CN114829346A - 使用基于doat的螯合剂色谱分离金属 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及螯合化合物(I)用于色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s‑、p‑和d‑区金属的用途，并且涉及从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s‑、p‑和d‑区金属的螯合物的方法。该方法的特征在于，其包括下述步骤：(a)提供选自稀土金属离子、锕系元素离子和/或s‑、p‑和d‑区金属离子的至少两种不同金属离子的混合物，(b)使包括在所述混合物中的金属离子与至少一种前述权利要求中任一项所述的通式(I)的化合物接触以形成螯合物；(c)使来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，其中任选地，使步骤(c)中获得的至少一种分离的金属螯合物可进行至少一次进一步的色谱分离，以便增加至少一种分离的金属螯合物的纯度；和任选地，(d)从至少一种分离的金属螯合物中获得金属。(I)
Description
技术领域
本发明涉及螯合化合物用于色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的用途，并且涉及色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的螯合物的方法。
背景技术
几十年来，放射性核素已经被成功地用于诊断应用。在过去的十年里，新的化合物已经被开发出来，这些化合物可非常特异地靶向疾病，比如癌症。通过将这些化合物与放射性核素结合，可以对癌症等疾病进行成像，从而实现准确诊断，作为最佳治疗的基础。这些化合物的靶向精度现在已经达到这样的水平，即可以采用通过局部破坏组织和细胞而具有治疗效果的放射性核素，而在很大程度上不伤害健康的组织和细胞。随着越来越多的特异性靶向化合物的发展，放射性核素的成像和治疗(治疗诊断学)的结合必将扩大，使患者受益于更个性化的治疗可能性，这种可能性将疗效与更少的副作用结合起来。
对于治疗性应用，需要具有适当特性和规格的放射性核素，特别是具有高核纯度、高化学纯度和高比活度的放射性核素。放射性核素的一种可能的产生途径是通过非放射性元素的中子活化产生相同元素的放射性核素。由于目标放射性核素和产物放射性核素具有相同的化学性质，它们不能被化学分离，因此该混合物被称为“添加载体的”(CA)。
甚至更好的特性可以通过元素的中子活化来实现，该元素通常富含一种同位素，导致一部分原子转化为另一种化学元素的另一种同位素，该同位素随后在照射后被(化学)提取。与CA路线相比，这种所谓的“非添加载体的”(NCA)或“无载体的”产生路线产生最高纯度和最高比活度的产物。然而，从被照射的靶体中化学分离放射性产物是极其复杂的：
待分离的元素可在化学性质上非常相似，例如来自镧系元素的相邻元素，这使得难以有效分离。
通过激活，源材料中仅产生非常少量的期望同位素。以足够的效率从大量的源材料中提取这些微量的期望同位素是具有挑战性的。
该材料迅速衰变，因此需要尽可能快地进行分离，以保持需要的高比活度。
材料具有放射性，会影响安全处理材料所需的基础设施，并且影响分离过程的稳定性和效率。
为了能够满足治疗对高质量放射性核素日益增长的需求，需要对(放射性)元素进行稳健、快速、安全和有效的分离。
针对稀土元素，特别是镧系元素的复杂分离，已经开发了多种方法和技术。目前最常采用的方法是使用(催化)离子交换色谱柱，例如在EP2546839(US2014294700，ITG)或US6716535(Batelle)中公开的。在后一种情况下，首先用中等浓度的盐酸从含LN-树脂的色谱柱中洗脱镱，然后用更高浓度的盐酸得到177Lu。在这种情况下，从宏观量的镱中分离出微观量的177Lu，这种现有技术方法的缺点是，首先洗脱出的宏观组分存在极大的过剩，由于宏观组分的拖尾，使得后来洗脱的微观量的177Lu的分离变得复杂。这需要重复的分离过程。
其他可能性是溶剂-溶剂萃取，利用从溶剂中的可萃取性之间的细微差异，液膜萃取(正在开发中)，通过选择性还原和(Hg)阴极沉积的电化学分离。这些方法或多或少都有所发展。然而，尽管有多种潜在的分离方法，这些方法中的每一种仍然需要大量的开发和扩大规模的努力，并且这些方法提供快速、有效和稳健的生产过程的可行性仍有待观察。在分离锕系元素和/或s-、p-和d-区金属时，会遇到类似的问题。
