土類金属イオンを得る段階
を含む、方法である。好ましくは、段階(c)を繰り返す前に、段階(c)からの分離された金属キレートを含む分画/スポットを混合し;好ましくは、分離中の金属キレートを含む混合分画を、例えば、蒸発により濃縮する。段階(a)に記載のさらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される。希土類金属はCe、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYであり、遷移金属は周期表のd-ブロック(I.B~IVV.B族)の金属であり、非遷移金属は周期表の主族元素(A族)からの金属であり、かつアクチニドは、原子番号89~103の化学元素である、アクチニウムからローレンシウムである。段階(d)の脱錯体に使用する酸は、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ペルオキソ硫酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸またはその混合物から選択される。段階(d)の後に、酸脱錯体から生じた一般式(I)の化合物の分子またはその断片から遊離希土類金属イオンを精製するために、得られた混合物のクロマトグラフィを行うこともできる。クロマトグラフィ分離の方法は溶液中で行い、そのようなクロマトグラフィ精製に適した条件を見つけることは、当業者の日常的作業である。
任意で、移動相は10重量%までの、カチオン部分およびアニオン部分からなるイオン対添加剤をさらに含み、
ここでカチオン部分は、H+、Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、NH4 +、C1~C8テトラアルキルアンモニウムを含む群より選択され、かつ
ここでアニオン部分は、F-、Cl-、Br-、I-、硫酸、硫酸水素、硝酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、(C2~C18アルキル)スルホン酸、ギ酸、酢酸、(C2~C18アルキル)カルボン酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、2-ヒドロキシイソ酪酸、マンデル酸、ジグリコール酸、酒石酸を含む群より選択される。
好ましい態様において、一般式(I)の化合物の金属キレートの溶液を、以下の2つの段階で逆相に吸着させることによって濃縮する:(i)キレートの希釈水溶液に逆相を通過させ、キレートの吸着をもたらす。溶液が以前のクロマトグラフィ分離から回収したクロマトグラフィ分画であり、したがって水混和性有機溶媒を含む場合、溶離剤強度を低下させるために吸着前に蒸留水でまず希釈する。好ましくは、溶液を等しい、またはそれ以上の量の水で希釈し、したがって、水混和性有機溶媒のパーセンテージを元の値の半分以下に低下させる。(ii)第2の段階で、キレートを、より高いパーセンテージの水混和性有機溶媒を含む、より強い溶離剤で逆相から脱離させる。好ましくは、段階(c)のクロマトグラフィ分離に用いた移動相を、溶離剤として用いる。その場合、二次クロマトグラフィ分離を直接行うことができる。または、吸着溶液の元の量よりも少ない量のより強い溶離剤を使用し、脱離した金属キレートを直接回収する。その場合、金属キレートの濃度は、元の溶液に比べて増大する。この方法の利点は、特に放射性核種を扱う場合には好ましくない操作である、時間のかかる蒸発を必要とせずに金属キレートの溶液濃縮を可能にすることである。重要なことに、逆相クロマトグラフィカラムでは、この方法は、カラムの最初に狭いバンドでの金属キレートの吸着をもたらし、連続的に鋭いピークとより効率的なクロマトグラフィ分離をもたらす。これは、以前に回収した分画を別のクロマトグラフィ分離のために変更なしで用いた場合、そのような分画中の強い溶離剤の存在から生じる広いピークおよび不良な分離と対照的である。さらに、この方法は、以前に回収したクロマトグラフィ分画のクロマトグラフィ分離を速い連続で繰り返すことを可能にする。クロマトグラフィ精製の速い繰り返しは、より短時間で高純度の所望の金属キレートを提供する。
式中、
・Xは、H;C1~C6アルキル;ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)からなる群より選択され;好ましくはXはH;-CH3;ハロゲンからなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z1、Z2、mが1または2であるZmは独立に、-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるAmは独立に、H;-CH2COOH;-CH2C(O)NH2;-CH2P(O)(OH)2から選択され;かつここでA、Amの最大1つはHであり;
・nは1または2であり;
R1、R2、R3は独立に、H;C1~C6アルキル;C1~C6アルキルオキシ;C6~C10アリールオキシ;ベンジルオキシ;C1~C6アルキルチオ;C6~C10アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH2;C1~C6アルキルアミノ;ジ(C1~C6アルキル)アミノ;C1~C6アシルアミノ;ジ(C1~C6アシル)アミノ;C6~C10アリールアミノ;ジ(C6~C10アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2であり、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;かつ/または
R1、R2、R3の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;
ただし、
・nが2であり、Z1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-である場合、Aは-CH2COOHではなく;
・Yが窒素である場合、XはHではなく;
・nが1であり、Z1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-であり、かつYが窒素である場合、Xはハロゲンではない。
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(1);
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(2);
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(3);
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(5);
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(6);
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(7);
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸(8);
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸(9);
