NO752650L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752650L NO752650L NO752650A NO752650A NO752650L NO 752650 L NO752650 L NO 752650L NO 752650 A NO752650 A NO 752650A NO 752650 A NO752650 A NO 752650A NO 752650 L NO752650 L NO 752650L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- condensed
- fluorophenyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- -1 o-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PARUQVNBVVOVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminoanilino)methyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1O PARUQVNBVVOVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNFSHVHMVYGNF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)iminomethyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1O ILNFSHVHMVYGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJOLXRLRVAGCW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-methylbenzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 JWJOLXRLRVAGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKCYQIQSGNJAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-(4-propylpiperazin-1-yl)benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVKCYQIQSGNJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEHYOCPXGJPLR-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CCl CBEHYOCPXGJPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTRMDDIRQFQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(chloromethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CCl UMTRMDDIRQFQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHKNXDMVZMLKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(chloromethyl)-1-[(4-chlorophenyl)methyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methyl]-1h-imidazole Chemical compound ClCC1C=CC=CC1(CC=1C=CC(Cl)=CC=1)CC1=NC=CN1 KXHKNXDMVZMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 4-propylmorpholine Chemical compound CCCN1CCOCC1 NMILGIZTAZXMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye farmakologisk virksomme benzimidazolderivater med den generelle formel:
hvor
R^er o-hydroxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og
R^er alkyl med 2-4 carbonatomer,
og salter av disse forbindelser med fysiologisk godtagbare syrer.
Gruppen R^betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og t-butyl.
Foreliggende fremgangsmåte kjennetegnes ved at
a) en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R3 Sr °~nydroxyr'eny1 > o-acyloxyfenyl, o-benzyloxyf enyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og
X er halogen, alkylsulfonyloxy eller a rylsulfonyloxy, kondenseres med' et N-alkylpiperazin med den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt, eller
b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^er som ovenfor angitt, kondenseres med et piperazinderivat med den generelle formel:
hvor R^er som ovenfor angitt, og Y er carboxyl, alkoxycarbonyl, klorcarbonyl eller alkylformimido, eller
c) en forbindelse med den generelle formel:
o
hvor R^og R^er som ovenfor angitt, ringsluttes, eller
d) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R2 er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse med
den generelle formel:
hvor R^ og X er som ovenfor angitt,
idet en eventuelt i subst ituenten R^tilstedeværende acyloxy-eller benzyloxygruppe avspaltes, og at de således erholdte benzimidazolderivater med den generelle formel I eventuelt overføres til sine salter med fysiologisk godtagbare syrer.
Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av utgangsforbindelser med de generelle formler II, IV, VI eller VIII, som inneholder en o-acyloxyfenylgruppe som substituenten R^, anvendes fortrinnsvis slike utgangsforbindelser som inneholder acyloxygrupper med 2-8 carbonatomer. Egnede acyloxygrupper er f.eks. alkanoyloxygrupper (som acetoxy, propionyloxy eller tri-methylacetoxy) eller benzoyloxygruppen.
Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av slike utgangsforbindelser som dem med formel II eller VIII, som inneholder en alkylsulfonyloxygruppe eller en arylsulfonyloxy-gruppe som substituenten X, anvender man som vanlig fortrinnsvis forbindelser i hvilke gruppen X er en methansulfonsyregruppe eller en p-toluensulfonsyregruppe.
Utføres foreliggende fremgangsmåter under anvendelse av utgangsforbindelser med den generelle formel V, i hvilke substituenten Y er en alkoxycarbonyl- eller alkylformimidogruppe, anvender man fortrinnsvis forbindelser i hvilke alkylgruppen i Y er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Foreliggende fremgangsmåter er, som nevnt, analogifremgangsmåter og kan utføres f.eks. under anvendelse av de betingelser som er beskrevet i tysk offent liggjørelsesskrift 14 70 319.
De nye benzimidazolderivater med den generelle formel I kan på i og for seg kjent vis overføres til sine vannoppløselige -■•salter med fysiologisk godtagbare syrer. Egnede syrer er f .eks. mineralsyrer som svovelsyre, fosforsyre eller saltsyre, eller - > organiske dicarboxylsyrer eller tricarboxylsyrer som oxalsyre, ravsyre, malonsyre, maleinsyre, eplesyre, druesyre eller citron-syre .