最近在EP3492460(Polasek)中公开了一种基于螯合剂的分离方法，其中络合的金属元素可以通过色谱分离来分离。对于该方法，采用了基于DOTA的螯合剂。尽管该方法具有优于上述方法的优点，但就分离潜力而言，所用的螯合剂还不是最佳的。WO20071014035公开了一种共享不对称结构的聚氮杂大环螯合剂，但是没有提及它们作为金属螯合剂用于色谱分离的用途。
众所周知，基于DOTA的螯合剂与金属，特别是镧系元素如Lu、Yb、Gd和Tb形成高度稳定的络合物。DOTA及其衍生物的成功很大程度上是由于它们能够与这些金属离子形成具有高热力学稳定性和非凡的动力学惰性的络合物。尽管高度稳定的络合物的形成对于用于临床或体内环境的双功能螯合剂至关重要，但是当螯合剂用于色谱分离过程(在色谱分离过程之后需要去除螯合剂)时，这种稳定性是一个缺点。
此外，据报道DOTA衍生物在温和条件下缓慢形成络合物，需要在升高的温度下进行放射性标记反应。
理想地，在金属元素的色谱分离工艺中使用的螯合剂在温和条件下(即室温、温和pH、低摩尔过量)显示出快速的络合速率，在温和酸化时具有快速的解络合合速率，但在分离条件下是稳定的。除了分离质量(即待分离的金属元素的色谱分辨率)和初始可扩展性之外，这些质量将增加该方法的速度和简易性，从而增加工业应用和放大的潜力。
本发明的目的是克服一个或多个上述问题，或至少提供一种有用的替代方案。本发明的另一个目的是提供一种分离方法，该方法适用于快速络合和随后从具有很大化学相似性的放射源材料中分离放射性同位素，例如从176Yb中分离177Lu，或从160Gd中分离161Tb，以及随后从螯合剂中将同位素快速解络合。
发明内容
现已令人惊讶地发现，另一螯合剂类非常有利于化学元素的分离，特别是非常相似的元素的分离。与DOTA相比，这些螯合剂非常快地与金属元素形成稳定的络合物，而它们在体内的稳定性低于DOTA衍生物的稳定性。对于(放大的)分离过程，与DOTA相比，该类螯合剂的快速络合和方便的解络合是一种优势，而体内稳定性不影响该应用。
该类螯合剂在色谱柱上显示出不同的驻留时间，对于化学性质非常相似的元素，比如镱和镥以及铽和钆，也是如此。该类螯合剂也显示出洗脱顺序的有利逆转：首先洗脱痕量的(期望的)元素，接着洗脱主体元素。鉴于本发明螯合剂和已知螯合剂(DOTA，EP3492460)之间的相似性，这是一个出乎意料的发现。此外，发现本发明的该类螯合剂能够形成异构体络合物。虽然这起初似乎是不利的，因为两种异构体的存在很可能使分离过程复杂化，但是出乎意料地发现这在分离过程中是有利的，因为与本领域中不形成异构体络合物的螯合剂相比，色谱柱的负载可增加至更高的水平。
因此，本发明的该类螯合剂可有利地用于放射性金属的色谱分离。
尤其，本发明公开了通式(I)的化合物的化合物用于色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的用途，
其中
A为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
Z和Z1独立地为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
E＝O、S或P；
R1独立地为取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1- 3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；并且
a＝0-5。
本发明进一步公开了从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的方法，特征在于该方法包括下述步骤：
(a)提供选自稀土金属离子、锕系元素例子和/或s-、p-和d-区金属离子的至少两种不同金属离子的混合物，
(b)使包括在所述混合物中的金属离子与至少一种根据前述权利要求中任一项所述的通式(I)的化合物接触，以形成螯合物；
(c)使来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，其中任选地，可使步骤(c)中获得的至少一种分离的金属螯合物进行至少一次进一步的色谱分离，以便增加至少一种分离的金属螯合物的纯度；和任选地，
(d)从至少一种分离的金属螯合物中获得金属。
使用由通式(I)体现的特定类螯合剂的色谱分离的优点是络合和分离过程非常快，并且(解)络合非常容易。此外，与主要元素相比，首先洗脱期望的(次要)元素。
这些方面极大地促进了大规模分离过程，以产生无载体的放射性核素。
