CH615924A5

CH615924A5 -

Info

Publication number: CH615924A5
Application number: CH989775A
Authority: CH
Inventors: Dieter Dr Rahtz; Hans Dr Wendt; Henning Dr Koch
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-29
Publication date: 1980-02-29
Also published as: HU170517B; US4011322A; AT346336B; GB1520262A; CA1065866A; SU626698A3; AR207869A1; DE2436883C2; FR2280380A1; FR2280380B1; NL7509061A; DK140634B; ATA583775A; ES439811A1; IL47769A; DE2436883A1; JPS5136468A; IE41503L; SE7508544L; DK140634C

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazol-Deriva-;n der allgemeinen Formel ch2K1

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R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Salzen.

Unter einer Alkylgruppe R2 soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe verstanden werden. Als Alkylgruppen R2 seien genannt: Die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die sek.-Butylgruppe und die tert.-Butylgruppe. Bevorzugte Alkylgruppen R2 sind geradkettige Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

Ri eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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c-ch2x

(II)

worin

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c-ch2x

(II)

R3 eine o-Hydroxyphenyl- o-Acyloxyphenyl-, o-Benzyloxy-phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel III

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N-R2

(III)

worin

R3 eine o-Hydroxyphenyl-, o-Acyloxyphenyl-, o-Benzyloxy-phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenylgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen, mit einem N-Alkylpiperazin der allgemeinen Formel III

35 worin

X" HN V

"X

N-R2 _/

(HD

worin

R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und, falls « eine o-Acyloxyphenylgruppe oder eine o-Benzyloxyphenyl-gruppe vorliegt, diese zur o-Hydroxyphenylgruppe spaltet und gegebenenfalls erhaltene Benzimidazol-Derivate mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamen Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I

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C-C%N L \

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worin

Ri eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe, und

R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert und,

falls eine o-Acyloxyphenylgruppe oder eine o-Benzyloxyphe-nylgruppe vorliegt, diese zur o-Hydroxyphenylgruppe spaltet und gegebenenfalls erhaltene Benzimidazol-Derivate mit 40 physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

Führt man das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durch, die als Substituenten R3 einen o-Acyloxyphenylrest enthält, so verwendet man vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen, die eine 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe aufweisen. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise Alkanoyloxygruppen (etwa die Acetoxygruppe, die Propionyl-oxygruppe, oder die Trimethylacetoxygruppe) oder die o-Benzoyloxygruppe.

Wird das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von solchen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durchgeführt, die als Substituenten X einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest enthält, so kann man, vorzugsweise Verbindungen, in denen der Rest X einen Methansulfonsäurerest oder einen p-ToluoIsulfonsäurerest darstellt, verwenden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist, wie bereits erwähnt, ein Analogieverfahren. Es kann beispielsweise unter Anwendung der Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deut-60 sehen Offenlegungsschrift Nr. 1 470 319 beschrieben sind.

Die neuen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I ( j ) können in an sich bekannter Weise mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre wasserlöslichen Salze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie die es Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, oder organische Dicarbonsäuren oder Tricarbonsäuren wie die Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Traubensäure oder Zitronensäure.

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Die neuen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbeson-" dere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bei Dermatosen entzündlicher Genese auszeichnen. Sie unterscheiden sich in dieser Hinsicht s von bereits bekannten Benzimidazol-Derivaten, die bei topischer Anwendung nicht oder wesentlich schwächer wirksam sind.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Benzimidazol-Derivate kann mit Hilfe des bekannten Vasokonstrik- 10 tionstests wie folgt bestimmt werden:

Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte

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Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestrippten Bereichs wird auf 4 cm2 grosse, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bzw. 0,001% der zu testenden Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Applikation wird das Ausmass der Vasokonstriktion ermittelt.

Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit =100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Tabelle I Vasokonstriktionstest

Nr. Substanz Wirkstoff Beobachtungszeit

Konzentr. in Stunden

1 4 8

I l-4-Chlorbenzyl-2-pyrrolidinomethyl- 0,1 18 35 45 benzimidazol 0,01 18 31 33 (= Clemizol)

II 6a-Fluor-llß.21-dihydroxy-16a-methyl- 0,1 35 75 85 1.4-pregnadien-3.20-dion 0,01 15 65 85 (= Fluocortolon) 0,001 20 50 60

III 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l- 0,1 45 80 85 (2-hydroxybenzyl)-benzimidazol 0,01 35 55 55

0,001 15 15 20^

IV 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l- 0,01 30 85 100 (4-chlorbenzyl)-benzimidazol 0,001 25 65 95

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Benzi-midazol-Derivate bei lokaler Applikation kann auch nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden:

Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst.

Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Mass für das gebildete Ödem.

Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt,

jedoch mit dem Unterschied, dass die verwendete Reizlösung keine Testsubstanz enthält.

Man ermittelt die Wirkstoffkonzentration (E Dso), bei deren Anwendung eine 50%ige Verminderung der Ödembildung beobachtet wird.

Tabellen Ödemtest

Nr.

Substanz ed50

I

Clemizol

8.8

II

Fluocortolon

3.4

V

2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-

3.1

1 -(4-fluorbenzyl)-benzimidazol

Den Tabellen kann man entnehmen, dass die neuen Benzimidazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten Verbindungen durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Benzimidazol-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide.

Im Rahmen des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen neuen Benzimidazol-Derivaten besteht dieser Nachteil nicht.

Darüber hinaus haben die genannten Benzimidazol-Deri-vate den Vorteil, dass sie eine geringe Toxizität besitzen.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythroder-mie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig.

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Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005% bis 5% verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens:

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung aus 6,4 g o-Phenylendiamin in 225 ml Methanol und 0,6 ml Piperidin tropft man unter Rühren langsam 73,3 g Salizylaldehyd unter Eiskühlung. Man lässt die Mischung eine Stunde lang stehen, saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht ihn zweimal mit eiskaltem Methanol und erhält 112 g N-(2-Hydroxybenzal)-o-phenylendiamin als Rohprodukt.

b) 106 gN-(2-HydroxybenzaI)-o-phenylen-diamin-Rohpro-dukt werden in 1300 ml Dioxan gelöst, mit 11g Raney-Nickel versetzt und bei 70°C unter einem Anfangsdruck von 120 Atm Wasserstoffdruck hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Man saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Äther und erhält 83 g N-(2-Hydroxy-benzyl)-o-phenylendiamin als Rohprodukt.

c) 77,5 g des so erhaltenen N-(2-Hydroxybenzyl)-o-pheny-len-diamin-Rohprodukts werden anteilweise unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu einer Suspension von 59 g Chlores-sigsäureiminoäther-hydrochlorid in 500 ml Chloroform eingetragen. Anschliessend rührt man die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden lang bei 40°C. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und Wasser, trocknet ihn und erhält 95 g 2-Chlormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol als Rohprodukt.

d) Eine Mischung von 5,5 g des so dargestellten 2-Chlor-methyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol-Rohproduktes, 2,5 g N-Äthyl-piperazin und 1,1g Natriumkarbonat in 50 ml

95 %igem Äthanol wird 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann trägt man die Mischung in 150 ml Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 5,5 g s 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzi-midazol vom Schmelzpunkt 249°C.

Beispiel 2

21,9 g N-Äthylpiperazin (98 %ig), gelöst in 30 ml absolutem io Benzol, werden unter Rühren in eine Lösung von 23,9 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-(chlormethyl)-benzylimidazoI in 165 ml absolutem Benzol eingetropft. Dann lässt man die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie dann zwei Stunden lang unter Rückfluss. Die erhaltene Mischung is wird filtriert, das Filtrat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in In Salzsäure aufgenommen, mit Methylanchlorid gewaschen, die wässrige Phase mit Kohle entfärbt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann extra-20 hiert man die Mischung mit Methylenchlorid, engt die Methy-lenchlorid-Phase im Vakuum ein, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Methanol-Chloroform als Eluenz kristallisiert das Produkt aus Hexan um und erhält 19 g des 2-(4-25 Äthyl-1 -piperazinyl)-methyl-1 -(4-chlorbenzyl)-benzimidazols vom Schmelzpunkt 134-135°C.

Beispiel 3

30 Unter den Bedingungen des Beispiels 2 kann das l-(4-FIuorbenzyI)-2-chIor-methyl-benzimidazol mit N-propylpipe-razin zum 2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-fluorben-zyl)-benzimidazol umgesetzt werden. Schmelzpunkt 108°C.

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