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(10);
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(11);
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(12)。
1H(25℃):7.26ppm(CDCl3);3.75ppm(ジオキサン);4.70ppm(HOD)。
1H(90℃):3.75ppm(ジオキサン);4.23ppm(HOD)。
13C(90℃):67.2ppm(ジオキサン)。
13C(25℃):77.16ppm(CDCl3);66.6ppm(ジオキサン)。
31P(25℃):0.0ppm(H3PO4)。
ESI(エレクトロスプレーイオン化);HPLC(高性能液体クロマトグラフィ);HRMS(高分解能質量分析);LC-MS(液体クロマトグラフィ-質量分析);MOPS(3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸);NCA(担体無添加);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィ);UV(紫外)。
1-(ブロモメチル)イソキノリン(150mg、0.675mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。m-クロロペルオキソ安息香酸(77%、0.230g、1.03mmol)を撹拌しながら加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/酢酸エチル混合物中、シリカのカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を含む分画を蒸発させて、102mgの生成物を淡黄色固体で得た(0.430mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリンに対して収率64%)。
出発化合物A(145mg、0.362mmol)、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(86mg、0.362mmol)および炭酸セシウム(354mg、1.09mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。この時点で、二重にアルキル化された副生成物も回収し、別々に処理した。tert.ブチルエステルの形態の純粋な生成物を含む分画をプールし、蒸発させ、高減圧下で乾燥した。得られた油状物を2つの等しい部分に分け、別々に処理した。1つの部分は実施例2に記載のさらなる合成のために用いた。第2の部分はニートTFA(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールして蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解して凍結乾燥し、41.0mgの生成物を白色飛散性固体で得た(0.055mmol、Aに対して収率30%)。
合成を実施例1に記載のとおり化合物Aおよび1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドから出発し、中間体である化合物1のビス(tert.ブチル)エステル、(t-Bu21)を分取HPLCにより得る段階まで行った。分取HPLCから得られたt-Bu21(推定57mg、0.102mmol、実施例1で調製した全量の1/2)の溶液を炭酸セシウムでpH=7まで中和し、蒸発させ、高減圧下で乾燥した。得られた固体をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(110mg、0.338mmol)を加え、続いてヨードアセトアミド(48.4mg、0.262mmol)を加えた。懸濁液を80℃で48時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。tert.ブチルエステルの形態の純粋な生成物を含む分画をプールし、蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をニートTFA(4mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールして蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解して凍結乾燥し、33.4mgの生成物を白色飛散性固体で得た(0.041mmol、Aに対して収率33%)。
サイクレン(300mg、1.74mmol)およびパラホルムアルデヒド(78.4mg、2.61mmol)をアルゴン雰囲気下で混合し、無水テトラヒドロフラン(12mL)に溶解した。亜リン酸トリ(tert.ブチル)(654mg、2.61mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。検出には質量分析計を用いた。単一のホスホン酸アームを有する中間体、すなわち((1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)ホスホン酸ジ-tert-ブチルを、質量([M+H]+のm/z=379)に基づいて回収した。この中間体を含む分画をプールし、炭酸セシウムでpH=7まで中和し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。得られた固体を炭酸セシウム(400mg、1.84mmol)、アセトニトリル(10mL)と混合し、室温で30分間撹拌した。次いで、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(55.3mg、0.232mmol)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。固体をろ去し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を分取HPLC(前述と同じ)で精製した。モノアルキル化中間体に対応する主要ピーク([M+H]+のm/z=536)を回収した。この中間体を含む分画をプールし、炭酸セシウムでpH=7まで中和し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。得られた固体を炭酸セシウム(73mg、0.224mmol)、アセトニトリル(4mL)およびヨードアセトアミド(10.4mg、0.056mmol)と混合し、室温で3時間撹拌した。固体をろ去し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を分取HPLC(前述と同じ)で精製した。tert.ブチルエステルの形態の生成物を含む分画をプールし、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を2mLのTFAに溶解し、24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールし、蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、凍結乾燥して、10.3mgの生成物を白色飛散性固体で得た(収率は決定していない)。