具有通式(I)的螯合剂可用于分离至少两种元素的混合物，所述元素是稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属。例如，螯合剂可用于从具有原子序数n的元素的同位素的放射样品中分离具有原子序数n+1的元素的同位素(也称为相邻元素，即在周期表中邻近)，例如从放射的Yb-176中分离Lu-177。在后一个例子中，在核反应堆中用中子照射Yb-176之后，在Yb主体中以大约5000:1的初始比例形成少量放射性Lu-177的混合物。除了相邻元素(在该情况下为镧系元素Yb和Lu)极其相似的化学和物理性质之外，这种大的比例使得从主体中分离放射性元素非常困难。
本发明提出的方法与EP3492460中描述的方法相当。然而，本发明的螯合剂产生不同的金属螯合物络合物，其在例如速度和温度方面具有优异的螯合特性，以及增强的分离潜力、有利的洗脱顺序(首先洗脱期望的产物)和驻留时间的扩大差异。通过酸化的解络合是快速的，仅需要少量的酸来解络合和去除螯合剂。
具体实施方式
在本发明中，通式(I)的化合物用于色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属：
其中
A为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
Z和Z1独立地为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
E＝O、S或P；
R1独立地为取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1- 3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；并且
a＝0-5。
用本发明的螯合化合物进行色谱分离的原理为溶液中的稀土元素、锕系元素和s-、p-和d-区金属放射性核素的处理和纯化提供了简化的操作。该方法的速度和简单性对于处理进行放射性衰变的放射性核素是至关重要的。当与稀土金属离子、锕系元素离子和/或s-、p-或d-区金属离子结合时，本发明的螯合剂通过各自所得螯合物的极性的显著差异，对金属离子半径的甚至非常小的差异做出响应。由于极性不同，可通过常规色谱在正相或反相上分离螯合物。金属因此以螯合物的形式被分离出来。重要的是，本发明公开的螯合剂形成螯合物，该螯合物在分离过程的时间尺度上是动力学惰性的。动力学惰性有效地保护放射性核素免受其他金属的额外污染，因为放射性核素不能从螯合物中逃逸，也不能在色谱过程中被另一种金属离子取代。重要的是，这种特性允许使用由金属部件组成的传统色谱柱和仪器。本发明的分离方法可用于分离元素，而不管所涉及元素的特定同位素如何。
稀土元素以及锕系元素和s-、p-和d-区金属为医疗应用提供了广泛的放射性核素选择，因此是本发明的目的。
稀土元素为由钪-Sc、钇-Y和镧系元素：镧-La、铈-Ce、镨-Pr、钕-Nd、钷-Pm、钐-Sm、铕-Eu、钆-Gd、铽-Tb、镝-Dy、钬-Ho、铒-Er、铥-Tm、镱-Yb和镥-Lu组成的元素的组中。
锕系元素为锕-Ac、钍-Th、镤-Pa、铀-U、镎-Np、钚-Pu、镅-Am、锔-Cm、锫-Bk、锎-Cf、锿-Es、镄-Fm、钔-Md、锘-No和铹-Lr。
s-、p-和d-区金属优选地为II.A、III.A、IV.A、V.A金属和过渡金属，更优选地为II.A、III.A(Al、Ga、In、Ti)、IV.A(Sn、Pb)、V.A(Bi)、I.B、II.B和VIII.B族金属，最优选地选自Ca2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+、Al3+、Pb2+、Bi3+。
本发明的通式(I)意思是包括所有的异构体、对映体和非对映异构体。
通式(I)中的R1基团提供了获得驻留所需的疏水性，并且因此也提供了柱(例如C18柱)上不同元素之间的驻留差异。此外，R1基团提供了UV可见性，使得在HPLC纯化期间可以容易地定位非放射性组分。
R1优选地为
其中R2独立地为
H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇、-C(O)(CH2)0-3CH3、取代的或未取代的C1-15烷基、取代的或未取代的C1-15烯基、取代的或未取代的C1-15炔基、取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分来进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；并且
b＝1-4。
M优选地为
R1优选地位于大环上的下述位置：
R2优选地选自由以下组成的组中：H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇和-C(O)(CH2)0-3CH3。
