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Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen
Formel I
worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem
oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen
-Cfl=Ch- oder -CCl=CH-, oder, falls X,Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
auch eine CH2-CH2-Gruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet,
daß
man einen Ester der allgemeinen Formel II
worin -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R3
einen von R2 verschiedenen, vorzugsweise niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart
basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.
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Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2
soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome
besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt,
substituiert oder unsubstituiert sein.
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Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2 seien beispielsweise
genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zv.m Beispiel die Phenyl-, α-Naphthyl-oder
ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die C clopropyl-, Cyclopentyl-
oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel
die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, Carboxylgruppen
und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salzc oder Mono- oder
Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-,
Äthylamino-, Diäthylamino
-, Propylamino- oder Butylaminogruppe
und deren Salze.
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Als Salze der Antino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen
kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate,
Elaleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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Vorzugsweise soll unter dem gegegenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
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Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymehtyl-,
Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3 Hydroxypropyl-, Propinyl-,
3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-,
tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-,
Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, nenzyl-, 2 Phenyläthyl-, Octyl-, Pornyl-, Isobornyl-,
Menthyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-,
Hexadecyl und Octadecy) gruppe.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß
man die Ester der allgemeinen Formel II mit dem letztlich gewünschten Alkohol in
Gegenwart eine vorzugsweise wasserfreien basischen Katalysator umsetzt.
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Als basische Katalysatoren verwendet man rrorzugsweise Alkali-, Erdalkali-
oder Aluminiumalkoholate.
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Diese Reaktionsvariante wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen OOC und 180 0C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte
Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol
pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls
mit weiteren Lösungsmitteln,
wie zu Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofluran, Dioxan, Glykoldimethyläther
oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-MetIiylace tamid,
Dimethylsulfoxyd, NT-Metllylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Die Reaktionsvariante
wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen
Katalysator verwendet.
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Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis
0,5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.
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Als Ester der Formel II werden vorzugsweise niedere Alkylester, wie
zum Beispiel der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isoprpyl-oder Butylester der Pregnansäuren
angewendet.
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Es ist überraschend, daß man die Ester der Formel II in Gegenwart
von basischen Katalysatoren unter milden Bedingungen mit Alkoholen umsetzen kann.
Die Verahrensvariante b) hat den Vorzug, daß man ausgehend von einem als Primärprodukt
erhaltenen Pregnansäureester ohne vorherige Verseifung die unterschiedlichsten Ester
dieser Pregnansäure in einfachster Weise erstellen kann.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung
eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende
Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyioxysteroide Die
entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird am Rattenohr nach der
Methode von Tonelli wie folgt bestimmt: Die zu testende Substanz wird in einen Reizmittel,
bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und
10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung
werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt
waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr
von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt
unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden, die
Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz
zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Maß für
das gebildete Ödem.
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Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der keine Ödembildung
auftritt. Aus dieser Dosis w.ird die relative Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich
zur Wirksamkeit vn 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
(=Fluocortolon) ermittelt.
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T a b e l l e I Rattenohrtest
| Nr. Substanz Relative Wirksamkeit |
| im Vergleich zum |
| Fluocortolon |
| I 6α-Fluor-1ß-hydroxy-3,20-dioxo- 0,6 |
| 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure- |
| methylester |
| II 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo- 1,3 |
| 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure- |
| butylester |
| III 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20- |
| dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien- |
| 21-säure-methylester |
| IV 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20- 1,2 |
| dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21- |
| säure-isobutylester |
| V 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-11ß-hydroxy- 1,0 |
| 3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien- |
| 21-säure-butylester |
| VI 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo- 2 |
| 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure- |
| butylester |
ZU ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn ifan die lokale antiphlogistische
Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt.
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Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum
durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit
eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4
cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils TO mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1%
bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage
enthält. 1. 2,3 und 4 nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion
ermittelt. Bei diesem Test wird als Vergleichs substanz das 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
(--PluoXcortolon) benutzt. Diese Substanz gehört bekanntlich zu den wirksamsten
entzündungshemmenden Substanzen die gegenwärtig handelsüblich sind.
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T a b e l l c II Vasokonstriktionstest
| Nr. Substanz Kortikoidkon- Beobachtung nach |
| zentration Stunden |
| 1 2 3 4 |
| Vgl. Fluo#cortolon 0,1 % 5 35 65 100 |
| 0,01 % 0 20 35 50 |
| I 6α-Fluor-11ß-hydroxy- 0,1 % 5 30 60 80 |
| 3,20-dioxo-16α-me- 0,01 % 0 20 30 40 |
| thyl-1,4-pregnadien- |
| 21-säure-methylester |
| II 6α-Fluor-11ß-hydroxy- 0,1 % 10 40 85 100 |
| 3,20-dioxo-16α-me- 0,01 % 10 40 75 80 |
| thyl-1,4-pregnadien- |
| 21-säure-butylester |
Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise
Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden
Oorticoiden bisher niemals beobachtet wurden.
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Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch
völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen
zeigen: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes
0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen
Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das
Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur
Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man
den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Gestsubstanz - gelöst in einem Gemisch
aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen
erneut ermittelt.
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Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied
daß - ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat
-Rhizinusöl-Mischung
injiziert wird.
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Aus den erhaltenen Pfotonvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale
Ödem-HemmWirkung berechnet.
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Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte
6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Diese
Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung.
uhrt man diese Versuche beispielsweise mit: 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6cx-Fluor-llßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester,
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,
6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester,
6α,9α-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-methylester
und -äthylester oder 6a-Fluor-9achlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
oder -isobutylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung;
diese Substanzen sind also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.
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Zur Bestimmung des thymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht
von 70 bis 110 g unter Äthernoarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine
Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz - gelöst
in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rhizinusöl - subcutan injiziert bekommen.
Am vierten Tag. werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere
werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinsöl-Mischung
ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der
prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
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Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
-welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thylmolyse
bewirkt.
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Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder
10 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
-butylester und -cyclohexylester, 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester,
6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-
1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und -äthylester oder 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hyroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und -isobutylester pro kg Körpergewicht durch so erhält man stets eine 0%ige thymolytische
Wirkung.
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Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 keine systemischen Nebenwirkungen
besitzen, läßt sich ebenso mit Hilfe des Eosinophilentests, Glycogentests oder Natrium-Kalium-Retentionstests
nachweisen.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert,
die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber
systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von
Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald
sie in den Blutkreislauf gelangen.
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Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide
besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese
Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch
die entzündete haut oder infolge von lIautvcrletzungen in die Blutbahn gelangen,
wo sie als
hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die
Körperfunktionen beeinflussen.
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Bei den topisch wirksamen, systemicsch aber unwirksamen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung bC:StCht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur
lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide.
Mal kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen wie beispielsweise
bei Säuglingen1 schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen
die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische
Nebenwirkung vermieden werden sollte.
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Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit -den in der
galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis,
Ekzemen der verschiedensten Art NEurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis
vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et
verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
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Die herstellung der Arzneimittelspezialitä.ten erfolgt
in
üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte
Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster
überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von
der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,001% bis 1% verwendet.
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Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können
nicht nur als Ar7neimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination
mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer
Präparate.
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Die Steroid, 9a-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen
Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden
kann man die #4-Steroide zu den entsprechenden #1,4-Steroiden dehydrieren, die 2-Deschlorverbindungen
können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und man kann
aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weisc die 9α-Halogensteroide
herstellen.
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Die Ausgangsverbindugen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht
bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemaß folgendem Formelschema
'worin -A-B-, X, Y, R1 und R die gleiche Bedeutung 3 wie in Formel II besitzen,
leicht herstellen.
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Diese Reaktion kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden.
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Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R30ll, versetzt die Lösung
Kupfer (II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt
man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20αF- und 20ßF-Hydroxysteroide
der Formel IV besteht.
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Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung mit Mangan (IV)-oxid in
einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton
zu den Verbindungen der Formel II oxydiert werden.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden
Erfindung:
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 11,3 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
in 500 ml absolutem Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml
absoluten Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit lOVoiger Ammoniumhydroxidlösung
versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert.
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Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-l6a-methyl-l,4-pregnadien-2l-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 191-1920G.
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[α]D25 = °° (Chloroform). UV:243 = 15700 (Methanol).
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Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-l6a-methyl-1,4-pregnadien-2l-saure-methylester
vom Schmelzpunkt 128-130°C. [α]D25 = +220 (Chloroform).
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UV:#242 = 15200. (Methanol).
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b) 2,1 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-
3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α'-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 20 ml Methlenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan (TV)-oxid
("gefällaktiv zur Synthese" der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt.
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Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft
und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg 6M-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16d-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 182-184 C.
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= + 144°C (Chloroform).
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c) 9,9 g 6α-Fluor-11ß-hydorxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 200 mg Aluminiumisopropylat versetzt.
Das Gemisch wird unter Argon 8 Stunden auf 100°C erhitzt, mit 250 ml Methylenchlorid
verdünnt, niit 1-prozentiger Essigsäure und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Nach
zwiemaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 4,0 g
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom Schmelzpunkt 191°C.
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[α]D25 = + 134° (Chloroform).
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B e i s p i e l 2 Zu einer Lösung von 100 mg Natrium in 100 ml n-Dekanol
gibt man 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Das Reaktionsgemisch wird 28 Stunden bei 100°C erhitzt, mit 300 ml Methylenchlorid
versetzt, mit 1% Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocken mit Natriumsulfat destilliert man zuerst das Methylenchlorid
im Vakuum, dann das Dekanol im Hochvakuum ab. Das Rohprodukt chromatographiert man
an 500 ml Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 3,9 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuredecylester,
der nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 93,5°C schmilzt.
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[α]D25 = + 117° (Chloroform).
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B e i s p i e l 3 a) 6,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kupfer(II)-acetat stehen gelassen. Die
Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird an
350 g Kieselgel chormatographiert. Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man,
nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6α-Fluor-11ß, 20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 144-145°C. [α]D25 = +3,4° (Chloroform).
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UV:#241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert
man 1,9 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
Mit 13-15% erhält man, nach dem Urnkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,171 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 176-177°C.
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[α]D25 = +12° (Chloroform). UV:#242 = 15800.
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b) 3,0 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16oC-methyl-1,4-pregnadien-21-sä,ure-butylester
und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy -3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt.
Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-Hexan,
1,02 g 6-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 187-188°C.[α]25 = + 141 D (Chloroform).
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UV:#242 = 17100 (Methanol).
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c) 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.- -butylat
versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt
wird mit 1-prozentiger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline
Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhyedrogencarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
vom Lösungmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan
erhält man 2,20 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester
vom Schmelzpunkt 183°C.
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[α]D25 = + 143° (Chloroform).
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B e i 5 p i e 1 4 lian löst 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
in 180 ml wasserfreiem Isopropylalkohol und fügt 150 mg Kalium-tert.-butylat hinzu.
Die Lösung wird 19 Stunden unter Argon zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt
wird mit 3 1 Eiswasser, das 2 nil Eisessig enthält, gefällt. Der Niederschlag wird
abfiltriert,
in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung mit Natriumsulfat, chromatographiert
das Rohprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels an 500 g Kieselgel mit Aceton-Hexan
und erhält nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 1,72 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester
vom Schmelzpunkt 223°C.
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[α]D25 = + 140° (Chloroform).
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B e i s X i e 1 5 Zu einer Lösung -von 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
in 100 ml absolutem ethanol werden 100 mg Kalium-tert.-butylat gegeben und das Gemisch
unter Argon 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. iiian fällt mit der -zehnfachen Menge
Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, nimmt ihn in ethylenchlorid auf und wäscht
die Lösung.init l-prozentiger Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und mit Wasser.
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Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 570 mg
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 190°C.
-
[α]D25 = + 145° (Chloroform).
-
B e i r> p 1 e 1 6 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, mit n-Propanol umgesetzt und aufgearbeitet.
-
Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,07 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-propylester
vom Schmelzpunkt 180°C.
-
[α]D25 = 140° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 7 Zu einer Lösung von 4,6 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
in 300 ml sek.-Butanol werden 400 mg Kalium-tert.-butylat gegeben.
-
Man erhitzt 18 Stunden unter Argon auf 80°C, verdünnt nit 300 ml Methylenchlorid
und wäscht die Lösung nacheinander mit 1-prozentiger Essigsäure und mit Wasser.
Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdaripfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
zweimal aus Aceton-'Iexan umkristallisiert.
-
Man erhält 1,35 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester
vom Schmelzpunkt 211°C. [α]D25 = + 138° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 8 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester
werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt,
Die liösung wird 1 Stunde unter Argon auf 100°C erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen
Volumen Methylenchlorid, wäscht mit 1-prozentiger Essigsäure und Wasser, trocknet
die organische Lösung mit Natriumsulfat uud destilliert die Lösungsmittel im Vakuum
ab. Das Rohprodukt wird mit Hexan-Aceton an 500 g Kieselgel chromatographiert und
aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,92 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester
vom Schmelzpunkt 192°C.
-
[α]D25 = + 135° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 9 4,8 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden in 150 ml Isobutanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt.
Man erhitzt unter Argon 18 Stunden au£ 900 und arbeitet auf, wie im Beispiel 8 beschrieben.
Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 1,60 g
6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pegnadien-21-säure-isobutylester
vom Schmelzpunkt 200°C.
-
:: + 1300 (Chloroforln).
-
B e i s p i e l 10 1,8 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden iai t 30 ml 2-Propen-1-ol, 10 mg Hydrochinon und 100 mg Kalium-tert.-butylat
versetzt und 18 Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt.
-
Man arbeitet auf, wie im Beispiel 5 angegeben und chromatographiert
an 250 g Kieselgel mit Äceton-Jiexan und erhält 1,2 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propenylester.
-
Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bleiben 340 mg,
die bei1590C schmelzen.
-
[α]D25 = + 142° (Chloroform).
-
B e 1 s p 1 e 1 11 1,2 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,
50 ml Äthylen-glykolmonomethyläther und 100 mg Kalium-tert.-butylat werden 5 Stunden
auf 100°C erhitzt. Man arbeitet auf wie im Beispiel 5 angegeben. Chromatographie
an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan liefert 730 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methoxyäthylester;
nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 169 mg, die bei 1340G
schmelzen.
-
[α]D25 = + 1350 (Chloroform).
-
B e i s p i e l 12 5,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden mit 30 ml Octanol und 250 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 48 Stunden
lang auf 100°C erhitzt.
-
Das Reaktionsprodukt wird aufbereitet, wie in Beispiel 8 beschrieben
und man erhält 3, g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-octylester
als zähes Öl.
-
[α]D25 = + 124° (Chloroform).
-
B e i s n i e 1 13 1,0 g 6alpha;-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadion
-21-säure-butylester
worden mit 20 ml 2-Propin-1-ol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 24-
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
-
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 4 beschrieben
und erhält 289 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylester
vom Schmelzpunkt 179-182°C.
-
[α]D25 = + 127° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 14 4,0 g Ga-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-l-,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden mit 70-ml Benzyi-Alkohol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und unter
Argon 28 Stunden lang auf 100°C erhitzt.
-
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 8 beschrieben,
und erhält 810 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-benzylester
vom Schmelzpunkt 213°C.
-
[α]D25 = + 127° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 15 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-
1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden mit 15 ml (-)-2-Methyl-l-butanol und 25 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt
und 25 Stunden lang auf 1000C erhitzt.
-
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 8 beschrieben;
und erhält 240 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methyl-butylester
vom Schmelzpunkt 177°C.
-
[α]D25 = + 132° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 16 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
werden mit 25 ml Wasser freiem 1,3-Propandiol und 100 mg Kaliumtertiärbutylat versetzt
und 3 Stunden lang auf 10000 erhitzt, Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie
in Beispiel 4 beschrieben, und erhält 510 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3'-hydroxypropylester
als zähes Öl.
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[α]D25 = + 120° (Chloroform).
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B e i s p i e l 17 a) Unter den im Beispiel la beschrieben Reaktionsbedingungen
erhält man aus 18,1 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 12,1 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 246-247°C.
-
b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1b beschrieben,
in 4,5 g 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 238-239°C überführt.
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[α]D25 = +136° (Chloroform).
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c) 1,0 g 6α,11ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4
pregnadien-21-säure-methylester werden in 50 nil n-Butanol gelöst und unter Argon
mit 60 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 30°C, verdünnt mit
100 ml Methylenchlorid und wäscht mit 50 ml l-prozentiger Essigsäure Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt
wird an 300 g Kieselgel mit Hexan-Aceton chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan 615 mg 6α,11ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester
vom Schmelzpunkt 152°C.
-
[α]D25 = + 135°C (Chloroform).
-
33 e i s p i c 1 18 a) Untcr den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält man aus 19,8 g 6α-Fluor-9α,11ßdichlor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-prognadien-3,20-dion
nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 12,3 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-1,4-prognadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 217-29°C.
-
b) Das so erhaltene Produkt ird, wie im Beispiel lb beschrieben,
in 6,4 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 218-220°C überführt.
-
[α]D25 = +165° (Dioxan).
-
c) 1,8 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in 110 ml n-Butanol gelöst und mit 200 mg Kalium-tert.-butylat versetzt.
Man erhitzt 1 Stunde unter Argon auf 1000C und arbeitet wie im Beispiel 8 beschrieben
auf. Das Rohprodukt chromatographiert man an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan.
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Jian erhält 1,54 g 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-1,3-pregnadien-21-säure-butylester,
der, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, bei 147° schmilzt.
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«S25 n + 1650 (Chloroform).
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B e i s p i 1 e 1 19 a) Unter den im Beispiel 1a beschriebenen Reaktionsbedingungen
erhält iaan aus 1670 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
15,4 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
und 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
-
b) 12,9 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel lb
beschrieben, in 5,40 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 226-228°C überführt.
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[α]D25 = + 154° (Dioxan) c) 700 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden in der Hitze in 60 ml n-Butanol gelöst und nach dem Abkühlen mit 20 mg Kalium-tert.-butylat.versetzt.
Die Lösung wird 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. mit- Methylenchlorid
verdünnt und weiter, wie im Beispiel 8 beschrieben, aufgearbeitet. Bei der Chromatographie
an 250 g Kieselgel erhält man mit Aceton-Hexan 610 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 665 mg, die bei 180,8°C unter
Zersetzung schmelzen.
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[α]D25 = 150° (Chloroform).
-
B e i s p i e l 20 a) 16,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1a beschrieben, aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8-9% Aceton-Methylenchlorid
erhälthman, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan,. 550 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 230-232°C.
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[α]D25= -1,4°(Chloroform). UV:#250= 14800 (Methanol). Mit 10-13@
Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10.5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säuremethyléster
und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
als zähes, farbloses Öl.
-
Mit 13-14% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxyoxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 211-212°C.
-
[α]D25 = -13° (Chloroform). UV:#250= 14800 (Methanol).
-
b) 10,5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1m4-pregnadien-21-säure-methylester
und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyl-ester
werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150g aktivem Mangan (IV)-oxod bei
Raumtemperatur oxydiert. Rach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen
des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 1,08 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
vom Schmelzpunkt 208°C. [α]D25 = +108° (Dioxan). UV: C250 = 1530o (Hethanol).
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c) 1,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester
werden mit 10 g Menthol und 100 mh Kaliumtertiärbutylat versetzt und 18 Stunden
lang auf 120°C erhitzt.
-
Anschließend engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den
Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im
Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit
Hexan-Aceton gereinigt und man erhält 730 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-prehnadien-21-säure-menthylester
als amorphes Pulver.
-
[α]D25 = 86° (Chloroform).