化合物を、実施例1の手順に従い、二重アルキル化副生成物として合成し、同様に56.7mgの生成物を白色飛散性固体で得た(0.061mmol、Aに対して収率17%)。
出発化合物C(42.7mg、0.229mmol)をアセトニトリル(3mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物に溶解した。次いで、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(40mg、0.168mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。モノアルキル化中間体の2つの異性体([M+H]+のm/z=344)をうまく分離し、別々に処理した。2つのうち早く溶出するものを含む分画をプールし、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をアセトニトリル(1mL)に溶解し、炭酸セシウム(84.7mg、0.260mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸tert.ブチル(29.6mg、0.152mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。tert.ブチルエステルの形態の生成物を含む分画をプールし、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をニートTFA(2mL)に溶解し、混合物を室温で24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールし、蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、凍結乾燥して、8mgの生成物を白色飛散性固体で得た(0.011mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドに対して収率7%)。
化合物を、実施例5の手順に従い、第2の異性体として調製した。同様に、第2の段階で炭酸セシウム(80.1mg、0.246mmol)およびブロモ酢酸tert.ブチル(28mg、0.143mmol)を用い、同じ手順に従って、7mgの最終生成物を白色飛散性固体で得た(0.0094mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドに対して収率6%)。
出発化合物D(67.3mg、0.336mmol)をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(40mg、0.168mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。モノアルキル化中間体を含む分画([M+H]+のm/z=358)をプールし、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をアセトニトリル(4mL)に溶解し、炭酸セシウム(204mg、0.625mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸tert.ブチル(71.1mg、0.365mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。tert.ブチルエステルの形態の生成物を含む分画をプールし、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をニートTFA(2mL)に溶解し、混合物を室温で24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールし、蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、凍結乾燥して、30.2mgの生成物を白色飛散性固体で得た(0.038mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドに対して収率23%)。
化合物を、実施例7と類似の手順により、以下の量を用いて調製した:出発化合物D(80mg、0.399mmol)、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジン(41.2mg、0.199mmol);第2の段階において:炭酸セシウム(294mg、0.901mmol)およびブロモ酢酸tert.ブチル(103mg、0.526mmol)。実施例7の手順に従い、同様に27.3mgの生成物を白色飛散性固体で調製した(0.036mmol、2-(ブロモメチル)-6-クロロピリジンに対して収率18%)。
化合物を、実施例7と類似の手順により、以下の量を用いて調製した:出発化合物D(80mg、0.399mmol)、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩(35.6mg、0.199mmol);第2の段階において:炭酸セシウム(232mg、0.711mmol)およびブロモ酢酸tert.ブチル(80.9mg、0.415mmol)。実施例7の手順に従い、同様に21.4mgの生成物を白色飛散性固体で調製した(0.027mmol、2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン塩酸塩に対して収率14%)。
出発化合物B(54.6mg、0.153mmol)および1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(40mg、0.168mmol)をアセトニトリル(4mL)に一緒に溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られた油状物を分取HPLC(C18カラム、移動相中0.1%TFAを含むアセトニトリル/水勾配)で精製した。tert.ブチルエステルの形態の生成物を含む分画をプールし、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥した。残渣をニートTFA(2mL)に溶解し、混合物を室温で24時間撹拌した。TFAをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、分取HPLC(前述と同じ条件)で精製した。生成物を含む分画をプールし、蒸発させた。残渣を蒸留水(2mL)に溶解し、凍結乾燥して、54.6mgの生成物をオフホワイト飛散性固体で得た(0.092mmol、Bに対して収率60%)。
化合物を、実施例7と類似の手順により、以下の量を用いて調製した:アセトニトリル(2mL)中、出発化合物F(19.6mg、0.115mmol)、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(20mg、0.084mmol);第2の段階において:炭酸セシウム(79mg、0.243mmol)およびブロモ酢酸tert.ブチル(23.7mg、0.122mmol)。実施例7の手順に従い、同様に8.3mgの生成物を白色飛散性固体で調製した(0.013mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドに対して収率15%)。