更优选地，R2为-NH2或-NCS。
优选地a＝1-4，更优选地a＝1-3，甚至更优选地a＝1-2，最优选地a＝1。
优选地b＝1-3，更优选地b＝1-2，最优选地b＝1。
在优选的实施方式中，R1为
其中R2独立地为H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇、-C(O)(CH2)0-3CH3、取代的或未取代的C1-15烷基、取代的或未取代的C1-15烯基、取代的或未取代的C1-15炔基、取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分来进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；
M优选地为
a＝1-4；并且
b＝1-4。
R2可位于CH2基团的邻位(2-)、间位(3-)或者对位或(4-)位，面对面。
在一个实施方式中，R2优选地位于CH2的对位。
更优选地，通式(I)的化合物为
甚至更优选地为
在另一优选的实施方式中，通式(I)的化合物为
甚至更优选地为
优选地R2选自由以下组成的组中：H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇和-C(O)(CH2)0-3CH3，且更优选地R2为-NH2或-NCS。
最优选地，通式(I)的化合物为
优选地，稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属为稀土元素，也称为稀土金属。稀土元素是特别期望的，并且尤其用于医学应用。更优选地，稀土元素是镧系元素。甚至更优选地，镧系元素是两种相邻的镧系元素。甚至更优选地，镧系元素为Lu和Yb或Tb和Gd。最优选地，镧系元素为Lu和Yb。
在本发明的方法中，将稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属从至少两种金属离子的混合物中分离，特征在于该方法包括下述步骤：
(a)提供选自稀土金属离子、锕系元素离子和/或s-、p-和d-区金属离子的至少两种不同金属离子的混合物，
(b)使包括在所述混合物中的金属离子与至少一种根据前述权利要求中任一项所述的通式(I)的化合物接触以形成螯合物；
(c)使来自步骤(b)的螯合物进行色谱分离，其中任选地可使步骤(c)中获得的至少一种分离的金属螯合物进行至少一次进一步的色谱分离，以便增加至少一种分离的金属螯合物的纯度；和任选地，
(d)从至少一种分离的金属螯合物中获得金属。
在步骤(a)中，至少两种不同金属离子的混合物可溶解在强酸中，蒸发并且重悬浮在稀盐酸中，比如0.01-0.1M，优选地0.02-0.08M，更优选地0.03-0.05M的盐酸中。
优选地，金属离子为有机酸或无机酸的盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的形式，更优选地选自包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇盐、酒石酸盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的组中。
优选地，在步骤(b)中，将含有金属盐形式的步骤(a)中提供的混合物的溶液或含有金属氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的形式的步骤(a)中提供的混合物的固相与通式(I)的化合物的溶液混合，金属离子与通式(I)的化合物的摩尔比为1:0.5至1:100；将有机碱或无机碱添加至反应混合物中，并且在溶液中进行络合。
更优选地，将通式(I)的螯合剂添加至混合物中，金属离子:螯合剂的摩尔比在1:0.5和1:100之间，甚至更优选地在1:1和1:2之间，最优选地在1:1.01-1:1.5之间(稍微过量)。
例如，在室温下，可通过加入稀NaOH或缓冲液将混合物的pH值提高到5-8，从而形成稳定的金属-螯合剂络合物。
优选地，在步骤(c)中的色谱为柱色谱、薄层色谱和/或高效液相色谱。可以将得到的金属-螯合剂络合物的混合物装载到色谱柱上，例如RP(反相)-HPLC，具有C-8或C-18固定相和水以及有机改性剂和/或TFA(如果需要)的流动相。由于金属之间的离子半径略有不同，所得的金属-螯合剂络合物具有不同的亲油性，并且因此在色谱柱上表现不同。
可以用级分收集器从色谱柱的出口收集期望的金属离子螯合物，从而与其他金属螯合物分离。
如果需要，可用收集的金属离子螯合物重复上述的色谱分离工艺，例如至少两次，以进一步增加产物的纯度。
