PL83593B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repub¬ lika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzo¬ rze ogólnym 1 z podstawnikiem OR^ zajmujacym polozenie aF lub 0F, w którym -A-B- oznacza u- grupowania o wzorach -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CC1=CH-, Rj oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, R2 oznacza atom wodoru, Rs oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglo¬ wodorowa lub R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwu- alkilometylenowa lub cykloalkilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylo¬ wa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlo¬ rowca o równym lub nizszym ciezarze atomowym od Y, przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Rj oznacza inny podstawnik niz atom wodoru.Jako atom chlorowca X lub Z nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru lub chloru, jako atom chlo¬ rowca Y nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru, chloru lub bromu.Jako ewentualnie podstawione grupy weglowodo¬ rowe R3 nalezy rozumiec np. grupy o 1—18 ato¬ mach wegla. Te grupy moga byc grupami alifatycz¬ nymi lub cykloalifatycznymi, nasyconymi lub nie¬ nasyconymi, podstawionymi lub niepodstawiony- mi.Jako podstawniki grupy R8 mozna wymienic np. nizsze grupy alkilowe, np. grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub III- -rzed.butylowa; grupy arylowe, np. grupa fenylo- 10 15 20 25 30 2 wa, a-naftylowa lub j3-naftylowa; grupy cykloalki- lowe, np. grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa; grupe hydroksylowa; nizsze grupy alkiloksylowe, np. grupa metoksylowa, eto- ksylowa, propyloksylowa, butyloksylowa lub III- -rzed.butyloksylowa; grupe karboksylowa i jej sól sodowa lub potasowa; grupe aminowa i jej sole; lub nizsze grupy mono- lub dwualkiloaminowe, np. grupe metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etylo- aminowa, dwuetyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa i ich sole.Jako sole grupy aminowej, nizszej grupy monoal- kiloaminowej lub nizszej grupy dwualkiloaminowej wchodza w gre zwlaszcza chlorowodorki, bromowo- dorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany lub winiany.Jako grupy R3 mozna wymienic np. gru£e mety¬ lowa, karboksymetylowa, etylowa, 2-hydroksyetylo- wa, 2-metoksyetylowa, 2-aminoetylowa, 2-dwume- tyloaminoetylowa, 2-karboksyetylowa, propylowa^ allilowa, cyklopropylowa, izopropylowa, 3-hydro- ksypropylowa, propinylowa, 3-aminopropylowa, bu¬ tylowa, izobutylowa, III-rzed.butylowa, butylowa-2, pentylowa, izopentylowa, III-rzed.^pentylowa, pen- tylowa-2, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylo¬ wa, cykloheksen-2-ylowa, cyklopentylometylowa, heptylowa, benzylowa, 2-fenylóetylowa, oktylowa, bornylowa, izobormylowa, mentylowa, decylowa, 3- -fenylopropylowa, 3-fenylopropen-2-ylowa, dodecy- 83 5923 Iowa, tetradecylowa, heksadecylowa i oktadecylo- wa.; Jako ewentualnie podstawiona reszte weglowo¬ dorowa R3 nalezy rozumiec w szczególnosci grupe o 1—12 atomach wegla.Jako grupy dwualkiloaminowe R2 i R8 nalezy rozumiec takie grupy, w których reszty alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla. Jako grupy dwual- kilometylowe mozna wymienic np. grupe 2,2-pro- pylidenowa, 2,2-butylidenowa, 2,2-pentylidenowa, 3,3-pentylidenowa lub 2,2-heksylidenowa. Jako gru- J x py cykloalkilidenowe R2 i R3 nalezy rozumiec zwlaszcza grupe cyklopentylidenowa lub cyklo- heksylidenowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze 21-hydroksysteroid o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym -A-B-, X, Y, Z i Rx ma¬ ja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod¬ daje sie reakcji z alkoholem w obecnosci soli mie¬ dziowych.