化合物を、実施例5と類似の手順により、アセトニトリル(10mL)中、出発化合物E(108mg、0.504mmol)および1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシド(60mg、0.252mmol)を用いて調製した。実施例5のとおり、分取HPLCでの分離の後、モノアルキル化中間体の主要異性体([M+H]+のm/z=372)だけを回収した。実施例5と同様に、第2の反応段階を以下の量で実施した:炭酸セシウム(309mg、0.948mmol)およびブロモ酢酸tert.ブチル(108mg、0.553mmol)。さらに実施例5の手順に従い、同様に20.6mgの生成物を白色飛散性固体で調製した(0.023mmol、1-(ブロモメチル)イソキノリン2-オキシドに対して収率9%)。
まずs-、p-およびd-ブロック金属にクロマトグラフィ選択性を提供するキレート剤とのキレートを形成し、次いでキレートを通常のクロマトグラフィ分離にかけることによって、これらの金属を分離する能力について、本発明に記載のキレート剤分子を試験した。
選択したs-、p-およびd-ブロック金属(Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+)の錯体化を、以下のとおり、96穴プレート中で並行して実施した。MOPS緩衝液pH=7.0(85μL)、キレート剤の約0.01M水溶液(5μL)、および表1に示す組成の金属塩の約0.005M水溶液(10μL)をピペットでウェルに加えた。96穴プレートを貫通可能な密封マットで覆い、十分に振盪して成分を完全に混合し、室温で16時間放置した。その後、再度振盪し、短時間遠心分離して、液体をすべてウェルの底に沈降させた。HPLC分析の試料を自動サンプラーでウェルから直接採取した。HPLC分析の条件は以下のとおりであった:カラムPhenomenex Kinetex C18(100×3mm、2.6μm)、注入量1μL、表1に示す移動相で定組成溶離、流速0.6mL/分、および280nmでのUV吸収による検出。それぞれの金属キレートの保持時間を表1にまとめている。所与のキレート剤について、異なる金属の異なる保持時間は、そのような金属をそのキレート剤とのキレートの形態でクロマトグラフィ分離し得ることを意味する。表1の結果は、s-、p-およびd-ブロックからの様々な金属の組み合わせを本発明に従って分離し得ることを示すものである。
a 溶離剤:8%アセトニトリル/10mM α-HIBA(pH=5.5)中
b 溶離剤:4.6%アセトニトリル/水
c 溶離剤:11%アセトニトリル/水
まず希土類元素にクロマトグラフィ選択性を提供するキレート剤とのキレートを形成し、次いでキレートを通常のクロマトグラフィ分離にかけることによって、希土類元素を分離する能力について、本発明に記載のキレート剤分子を試験した。
金属キレートの溶液を、実施例13の手順に従い、以下のピペット量で調製した:MOPS緩衝液pH=7.0(90μL)、キレート剤の0.01M溶液(5μL)、および金属塩化物または硝酸塩の0.01M溶液(5μL)。HPLC分析の条件は、移動相の組成を表2に示すものとした以外は、実施例13と同じであった。それぞれの金属キレートの保持時間を表2にまとめている。所与のキレート剤について、異なる金属の異なる保持時間は、そのような金属をそのキレート剤とのキレートの形態でクロマトグラフィ分離し得ることを意味する。表2の結果は、希土類元素族からの様々な金属の組み合わせを本発明に従って分離し得ることを示すものである。
Gd、TbおよびDyキレートの溶液を、キレート剤1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(実施例6で調製)を用い、実施例14の手順に従って調製した。キレートを個別に、および混合物としてHPLC分析にかけた。HPLC分析の条件は、添加剤なしの7.4%アセトニトリル/水からなる移動相の組成以外は、実施例13と同じであった。図1は、混合物からの3つのキレートすべての基準線分離がうまく達成されたことを示す。
キレート剤1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド(実施例6で調製)のTbキレートの溶液を、実施例14の手順に従って調製し、酸性移動相を用いてのHPLC分析にかけた。HPLC分析の条件は、7.4%アセトニトリルおよび0.02%TFA/水からなる移動相の組成以外は、実施例13と同じであった。図2は、同じ条件下での遊離キレート剤のクロマトグラムと重ねた本分析のクロマトグラムを示す。酸性移動相による金属キレートの遊離キレート剤(UV吸収により可視)および遊離Tbイオン(UV吸収では不可視)への明白な(部分)脱錯体が見られた。これらの結果は、金属キレートが酸性条件下で遊離金属イオンおよび遊離キレート剤に分解し得ること、ならびにキレート剤(カラムへの保持力を有する)を金属イオン(カラムへの保持力を有しない)からクロマトグラフィにより除去し得ることを確証するものである。
本発明は、金属の分離および精製、金属放射性核種の分離および精製、固相抽出による金属放射性核種の希釈液の濃縮、金属放射性核種の製造に使用する同位体濃縮金属材料の回収、金属放射性核種の製造に使用する前の出発金属材料の精製、金属放射性核種によって汚染された表面の除染、核廃棄物からの金属の選択的回収、核分裂の生成物からの金属の選択的回収、使用済み核燃料および他の放射性廃棄物の湿式製錬処理における産業応用が可能であると考えられる。
[本発明1001]
希土類元素ならびに/またはs-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離のための、一般式(I)の化合物の使用:
式中、
・Xは、H;C 1 ~C 6 アルキル;ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)からなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z 1 、Z 2 、mが1または2であるZ m は独立に、-CH 2 -CH 2 -および-CH 2 -CH 2 -CH 2 -からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるA m は独立に、H;-CH 2 COOH;-CH 2 C(O)NH 2 ;-CH 2 P(O)(OH) 2 、および
から選択され;
・nは1または2であり;
R 1 、R 2 、R 3 は独立に、H;C 1 ~C 6 アルキル;C 1 ~C 6 アルキルオキシ;C 6 ~C 10 アリールオキシ;ベンジルオキシ;C 1 ~C 6 アルキルチオ;C 6 ~C 10 アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH 2 ;C 1 ~C 6 アルキルアミノ;ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ;C 1 ~C 6 アシルアミノ;ジ(C 1 ~C 6 アシル)アミノ;C 6 ~C 10 アリールアミノ;ジ(C 6 ~C 10 アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 であり、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり;かつ/または
R 1 、R 2 、R 3 の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n、 C(O)N(R n ) 2 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり;
ただし、nが2であり、かつZ 1 、Z 2 、Z m のすべてが-CH 2 -CH 2 -である場合、Aは-CH 2 COOHではない。
[本発明1002]
希土類元素のクロマトグラフィ分離のための、本発明1001の使用。
[本発明1003]
II.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択され、好ましくはCa 2+ 、Fe 2+ 、Fe 3+ 、Co 2+ 、Ni 2+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 、Al 3+ 、Pb 2+ 、Bi 3+ から選択される、s-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離のための、本発明1001の使用。
[本発明1004]
Xが、H;-CH 3 およびClからなる群より選択される、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1005]
R 1 、R 2 、R 3 が独立に、H;C 1 ~C 6 アルキルであり;かつ/またはR 1 、R 2 、R 3 の隣接する2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n、 C(O)N(R n ) 2 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールである、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1006]
A、A m の最大1つがHである、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1007]
Xが-CH 3 またはClであり、Yが窒素であり、かつR 1 、R 2 、R 3 のすべてがHである、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1008]
XがHであり、YがN-オキシドであり、かつR 1 、R 2 、R 3 の2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n、 C(O)N(R n ) 2 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールである、本発明1001~1006のいずれかの使用。
[本発明1009]
一般式(I)の化合物が下記からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの使用:
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1,1'-((7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4-ジイル)ビス(メチレン))ビス(イソキノリン2-オキシド);
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド。
[本発明1010]
少なくとも2つの金属イオンの混合物からの、希土類元素ならびに/またはII.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択されるs-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離の方法であって、該金属イオンの少なくとも1つが、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Biおよび遷移金属から選択される金属のものであり、該方法が、
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Biおよび遷移金属から選択される少なくとも1つの金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前記本発明のいずれかの一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートをクロマトグラフィ分離にかける段階であって、任意で、段階(c)が、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体金属イオンを得る段階
を含むことを特徴とする、前記方法。
[本発明1011]
分離される少なくとも2つの金属イオンの混合物が、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される少なくとも1つの希土類金属を含む、本発明1010のクロマトグラフィ分離の方法であって、
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される少なくとも1つの希土類金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前記本発明のいずれかの一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートをクロマトグラフィ分離にかける段階であって、任意で、段階(c)は、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体希土類金属イオンを得る段階
を含むことを特徴とする、前記方法。
[本発明1012]
一般式(Ia)の化合物:
式中、
・Xは、H;C 1 ~C 6 アルキル;ハロゲンからなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z 1 、Z 2 、mが1または2であるZ m は独立に、-CH 2 -CH 2 -および-CH 2 -CH 2 -CH 2 -からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるA m は独立に、H;-CH 2 COOH;-CH 2 C(O)NH 2 ;-CH 2 P(O)(OH) 2 から選択され;かつここでA、A m の最大1つはHであり;
・nは1または2であり;