纯化后，即在步骤(d)中，金属离子可通过酸化从螯合剂中解络合出来。然后可通过进一步的色谱分离从金属离子中去除螯合剂，得到最终纯化的产物。
因此，在根据本发明的色谱分离方法中，待分离的至少两种不同金属离子的混合物包含至少一种稀土元素。更优选地，混合物包含两种相邻的镧系元素(即在周期表中相邻)，更优选地，混合物包含Lu和Yb，或Tb和Gd，甚至更优选地177Lu和176Yb，或161Tb和160Gd。
最优选地，混合物包括Lu和Yb，尤其是177Lu和176Yb。本发明的方法特别适用于分离Lu和Yb。在螯合时，Lu和Yb以10-90w％至40-60％的稳定比率形成两种区域异构体(取决于螯合剂的结构)。虽然这起初似乎是一个缺点，但是异构化可在第一轮分离中作为有利条件，以去除大部分Yb，因为异构体之间的驻留时间差异足够大。
例如，步骤(c)可以进行至少两次。当进行这种多柱策略以从Lu中去除Yb时，可将两种收集的Lu异构体级分合并，并且重新注入下一个柱。这将再次产生两种Lu异构体，它们可与Yb异构体分开。
可选地，收集的第一异构体可以通过酸化而解络合，立即接着通过增加pH值进行再络合。通过这样做，第一Lu异构体85％可相互转化成第二异构体。合并的Lu级分可几乎完全由第二Lu-异构体组成(98％)。该策略可促进后续柱中的级分收集。
在本发明方法的一个优选实施方式中，该方法包括通过解络合部分异构化混合物，例如通过改变pH值(升高或降低)，用期望的异构体富集螯合物-金属络合物的步骤。较不稳定的螯合异构体将解络合，从而提供游离金属离子。通过在相反方向(向下或向上)逆转pH值，游离金属离子被重新络合。游离金属离子将以优选的异构体比例重新络合，从而增加更稳定螯合物的相对量。因此，在优选的实施方式中，该方法进一步包括一个或多个解络合-再络合循环，优选通过pH循环，导致金属螯合物络合物的异构体富集。
通常，Lu络合物在Yb络合物之前洗脱。这将使进入Lu级分的Yb拖尾最小化。换句话说，可首先收集Lu络合物，同时降低收集留在柱上的任何Yb络合物的风险。在Yb络合物首先从柱上脱离的情况下，由于大量的Yb络合物，当期望的Lu级分(少得多的物质)开始脱离时，一部分Yb络合物仍会从柱上脱离，从而污染Lu级分。因此，根据本发明的方法通过在每次通过中有效地去除大部分非期望的同位素或元素，为这对相邻的镧系元素提供了特别优化的分离结果，同时以高收率收集期望的同位素。这在大规模生产情况下尤其有益。
附图说明
图1：Yb/Lu-螯合物在HPLC C-18柱上的典型色谱图；
图2A：Yb/Lu混合物的第一次注入；
图2B：从2a收集的Lu级分的重新注入；
图3：用于B401的Yb/Lu混合物的首次注入；
图4：B401的收集的Lu级分的重新注入；
图5：使用B501洗脱并且分离Lu和Yb；
图6：使用B401洗脱并且分离Lu和Yb；
图7A：基于患者剂量使用B401分离两种异构体中的Lu-177和Yb-175；
图7B：基于患者剂量重新注入后分离Lu-177和Yb-175；
图8：使用B401放大分离Lu-177和Yb-175；
图9：解络合曲线。
实施例
实施例1、从Yb主体分离Lu
将39.2μg富含Lu-176(82％)的Lu(NO3)3以3.7×1013n cm-2s-1的中子通量照射1小时，在冷却1天后得到21MBq的Lu-177(活性参考时间，ART)。将Lu(NO3)3溶解在0.04M HCl中，使最终Lu-金属浓度为18.4μg/g并且Lu-177活性浓度为7.5MBq/g。使用该Lu-177储备液以产生掺有Lu-177的Yb/Lu混合物。
通过将146mg的91.33mg/g Yb储备液(13.3mg Yb＝75μmol)与140.1mg的18.4μg/gLu储备液(2.6μg Lu＝0.015μmol)一起温育，制备Yb/Lu的代表性混合物，最终摩尔比为5000:1。因此，在ART混合物包括1MBq的Lu-177用于检测目的。
然后，将Yb/Lu混合物与450mg的110mg/g商业上可得的螯合剂B501(p-NH2-Bn-Oxo-DO3A，Macrocyclics)的水溶液(86μmol)一起温育，从而产生相对于1:1.1的总镧系元素的少量过量螯合剂。通过添加385μl的NaOH(1M)将pH升高至8并且将混合物在室温下温育20分钟，至最终体积为1.0克(1ml)。
随后，将不同量的反应混合物进行配备有Waters C-18柱(4.6x 250mm，5μm颗粒)、UV-检测器、γ检测器和自动级分收集器(分析规模)的Waters RP-HPLC(Acquity)。以1ml/min的流速进行色谱，并且用去离子水中的0.1％TFA进行等度洗脱。收集期望的级分用于分析。
图1显示了2.7μl含有40μg总Yb/Lu的反应混合物的典型注入。在螯合时，Lu和Yb形成稳定比率的15％(第一异构体Yb-1)-85％(第二异构体Yb-2)的两种区域异构体。色谱显示了两种异构体(Yb-1和Yb-2)的Yb(UV)和Lu(放射性)的基线分离。
实施例2、纯化
为了显示螯合剂用于分离目的的潜力，进行了1柱纯化。图2A显示了7.5μl如实施例1中叙述的反应混合物的注入，这次含有0.1mg总Yb/Lu。收集了两种Lu-177异构体，总回收率为90％。随后，在相同的HPLC条件下重新注入第二异构体的总Lu-177级分(1ml)(图2B)。从紫外吸光度(210nm)计算第一个柱上Yb的500倍去除率。
实施例3、镧系元素与不同螯合剂的驻留时间
基本上如实施例1中描述的，制备冰冷的和/或掺杂的Tb/Gd或Yb/Lu混合物并且进行HPLC。然后通过Acquity软件确定这些镧系-螯合物(第1和第2异构体)的驻留时间。从驻留时间的差异可以清楚地看出，B501(p-NH2-Bn-氧-DO3A，1-氧杂-4,7,10-四氮杂环十二烷-5-S-(4-氨基苄基)-4,7,10-三乙酸，大环化合物)和B505(p-SCN-Bn-氧-DO3A，1-氧杂-4,7,10-四氮杂环十二烷-5-S-(4-异硫氰基苄基)-4,7,10-三乙酸，大环化合物)的区别仅在于位于苄基上的官能团，为金属螯合物的至少第2异构体提供了不同的驻留时间。
实施例4
在类似的实验中，使用在环结构中含有吡啶的螯合物B401(p-NH2-Bn-PCTA，3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-4-S-(4-氨基苄基)-3,6,9-三乙酸，大环化合物)。在螯合后，Lu和Yb以稳定比率65％(第一异构体Yb-1)-35％(第二异构体Yb-2)形成两种区域异构体。通过注入0.1mg Yb和注入0.1％TFA水溶液，然后用0.5％EtOH洗脱15分钟，再用1.5％乙醇洗脱，确定驻留时间。图3显示了洗脱曲线和纯化的开始。图4显示了重新注入第1和第2异构体的第二个柱。收集了两种Lu-177异构体，总回收率为90％。随后，在相同的HPLC条件下重新注入总Lu-177(1)级分(0.9ml)，随后注入Lu-177(2)级分(0.8ml)。由于第一次和第二次注入之间的7分钟的时间差，Lu-177(1)异构体在6分钟洗脱(图3)。从UV吸光度(210nm)计算出两种异构体在第一柱上的Yb的>500倍去除率。B401的p-NCS类似物B405提供了类似的结果。
表1、*流动相的驻留时间＝用1％乙醇的0.1％TFA水溶液。**0.1％TFA，用0.5％-1.5％EtOH梯度。所有其他试验均用0.1％TFA水溶液(不含乙醇)作为流动相。
实施例5
在照射Lu177 en Yb175之后，形成照射的富集的Yb(富含Yb176，99.3％)。用氧代螯合剂(B501)螯合Lu和Yb的混合物。两种同位素同时在检波器上可见(图5，下图)，首先是Lu，然后是两种异构体的Yb。由于Yb大量过量，UV检测器(图5，上图)仅显示Yb螯合物(在两种异构体(1和2)中)。将1/100份混合物上HPLC柱。上图：UV检测(仅主体Yb可见)；下图：Lu177和Yb-175可见。很明显，两种异构体的Lu-177-氧(B501)首先洗脱，然后是相应的Yb异构体。同时进行无线检测和紫外测量，因此这两个图表示相同的分离。
实施例6
在照射Lu177 en Yb175之后，形成照射的富集的Yb(富含Yb176，99.3％)。用PTCA-螯合剂(B401)螯合Lu和Yb的混合物。两种同位素同时在检波器上可见(图6，上图)，首先是Lu，然后是两种异构体的Yb。由于Yb大量过量，UV检测器仅显示Yb螯合物(在两种异构体(1和2)中)。将1/1000份混合物上HPLC柱4.6×250mm柱。上图：UV检测(仅主体Yb可见)；下图：Lu177和Yb-175可见。很明显，两种异构体的Lu-177-PCTA(B401)首先洗脱，随后是相应的Yb-PCTA异构体。同时进行无线检测和UV测量，因此这两个图表示相同的分离。
Polasek表明在10×250mm柱上分离出0.158mg Yb(EP 3492460的实施例93)。为了得到适合一个患者的剂量，需要20mg Yb176。因此，需要扩大规模(100-1000倍)以实现有意义的分离过程。通过恒定的柱体积，在柱上加载较高量的Yb，可导致Yb螯合物在柱上不受控制的扩散，导致大量峰前和拖尾，由此Yb主体可干扰Lu177并且与Lu177混合。因此，在不影响分离效果的情况下，在柱上装载尽可能多的质量是有利的。
实施例7
使用PCTA螯合剂(B401)在50mm柱上纯化21mg的照射的Yb 176(富含99.3％的Yb176)。照射产生10.9GBq Lu177和2.5GBq Yb175。照射后Yb:Lu的比率约为5000:1。将混合物与PCTA衍生物(B401)结合，并且装载到50×250mm柱上。
图7A，第一列(无线检测)。收集Lu177级分用于在第二个柱上重新注入(图7B)。第二个柱后，总回收率为79％Lu177，两个柱后，Yb175降低至0.007％(Yb去除因子为15,000)。这表明可大规模进行分离。实施例7的色谱图与实施例6的放射色谱图相同。该过程在不同的规模下是稳定并且一致的。
实施例8
为了证明放大对分离曲线的影响，制备比率为5000:1的Yb和Lu177的PCTA(B401)-螯合物混合物，其中20mg的Yb(图8A)和200mg的Yb(图8B)装载在50×250mm柱上。图8B显示，在10倍放大过程中，第一个Yb异构体远离第一个Lu177异构体(向右，洗脱较慢)，而第二个Yb异构体移向第二个Lu177异构体(向左，洗脱较快)。PCTA(LC2；B401)和氧代(LC1；B501)螯合物是有利的，因为Yb和Lu的第一异构体之间的现有小基线分离在放大时相对改善，而Yb和Lu的第二异构体之间的较小分离度没有不利后果，因为Yb和Lu的第二异构体之间的分离度非常高。通过进一步调整分离参数，可在50×250mm色谱柱上处理大于200mg的Yb质量。当放大时，氧代(B501)螯合剂遵循相同的曲线。
这种特殊的性质，结合Lu-Yb洗脱序列，表明PCTA(B401)和氧代(B501)螯合剂非常适合扩大规模。
实施例9
解络合和异构化比率：
将实施例8的Lu-PCTA螯合物的混合物与1M HCl在70℃温育，以破坏Lu177-螯合物络合物并且产生游离Lu177。图9显示了第1异构体(三角形)、第2异构体(圆形)和游离Lu177的含量随时间的变化。不到10分钟，第1异构体(三角形)就完全解络合了。同时，第二种更稳定的异构体仍然保持85％的完整性。通过在期望的时间将pH增加到8，将停止解络合，并且游离Lu177将再次以65％第1异构体和35％第2异构体的比率络合。通过重复该工艺，第2异构体的量增加，而第一异构体的量减少。这种反式螯合证明异构体比率可受到影响，例如增加最有利的异构体(取决于Lu/Yb螯合物的分辨率、期望的放大和期望的分离工艺)。PCTA(B401)和氧代(B501)的模式是相同的(两种异构体，洗脱顺序Lu-Yb和放大时的偏移)，但异构体比率和Lu和Yb异构体之间的分离度不同。氧代(B501)的异构体比率是15％的第1异构体和85％的第2异构体。PCTA(B401)-Lu/Yb螯合物的异构体比率为65％的第1异构体和35％的第2异构体。第1和第2异构体之间的比率可受到影响，因为第1和第2异构体在酸性环境中的稳定性不同。
Claims (16)
1.通式(I)的化合物用于色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的用途，
其中
A为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
Z和Z1独立地为被H、卤素(Cl、Br、F)、SO3H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C-O-C1-16烷基氨基中的一个取代的N或C，
E＝O、S或P；
R1独立地为取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分来进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1- 3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；并且
a＝0-5。
2.根据权利要求1所述的用途，其中
R1为
其中R2独立地为H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇、-C(O)(CH2)0-3CH3、取代的或未取代的C1-15烷基、取代的或未取代的C1-15烯基、取代的或未取代的C1-15炔基、取代的或未取代的C4-15烷基芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环或者取代的或未取代的杂芳基，其中取代是通过选自由下述组成的组中的一个或多个部分来进行的：酰亚胺、-C(O)(CH2)0-3CH3、C2-5羧基、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、硝基、氨基、硫醇、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、氨基氧基、乙炔、N3、乙酰胺基、叠氮化物、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、C1-5炔基和NCS；