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie sole miedziowe, zwlaszcza sole nizszych kwasów kar- boksylowych, co jednak nie wyklucza stosowania soli miedziowych kwasów nieorganicznych. Jako sole miedziowe mozna wymienic np. mrówczan mie¬ dziowy, octan miedziowy, propionian miedziowy lub . izomaslan miedziowy.Stosowane w tym sposobie alkohole moga rów¬ noczesnie wystepowac jako rozpuszczalniki. Mozna dodatkowo do alkoholu w mieszaninie reakcyjnej dodac inne rozpuszczalniki, obojetne w stosowanych warunkach reakcji. Takimi rozpuszczalnikami sa np. weglowodory, takie jak benzen lub toluen, al¬ bo etery, takie jak eter etylowy, izopropylowy, tet- rahydrofuran lub dioksan.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—150°C, o ile sposób wedlug wynalazku prowadzi sie co najmniej w ciagu 2 dni w temperaturze po¬ kojowej lub co najmniej w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, to otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 2 bezposrednio zwiaz¬ ki o wozrze ogólnym 1.W tej korzystnej postaci wykonania, sposób we¬ dlug wynalazku przebiega ze zgodna z mechaniz¬ mem reakcji kolejnoscia reakcji. Reakcje te nie¬ oczekiwanie mozna stosowac i do syntezy estrów o wzorze ogólnym 1 z pierwszorzedowymi, drugo- rzedowymi lub trzeciorzedowymi grupami alkilo¬ wymi w grupie estrowej.Jesli prowadzi sie reakcje w sposobie wedlug wy¬ nalazku w ciagu 15—120 minut w temperaturze po¬ kojowej, to otrzymuje sie oprócz zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 równiez zwiazki o wzorze ogólnym #3a, w którym -A-B-, X, Y, Z, Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie, jako produkty posrednie.Zwiazki o wzorze ogólnym 3a przeprowadza sie sposobem wedlug wynalazku w zwiazki o wzorze ogólnym1. 60 W sposobie wedlug wynalazku powstaja miesza¬ niny zwiazków 20aF- i 2Q|3F-hydroksylowych o wzo¬ rze ogólnym 1. Mieszaniny te mozna rozdzielic na ich skladniki za pomoca chromatografii i/lub kry¬ stalizacji. 65 4 Zwiazki o wozrze ogólnym 1 posiadaja w stoso-i waniu miejscowym dzialanie hamujace stany za¬ palne, czesto mocniejsze od dzialania 21-hydroksy- steroidów lub 21-acyloksysteroidów o analogicznej budowie.Dzialanie hamujace stan zapalny w stosowaniu miejscowym oznaczano na uchu szczura metoda Tonelli'ego w sposób nastepujacy.Poddawana badaniu substancje rozpuszczono w srodku drazniacym, skladajacym sie z 4 czesci pi¬ rydyny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% roztworu eterowego oleju krotono- wego. Roztworem tym nasycono paski z filcu przy¬ mocowane po stronie wewnetrznej podtrzymujaca pinceta i przyciskano je pod lekkim cisnieniem przez 15 sekund do prawego ucha samca szczura o wadze 100—160 g. Lewe ucho pozostawalo nie traktowane i sluzylo jako próba porównawcza. W trzy godziny pózniej zwierzeta zabito i wycieto z ich uszu krazki wielkosci 9 mm. Róznica w wadze krazka z prawego i lewego ucha stanowila miare utworzonego obrzeku.Oznaczono dawke substancji badanej, przy któ¬ rej nie wystepowal obrzek. Z dawki tej ustalono stosunkowa aktywnosc zwiazku w porównaniu do aktywnosci 6a-fluoro-ll|3,21-dwuhydroksy-16 tylo-l,4-pregnadiendionu-3,20 (=Fluocortolon).Tablica 1 Próba przeprowadzona na uszach szczura Nr 1 1 II III IV Substancja 2." ester metylowy kwasu 6a-fluoro-lip,20aF- -dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21 ester 21-metylowy kwasu 6a-fluoro- -lip,20PF-dwuhydro- ksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego- -21 ester 21-butylowy kwasu 6 -ll(3,20aF-dwuhydro- ksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owe- go-21 ester 21-butylowy kwa¬ su 6a-fluoro-110,2Of5F- -dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylopregnadien- -l,4-owego-21 1 Stosunkowa aktywnosc w po¬ równaniu z Flu- | ocortolonem | 3 0,7 0,6 1,2 _l,t 1 Do podobnych wyników dochodzi sie oznaczajac miejscowe dzialanie przeciwzapalne za pomoca testu na zwezenie naczyn u ludzi.