De nye benzimidazolderivater med den generelle formel I er farmakologisk virksomme forbindelser som spesielt utmerker seg ved en sterk antiinflammatorisk aktivitet ved dermatoser av smittsom opprinnelse, ved lokal anvendelse. De skiller seg i dette hen-seende fra allerede kjente benzimidazolderivater som ved lokal an-
vendelse ikke er virksomme eller vesentlig svakere virksomme.
Den inflammasjonshemmende virksomhet av de nye benzimidazolderivater kan bestemmes ved den kjente vasokonstriksjonstest som som følger: På ryggen av frivillige forsøkspersoner blir Stratum corneum oppdelt med en tesafilm ved 20 ved siden av hverandre liggende riss, og dermed dannes en utpreget hyperaemia. Innenfor det oppstrippede områo de påo føres på o hvert av 4 cm 2store merkede felt 5 mg salve som inneholder 0,1%, hhv. 0,001% av forbindelsen som prøves eller referanseforbindelsen i en vann-oljebasis. 1, 2, 3 og 4 timer efter applikasjon bestemmes graden av vasokonstriksjon.
Til bestemmelse av vasokonstriksjonen, som ansees som repre-sentativt syndrom på inflammasjonshemningen, bestemmes farveverdien av den ubehandlede og den behandlede strippede hud og sammenlignes med farveverdien for den normale hud, idet farveverdien for den normale hud settes = 100, og farveverdien av den ubehandlede strippede hud settes = 0. Liten, middels og høygradig vasokonstriksjon bedømmes til mellom 0 og 100.
Den inflammasjonshemmende aktivitet av de nye benzimidazolderivater ved lokal applikasjon kan også bestemmes ved Tonellis metode som følger: Forbindelsen som skal prøves, oppløses i et irritasjonsmiddel bestående av 4 deler pyridin, 1 del destillert vann, 5 deler ether og 10 deler av en 4%-ig etherisk crotonoljeoppløsning. Med denne forsøksoppløsning gjennombløtes filtstriper som er festet på inn-siden av en objektglasspinsett, og denne presses under lett trykk i 15 sekunder på det høyre øre av hanrotter av vekt 100 - l6o g.
Det venstre øre forblir ubehandlet og tjener til sammenlign-ing. 3 timer efter applikasjonen avlives dyrene, og der utstanses 9 mm store skiver av deres ører. Vektforskjéllen mellom skivene av det høyre og det venstre øre er et mål på det dannede ødem.
Kontrolldyr behandles på samme måte, men med den forskjell at den anvendte irritasjonsoppløsning ikke inneholder noen for-søksforbindelse.
Man beregner den virkestoff konsent ras jon (ED^-q) , ved hvilken der fåes en 50%-ig nedsettelse av ødemdannelse„
Av tabellen fremgår at de nye benzimidazolderivater utmerker seg overfor de strukturanaloge kjente forbindelser ved en over-legen antiinflammatorisk aktivitet. Den antiinflammatoriske aktivitet av de nye benzimidazolderivater er ved lokal anvendelse omtrent like sterk som for de kjente antiinflammatorisk virksomme corticoider.
ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles altså ikke-steroide forbindelser som lokalt har en utmerket inf lammas jons - hemmende aktivitet.
De hittil til behandling av hudinflammasjoner anvendte corticoider har foruten den lokale virkning også alltid en system-isk virkning. Disse corticoider kan selv ved en lokal applikasjon på grunn av resorpsjon gjennom den betente hud og på grunn av hud-skader komme over i blodbanen hvor de som hormonvirksomme forbindelser påvirker kroppsfunksjonene på mange måter.
Ved de lokalt virksomme benzimidazolderivater som fremstilles
ifølge foreliggende oppfinnelse, har man ikke denne ulempe»
Dessuten har de ifølge oppfinnelsen fremstilte benzimidazolderivater den fordel at de har en lav toksisitet.
De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de i den galeniske farmasi vanlige bæremidler til lokal behandling av allergier „ kont aktderrnat it is , eksemer av forskjellig art, neuro-. dermatitis, erythrodermi, forbrenninger, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstillingen av legemiddelspesialitetene skjer på vanlig måte idet man overfører virkestoffet med egnede tilsetninger til den ønskede applikasjonsform som f.eks.: oppløsninger, hudvann, salver, kremer, inhaleringsmidler eller plastere. I de således fremstilte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av applikasjonsformen. Ved hudvann og salver anvendes fortrinnsvis en vifkestoffkonsentrasjon på 0,005 - 5%.