a＝1-4，并且
b＝1-4。
3.根据权利要求2所述的用途，其中R2选自由以下组成的组中：H、-NCS、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-NO2、-(CH2)1-3O(CH2)1-3CH3、-C(O)O(CH2)1-3CH3、-OC(O)(CH2)0-3CH3、卤素、-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-3CH3、氰基、C2-5羧基、硫醇和-C(O)(CH2)0-3CH3。
4.根据权利要求3所述的用途，其中R2为-NH2或-NCS。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述通式(I)的化合物为
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述通式(I)的化合物为
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，用于色谱分离稀土元素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，用于色谱分离两种相邻的镧系元素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，用于色谱分离Lu和Yb，或Tb和Gd，优选地用于色谱分离177Lu和176Yb，或161Tb和160Gd。
10.一种从至少两种金属离子的混合物中色谱分离稀土元素、锕系元素和/或s-、p-和d-区金属的方法，特征在于所述方法包括下述步骤：
(a)提供选自稀土金属离子、锕系元素离子和/或s-、p-和d-区金属离子的至少两种不同金属离子的混合物，
(b)使所述混合物中包括的金属离子与至少一种根据前述权利要求中任一项所述的通式(I)的化合物接触，以形成螯合物；
(c)使来自步骤(b)的所述螯合物进行色谱分离，其中任选地，步骤(c)中获得的至少一种分离的金属螯合物可进行至少一次进一步的色谱分离，以便增加所述至少一种分离的金属螯合物的纯度；和任选地，
(d)从所述至少一种分离的金属螯合物中获得金属。
11.根据权利要求10所述的色谱分离的方法，其中待分离的所述至少两种不同金属离子的混合物包括至少一种稀土元素。
12.根据权利要求10或11所述的色谱分离的方法，其中待分离的所述至少两种不同金属离子的混合物包括两种相邻的镧系元素。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的色谱分离的方法，其中待分离的所述至少两种不同金属离子的混合物包括Lu和Yb，或Tb和Gd，优选地177Lu和176Yb，或161Tb和160Gd。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的色谱分离的方法，其中步骤(d)中的色谱为柱色谱、薄层色谱和/或高效液相色谱。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的色谱分离的方法，其中金属离子为有机酸或无机酸的盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的形式，优选地选自包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、2-羟基异丁酸盐、扁桃酸盐、二甘醇盐、酒石酸盐、氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的组中。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的色谱分离的方法，其中在步骤(b)中，将含有金属盐形式的步骤(a)中提供的混合物的溶液或含有金属氧化物、氢氧化物和/或碳酸盐的形式的步骤(a)中提供的混合物的固相与所述通式(I)的化合物的溶液混合，金属离子与通式(I)的化合物的摩尔比为1:0.5至1:100；将有机碱或无机碱添加至反应混合物，并且在所述溶液中进行络合作用。
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