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja w sposób nieoczekiwany wlasciwosci, których w5 83 593 6 znanym stanie techniki nigdy nie obserwowano u hamujacych stany zapalne kortikoidów.Mianowicie stwierdzono, ze poddawane testom zwiazki zupelnie nie maja dzialania systemicznego, co wykazuja nizej opisane badania farmakologicz¬ ne.Szczurom SPF o wadze 130—150 g celem wywo¬ lania ogniska zapalnego wstrzyknieto w prawa la¬ pe 0,1 ml zawiesiny 0,5°/o Mycobacterium butyricum (otrzymana z amerykanskiej firmy Difko). Przed zastrzykiem zmierzono objetosc lap szczurów. W 24 godziny po zastrzyku powtórnie zmierzono ob¬ jetosc lap w celu oznaczenia wymiarów obrzeku.Nastepnie wstrzyknieto szczurom podskórnie rózne ilosci badanej substancji, rozpuszczonej w miesza¬ ninie z 29% benzoesanu benzylu i 70% oleju ry¬ cynowego. Po dalszych 24 godzinach znowu zmie¬ rzono objetosc lap.Zwierzeta kontrolne traktowano w ten sam spo¬ sób, z ta róznica, ze wstrzyknieto im mieszanine z benzoesanu benzylu i oleju rycynowego, ale bez substancji badanej.Z otrzymanych objetosci lap wyliczono w procen¬ tach dzialanie hamujace obrzek.W tych badaniach jako substancja porównawcza sluzyl znany 6a-fluoro-ll|3,21-dwuhydroksy-16a-me- tylopregnadieno-l,4-dion-3,20. Zwiazek ten powodu¬ je przy stosowaniu dawki 1,0 mg/kg wagf ciala o- kolo 40% zahamowanie obrzeku. Prowadzac bada¬ nia nad dawka 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg e- stru metylowego kwasu 6a-fluoro-lli|3,20aF-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3,20|3F-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6 droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 lub estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll(J,20f3F- -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-o- wego-21 na 1 kg wagi ciala, otrzymuje sie zawsze 0% zahamowania obrzeku. Substancje te wiec nie maja systemicznego przeciwzapalnego dzialania.Do oznaczenia efektu tymolicznego poddano szczury SPF o wadze 70—110 g pod narkoza ete¬ rowa badaniom adrenaloelektomerycznym. Grupe testowa stanowilo kazdorazowo 6 zwierzat, z któ¬ rych kazdemu wstrzykiwano podskórnie przez 3 dni okreslona ilosc substancji badanej, rozpuszczo¬ nej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Na czwarty dzien zwierzeta za¬ bito i oznaczono ciezar grasicy. Zwierzeta kontrol¬ ne traktowano w podobny sposób, otrzymaly one jednak mieszanine benzoesanu benzylu i oleju ry¬ cynowego bez badanej substancji. Z otrzymanych wartosci ciezaru grasicy obliczono w znany sposób efekt tymolityczny.Jako substancja porównawcza sluzyl znowu 6a- fluoro-llp,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno- -l,4-dion-3,20, który w dawce 1,0 mg/kg ciala po¬ woduje okolo 35% tymolize.Prowadzac te badania ponownie z 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-flu- oro-lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopreg- nadien-l,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a- fluoro-lip,20pF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fluoro-llp,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 lub estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-1 lp,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-me- tylopregnadien-l,4-owego-21, otrzymuje sie zawsze 5 0% dzialanie tymolityczne.To, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie wykazu¬ ja systemicznego dzialania ubocznego mozna rów¬ niez wykazac za pomoca testu eozynofilenowego, testu