De følgende eksempler tjener til å belyse foreliggende
.fremgangsmåte.
Eksempel 1
a) Til en oppløsning av 6,4 g o-fenylendiamin i 225 ml methanol og 0,6 ml piperidin dryppes under omrøring langsomt 73,3 g sali-cylaldehyd under isavkjøling. Blandingen får stå i 1 time, derpå avsuges bunnfallet, vaskes to ganger med iskold methanol, og man., får 112 g N-(2-hydroxybenzal)-o-fenylendiamin som råprodukt. b) lo6 g N-(2-hydroxybenzal)-o-fenylen-diamin-råprodukt opp-løses i 1300 ml dioxan, tilsettes 11 g Raney-nikkel og hydrogen-eres ved 70°C under et begynrielsestrykk på 120 atm hydrogentrykk. Derpå avsuges katalysatoren, filt ratet inndampes i vakuum, og residuet tilsettes ether. Man avsuger det utskilte produkt, vasker det med ether og får 83 g N-(2-hydroxybenzyl)-o-fenylendiamin som råprodukt. c) 77,5 g av det således erholdte N-(2-hydroxybenzyl)-o-fenylendiamin-råprodukt innføres porsjonsvis under omrøring og av-kjøling med isvann i en suspensjon av 59 g kloreddiksyreimino-ether-hydroklorid i 500 ml kloroform. Derpå omrøres blandingen i 30 minutter ved værelsetemperatur og videre i 2 timer ved 40°C. Bunnfallet avsuges, vaskes med kloroform og vann, tørres, og man får 95 g 2-klormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol som råprodukt . d) En blanding av 5,5 g av det således fremstilte 2-klor-methyl-l - (2-hydroxybenzyl)-benzimidazol-råprodukt, 2,5 g N-ethylpiperazin og 1,1 g natriumcarbonat i 50 ml 95%-ig ethanol oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Derpå helles blandingen i
150 ml isvann, bunnfallet avsuges, vaskes med vann, tørres og om-kryst alliseres fra isopropylalkohol, hvorved man får 5,592-(4-ethyl-1-piperazinyl)-methyl-1-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 249°C.
Eksempel 2
21,9 g 98%-ig N-ethylpiperazin oppløst i 30 ml absolutt benzen, dryppes under omrøring i en oppløsning av 23,9 g l-(4-klorbenzyl)-2-(klormethyl)-benzylimidazol i 165 ml absolutt benzen. Derpå hensettes blandingen i 16 timer*ved værelsetemperatur, og den oppvarmes så i 2 timer under tilbakeløp. Den erholdte blanding filtreres, filtratet vaskes, tørres og inndampes i v akuum.
Residuet opptaes i 1 N saltsyre , vaskes med methylenklorid, vannfasen avfarves med kull og gjøres alkalisk med natronlut„ Derpå ekstraheres blandingen med methylenklorid, methylenklorid-fasen inndampes i vakuum, det erholdte residuum renses ved kroma-tografi over en silicagelsøyle under anvendelse av methanol-kloroform som elueringsmiddel, produktet omkrystalliseres fra hexan, og man får 19 g 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-methyl-1-(4-klorbenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 134 - 135°C.
Eksempel 3
Under betingelsene i eksempel 2 kan 1-(4-fluorbenzyl.)-2-klormethyl-benzimidazol omsettes med N-propylmorfolin til 2-(4-propyl-l-piperazinyl)-methyl-1-(4-fluorbenzyl)-benzimidazol med smeltepunkt 108°C.
