CH615924A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH615924A5 CH615924A5 CH989775A CH989775A CH615924A5 CH 615924 A5 CH615924 A5 CH 615924A5 CH 989775 A CH989775 A CH 989775A CH 989775 A CH989775 A CH 989775A CH 615924 A5 CH615924 A5 CH 615924A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- benzimidazole
- acid
- radical
- benzimidazole derivatives
- Prior art date
Links
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 description 28
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PARUQVNBVVOVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminoanilino)methyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1O PARUQVNBVVOVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMTRMDDIRQFQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(chloromethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CCl UMTRMDDIRQFQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 2
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKCYQIQSGNJAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-(4-propylpiperazin-1-yl)benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVKCYQIQSGNJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLQZBMMYHJKDSH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1 QLQZBMMYHJKDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNLWAVOTVONIX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2N1 OLNLWAVOTVONIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNFSHVHMVYGNF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)iminomethyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1O ILNFSHVHMVYGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGUOPIIFAMLES-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2N1 COGUOPIIFAMLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N chlormidazole Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 WNAQOLSMVPFGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
615 924
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazol-Deriva-;n der allgemeinen Formel ch2K1
Ç-CHjN
r
V
\__y
H,
10
CI)
R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Salzen.
Unter einer Alkylgruppe R2 soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe verstanden werden. Als Alkylgruppen R2 seien genannt: Die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die sek.-Butylgruppe und die tert.-Butylgruppe. Bevorzugte Alkylgruppen R2 sind geradkettige Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
Ri eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
15
c-ch2x
(II)
worin
25
c-ch2x
(II)
R3 eine o-Hydroxyphenyl- o-Acyloxyphenyl-, o-Benzyloxy-phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel III
HN
N-R2
(III)
worin
R3 eine o-Hydroxyphenyl-, o-Acyloxyphenyl-, o-Benzyloxy-phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel III
35 worin
X" HN V
"X
N-R2 _/
(HD
worin
R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und, falls « eine o-Acyloxyphenylgruppe oder eine o-Benzyloxyphenyl-gruppe vorliegt, diese zur o-Hydroxyphenylgruppe spaltet und gegebenenfalls erhaltene Benzimidazol-Derivate mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamen Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
V
fH2Rl
\
/
C-C%N L \
V
v
/
/
worin
Ri eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe, und
R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und,
falls eine o-Acyloxyphenylgruppe oder eine o-Benzyloxyphe-nylgruppe vorliegt, diese zur o-Hydroxyphenylgruppe spaltet und gegebenenfalls erhaltene Benzimidazol-Derivate mit 40 physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Führt man das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durch, die als Substituenten R3 einen o-Acyloxyphenylrest enthält, so verwendet man vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen, die eine 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe aufweisen. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise Alkanoyloxygruppen (etwa die Acetoxygruppe, die Propionyl-oxygruppe, oder die Trimethylacetoxygruppe) oder die o-Benzoyloxygruppe.
Wird das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von solchen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durchgeführt, die als Substituenten X einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest enthält, so kann man, vorzugsweise Verbindungen, in denen der Rest X einen Methansulfonsäurerest oder einen p-ToluoIsulfonsäurerest darstellt, verwenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist, wie bereits erwähnt, ein Analogieverfahren. Es kann beispielsweise unter Anwendung der Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deut-60 sehen Offenlegungsschrift Nr. 1 470 319 beschrieben sind.
Die neuen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I ( j ) können in an sich bekannter Weise mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre wasserlöslichen Salze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie die es Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, oder organische Dicarbonsäuren oder Tricarbonsäuren wie die Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Traubensäure oder Zitronensäure.
50
55
3
Die neuen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbeson-" dere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bei Dermatosen entzündlicher Genese auszeichnen. Sie unterscheiden sich in dieser Hinsicht s von bereits bekannten Benzimidazol-Derivaten, die bei topischer Anwendung nicht oder wesentlich schwächer wirksam sind.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Benzimidazol-Derivate kann mit Hilfe des bekannten Vasokonstrik- 10 tionstests wie folgt bestimmt werden:
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte
615 924
Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestrippten Bereichs wird auf 4 cm2 grosse, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bzw. 0,001% der zu testenden Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Applikation wird das Ausmass der Vasokonstriktion ermittelt.
Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit =100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.
Tabelle I Vasokonstriktionstest
Nr. Substanz Wirkstoff Beobachtungszeit
Konzentr. in Stunden
1 4 8
I l-4-Chlorbenzyl-2-pyrrolidinomethyl- 0,1 18 35 45 benzimidazol 0,01 18 31 33 (= Clemizol)
II 6a-Fluor-llß.21-dihydroxy-16a-methyl- 0,1 35 75 85 1.4-pregnadien-3.20-dion 0,01 15 65 85 (= Fluocortolon) 0,001 20 50 60
III 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l- 0,1 45 80 85 (2-hydroxybenzyl)-benzimidazol 0,01 35 55 55
0,001 15 15 20^
IV 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l- 0,01 30 85 100 (4-chlorbenzyl)-benzimidazol 0,001 25 65 95
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Benzi-midazol-Derivate bei lokaler Applikation kann auch nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst.
Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete Ödem.
Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt,
jedoch mit dem Unterschied, dass die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.
Man ermittelt die Wirkstoffkonzentration (E Dso), bei deren Anwendung eine 50%ige Verminderung der Ödembildung beobachtet wird.
Tabellen Ödemtest
Nr.
Substanz ed50
I
Clemizol
8.8
II
Fluocortolon
3.4
V
2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-
3.1
1 -(4-fluorbenzyl)-benzimidazol
Den Tabellen kann man entnehmen, dass die neuen Benzimidazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten Verbindungen durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Benzimidazol-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide.
Im Rahmen des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen neuen Benzimidazol-Derivaten besteht dieser Nachteil nicht.
Darüber hinaus haben die genannten Benzimidazol-Deri-vate den Vorteil, dass sie eine geringe Toxizität besitzen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythroder-mie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig.
40
45
50
55
60
615 924
Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005% bis 5% verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens:
Beispiel 1
a) Zu einer Lösung aus 6,4 g o-Phenylendiamin in 225 ml Methanol und 0,6 ml Piperidin tropft man unter Rühren langsam 73,3 g Salizylaldehyd unter Eiskühlung. Man lässt die Mischung eine Stunde lang stehen, saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht ihn zweimal mit eiskaltem Methanol und erhält 112 g N-(2-Hydroxybenzal)-o-phenylendiamin als Rohprodukt.
b) 106 gN-(2-HydroxybenzaI)-o-phenylen-diamin-Rohpro-dukt werden in 1300 ml Dioxan gelöst, mit 11g Raney-Nickel versetzt und bei 70°C unter einem Anfangsdruck von 120 Atm Wasserstoffdruck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Äther und erhält 83 g N-(2-Hydroxy-benzyl)-o-phenylendiamin als Rohprodukt.
c) 77,5 g des so erhaltenen N-(2-Hydroxybenzyl)-o-pheny-len-diamin-Rohprodukts werden anteilweise unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu einer Suspension von 59 g Chlores-sigsäureiminoäther-hydrochlorid in 500 ml Chloroform eingetragen. Anschliessend rührt man die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden lang bei 40°C. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und Wasser, trocknet ihn und erhält 95 g 2-Chlormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol als Rohprodukt.
d) Eine Mischung von 5,5 g des so dargestellten 2-Chlor-methyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol-Rohproduktes, 2,5 g N-Äthyl-piperazin und 1,1g Natriumkarbonat in 50 ml
95 %igem Äthanol wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann trägt man die Mischung in 150 ml Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 5,5 g s 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzi-midazol vom Schmelzpunkt 249°C.
Beispiel 2
21,9 g N-Äthylpiperazin (98 %ig), gelöst in 30 ml absolutem io Benzol, werden unter Rühren in eine Lösung von 23,9 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-(chlormethyl)-benzylimidazoI in 165 ml absolutem Benzol eingetropft. Dann lässt man die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie dann zwei Stunden lang unter Rückfluss. Die erhaltene Mischung is wird filtriert, das Filtrat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in In Salzsäure aufgenommen, mit Methylanchlorid gewaschen, die wässrige Phase mit Kohle entfärbt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann extra-20 hiert man die Mischung mit Methylenchlorid, engt die Methy-lenchlorid-Phase im Vakuum ein, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Methanol-Chloroform als Eluenz kristallisiert das Produkt aus Hexan um und erhält 19 g des 2-(4-25 Äthyl-1 -piperazinyl)-methyl-1 -(4-chlorbenzyl)-benzimidazols vom Schmelzpunkt 134-135°C.