glikogenowego oraz testu na retencje sodo¬ wo-potasowa.W zakres wynalazku wchodzi wiec spos6b wy¬ twarzania zwiazków wykazujacych lokalnie dosko¬ nale dzialanie przeciwzapalne, które jednak sa sy¬ stemicznie nieczynne. Zwiazki te wiec nadaja sie do stosowania przy zapaleniach skóry, sa jednak nieoczekiwanie calkowicie nieczynne, gdy wpro¬ wadzi sie je do krwiobiegu.Stosowane dotychczas do traktowania stanów za¬ palnych skóry kortikoidy posiadaja zawsze oprócz dzialania lokalnego dzialanie systemiczne. Kortiko¬ idy przy stosowaniu lokalnym wskutek resorpcji skóry w miejscu, w którym wystepuje zapalenie lub wskutek uszkodzen skóry, dostaja sie do krwio¬ biegu, gdzie jako substancje o dzialaniu hormo¬ nalnym wplywaja w róznoraki sposób na funkcje organizmu.Wada ta nie wystepuje przy stosowaniu lokalnym nieczynnych systemicznie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Z tego wzgledu sa one znacznie bardziej odpowiednie do traktowania lokalnych zapalen od znanych kortikoidów. Wsku¬ tek tego substancje te mozna stosowac lokalnie ta¬ kim osobom, jak np. niemowletom, ciezarnym ko¬ bietom lub diabetykom, którym lokalne stosowanie konwencjonalnych kortikoidów jest zabronione, z powodu ich ubocznego dzialania systemicznego.Nowe zwiazki w polaczeniu ze znanymi w far¬ macji galenowej nosnikami sa odpowiednie do lo¬ kalnego traktowania contactdermatitis, egzem naj¬ rózniejszych rodzajów, neurodermatitis, erythroder* mia, zapalen, pruritis vulvae et ani, rosacea, eryt- hematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus i tym podobnych schorzen skóry.Wytwarzanie preparatów leczniczych przeprowa¬ dza sie w znany sposób, laczac substancje czynna z odpowiednimi dla uzyskania pozadanej postaci le¬ ku dodatkami. Takimi postaciami sa roztwory, mleczka, masci lub plastry. W tak sporzadzonych srodkach leczniczych stezenie substancji czynnej za¬ lezy od formy stosowania. W mleczkach i w mas¬ ciach stosuje sie stezenie substancji czynnej zwlasz¬ cza w granicach 0,001—1%.Lokalnie czynne, nie dzialajace systemicznie sub¬ stancje stosuje sie nie tylko jako leki, lecz rów¬ niez w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substan¬ cjami zapachowymi jako preparaty kosmetyczne.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 20-hy- droksysteroidy o wzorze ogólnym 1 sa ponadto wartosciowymi produktami posrednimi, stosowany¬ mi korzystnie do wytwarzania zwiazków, o wzorze ogólnym 4, w którym A, X, Y, Z, B1 i R8 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Zwiaz¬ ki te wytwarza sie np. w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w chlorku metylenu i 15 20 25 30 35 40 45 50 557 nastepnie utlenia za pomoca aktywnego tlenku czterowartosciowego manganu.Zwiazki o wzorze ogólnym*4 posiadaja równiez w lokalnym stosowaniu doskonale dzialanie hamu¬ jace stany zapalne i sa takze systemicznie nieczyn¬ ne. . . .. Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Roztwór 11,3 g 6 -dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dionu- -3,20 w 500 ml absolutnego metanolu zadaje sie 3,0 g octanu miedziowego w 500 ml absolutnego me¬ tanolu. Roztwór miesza sie przez 170 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, saczy i zateza w prózni. Po¬ zostalosc zadaje sie 10% roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie, suszy nad siarczanem so¬ du i zateza w prózni.Pozostalosc chromatografuje sie na 1,3 kg zelu krzemionkowego, za pomoca 6—7% acetonu-chlorku metylenu, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu-heksanu 1,40 g estru mety¬ lowego kwasu 6a-fluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 191—192°C. [a]D25=0° (chloro¬ form).Za pomoca 8—10% acetonu-chlorku metylenu o- trzymuje sie po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 2,9 g estru metylowego kwasu 6 -fluoro-ll(3,20Pr-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 128—130°C. [ajb«-+22° (chloroform).Przyklad II. 6g 6a-fluorq-llp,21-dwuhydro- ksy-16a-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 pozostawia sie w 180 ml n-butanolu przez 8 dni z 1,6 g octanu miedziowego. Obróbke prowadzi sie jak w przykla¬ dzie I. Surowy produkt chromatografuje sie na 350 g zelu krzemionkowego za .pomoca mieszaniny 9— —11% acetonu-chlorku metylenu, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 960 mg est¬ ru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip,20aF-dwuhydro- ksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 144—145°C. [a]D25=+3,4° (chloroform).Za pomoca 11—13% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie 1,9 g mieszaniny estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-me- tylopregn]adien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip,20pF-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylopregnadien-l,4-owego-21. Eluujac 13—15% mieszanina acetonu-chlorku metylenu, po przekry¬ stalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 1,71 g estru butylowego kwasu 6 hydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 176^177°C. [a]D25=+12° (chloroform).Przyklad III. Mieszanine 8,2 g 6a-fluoro- -9a-chloro-lip,21-dwuhydroksy-16aHiietylopregna- dieno-l,4-dionu-3,20, 200 ml izobutanolu i 4,1 g oc¬ tanu miedziowego ogrzewa sie w przez 53 godziny na lazni parowej i obrabia dalej jak w przykla¬ dzie I. Surowy produkt chromatografuje sie na 400 g zelu krzemionkowego. Eluuje 6—7% aceto- jiem-chlorkiem metylenu i otrzymuje po przekry- italizWaniu z acetonu-heksanu 1,00 g estru izo- 3 593 8 butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-ll|3,20ar- -dwiihydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-OT wego-21 o temperaturze topnienia 189°C. [a]u**= = +48° 5 Eluujac 8—10% chlorkiem metylenu-acetonem o- trzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-hek¬ sanu 2,1 g estru izobutylowego kwasu 6a-fluoro-9a- -chloro-lip,20j3F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia io 215—216°C. [a]D«=+39° (dioksan).Przyklad IV. 16,0 g 6a,9a-dwufluoru-lip,21- -dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dionu- -3,20, 8 g octanu miedziowego i 1000 ml metanolu wprowadza sie w reakcje w sposób opisany w przy- 15 kladzie I, przerabia i chromatografuje eluujac 6— —8% acetonem-chlorkiem metylenu, ^otrzymuje sie po jednorazowym przekrystalizowaniu z heksanu- -acetonu 1,1 g estru metylowego kwasu 6a,9a-dwu- fluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopre- 20 gnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 174°C. [a]D25=+21° (dioksan). Eluujac 9—11% ace- tonem^chlorkiem metylenu otrzymuje sie po prze¬ krystalizowaniu z acetonu-heksanu 5,3 g estru me¬ tylowego kwasu 6a,9a-dwufluoro-ll|3,20|3F-dwuhy- 25 droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 236°C. [ san).Przyklad V. 16,0 g 6a-fluoro-2-chloro-110,21- -dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dionu- 30 -3,20 ogrzewa sie z 8,0 g octanu miedziowego w 800 ml metanolu przez 50 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie I. Surowy produkt chroma¬ tografuje sie na 1,2 kg zelu krzemionkowego eluujac 35 8—9% acetonu-chlorku metylenu, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 550 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro- -1ip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregna- dieh-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 230— 40 —232°C. [ estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-lipr 20aF-dwuhydroksy-3-keto-16q-metylopregnadien- l,4-owego-21 i estru metylowego kwasu 6a-fluoro^ -2-chloro-lip,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- 45 lopregnadien-l,4-owego-21 eluuje sie 10—13%ace- tonu-chlorku metylenu w postaci lepkiego, bez¬ barwnego oleju.Eluujac 13—14% acetonu-chlorku metylenu otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksa- 50 nu 1,12 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chlo- ro-lip,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 211^ —212°C. [a]D25=-i3° (dioksan).Przyklad VI. 5,0 g 6a-fluoro-l1(3,21-dwuhy- 55 droksy-16a-metylopregnadieno-i,4-dionu-3,20 zada¬ je sie 250 ml izopropanolu i 2,5 g octanu miedzio¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i przerabia w spo¬ sób opisany w przykladzie I. 60 Surowy produkt chromatografuje sie na 25G g zelu krzemionkowego. Po eluowaniu mieszanina 7—9% acetonu-chlorku metylenu otrzymuje sie pq krystalizacji z acetonu-heksanu 309 mg estru izo¬ propylowego kwasu 6a-fluoro-110,2Oap-dwuhydro~ 35 ksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, a83 593 9 temperaturze topnienia 183—184°C. [a]D»=+8,5° (chloroform).Eluujac mieszanine 10—12% acetonu-chlorku me¬ tylenu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z hek- sanu-acetonu 459 mg estru izopropylowego kwasu 6a-flaoro-lip,2apF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 182—183°C. [a]D«= + i9° (chloroform).Przyklad VII. W warunkach reakcji opisa¬ nych w przykladzie I stosujac jako rozpuszczalnik alkohol izoamylowy, otrzymuje sie z 16 g 6a-fluoro- -lip,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4- -dionu-3,20 3,88 g estru izopentylowego kwasu 6 -fluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia (po krystalizacji z heksanu-acetonu) 74—78°C. [a]D25 = +4,4° (chloroform) i 1,47 g estru izopentylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-110,2OPF-dwuhydroksy-3-ke- to-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, o tempera¬ turze topnienia 188°C (z heksanu-acetonu). [a]D25= = +12° (chloroform).Przyklad VIII. W warunkach reakcji opi¬ sanych w przykladzie I, stosujac jednakze III-rzed.- butanol jako rozpuszczalnik, otrzymuje sie z 20,0 g ea-fluoro-lip^l-dwuhydroksy-iea-m^tylopregnadie- no-l,4-dionu-3,20 9,8 g mieszaniny estru III-rzed.- butylowego kwasu 6a-fluoro-llf5,20aF-dwuhydroksy- -3-keto -16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 i est¬ ru III-rzed.'butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3,20PF- -dwuhydroksy-3-keto-16a-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 182°C (z heksanu-aceto¬ nu). [a]D25= + 16° (chloroform).Przyklad IX. W warunkach reakcji opisa¬ nych w przykladzie I, lecz stosujac etanol jako rozpuszczalnik, otrzymuje sie z 8,6 g 6a,9a^dwuflu- oro-lip,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4- -dionu-3,20 6,1 g mieszaniny estru etylowego kwa¬ su 6a,9a-dwufluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 i estru etylo¬ wego kwasu 6 ksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 i 3,1 g estru etylowego kwasu 6 -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-o- wego o temperaturze topnienia 215—216°C. [0]^= = + 16° (dioksan).Przyklad X. W warunkach reakcji opisanych w przykladzie II otrzymuje sie z 6a,9 -lip,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4- dionu-3,20 mieszanine estru butylowego kwasu 6a, ga-dwufluoro-lip^OOy-dwuhydroksy-S-keto-iea- -metylopregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a,9a-dwufluoro-lip,20PF-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21.Przyklad XI. W warunkach reakcji opisa¬ nych w przykladzie I otrzymuje sie z 16,0 g 6a- -fluoro-9a-chloro-lip,21-dwuhydroksy-16a-metylo- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 8,3 g mieszaniny estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-ll|3,20aF- -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-o- wego-21 i estru metylowego kwasu 6 -chloxo-lip,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 i 2,3 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-110,2OJ3F-dwuhydroksy- -3^keto-16a-imetylopregnadien-l,4-owego-21, o tem¬ peraturze rozkladu 246°C. [o]D»=+46° (dioksan). 