0
Claims (4)
1. Analo.gifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med den generelle formel:
hvor
R er o-hydroxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og R2 er alkyl med 2-4 carbonatomer,
og salter derav med fysiologisk godtagbare syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel:
hvor
Rg er o-hydroxyfenyl, o-acyloxyfenyl, o-benzyloxyfenyl, p-klorfenyl eller p-fluorfenyl, og
X er halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, kondenseres med et N-alkylpiperazin med den generelle formel:
hvor R^ er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R_ er som ovenfor angitt,
kondenseres med,et piperazinderivat med den generelle formel:
hvor R2 er som ovenfor angitt, og
Y er carboxyl, alkoxycarbonyl, klorcarbonyl eller alkylformimido, ellerc) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt,
ringsluttes, ellerd) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R2 er som ovenfor angitt, kondenseres med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^ og X er som ovenfor angitt,
en i substituentén R^ eventuelt tilstedeværende acyloxygruppe eller benzyloxygruppe avspaltes,
og eventuelt overføres de således erholdte benzimidazolderivater med den generelle formel I til deres salter med fysiologisk godtagbare syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der anvendes utgangsmater-ialer hvor R^ er o-hydroxyfenyl og R2 er ethyl .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der anvendes utgangsmat-erialer hvor er p-fluorfenyl <p> g R^ er propyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der anvendes utgangsmat-erialer hvor R^ er p-klorfenyl og R er ethyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2436883A DE2436883C2 (de) | 1974-07-29 | 1974-07-29 | Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO752650L true NO752650L (no) | 1976-01-30 |
Family
ID=5922047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO752650A NO752650L (no) | 1974-07-29 | 1975-07-28 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4011322A (no) |
JP (1) | JPS5136468A (no) |
AR (1) | AR207869A1 (no) |
AT (1) | AT346336B (no) |
AU (1) | AU8347175A (no) |
BE (1) | BE831856A (no) |
BG (1) | BG26374A3 (no) |
CA (1) | CA1065866A (no) |
CH (1) | CH615924A5 (no) |
CS (1) | CS189713B2 (no) |
DD (1) | DD122536A5 (no) |
DE (1) | DE2436883C2 (no) |
DK (1) | DK140634B (no) |
ES (1) | ES439811A1 (no) |
FI (1) | FI752152A (no) |
FR (1) | FR2280380A1 (no) |
GB (1) | GB1520262A (no) |
HU (1) | HU170517B (no) |
IE (1) | IE41503B1 (no) |
IL (1) | IL47769A (no) |
NL (1) | NL7509061A (no) |
NO (1) | NO752650L (no) |
SE (1) | SE7508544L (no) |
SU (1) | SU626698A3 (no) |
ZA (1) | ZA754884B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
JPS59199679A (ja) * | 1983-04-27 | 1984-11-12 | Kanebo Ltd | 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物 |
CA2132528C (en) * | 1992-03-23 | 2004-06-08 | Gerard Frans Maria Jan Cauwenbergh | Agent for use as an anti-irritant |
DE102006007773B4 (de) | 2006-02-20 | 2010-02-11 | Walter Dr. Kothe | Anordnung zum Spalten von Wasser |
US8940730B2 (en) | 2007-09-18 | 2015-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
TW200927102A (en) * | 2007-09-18 | 2009-07-01 | Univ Stanford | Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection |
US9149463B2 (en) * | 2007-09-18 | 2015-10-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
US9101628B2 (en) * | 2007-09-18 | 2015-08-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection |
US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
WO2010107739A2 (en) * | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
CN103298472A (zh) | 2010-03-26 | 2013-09-11 | 盖尔德马研究及发展公司 | 安全和有效治疗红斑的改进的方法和组合物 |
BR112014009210A2 (pt) | 2011-10-19 | 2017-04-18 | Galderma Sa | método para a redução da vermelhidão facial cutânea |
RS61038B1 (sr) | 2013-08-19 | 2020-12-31 | Univ California | Jedinjenja i metodi za lečenje epileptičnog poremećaja |
DK3261640T3 (da) | 2015-02-25 | 2022-07-11 | Univ California | 5ht-agonister til behandling af epilepsilidelser |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1620450C3 (de) * | 1964-07-23 | 1976-01-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
GB1209558A (en) * | 1968-07-06 | 1970-10-21 | Delalande Sa | Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran and process for their preparation |