R 1 、R 2 、R 3 は独立に、H;C 1 ~C 6 アルキル;C 1 ~C 6 アルキルオキシ;C 6 ~C 10 アリールオキシ;ベンジルオキシ;C 1 ~C 6 アルキルチオ;C 6 ~C 10 アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH 2 ;C 1 ~C 6 アルキルアミノ;ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ;C 1 ~C 6 アシルアミノ;ジ(C 1 ~C 6 アシル)アミノ;C 6 ~C 10 アリールアミノ;ジ(C 6 ~C 10 アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COOR n 、C(O)NHR n 、C(O)N(R n ) 2 であり、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり;かつ/または
R 1 、R 2 、R 3 の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n、 C(O)N(R n ) 2 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールであり;
ただし、
・nが2であり、Z 1 、Z 2 、Z m のすべてが-CH 2 -CH 2 -である場合、Aは-CH 2 COOHではなく;
・Yが窒素である場合、XはHではなく;
・nが1であり、Z 1 、Z 2 、Z m のすべてが-CH 2 -CH 2 -であり、かつYが窒素である場合、Xはハロゲンではない。
[本発明1013]
Xが、H;-CH 3 およびClからなる群より選択される、本発明1012の一般式(Ia)の化合物。
[本発明1014]
R 1 、R 2 、R 3 が独立に、H;C 1 ~C 6 アルキルであり;かつ/またはR 1 、R 2 、R 3 の隣接する2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF 3 、F、Cl、Br、I、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、C 1 ~C 6 アルキルチオ、NH 2 、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、ジ(C 1 ~C 6 アルキル)アミノ、NO 2 、COOH、COOR n 、C(O)NHR n、 C(O)N(R n ) 2 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでR n は独立に、HまたはC 1 ~C 10 アルキルまたはC 6 ~C 10 アリールである、本発明1012または1013のいずれかの一般式(Ia)の化合物。
[本発明1015]
下記からなる群より選択される、本発明1012~1014のいずれかの一般式(Ia)の化合物:
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド。
Claims (15)
- 希土類元素ならびに/またはs-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離のための、一般式(I)の化合物の使用:
式中、
・Xは、H;C1~C6アルキル;ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)からなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z1、Z2、mが1または2であるZmは独立に、-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるAmは独立に、H;-CH2COOH;-CH2C(O)NH2;-CH2P(O)(OH)2、および
から選択され;
・nは1または2であり;
R1、R2、R3は独立に、H;C1~C6アルキル;C1~C6アルキルオキシ;C6~C10アリールオキシ;ベンジルオキシ;C1~C6アルキルチオ;C6~C10アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH2;C1~C6アルキルアミノ;ジ(C1~C6アルキル)アミノ;C1~C6アシルアミノ;ジ(C1~C6アシル)アミノ;C6~C10アリールアミノ;ジ(C6~C10アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2であり、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;かつ/または
R1、R2、R3の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;
ただし、nが2であり、かつZ1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-である場合、Aは-CH2COOHではない。 - 希土類元素のクロマトグラフィ分離のための、請求項1記載の使用。
- II.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択され、好ましくはCa2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+、Bi3+から選択される、s-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離のための、請求項1記載の使用。
- Xが、H;-CH3およびClからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- R1、R2、R3が独立に、H;C1~C6アルキルであり;かつ/またはR1、R2、R3の隣接する2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールである、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- A、Amの最大1つがHである、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- Xが-CH3またはClであり、Yが窒素であり、かつR1、R2、R3のすべてがHである、前記請求項のいずれか一項記載の使用。
- XがHであり、YがN-オキシドであり、かつR1、R2、R3の2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールである、請求項1~6のいずれか一項記載の使用。
- 一般式(I)の化合物が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用:
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1,1'-((7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4-ジイル)ビス(メチレン))ビス(イソキノリン2-オキシド);
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド。 - 少なくとも2つの金属イオンの混合物からの、希土類元素ならびに/またはII.A、III.A、IV.A、V.A、I.B、II.B、およびVIII.B族金属から選択されるs-、p-およびd-ブロック金属のクロマトグラフィ分離の方法であって、該金属イオンの少なくとも1つが、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Biおよび遷移金属から選択される金属のものであり、該方法が、
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、Yb、Y、アルカリ土類金属、Al、Ga、In、Tl、Sn、Pb、Biおよび遷移金属から選択される少なくとも1つの金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンが、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前記請求項のいずれか一項記載の一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートをクロマトグラフィ分離にかける段階であって、任意で、段階(c)が、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体金属イオンを得る段階
を含むことを特徴とする、前記方法。 - 分離される少なくとも2つの金属イオンの混合物が、Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される少なくとも1つの希土類金属を含む、請求項10記載のクロマトグラフィ分離の方法であって、
(a)Ce、Dy、Er、Eu、Gd、Ho、La、Lu、Nd、Pr、Pm、Sm、Sc、Tb、Tm、YbおよびYから選択される少なくとも1つの希土類金属イオン、および少なくとも1つのさらなる金属イオンの混合物を提供する段階であって、該さらなる金属イオンは、希土類金属イオン、遷移金属イオン、非遷移金属イオンおよびアクチニドイオンから選択される、段階、
(b)該混合物中に含まれる金属イオンを、前記請求項のいずれか一項記載の一般式(I)の少なくとも1つの化合物との反応にかけて、キレートを形成する段階;
(c)段階(b)からのキレートをクロマトグラフィ分離にかける段階であって、任意で、段階(c)は、少なくとも1つの分離された金属キレートの純度を高めるために少なくとも2回実施され得る、段階;および
任意で、(d)クロマトグラフィ分離から得られた少なくとも1つの金属キレートを、酸性脱錯体化にかけて、非錯体希土類金属イオンを得る段階
を含むことを特徴とする、前記方法。 - 一般式(Ia)の化合物:
式中、
・Xは、H;C1~C6アルキル;ハロゲンからなる群より選択され;
・Yは、窒素;N-オキシドからなる群より選択され;
・Z1、Z2、mが1または2であるZmは独立に、-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-からなる群より選択され;
・A、mが1または2であるAmは独立に、H;-CH2COOH;-CH2C(O)NH2;-CH2P(O)(OH)2から選択され;かつここでA、Amの最大1つはHであり;
・nは1または2であり;
R1、R2、R3は独立に、H;C1~C6アルキル;C1~C6アルキルオキシ;C6~C10アリールオキシ;ベンジルオキシ;C1~C6アルキルチオ;C6~C10アリールチオ;F;Cl;Br;I;OH;SH;NH2;C1~C6アルキルアミノ;ジ(C1~C6アルキル)アミノ;C1~C6アシルアミノ;ジ(C1~C6アシル)アミノ;C6~C10アリールアミノ;ジ(C6~C10アリール)アミノ;CN;OH;ニトロ;COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2であり、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;かつ/または
R1、R2、R3の隣接する2つは芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールであり;
ただし、
・nが2であり、Z1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-である場合、Aは-CH2COOHではなく;
・Yが窒素である場合、XはHではなく;
・nが1であり、Z1、Z2、Zmのすべてが-CH2-CH2-であり、かつYが窒素である場合、Xはハロゲンではない。 - Xが、H;-CH3およびClからなる群より選択される、請求項12記載の一般式(Ia)の化合物。
- R1、R2、R3が独立に、H;C1~C6アルキルであり;かつ/またはR1、R2、R3の隣接する2つが芳香環の隣接する2つの炭素原子と一緒に、OH、SH、CF3、F、Cl、Br、I、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、C1~C6アルキルチオ、NH2、C1~C6アルキルアミノ、ジ(C1~C6アルキル)アミノ、NO2、COOH、COORn、C(O)NHRn、C(O)N(Rn)2からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい6員環を形成し、ここでRnは独立に、HまたはC1~C10アルキルまたはC6~C10アリールである、請求項12または13のいずれか一項記載の一般式(Ia)の化合物。
- 下記からなる群より選択される、請求項12~14のいずれか一項記載の一般式(Ia)の化合物:
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7,10-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,10-ビス(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(ホスホノメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((1,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-4-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,11-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
2,2',2''-(11-((6-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
2,2',2''-(11-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8-トリイル)三酢酸;
1-((4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((5,9-ビス(カルボキシメチル)-1,5,9-トリアザシクロドデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド;
1-((4,8,12-トリス(カルボキシメチル)-1,4,8,12-テトラアザシクロペンタデカン-1-イル)メチル)イソキノリン2-オキシド。
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