10 Przyklad XII. W warunkach reakcji opisa-f nych w przykladzie II otrzymuje sie z 8,0 g 6a- -fluoro-9a-chloro-llp,21-dwuhydroksy-16a-metylo- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 1,35 g estru butylowe- 5 go kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-lip,20aF-dwuhydro- ksy-3-keto-16aHiietylopregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 175°C (z heksanu-acetonu)* [a]D«=+33° (chloroform) i 640 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9 10 H3-ketqHl6a-metylopregnadien-l,4-owe,go-21, o tem¬ peraturze topnienia 196°C (aceton-heksan). [a]D*= = +41° (chloroform).Przyklad XIII. W warunkach reakcji opi¬ sanych w przykladzie I, lecz z cykloheksanolem 15 jako rozpuszczalnikiem, otrzmuje sie z 11(3,21-dwu- hydroksy-6a,16a-dwumetylopregnadieno-l,4-dionu- -3,20 mieszanine estru cykloheksylowego kwasu lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-6a,16a-dwumetylopre- gnadien-l,4-owego-21 i estru 2H-cykloheksylowego 20 kwasu 1ip,20PF-dwuhydroksy-3-keto-6a,16a-dwu- metylopregnadien-l,4-owego-21.Przyklad XIV. W warunkach reakcji opi¬ sanych w przykladzie I otrzymuje sie z 19,8 g 6a- -fluoro-9 25 pregnadieno-l,4-dionu 12,^ g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a,lip-dwuchloro-20PF-hydroksy- -3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21, o tem¬ peraturze topnienia 217—219°C (z acetonu-heksanu). [a]D»=+82° (dioksan). 30 Przyklad XV. W warunkach reakcji opisa- nych w przykladzie I otrzymuje sie z 18,1 g 6a,110- -dwufluoro-9a-chloro-21-hydroksy-16a-metylopreg- nadieno-l,4-dionu-3,20, 12,1 g estru metylowego kwasu 6a,ll|3-dwufluoro-9a-chloro-20PF-hydroksy-l 35 -3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o tem¬ peraturze topnienia 246—247°C (z acetonu-heksanu), [ Przyklad XVI. 16,0 g 6a-fluoro-110,21-dwu- hydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 40 wprowadza sie w reakcje z heksanolem w warun¬ kach opisanych w przykladzie I i otrzymuje 2,32 g estru heksylowego kwasu ea-fluoro-llp^OOy-dwu-* hydroksy-3^keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego- -21 o temperaturze topnienia 99°C. [a]D»=+32° 45 (chloroform) i 4,89 g estru heksylowego kwasu 6a- -fluoro-lip,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 162—169°C. [a]D*5= + ll° (chloroform).Przyklad XVII. 10,5 g 6a-fluoro-ll|3,21-dwu- 50 hydroksy-16a-me.tylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 wprowadza sie w reakcje z cykloheksanolem w wa¬ runkach opisanych w przykladzie I i otrzymuje sie 2,29 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro- -lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregna- 55 dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 107°C» [a]D25=+12° (dioksan) i 3,85 g estru cykloheksylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-lip,20pF-dwuhydroksy-3-ke- to-16 turze topnienia 228°C. [o]D«-+14° (dioksan). w Przyklad XVIII. 12,0 g 6 -dwuhydroksy-16aHmetylopregnadieno-l,4-dionu- -3,20 wprowadza sie w reakcje z dekanolem w wa¬ runkach opisanych w przykladzie I i otrzymuje 1,8 g estru decylowego kwasu 6a-fluoro-lip,20aF-dwu- 65 hydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-2111 83 593 12 waniu surowego produktu wydziela sie 1,05 g estru butylowego kwasu 6a,9a-dwufluoro-ll|3,20 hydroksy-3-keto-16 -21 o temperaturze topnienia 143°C (eter). [a]D25= 5 =+6,li° (chloroform) i 1,37 g estru butylowego kwa¬ su 6a,9a-dwufluoro-lip,20P-dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperatu¬ rze topnienia 187,3°C (aceton-heksan). [a]D25= =+12,8° (chloroform). 10 Przyklad XXII. W warunkach reakcji po¬ danych w przykladzie I wprowadza sie w reakcje 10,0 g 6a-fluoro-l 1(3,21-dwuhydroksy-16a-metylo- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 z 6 g octanu miedzio¬ wego i 300 ml glikolu etylenowego. Po chromatograf 15 fowaniu surowego produktu otrzymuje sie 1,81 g estru etylowego kwasu 6a-fluoro-ll{5,20|3F-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 205ioC (aceton-heksan). [a]D25=+54° (pirydyna). 20 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe w postaci gestego oleju. [a]D25=+8° (chloroform) i 2,67 g estru decylowego kwasu 6 -dwuhydroksy-3-keto-16 wego-21 o temperaturze topnienia 123—125°C. [ Przyklad XIX. W warunkach podanych w przykladzie II przereagowuje 20 g kwasu 6a-fluoro- -lip,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4- wdionu-3,20 i otrzymuje 15,3 g mieszaniny estru bu¬ tylowego kwasu 6a-fluoro-lip,20aF-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-llp,20|3F-dwuhydroksy- -3-keto-16a-metylopregnen-l,4-owego-21 i 300 mg estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip,20a-dwuhy- droksy-3^keto-16a-metylopregnen-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 94°C (z chlorku metylenu- -eteru izopropylowego). [a]D25=+54° (chloroform) oraz 12,8 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3, 20PF-dwuhydroksy-3-keto-l16a-metylopregn-4-eno- wego-21 o temperaturze topnienia 139°C (z aceto- nu-heksanu). [a]D25=+65° (chloroform). Przyklad XX. W warunkach opisanych w przykladzie I otrzymuje sie z 7,0 g 11(3,21-dwuhy- droksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 5,8 g mieszaniny estru butylowego kwasu ll|3,20aF-dwu- hydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego- 21 i estru ibutylowego kwasu llp,20PF-dwuhydrok- sy-3-keto-16a-metylopregnadien-l,4-owego-21 oraz czyste zwiazki: 230 mg estru ibutylowego kwasu lip,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 166,3|0C (z chlorku metylenu i eteru izopropylowe¬ go). [a]D25=+2,7° (chloroform) i 880 mg estru bu¬ tylowego kwasu ll|3,20PF-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylopregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 177,7°C (z acetonu-heksanu). [a]D25= = + 12,7° (chloroform). Przyklad1 XXI. W warunkach reakcji opi¬ sanych w przykladzie I wprowadza sie w reakcje 10,0 g 6a,9a-dwufluoro-lip,21-dwuhydroksy-16a-me- tylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 z 5 g octanu mie¬ dziowego i 250 ml n-butanolu. Po chromatografo- Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 z podstawni¬ kiem OR2 zajmujacym polozenie a lub |3, w którym -A-B- oznacza ugrupowania o wzorach -CH2-CH2-, -C=CH- lub -CC1=CH, Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawio¬ na grupe weglowodorowa, albo R2 i R3 razem o- znaczaja grupe dwualkilometylenowa lub cykloal- kilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodo¬ ru lub atom chlorowca, a Z oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub atom chlorowca o takim samym lub o mniejszym ciezarze atomowym od Y, przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub R! oznacza in¬ ny podstawnik niz atom wodoru, znamienny tym, ze 21-hydroksysteroid o wzorze ogólnym 2, w którym -A-B-, X, Y, Z i RA maja znaczenie takie jak we wzorze 1, wprowadza sie w reakcje z al¬ koholem w obecnosci soli miedziowej. 10 15 20 25 30 3583 593 COOR, X Wzór A PL PL