Beispiel 3
30 Unter den Bedingungen des Beispiels 2 kann das l-(4-FIuorbenzyI)-2-chIor-methyl-benzimidazol mit N-propylpipe-razin zum 2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-fluorben-zyl)-benzimidazol umgesetzt werden. Schmelzpunkt 108°C.
B
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2436883A DE2436883C2 (de) | 1974-07-29 | 1974-07-29 | Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH615924A5 true CH615924A5 (de) | 1980-02-29 |
Family
ID=5922047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH989775A CH615924A5 (de) | 1974-07-29 | 1975-07-29 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4011322A (de) |
JP (1) | JPS5136468A (de) |
AR (1) | AR207869A1 (de) |
AT (1) | AT346336B (de) |
AU (1) | AU8347175A (de) |
BE (1) | BE831856A (de) |
BG (1) | BG26374A3 (de) |
CA (1) | CA1065866A (de) |
CH (1) | CH615924A5 (de) |
CS (1) | CS189713B2 (de) |
DD (1) | DD122536A5 (de) |
DE (1) | DE2436883C2 (de) |
DK (1) | DK140634B (de) |
ES (1) | ES439811A1 (de) |
FI (1) | FI752152A (de) |
FR (1) | FR2280380A1 (de) |
GB (1) | GB1520262A (de) |
HU (1) | HU170517B (de) |
IE (1) | IE41503B1 (de) |
IL (1) | IL47769A (de) |
NL (1) | NL7509061A (de) |
NO (1) | NO752650L (de) |
SE (1) | SE7508544L (de) |
SU (1) | SU626698A3 (de) |
ZA (1) | ZA754884B (de) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
JPS59199679A (ja) * | 1983-04-27 | 1984-11-12 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
CA2132528C (en) * | 1992-03-23 | 2004-06-08 | Gerard Frans Maria Jan Cauwenbergh | Agent for use as an anti-irritant |
DE102006007773B4 (de) | 2006-02-20 | 2010-02-11 | Walter Dr. Kothe | Anordnung zum Spalten von Wasser |
US8940730B2 (en) | 2007-09-18 | 2015-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
TW200927102A (en) * | 2007-09-18 | 2009-07-01 | Univ Stanford | Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection |
US9149463B2 (en) * | 2007-09-18 | 2015-10-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
US9101628B2 (en) * | 2007-09-18 | 2015-08-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection |
US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
WO2010107739A2 (en) * | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
CN103298472A (zh) | 2010-03-26 | 2013-09-11 | 盖尔德马研究及发展公司 | 安全和有效治疗红斑的改进的方法和组合物 |
BR112014009210A2 (pt) | 2011-10-19 | 2017-04-18 | Galderma Sa | método para a redução da vermelhidão facial cutânea |
RS61038B1 (sr) | 2013-08-19 | 2020-12-31 | Univ California | Jedinjenja i metodi za lečenje epileptičnog poremećaja |
DK3261640T3 (da) | 2015-02-25 | 2022-07-11 | Univ California | 5ht-agonister til behandling af epilepsilidelser |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1620450C3 (de) * | 1964-07-23 | 1976-01-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
GB1209558A (en) * | 1968-07-06 | 1970-10-21 | Delalande Sa | Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran and process for their preparation |
-
1974
- 1974-07-29 DE DE2436883A patent/DE2436883C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259784A patent/AR207869A1/es active
- 1975-07-17 CS CS755082A patent/CS189713B2/cs unknown
- 1975-07-23 IE IE1648/75A patent/IE41503B1/en unknown
- 1975-07-23 IL IL47769A patent/IL47769A/xx unknown
- 1975-07-24 SU SU752159081A patent/SU626698A3/ru active
- 1975-07-25 DD DD187479A patent/DD122536A5/xx unknown
- 1975-07-28 US US05/599,398 patent/US4011322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-28 BG BG030663A patent/BG26374A3/xx unknown
- 1975-07-28 FI FI752152A patent/FI752152A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-07-28 SE SE7508544A patent/SE7508544L/xx unknown
- 1975-07-28 NO NO752650A patent/NO752650L/no unknown
- 1975-07-28 HU HUSC527A patent/HU170517B/hu unknown
- 1975-07-28 AT AT583775A patent/AT346336B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 ZA ZA00754884A patent/ZA754884B/xx unknown
- 1975-07-29 AU AU83471/75A patent/AU8347175A/en not_active Expired
- 1975-07-29 BE BE158719A patent/BE831856A/xx unknown
- 1975-07-29 ES ES439811A patent/ES439811A1/es not_active Expired
- 1975-07-29 DK DK344575AA patent/DK140634B/da not_active Application Discontinuation
- 1975-07-29 NL NL7509061A patent/NL7509061A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-29 GB GB31671/75A patent/GB1520262A/en not_active Expired
- 1975-07-29 CA CA232,438A patent/CA1065866A/en not_active Expired
- 1975-07-29 JP JP50092463A patent/JPS5136468A/ja active Pending
- 1975-07-29 FR FR7523605A patent/FR2280380A1/fr active Granted
- 1975-07-29 CH CH989775A patent/CH615924A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU170517B (de) | 1977-06-28 |
US4011322A (en) | 1977-03-08 |
AT346336B (de) | 1978-11-10 |
GB1520262A (en) | 1978-08-02 |
CA1065866A (en) | 1979-11-06 |
SU626698A3 (ru) | 1978-09-30 |
AR207869A1 (es) | 1976-11-08 |
DE2436883C2 (de) | 1985-08-22 |
FR2280380A1 (fr) | 1976-02-27 |
FR2280380B1 (de) | 1980-04-30 |
NL7509061A (nl) | 1976-02-02 |
DK140634B (da) | 1979-10-15 |
ATA583775A (de) | 1978-03-15 |
ES439811A1 (es) | 1977-04-16 |
IL47769A (en) | 1978-10-31 |
DE2436883A1 (de) | 1976-02-19 |
JPS5136468A (de) | 1976-03-27 |
IE41503L (en) | 1976-01-29 |
SE7508544L (sv) | 1976-01-30 |
DK140634C (de) | 1980-03-10 |
DK344575A (de) | 1976-01-30 |
NO752650L (de) | 1976-01-30 |
CS189713B2 (en) | 1979-04-30 |
AU8347175A (en) | 1977-02-03 |
DD122536A5 (de) | 1976-10-12 |
ZA754884B (en) | 1976-06-30 |
IE41503B1 (en) | 1980-01-16 |
BE831856A (fr) | 1976-01-29 |
BG26374A3 (bg) | 1979-03-15 |
FI752152A (de) | 1976-01-30 |
IL47769A0 (en) | 1975-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0045081B1 (de) | Neue trisubstituierte Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
DE2436883C2 (de) | Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
WO1983002611A1 (en) | Trisubstituted diazo compounds | |
DE1801750A1 (de) | Von Prostaglandinen abgeleitete Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0413006B1 (de) | Hydroxyalkancarbonsäure-derivate und deren verwendung | |
EP0262334A2 (de) | Entzündungshemmende Mittel | |
DE2645104C2 (de) | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2727367C2 (de) | ||
CH617927A5 (de) | ||
DE2331821A1 (de) | Entuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen | |
EP0009776B1 (de) | N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2305758B2 (de) | 5- (omega- halogenalkyl) - picolinsaeuren, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel | |
DE2204358C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten | |
CH632278A5 (en) | Process for the preparation of novel derivatives of 9-chloroprednisolone | |
DE69114644T2 (de) | 4(5)-Imidazole fähig zur Inhibierung von Aromatase. | |
DE2150270C3 (de) | Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0720608B1 (de) | Neue bishispidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1938218A1 (de) | Neue 21,21-Dichlorsteroide | |
DE2010722C3 (de) | Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2345924A1 (de) | Neue derivate der pyridin-3-essigsaeure sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2150268A1 (de) | Neue pregnansaeure-derivate | |
AT373604B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons | |
DE2742982C2 (de) | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
DE1420021C3 (de) | 1,2 Dipyndyl 2 methyl propanone | |
AT370111B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |