NO752650L

NO752650L -

Info

Publication number: NO752650L
Application number: NO752650A
Authority: NO
Inventors: D Rahtz; H Wendt; H Koch
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1976-01-30
Also published as: HU170517B; US4011322A; CH615924A5; AT346336B; GB1520262A; CA1065866A; SU626698A3; AR207869A1; DE2436883C2; FR2280380A1; FR2280380B1; NL7509061A; DK140634B; ATA583775A; ES439811A1; IL47769A; DE2436883A1; JPS5136468A; IE41503L; SE7508544L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye farmakologisk virksomme benzimidazolderivater med den generelle formel:

hvor

R^er o-hydroxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og

R^er alkyl med 2-4 carbonatomer,

og salter av disse forbindelser med fysiologisk godtagbare syrer.

Gruppen R^betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og t-butyl.

Foreliggende fremgangsmåte kjennetegnes ved at

a) en forbindelse med den generelle formel:

hvor

R3 Sr °~nydroxyr'eny1 > o-acyloxyfenyl, o-benzyloxyf enyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og

X er halogen, alkylsulfonyloxy eller a rylsulfonyloxy, kondenseres med' et N-alkylpiperazin med den generelle formel:

hvor R er som ovenfor angitt, eller

b) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R^er som ovenfor angitt, kondenseres med et piperazinderivat med den generelle formel:

hvor R^er som ovenfor angitt, og Y er carboxyl, alkoxycarbonyl, klorcarbonyl eller alkylformimido, eller

c) en forbindelse med den generelle formel:

o

hvor R^og R^er som ovenfor angitt, ringsluttes, eller

d) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R2 er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse med

den generelle formel:

hvor R^ og X er som ovenfor angitt,

idet en eventuelt i subst ituenten R^tilstedeværende acyloxy-eller benzyloxygruppe avspaltes, og at de således erholdte benzimidazolderivater med den generelle formel I eventuelt overføres til sine salter med fysiologisk godtagbare syrer.

Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av utgangsforbindelser med de generelle formler II, IV, VI eller VIII, som inneholder en o-acyloxyfenylgruppe som substituenten R^, anvendes fortrinnsvis slike utgangsforbindelser som inneholder acyloxygrupper med 2-8 carbonatomer. Egnede acyloxygrupper er f.eks. alkanoyloxygrupper (som acetoxy, propionyloxy eller tri-methylacetoxy) eller benzoyloxygruppen.

Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av slike utgangsforbindelser som dem med formel II eller VIII, som inneholder en alkylsulfonyloxygruppe eller en arylsulfonyloxy-gruppe som substituenten X, anvender man som vanlig fortrinnsvis forbindelser i hvilke gruppen X er en methansulfonsyregruppe eller en p-toluensulfonsyregruppe.

Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av utgangsforbindelser med den generelle formel V, i hvilke substituenten Y er en alkoxycarbonyl- eller alkylformimidogruppe, anvender man fortrinnsvis forbindelser i hvilke alkylgruppen i Y er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Foreliggende fremgangsmåter er, som nevnt, analogifremgangsmåter og kan utføres f.eks. under anvendelse av de betingelser som er beskrevet i tysk offent liggjørelsesskrift 14 70 319.

De nye benzimidazolderivater med den generelle formel I kan på i og for seg kjent vis overføres til sine vannoppløselige -■•salter med fysiologisk godtagbare syrer. Egnede syrer er f .eks. mineralsyrer som svovelsyre, fosforsyre eller saltsyre, eller - > organiske dicarboxylsyrer eller tricarboxylsyrer som oxalsyre, ravsyre, malonsyre, maleinsyre, eplesyre, druesyre eller citron-syre .

De nye benzimidazolderivater med den generelle formel I er farmakologisk virksomme forbindelser som spesielt utmerker seg ved en sterk antiinflammatorisk aktivitet ved dermatoser av smittsom opprinnelse, ved lokal anvendelse. De skiller seg i dette hen-seende fra allerede kjente benzimidazolderivater som ved lokal an-

vendelse ikke er virksomme eller vesentlig svakere virksomme.

Den inflammasjonshemmende virksomhet av de nye benzimidazolderivater kan bestemmes ved den kjente vasokonstriksjonstest som som følger: På ryggen av frivillige forsøkspersoner blir Stratum corneum oppdelt med en tesafilm ved 20 ved siden av hverandre liggende riss, og dermed dannes en utpreget hyperaemia. Innenfor det oppstrippede områo de påo føres på o hvert av 4 cm 2store merkede felt 5 mg salve som inneholder 0,1%, hhv. 0,001% av forbindelsen som prøves eller referanseforbindelsen i en vann-oljebasis. 1, 2, 3 og 4 timer efter applikasjon bestemmes graden av vasokonstriksjon.

Til bestemmelse av vasokonstriksjonen, som ansees som repre-sentativt syndrom på inflammasjonshemningen, bestemmes farveverdien av den ubehandlede og den behandlede strippede hud og sammenlignes med farveverdien for den normale hud, idet farveverdien for den normale hud settes = 100, og farveverdien av den ubehandlede strippede hud settes = 0. Liten, middels og høygradig vasokonstriksjon bedømmes til mellom 0 og 100.

Den inflammasjonshemmende aktivitet av de nye benzimidazolderivater ved lokal applikasjon kan også bestemmes ved Tonellis metode som følger: Forbindelsen som skal prøves, oppløses i et irritasjonsmiddel bestående av 4 deler pyridin, 1 del destillert vann, 5 deler ether og 10 deler av en 4%-ig etherisk crotonoljeoppløsning. Med denne forsøksoppløsning gjennombløtes filtstriper som er festet på inn-siden av en objektglasspinsett, og denne presses under lett trykk i 15 sekunder på det høyre øre av hanrotter av vekt 100 - l6o g.

Det venstre øre forblir ubehandlet og tjener til sammenlign-ing. 3 timer efter applikasjonen avlives dyrene, og der utstanses 9 mm store skiver av deres ører. Vektforskjéllen mellom skivene av det høyre og det venstre øre er et mål på det dannede ødem.

Kontrolldyr behandles på samme måte, men med den forskjell at den anvendte irritasjonsoppløsning ikke inneholder noen for-søksforbindelse.

Man beregner den virkestoff konsent ras jon (ED^-q) , ved hvilken der fåes en 50%-ig nedsettelse av ødemdannelse„

Av tabellen fremgår at de nye benzimidazolderivater utmerker seg overfor de strukturanaloge kjente forbindelser ved en over-legen antiinflammatorisk aktivitet. Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye benzimidazolderivater er ved lokal anvendelse omtrent like sterk som for de kjente antiinflammatorisk virksomme corticoider.

ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles altså ikke-steroide forbindelser som lokalt har en utmerket inf lammas jons - hemmende aktivitet.

De hittil til behandling av hudinflammasjoner anvendte corticoider har foruten den lokale virkning også alltid en system-isk virkning. Disse corticoider kan selv ved en lokal applikasjon på grunn av resorpsjon gjennom den betente hud og på grunn av hud-skader komme over i blodbanen hvor de som hormonvirksomme forbindelser påvirker kroppsfunksjonene på mange måter.

Ved de lokalt virksomme benzimidazolderivater som fremstilles

ifølge foreliggende oppfinnelse, har man ikke denne ulempe»

Dessuten har de ifølge oppfinnelsen fremstilte benzimidazolderivater den fordel at de har en lav toksisitet.

De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bæremidler til lokal behandling av allergier „ kont aktderrnat it is , eksemer av forskjellig art, neuro-. dermatitis, erythrodermi, forbrenninger, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.

Fremstillingen av legemiddelspesialitetene skjer på vanlig måte idet man overfører virkestoffet med egnede tilsetninger til den ønskede applikasjonsform som f.eks.: oppløsninger, hudvann, salver, kremer, inhaleringsmidler eller plastere. I de således fremstilte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av applikasjonsformen. Ved hudvann og salver anvendes fortrinnsvis en vifkestoffkonsentrasjon på 0,005 - 5%.

De følgende eksempler tjener til å belyse foreliggende

.fremgangsmåte.

Eksempel 1

a) Til en oppløsning av 6,4 g o-fenylendiamin i 225 ml methanol og 0,6 ml piperidin dryppes under omrøring langsomt 73,3 g sali-cylaldehyd under isavkjøling. Blandingen får stå i 1 time, derpå avsuges bunnfallet, vaskes to ganger med iskold methanol, og man., får 112 g N-(2-hydroxybenzal)-o-fenylendiamin som råprodukt. b) lo6 g N-(2-hydroxybenzal)-o-fenylen-diamin-råprodukt opp-løses i 1300 ml dioxan, tilsettes 11 g Raney-nikkel og hydrogen-eres ved 70°C under et begynrielsestrykk på 120 atm hydrogentrykk. Derpå avsuges katalysatoren, filt ratet inndampes i vakuum, og residuet tilsettes ether. Man avsuger det utskilte produkt, vasker det med ether og får 83 g N-(2-hydroxybenzyl)-o-fenylendiamin som råprodukt. c) 77,5 g av det således erholdte N-(2-hydroxybenzyl)-o-fenylendiamin-råprodukt innføres porsjonsvis under omrøring og av-kjøling med isvann i en suspensjon av 59 g kloreddiksyreimino-ether-hydroklorid i 500 ml kloroform. Derpå omrøres blandingen i 30 minutter ved værelsetemperatur og videre i 2 timer ved 40°C. Bunnfallet avsuges, vaskes med kloroform og vann, tørres, og man får 95 g 2-klormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol som råprodukt . d) En blanding av 5,5 g av det således fremstilte 2-klor-methyl-l - (2-hydroxybenzyl)-benzimidazol-råprodukt, 2,5 g N-ethylpiperazin og 1,1 g natriumcarbonat i 50 ml 95%-ig ethanol oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Derpå helles blandingen i

150 ml isvann, bunnfallet avsuges, vaskes med vann, tørres og om-kryst alliseres fra isopropylalkohol, hvorved man får 5,592-(4-ethyl-1-piperazinyl)-methyl-1-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 249°C.

Eksempel 2

21,9 g 98%-ig N-ethylpiperazin oppløst i 30 ml absolutt benzen, dryppes under omrøring i en oppløsning av 23,9 g l-(4-klorbenzyl)-2-(klormethyl)-benzylimidazol i 165 ml absolutt benzen. Derpå hensettes blandingen i 16 timer*ved værelsetemperatur, og den oppvarmes så i 2 timer under tilbakeløp. Den erholdte blanding filtreres, filtratet vaskes, tørres og inndampes i v akuum.

Residuet opptaes i 1 N saltsyre , vaskes med methylenklorid, vannfasen avfarves med kull og gjøres alkalisk med natronlut„ Derpå ekstraheres blandingen med methylenklorid, methylenklorid-fasen inndampes i vakuum, det erholdte residuum renses ved kroma-tografi over en silicagelsøyle under anvendelse av methanol-kloroform som elueringsmiddel, produktet omkrystalliseres fra hexan, og man får 19 g 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-methyl-1-(4-klorbenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 134 - 135°C.

Eksempel 3

Under betingelsene i eksempel 2 kan 1-(4-fluorbenzyl.)-2-klormethyl-benzimidazol omsettes med N-propylmorfolin til 2-(4-propyl-l-piperazinyl)-methyl-1-(4-fluorbenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 108°C.

0

Claims

1. Analo.gifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med den generelle formel:

hvor R er o-hydroxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og R2 er alkyl med 2-4 carbonatomer, og salter derav med fysiologisk godtagbare syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel:

hvor Rg er o-hydroxyfenyl, o-acyloxyfenyl, o-benzyloxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og X er halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, kondenseres med et N-alkylpiperazin med den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R_ er som ovenfor angitt, kondenseres med,et piperazinderivat med den generelle formel:

hvor R2 er som ovenfor angitt, og Y er carboxyl, alkoxycarbonyl, klorcarbonyl eller alkylformimido, ellerc) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, ringsluttes, ellerd) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R2 er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse med den generelle formel:

hvor R^ og X er som ovenfor angitt, en i substituentén R^ eventuelt tilstedeværende acyloxygruppe eller benzyloxygruppe avspaltes, og eventuelt overføres de således erholdte benzimidazolderivater med den generelle formel I til deres salter med fysiologisk godtagbare syrer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes utgangsmater-ialer hvor R^ er o-hydroxyfenyl og R2 er ethyl .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes utgangsmat-erialer hvor er p-fluorfenyl <p> g R^ er propyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes utgangsmat-erialer hvor R^ er p-klorfenyl og R er ethyl.