-
1974
- 1974-07-29 DE DE2436883A patent/DE2436883C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259784A patent/AR207869A1/es active
- 1975-07-17 CS CS755082A patent/CS189713B2/cs unknown
- 1975-07-23 IE IE1648/75A patent/IE41503B1/en unknown
- 1975-07-23 IL IL47769A patent/IL47769A/xx unknown
- 1975-07-24 SU SU752159081A patent/SU626698A3/ru active
- 1975-07-25 DD DD187479A patent/DD122536A5/xx unknown
- 1975-07-28 US US05/599,398 patent/US4011322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-28 BG BG030663A patent/BG26374A3/xx unknown
- 1975-07-28 FI FI752152A patent/FI752152A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-07-28 SE SE7508544A patent/SE7508544L/xx unknown
- 1975-07-28 NO NO752650A patent/NO752650L/no unknown
- 1975-07-28 HU HUSC527A patent/HU170517B/hu unknown
- 1975-07-28 AT AT583775A patent/AT346336B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 ZA ZA00754884A patent/ZA754884B/xx unknown
- 1975-07-29 AU AU83471/75A patent/AU8347175A/en not_active Expired
- 1975-07-29 BE BE158719A patent/BE831856A/xx unknown
- 1975-07-29 ES ES439811A patent/ES439811A1/es not_active Expired
- 1975-07-29 DK DK344575AA patent/DK140634B/da not_active Application Discontinuation
- 1975-07-29 NL NL7509061A patent/NL7509061A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-29 GB GB31671/75A patent/GB1520262A/en not_active Expired
- 1975-07-29 CA CA232,438A patent/CA1065866A/en not_active Expired
- 1975-07-29 JP JP50092463A patent/JPS5136468A/ja active Pending
- 1975-07-29 FR FR7523605A patent/FR2280380A1/fr active Granted
- 1975-07-29 CH CH989775A patent/CH615924A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU170517B (no) | 1977-06-28 |
US4011322A (en) | 1977-03-08 |
CH615924A5 (no) | 1980-02-29 |
AT346336B (de) | 1978-11-10 |
GB1520262A (en) | 1978-08-02 |
CA1065866A (en) | 1979-11-06 |
SU626698A3 (ru) | 1978-09-30 |
AR207869A1 (es) | 1976-11-08 |
DE2436883C2 (de) | 1985-08-22 |
FR2280380A1 (fr) | 1976-02-27 |
FR2280380B1 (no) | 1980-04-30 |
NL7509061A (nl) | 1976-02-02 |
DK140634B (da) | 1979-10-15 |
ATA583775A (de) | 1978-03-15 |
ES439811A1 (es) | 1977-04-16 |
IL47769A (en) | 1978-10-31 |
DE2436883A1 (de) | 1976-02-19 |
JPS5136468A (no) | 1976-03-27 |
IE41503L (en) | 1976-01-29 |
SE7508544L (sv) | 1976-01-30 |
DK140634C (no) | 1980-03-10 |
DK344575A (no) | 1976-01-30 |
CS189713B2 (en) | 1979-04-30 |
AU8347175A (en) | 1977-02-03 |
DD122536A5 (no) | 1976-10-12 |
ZA754884B (en) | 1976-06-30 |
IE41503B1 (en) | 1980-01-16 |
BE831856A (fr) | 1976-01-29 |
BG26374A3 (bg) | 1979-03-15 |
FI752152A (no) | 1976-01-30 |
IL47769A0 (en) | 1975-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO752650L (no) | ||
KR850000883B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
US4407824A (en) | Pharmaceutical preparations for topical application which contain salts of alkanecarboxylic acids, novel carboxylic acid salts and the production thereof | |
DE69500597T2 (de) | N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
NZ238407A (en) | 5-hydroxy-2-(substituted methyl)amino pyridine derivatives and pharmaceuticals compositions | |
US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
NZ194328A (en) | 3-amino-1-(phenyl or pyridyl)-2-pyrazolines:pharmaceutical compositions | |
TWI383795B (zh) | 皮膚炎治療劑 | |
NO141207B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenylalkylaminer | |
US4970301A (en) | 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds | |
US20140275266A1 (en) | Prostanoid receptor agonist compounds and methods of use for same | |
FR2472561A1 (fr) | Derives de l'acide 4-guanidinomethylcyclohexane carboxylique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
NO824335L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. | |
FR2666583A1 (fr) | Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
LU82584A1 (fr) | Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees,leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
KR100327270B1 (ko) | 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체 | |
EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
CA2278660A1 (en) | Hydroquinone derivatives | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
WO1991006542A1 (en) | Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines |