SU439974A1 - Способ получени производных прегнановой кислоты - Google Patents

Способ получени производных прегнановой кислоты

Info

Publication number
SU439974A1
SU439974A1 SU1821217A SU1821217A SU439974A1 SU 439974 A1 SU439974 A1 SU 439974A1 SU 1821217 A SU1821217 A SU 1821217A SU 1821217 A SU1821217 A SU 1821217A SU 439974 A1 SU439974 A1 SU 439974A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
fluoro
oxo
dioxy
mixture
Prior art date
Application number
SU1821217A
Other languages
English (en)
Other versions
SU439974A3 (ru
Inventor
Хенри Лаурент
Рудольф Вихерт
Клаус Прецевовски
Хельмут Хофмейстер
Эрих Герхард
Клаус Менгель
Карл Хейнц Кольб
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2150270A external-priority patent/DE2150270C3/de
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU439974A1 publication Critical patent/SU439974A1/ru
Publication of SU439974A3 publication Critical patent/SU439974A3/ru

Links

Description

1
Изо1б;ретение относитс  к способу получени  новых производных ирегнановой кислоты , предстаВЛ ющих собой сложные эф ры прегиаиовой кислоты, содержащие )В положении 20 свободную или замещенную оксипруппу и обладающие высокой физиологической активностью.
Извест1но, -что а-кетол боковой цепи стероида , натаример, За,21-диоКсипрегна1Н-11,20-диона или кортизона, под действием ацетата двухвалентной меди « метаноле легко окисл етс  до глиоксал , который затем терегруппировываетс  под действием окислител  и в результате .реакции с метаиолом дает эпимерные метилглигкол ты.
Применив известный способ к производным кортизона, авторы получили иовые физиологическн активные производные прегнановой кислоты, обладающие ценными свойствами .
Предлагаемый способ получени  производных прегнановой кислоты общей формулы I
с заместителем OR2 в а- или р-положении, где- А-В-озна;чаетгруппировки
-СНг-СНз-, -СН СН- или -СС1 СН-, RI - атом водорода или метилына  группа, R2 - атом водорода или ацильна 
группа, Нз - атом водорода или при желании замещенный углеводородный радикал, или На и Ra представл ют собой диалкилметиленовую или циклоалкилиденовую группу, X - атом водорода или галогена или метильна 
группа, У - атом водорода или галогена и Z - гидроксилына  групла или атом галогена того же атюмного веса или меньше, чем у У и где по крайней мере одна из групп X, У или
СООКч
I
.,
-к,
--к
25
30 Ri имеет заместитель, отличйый от атома водорода , заключаетс  в том, )что 21-оксистериод общей формулы II см. стр. 1. 1де , X, У, Z И Ri имеют указанные значени , подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (И) и .полученный продукт или выдел ют или имеющиес  сложноэфир,ные группы омыл ют и/или этерифицируют свободную 20-оксигруппу и/или 21-карбоксильную группу или конденсируют с кетолами, с последующИМ выделением целевого продукта известными приемами. Пример 1. Раствор 1.1,3 г ба-фтор-Пр, 21-дио,кси-16а-метил-1,4-врегнадиен-3,20-.диона в 500 мл абсолютного мета ола смешивают с 3,0 г анетата Меди (II) в 500 мл абсолютного метанола. Раствор перемещивают при комнатной температуре в течение 170 час, затем фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток смещивают с 10 %-Ным .раствором гидроо.киси аммони  и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают, сущат над сульфато м натри  и упаривают в вакуу.ме. ОстатоК хроматопрафируют на 1,3 кг кизельгел . 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-16а-.метил-1 ,4-прег1надиен-21-метиловый эфир вымывают 6-7%-ной смесью ацетон : метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1,40 г продукта с т. нл. 191-192°С. (хлороформ). Вымыванием 10%-ной смесью ацетон-.метиленхлорид .получают 6а-фтор-11р, 20,р-диокси-3-01КСо-1ба-метил-1 ,4-Лрегнадиен-21-метиловый эфир и после .двукратной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 2,9 г продукта с т. пл. 128-130С. аГ -Ь22° ( хлороформ). Пример 2. 6 г ба-фтор-Пр, 21-диокси-16а-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион в 180мл н-бутанола оставл ют на 8 дней с 1,6 г ацетата меди (II). Обработку провод т так же, как iB примере 1. Сырой продукт хроматографируют . на 350 г кизельгел , 6а-фтор-1 lp-20a-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил- ,4-пpeгнaдиeн-21 -бутиловый эфир вымывают 9-11%-|НОЙ смесью ацетолметиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают 960 мг продукта с т. нл. 144-ИБ С, 4-3,4° (хлороформ ). 9 г смеси ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен-21-бутнловый эфира с 6а-фтор-1 ip, 20p-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил-1 ,4-.прегнадиен-21 -бутиловьш эфиром вымывают 11-13%-ной смесью ацетон-метиленхлорид и 13-15%- НОй см-есью вымывают 6а-фтор-11 р, 20,р-диокси-3-аксо-1 ба метил-1,4-прегиадиен-21-бутиловый эфир, после перекристаллизации которого из -смеси ацетон-гексап получают 1,71 г продукта с т. пл. 176-177°С, аГ +12 (.хлороформ). Пример 3. С. 8,2 г 6а.-фто р-9а-хлор-11 р, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прег надие.н-3,20-диона , 200 мл изобутанола и 4,1 г ацетата меди (II) нагревают 53 часа на паровой бане и обрабатывают, как описано в примере 1. Сырой про.дукт хроматографируют на 400 г кизельгел . Вымывают 6-7%-.ной о.месью .адетоН-метиленхлорид 6а-фтор-9а-хлор-1 ip, 20а-дпокси-3-оксо-1 ба-метил - 1,4-прегпадпеп-21-изобутиловый эфир и, после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан, получают 1.0г продукта с т. пл. 189°С, а s +43° ( диоксан). Вымывают 8-10%-ной смесью мети лен хлор ид ацетон 6а-фтор-9а-хлор-11 р, 20р-днокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен21-изобутиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон-тексан получают 2.1г продукта с т. пл. 215-216°С +39° (диоксан). Пример 4. 16 г 6а, 9a-дифтop-llp,21-диoкcи-16a-мeтил-l ,4-пpeгнaдиeн-3,20-диoнa, 8 г ацетата меди (II) и 1000 мл метанола подвергают взаимодействию, как в при-мере 1, обрабатывают и хроматографируют. Вымывают 6-8%-НОЙ с.месью ацетан-метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетон, получают 1,1 г 6а, 9а-дифтор-1 IP,20а-дио1кси-3-оксо- ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метиловый эфир с т. пл. 174°С, а д +2Г(диоксан).Вымывают 9-11%-ной смесью ацетон-Метиленхлорид 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а-метил-1 ,4-прегнадиен-21-метиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 5,3 г продукта с т. пл. 236°С, +17° (диоксан). Пример 5. 16 г 6а-фтор-2-хло р-11,р, 21 - диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диопа с 8 г ацетата меди (И) в 800 мл метанола выдержив:ают в течение 50 час при кип чении с обратным холодильнико.м. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Сырой продукт хроматографируют па 1,24 кг кизельгел . Вымывают 8-9%-ной с.месыо ацето ц-метилеи.хлорид и после перекристаллизации из смеси аиетон-гсксан получают 550 мг 6а-фтор-2-хлор-11р, 20а-диокai-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегпадиеп-21 -метиловый эфир ст. пл. 230-232-С, -1,4° ( диоксан). Вымывают 10-13%-ной смесью 10,5 г смеси 6а-фтор-2-хлор-1 Ip, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфнра в виде в зкого бесцветного масла . Вымывают 13-14%-ной смесью ацетонметиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,12 г 6а-фтор-2-хлор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1ба-меил-1 ,4-преп1адиен-21-метилового эфира с . пл. 211-212°С -13° (диоксан). Пример 6. 5,0 г 6а-фтор-11р, 21-диоки-16а-метил-1 ,4-нрегнадие 1-3,20 диоиа смеивают с 250 мл нзопропанола и 2, 5г ацетата еди (II). Смесь кип т т 6 час с обратным олодильником и обрабатывают, как в приере 1. Сырой продукт хромутографируют на 50 г кизельгел . Вымывают 7-9%-ной месью ацетон-метиленхлорид и после перекристаллизации из смеси ацеюн-гексан получают 309 мг 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-ок1со16а-метил-1 ,4-прегнадйеы-21 - изопропиловый эфир с т. пл. 183-184°С, аГ +8,5° (хлороформ ). Вымывают 10-12%-110Й смесыо ацетон-метиленх-лорид и после перекристаллизации из смеси гексан-ацетоы получают 459 мг 6а-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4 прегнадиен-21-изопропиловый эфир с т. пл. 182-183°С, а +19° (хлороформ).
Пример 7. В услови х, описанных в примере 1, провод т реакцию, причем в качестве растворител  берут изоамиловый спирт; из 16,0 г 6а-фтор-11, 21-диокси-16амехил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона получают 3,88 г 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1ба-метил-1 ,4-прегнадиеп-21-изопентилового эфира с т. пл. 74-78°С (из смеси гексан-ацетон), +4,4° (хлорофо-рМ) и 1,47 г 6а-фтор-1 IP, 20,р-диак€и-3-оксо-16а-метил-1,4-прегн.ади©н-21-изо11ентило:вого эфира с. т. пл. 188°С (из смеси гексан-ацетон), а - +12° (хлороформ ) .
ripHMeip 8. В услови х реакции, олисанных в примере 1, но с растворителем трет, бутанолом , из 20,0 г ба-фтор-Ир, 21-диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 9,8 г смеси ба-фтор-П;, 20а-диокси-3-оксо-16а- .метил-1,4-inperaадиен-21 -трет, бутилового эфИра и 6а-фт0р-11р, 20,р-диокси-3-оксо-1ба-метил-1 ,4-Прегнадивн-21-грег. бутилового эфира, а также 1,08 г 6а-фтор-11,р, 20р- иокси-3-оксо-16а--метил-1 ,4-прегнадиен-21-грег. бутилового эфи-ра с т. пл. 182°С (из смеси гексан-ацетон), а +16° (хлороформ).
П-ример 9. В услови х реакции, описанной в примере 1, но с этанолом в качестве растворител , -из 8,6 г 6а, 9а-дифтор-11р, 21-диокси - 16а-метил-1,4-прегнадиен-3,2()-диона получают смесь 6а, 9а-дифтор-11,р, 20а-дио,кси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-.тарегн адиен-21 -этилового эфира и 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а-|метил-1 ,4-трегнади:ен-21 -этилового эфира и 3,1 г 6а, 9а-дифтор-11,р, 20р- ио«си-3-оксо-16а- (Метил-1,4-прегнадивн-21 -этилсшого эфира с т. пл. 215-216°С, ) +16° (диоксан ).
Пример 10. В услови х реакци , олисанной в примере 2, из 6а, Эа-дифтор-Ир, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь 6а, 9а-дифтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-1Прегна.диен-21 -бутилового эфира и 6а-9а-дифтор-11р, 20Д-диокси-3-оксо-1 ба-метил, 1,4-прег«адиен-21 -бутилового эфира.
Пример И. В услови х реакции, описанной в примере 1 из 16 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 21-диакси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 8,3 г смеси 6а-фто1р-9а-хлор-11р,20а-диогКСи-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира и 6а-фтор-9а-хлор-11р,20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-ирегнадиен-21 -метилового эфира и 2,3 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20р-диОК1СИ-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-|Метилавого эфира с температурой разложени  245°С, +46° (дИоксаи).
Пример 12. В услови х реакции, описанной и примере 2, из 8,0 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 21 -диокси-16а-;Метил-1,4-П регнадиен-3,20-дио1На получают 1,35 г 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20а-диокси-3-0КСо-16а-метил-1 ,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. .пл. 175°С (из смеси гексан-ацетан ), ) +33° (хлороформ) и
640 мг 6а-фтор-9а-хлор-11р, 20,р-диок€И-3-О(Ксо- 16а-метил-1,4-прегнадиен - 21-бутиловый эфир с т. пл. 196°С (смесь ацетон-ге«сан), «Ilf +41° (хлороформ).
Пример 13. В услови х реакции, 01писан-ной в -примере 1, «о с циклогексаиолом как растворителем, из Ир, 21-диокси-6а, 16а-диметил-1,4-преГ|Надиен-3,20-диона получают смесь 11,20а-диокси-3-оксо-6а, 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-21-циклогексилового эфира и Пр, 20р-диокси-3-оксо-6а, 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-21 - циклогексилового эфИра.
Пример 14. В услови х реакции, описанной в примере 1, из 19,8 г 6а-фтар-9а, llp-дихлор-21 -окси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона .получают 12,3 г 6а-фтор-9а, Пр-дихлор-20р-01Кси-3-оксо-16а-метил-1 ,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 217-219°С (из смеси ацетои-гексаи) {а +82° (диокса«).
Пример 15. В услови х реакции, описаиной в примере 1, из 18,1 г 6а, 11р-дифтор-9а-хлор-21 -оКСи-1 ба-метил-1,4-прегнадие«-3,20-ди0на получают 12,1 6а, 11р-дифтор-9а-хлор-20р-окси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадие«-21 -метилового эфира с т. пл. 246-247°С (из см-еси ацетон-гексан), ) +34° (диоксаи ).
При.мер 17. 16 г 6а-фтор-11р, 21-диокси-16д-:метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона подвергают взаимодействию с гекса-налом в услови х , описан ых в примере 1, и получают 2,32 г ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил-1 ,4-прег.надиен-21-гексилового эфира с т. пл. 99°С, +32° (хлороформ) и
4,89 г 6а-фтО:р-11р, 20р-диокси-3-ОКСо-1 ба-метил-1 ,4-,прегнадие1Н-21-гексилового эфира с пл. 162--169°, +1Г (хлороформ).
Т.
Пример 18. 10,5 г 6а-фтор-1 IP, 21-диокси- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона подвергают (Взаимодействию с циклогексаноло.м
55 в услови х, описанных в примере 1, и получают 2,29 г ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиеп-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 107°С, +12° (диоксан),
60
и 3,85 г 6а-фтор-11.р, 20iЗ-диoкcи-3-oкco-16a-мeтил-l ,4 - прегнадиен-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 228°С, +14° (диокса-н).
При(мер 19. 12 г ба-фтор-Пр, 21-диокси 5 -1 ба-метил-1,4-прегнади-ен-3,20-диона подвер
гают взаимодействию с дака, в услови х , описанных IB примере 1, и п-олучают 1,6 г 6а-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегиадиен-21-децилового эфира в виде в зкого масла, +8° (хлороформ) и 2,67 г
6а-фтор-1 ip, 20р-дио.кси-3-оксо-16а-метил-1,4- .прег«адиен-21-децилавый эфир с т.. пл. 123-125°С, +13° (хлороформ).
П(ример 21. 1,0 г 6а-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16 (х-метил-1,4пПрегнадиен-21 -дециловый эфир раствор ют в 15 мл пиридииа и смешавают с 3 МЛ ацеталгидрида, подвергают реакции в течение ночи п-ри комнатной температуре и высаживают 500 мл воды, содержащей 50 г хлорида натри . Осадок отфильтровывают и раствор ют в .метиленхлориде . Раствор многократно промывают в-одой и Сушат над сульфатом натри . После отгонки растворител  остаетс  1,12 г сырого продукта , который хроматографируют на 250 г кизельгел . Вымывают 6-9%-ной смесью ацетон-гексан 680 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-ацетокси-3-оксо-16а-метил-1 ,4-прегнадиен-21 -децилового эфира, который после отгонки растворител  представл ет собой аморфный порошок, с т. пл. 129-13ГС, а +24°
(хлороформ).
Пример 22. 500 мг 6а-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-;прегнадиен-21 -циклогексилового эфира подвергают реакций с реагентами, указанлыми в примере 21, и обрабатывают Б тех же услови х. После хроматографировани  и пе рещри таллизации получают 202 г 6а-фтор-11р-окси-20р-ацето«си-3-оксо-16а-метил-1 ,4-1прегнадивн-21-циклоге1Ксилового эфира с т. ПЛ. , +22° (хлороформ ).
Пример 23. 900 мг ба-фтор-Пр, 20а-диокси-3-оксо- Ша-Метил-1,4-г1регнадиен-21 -изопентилового эфира раствор ют в 12 мл пиридина и смешивают с 3 мл ангидрида пропионовой .кислоты. Через 3 дн  выливают в 300 мл лед ной воды, содержаш,ей хлорид натри . Сушат .над сульфатом «атри  и упаривают растворитель в вакууме. Сырой продукт перекристаллизоэывают из смеси ацетон-гексан. Получают 578 мг ба-фтор-Пр-акси-20а-;ПрОПИОнилокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-изапбнтиловый эфир с т. пл. 148,2°С, +52° (хлороформ).
Пример 24. 600мл ба-фтор-Ир, 20р-диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентилового эфира в пиридине подвергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масл ной кислоты, как указано в примере 23. Обрабатывают , как описано, и лосле перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан , получают 526 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-;бугирилокси-3-0:ксо-1 ба-метил-1,4-лрегнадиен-21-изОпентилового эфира с т. пл. 194,6°С, +26° (хлороформ).
Приме.р 25. 1,10 г ба-фтар-Ир, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегкадисн-21 -гексилового эфира в 10 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 мл ацетангидрида, как описано в примере 21, и затем обрабатывают . После хроматографической очистки и перекристаллизации из смеси ацетон-гексаи получают 846 мл 6а-фтор-11р-окси-20а-ацетокси-3-ОКСо-1 ба-метил-1,4-прегаадиен-21 -гексилового эфира с т. пл. 159,9°С, +50°
10
(хлороформ).
Пример 26. 600 мл 6а, 9а-дифтор-11 р, 20а - диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеи-21-метилового эфира раствор ют в 20 мл пиридина и смешивают с 2 мл ангидрида
15 масл ной кислоты. Обрабатывают, как описано в примере 22, и очиш,ают сырой продукт кристаллизацией из смеси ацетон-гексан. Получают 381 мг 6а, 9а-дифтор-11р-окси-20р-бутири локси-3-оксо-1 ба-метил-1.4-прегнадиен-21 -метилового эфира с т. пл. 188,4°С,
20 +49° (хлороформ).
Пример 27. 650 мг 6а, 9а-дифтор-11р, 20р - диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадие11-21-метилового эфира раствор ют -в 15 мл
25 пиридина и смешивают с 3 мл ангидрида капроновой кислоты. Через 6 дней протекани  реакции при комнатной температуре обрабатывают реакционную смесь как описано в примере 23. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 710 мг 6а, 9а-дифтор-11р-окси-20р-гексаноилокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира с т. пл. 83,6°С, +17,2° (хлороформ).
Пример 28. 700 мг 6а, 9а-дифтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а - метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира в 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида каприловой кислоты выдер0 жив а ют 6 дней при ко.мнатной температуре и обрабатывают, как описано в примере 23. После Перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 561 мг 6а, 9а-дифтор-11 р-акси-20р-октаноилокси-3-0|КСо-1 ба-метил5 -1,4-прегнадиен-21-этилового эфира с т. пл. 163,0°С, +29° (хлороформ).
Пример 29. 77 мг 6а-фтор-9а, Пр-дихлор-20р-окси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира в 15 мл пиридина и 2 мл ангидрида валериановой кислоты подвергают взаимодействию и обрабатывают, как описано в примере 23. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан .получают 780 мг 6а-фтор-9а, 11 р-дихлар-20р-валерилокси-3-оксо-16а-метил-1 ,4-прегна.дивн-21-метилового эфира с т. пл. 217,ГС (с разложением), а +75°
(хлороформ).
0 Пример 30. 700мг 6а-фтор-11р, 20р-диокСи-З-оксо-1 ба-метил-1,4-П регнадиен-21-гексилового эфира в 15 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 .мл ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают и очищают хроматографией , каК описано в примере 2. Получают 570 мг 6а-фтор-11р-окси-20р-пропионилокси-3-оксо-1 ба-Метил-1,4-прегнадиен-21 -гексилового эфира с т. пл. 124,5°С, (хлороформ). П.ркмер 31. 250 мг ба-фтор-Пр, 20а-окси-З-Оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира в 3 мл пиридила подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описано в примере 21. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан хроматографически очищенного продукта получают 143 мг 6а-фтор-11р-окси-20а-ацетокси-3-оксо-1 ба метил-1,4-прег:надиен-21-метилового с. т. ил. 167,6°С, а + 53° ( хлороформ). Пример 32. 250 .мг ба-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-1 ба метил-1,4-прегнадиеп-21 -метилового эфира в 3 1МЛ пиридина подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описнно в примере 23. Перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетой-гексаи и получают 145 мг 6а-фтор-11р-окси-20р - ацетокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-прег .кадиеп-21-метилового эфира с т. пл. 185,3°С, +ЗГ (хлороформ). При.ме.р 33. 1,03 г ба-фтор-Пр, 20р-диокси-З-оксо-1 ба-метил-1,4-п:рег.ц а диен-21 бутилового эфира в 8 (МЛ пиридИНа подвергают реакции с 2 мл ашгидрида .масл ной кислоты в услови х, описанных в примере 23. После обработки и перекристаллизации из смеси адетОН-гексан получают 784 мг ба-фтор-11р-окси - 20р-бутирилокси-3-оксо-1 бес-метил-1,4прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 183°С, a,J,9 +28,5° (хлороформ). Пример 34. 700 мг 6а-фтор-1 ip, 20р-диокси-3-оксо-16а- .метил-1,4-прегнадиен-21 -трет. бутилового эфира в 10 .мл пиридина подвергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масл ной кислоты и через 5 дней обрабатывают , как описано в примере 21. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 104 мл ба-фтО|р-11р-окси-20р - бутирилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-г/ (г. бутилового эфира с т. пл. 202,2°С, а +23 (хлороформ). Пример 35. 1,32 г 6а-фтор-11 р, 20а-диокси-3-окоо-1 ба-.метил-1,4-прегнадиен-21 -метилового эфира В 50 мл метаатола подвергают взаимодействию с 5 мл 1 и. раствора гидроокиси натри . Через 20 час разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисл ют 10 мл 1 н. .раствора серной кислоты и снова экстрагируют .метилеН .хлоридом. Получен ный раствор метиленхлорида высушивают над сульфатом натри  н упаривают в вакууме. Остаток растирают с неболыпнм количество.м этилацетата. После продолжительного сто ни  выпадают кристаллы , которые отсасывают н получают 225 мг ба-фтор-11 р, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-П:регнадиен-21-карбоновую кислоту с т. пл. 252,3°С с разложением, а +15,8 ( хлорофор.м). Пример 36. 4,1 г ба-фтор-Ир, 20р-диокCII-3-OKCO-1 ба-метил-1,4-прегна диен-21-метилового эфира в 100 мл метанола подвергают реакции с 5 мл 1 н. .раствора гидроокиси натри  и обрабатывают, как описано в примере 35. Получают 3,10 г ба-фтор-Пр, 20р-днокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеп-21-карбоновую кислоту в виде в зкого .масла -Ь23° (диоксан). Пример 37. 2,15 г ба-фтор-Пр, 20р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прег.надиен-21 -карбоновой кислоты в 100 мл ацетона подвергают реакции при комнатной темпе.ратурс с 1 .мл 70%-1ной хлорной кислоты. Через 5 дней высаживают 2 л воды, содержащей хлорид натри  и отфильтровывают осадок. Осадок раствор ют в метиленхлориде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и водой. Сушат над сульфатом натри  н упаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют дл  очистки на 250 г кизельгел . Вымывают 7-10%-.ной смесью ацетон-гексан 960 ,мг би-фтор-11р-акси-20(:), 21-изопропил идендиокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3 ,21-диона. Получают 412 мг кристаллов , которые .перекристаллизовьгвают из смеси ацетан-гексан, после чего они плав тс  при 27б,5°С с разложением, Ы +7,8° ( хлороформ). Пример 38. 490 мг ба-фтор-Пр, 20а-Д11окси-3-оксо-1ба-метил-1 ,4-прегнадиен-21 - карбоновой кислоты в 10 мл ацетона подвергают реакции при комнатной температуре с двум  капл .ми 70%-ной хлорной кислоты. Через 22часа обрабатывают и очищают, как указано Б примере 37. После перекристаллизадни получают 152 мг ба-фтор-11р-оксп-20а, 21 -нзопропилидендиокси- 16а-метил-1,4-прегнадиен-3 ,21-диона с т. пл. 192,ГС, с разложением 14° (.хлороформ). Пример 42. В услови х, описа.пных в примере 2, 20 г ба-фтор-11р-21-диокси-1ба-метил-4-прегнен-3 ,20-диона подвергают реакции и получают 15,3 г смеси ба-фтор-1 ip, 20а-ди окси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира и ба-фтор-Пр, 20р-дцокси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира и 300мг ба-фтор-11 р, 20а-диокси-3-оксо-16а-.метил-4-прегнен-21-бутилового эфира с т. пл. 94°С (нз смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир), Ы) +54° (хлороформ), а также 2,8 г ба-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-1ба-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира с т. пл. 139°С (из смеси ацетон-гексан), +65° (хлороформ ). П р и мер 43. В услови х реакции примера I, из 7 г Пр, 21-диокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона получают 5,8 г смеси нз Пр, 20-р-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4 - прегнаднен-21-бутнлового эфира и Ир, 20р-диокси-3-оксо-1ба-:Метил-1 ,4-прегнадиен-21-бутилового
эфира, а также чистые соедидеин : 230 мг 1 ip, 20а-дигидрокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 166,3°С (из смеси метиленхлориддиизопропиловый эфир), ,7° (хлороформ).
Пример 44. В услови х реакции, описаиной Б нримере 1, 10 г ба, 9а-ди.фто:р, Пр, 21 -диакси.-1 банметил-1,14-;П1репн.ади0н-3,20-диана подвергают реакции с 5 г ацетата -меди (II) и 250 :мл ,н-|бутанола. После Х|роматотрафирова и  сырого .продукта получают: 1,05 г ба, 9а-дифтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-1ба-метил-1 ,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 143°С (эфир), Н25 +б,Г (хлороформ ), и 1,37 г ба, 9а-дифтор-11|3, 20|3-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадивн-21 -бутилового эфира с т. пл. 187,3°С (из смеси ацето,н-гексан ), +12,8° (хлороформ).
Пример 45. В услови х реакции, описанной в примере 1, подвергают реакции 10 г ба-фтор-1113, 21 -диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с 6 г ацетата меди (И) и 500 мл этиленгликол . После хроматографировани  сырого продукта получают 1,81 г ба-фтор-11 р, 20р-дио«си-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиеп-21-2-окси этиловый эфир с т. пл. 205°С (из смеси ацетон-гексал), +54° (пиридин).
При.мер 46. 2,0 г ба-фтор-IIр, 20Р-ДИОКси-3-OKJCO-l ба-метил-1,4-прегаадие«-21-бутилового эфира в 35 мл бензилового спирта смешивают с 50 мг трет, бутилата кали . Смесь нагревают под аргоном на паровой бане. Реакционную смесь разбавл ют метиленхлоридом , промьввают разбавленной уксусной кислотой, водой и сушат. Растворитель отгон ют под вакуумом, а остаток хроматографируют на :кизельгеле. Получают 431 мг ба-фтор-1IP, 20р-|Диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21- ,бвнзилового эфира с т. лл. 21б°С (из смеси ацетон-гекса ) +57°
(пиридин.).
Предмет изобретени 
Способ получени  производных прегнановой жислоты общей формулы
COOR,, .,
Г--К,
с заместителем OR2 в а- или р-положении, где -А-В- означает группировки -СН2- СН2-, -СН СН- или , RI - атом водорода или метильна  группа, R2 - атом водорода или ацильна  группа, Нз--атом водорода или при желаиии замещенный углеводородный радикал, или R2 и Rs представл ют собой диалкилметиленовую или циклоалкилиденовую группу, X - атом водорода или галогена или метильна  лруппа , У - атом водорода или галогена и Z - гидрОКсилБна  группа или атом галогена того же атомного веса или меньще, чем у У и где по крайней мере одна из групп X, У или Ri имеет заместитель, отличный от атома водоро .да, отличающийс  тем, что 21-оксистероид общей формулы
--R.
где -А-В-, X, У, Z и Ri имеют указанные значени , .подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (И), и полученный продукт или выдел ют, или при желании имеющиес  сложноэфирные группы омыл ют и/или этерифицируют свободную 20-оксигруппу и/или 21-.карбоксильную группу или конденсируют с 1кетона1ми, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
SU1821217A 1971-10-04 1972-08-18 Способ получения производных прегнановой кислоты SU439974A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2150270A DE2150270C3 (de) 1971-10-04 1971-10-04 Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SU439974A1 true SU439974A1 (ru) 1974-08-15
SU439974A3 SU439974A3 (ru) 1974-08-15

Family

ID=5821843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1821217A SU439974A3 (ru) 1971-10-04 1972-08-18 Способ получения производных прегнановой кислоты

Country Status (6)

Country Link
AU (1) AU4732972A (ru)
BR (1) BR7206888D0 (ru)
DE (1) DE2150270C3 (ru)
PL (1) PL83593B1 (ru)
SU (1) SU439974A3 (ru)
ZA (1) ZA727102B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010029877A1 (de) 2010-06-09 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten
DE102010029875A1 (de) 2010-06-09 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3126375A (en) Chioacyl
YOSIOKA et al. Soil bacterial hydrolysis leading to genuine aglycone. III. The structures of glycosides and genuine aglycone of Sanguisorbae radix
CA1312856C (en) 6,16-dimethyl corticoids, their preparation and use
SU439974A1 (ru) Способ получени производных прегнановой кислоты
EP0110041A1 (de) Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
SU942601A3 (ru) Способ получени кортикостероидов
Djerassi et al. Terpenoids. XXVII. 1 The Structure of the Cactus Triterpene Myrtillogenic Acid2
Djerassi et al. Terpenoids. XVI. 1 The Constitution of the Cactus Triterpene Cochalic Acid. Partial Reductions of Methyl Diketoechinocystate2
Agnello et al. A Stereospecific Synthesis of C-21-Methylated Corticosteroids1a, d
Constantin et al. Preparation of the 3-Ethylenedioxy Derivatives of 11-Ketoprogesterone, Dehydrocorticosterone Acetate and Cortisone Acetate
Ganenko et al. Triterpene glycosides and their genins from Thalictrum foetidum. IV. Structure of cyclofoetigenin B
US3026320A (en) Derivatives of cortisone and hydrocortisone
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
US3255218A (en) 17(20)-enol-21-aldehydes of the pregnane series
JPH0776231B2 (ja) 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―18―メチル―4,15―エストラジエン―3―オンの製法
Lewbart Reactions of. alpha.-ketolic and other 21-hydroxy steroids with phosgene. I. Preparation and properties of bis (pregnan-21-yl) carbonates and 17, 21-cyclic carbonates
Bernstein et al. The Preparation of 16-Methyl-Δ16-steroids Containing Ring C Substituents
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
US2744110A (en) 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone
US3047591A (en) Preparation of 17alpha-acyloxy-6alpha-methyl-16-methylenepregn-4-ene-3,20-diones
US2683723A (en) Steroid alkali-metal enolates
US3868366A (en) Processes for the preparation of 5beta-H-6-keto steroids
US3478065A (en) Steroid a-ring modification
Lewbart et al. Preparation of sic 20-deoxysteroids in the 3. alpha.-hydroxy-5. beta.-pregnane series and their use in optical rotation studies
Lewbart Reactions of. alpha.-ketols and other 21-hydroxy steroids with phosgene. II. Structural requirements in the formation of 20-chloro 20, 21-cyclic carbonates from 11-deoxycorticosterone and 11-dehydrocorticosterone