DE1418994A1 - 17 alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4-pregnen[3,2-c]pyrazol-Verbindungen und ihre 21-Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-4-pregnen j5,2-c7- pyrazol-Ver-

  bindungen und ihre 21-Ester und ein Verfahren zu Ihrer

  Herstellung

  Gegenstand der-Erfindung sind 17a,21-Dihydroxy-2Q-oxo-4-

  pregnen D,2-_o7-pyrazole bzw. 21-Ester derselben der all-

  gemeinen Formeln

  in welchen X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R1 eine

  8-etändige Hydroxygruppe oder eine Netogruppe, R2 ein

  Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Nethylgruppe, R3

  ein Wasserstoffatom, eine a- oder s-atändige Nethylgruppe

  oder eine Nethylengruppe mit der Massgabe bedeuten, dass _

  R2 und R3 nicht gleichzeitig Wannerstoftatome bedeuten

  dürfen, während R4 ein Wasserstoffatom oder eine von einer

  organischen Carboneäure oder von PhösphorsKure abgeleitete

  Asylgruppe und R5 ein Wasserstoftatome oder einen gege-

  benenfalls substituierten Aikyl-,0,loa3.71#,Aralkyl- oder Asylrest

  bedeuten.

  Uta srfindungsgemUse Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun-

  an ist dadurch gekennzeichnet, dann man in an sich bekannter Wei=

  -se eine entsprechende 17a,20; 20,21-His-(metbylend:Loxy)-3-oxo-

  2-byäroxy»thylen-4-pregnepverbindung mit Hydrazinhydrat oder

  einem gegebenenfalls substituierten Allqrl-, Cyoloalkyl-, Aralkyl-

  nder Ar7lhydrazin umsetzt, gegebenenfalls ein etwa erhaltenes

  17a,2pi 20,21-Bis-(methylendioxy)-9a-halogen-11-keto-4-

  pregnen-£5, 2-o7-pyrazol zu der entsprechenden 118-Hrdroxqr-

  verbindwng reduziert, und dann man in an sich bekannter. Weise

  ein erhaltenen 17a,20; 20-,21-His-(methylendioxy)-4-pregnen-

  ß,2-1%pyrazol mit einer organischer Säure hydrolysiert und

  das erhaltene 17a, 21-Dihydroxy-20-oxo-4-pregnen-ß, 2-g7-,pyra-

  zol gegebenenfalls mit einem Acylierungsmittel behandeit-;oder

  in einen primären 21-Ester der Orthophosphorsäure überführt.

  Die erfindungegemäenen Verbindungen sind Arzneimittel.

  Die Ausgangsverbindung für das erfindungagemäene Verfahren

  kann auf folgendem Syntheseweg, ausgehend von dem entspre-

  chenden 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion der folgenden

  Strukturformel hergestellt Werden:

  In dieserTormel bedeuten X Wasserstoff, Fluor oder Chlor,

  R1 eine ß-stlrdiESe Hydroxygruppe, R2 Wasserstoff, Fluor oder

  eine Methylgruppt:, R3 Wasserstoff, eine a- oder 3-ständige

  .Methylgruppe csder eine Methylengruppe mit der Massgabe, dann

  R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten dürfen.

  Das 1'(a,21-Dihydroxy=4-pregnen-3,20-dion wird mit wässrigen

  Formaldehydlösungen in Gegenwart starker Bure 2u dem ent-

  sprechenden 17a,20,20,21-Bis-(fethylendioxy)-Derivat der Formel"

  umgesetzt.

  .Das so erhalljene 1', a,20,20,2.` -Bis-(methylendioxy)-Derivät kann

  durch Oxidation der 11ß-liydrüxygruppe mit Chromtrioxid in einer

  nicht wässrigen Baäe, wie Pyr,idin, in die entsprechende 1'(a,20,20,

  21-Bis-(methyle)-idi@xy)-11-ke;:.o-4-pregnen-3-on-Verbindung über-

  g,:führt -werden.

  Falls erwünscht;, kann man da:- 1'(a1 20, 20, 21 .-Bis- (methylendioxy) -

  il-keto-4-pregrten-3-on jedoch auch direkt durch Umsetzung des

  1'(a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trions mit Formaldehydlösungen

  in Gegenwart von Sture- herstellen.

  Hei der Behandlung einer 113-Hydroxy- oder 11#Keto-1'(a,20,20,21-

  bis-(methylendioxy)-4-pregnen-3-on-Verbindung mit einem Alkyl-

  formiat und Natriumhydrid in, einer inerten Atmosphqre bildet

  sich das entsprechende 17a,20,20,21-bis-(Methylendioxy)-2-'

  hydroxymethylen-4-pregnen-3-on der folgenden Strukturformel:

  In dieser Formel bedeutet TO einei3-st£indige Hydroxyl- oder For-

  myloxygruppe oder eine Ketogruppe.

  Die Ausgangsverbindung für das erfindungsgemUse Verfahren, die

  1'(a,20,20,21-üis--(aethylendioxy)-2-hydroxymethylen-4-pregnen-

  3-on-Verbii:dung wird in inerter AtmosphAre mit Hydrazinhydrat

  zu einer Verbindung der Formel

  f

  umgesetzt. Beispielsweise wird die Steroidverbindung in absolutem

  Xthanol gelöst und mit einer 1 s 1-Lösung von Hydrasinhydrat in _

  absolutem Ithanol behandelt. .Das Gemisch wird dann unter Stiokstor:

  etwa 45 Minuten zum Sieden unter RUcktluns erhitzt.

  Nach einer bevorzugten AusfUhrunsstorm des erfindungsgemässen

  Verfahrens wird die 1'(a, 20, 20, 21-Bis- (rtethylendioxy) -Z3-, 2-o%pyra-

  zolo-4-pregnen-Verbindung dann in das entsprechende 1'-AÖylderivat

  übergeführt. Hierzu geeignete Aoylierungsmittel sind beispielswelai

  Acylierungamittel, die sich von einer Carbonslure mit niiedrigem

  Kohlenwasserstoffrest ableiten, wie Benzoes-lureanhydrid, tert.-

  ButYlacetylehlorid, ein niedriges Alkansäureanhydrid oder ein

  niedriges Alkanoylhalogenid, zum Beispiel XaaaigsXureanhydrid oder

  Propionsäureanhydrid oder ein . mehrbasische n Anhydrid, zum Bei-

  spiel 1, Ü-Dimetlylgiutarsliureanhydrid, Bernsteinrxureanhydrid und

  . dergleichen in Gegenwart einer organischen Base" wie Pyridin .

  Wenn in den Formeln für die Endprodukte R5 einen gegebenenfalls

  substituierten Alkyl-, Cyoloaikyl-j, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten soll

  wird das 17a,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-4-

  @-.regnen statt mit Hydrazinhydrat mit einem entsprechend substi-

  &.uierten Hydrazin umgesetzt, indem beispielsweise die Steroidver-

  bindung in absolutem Äthanol gelöst und mit einem alhyl-, 2poloalkyl

  aralkyl- oder arylsubstituierten Hydrazin (oder Einem Hydrazinsalz in Geg

  wart eines Puffermittels, wie Natriumacetat) in einer inerten Atmo-

  sphUre erhitzt wird.

  Zu den substituierten Hydrazinen, die für das erfindungsgemUsse .

  Verfahren verwendet werden können, gehören unter anderen

  Alkylhydrazine, wie Methylhydrazin, ithylhydrazin, Propylhydrazine,

  Butylhydrazine, ß-HydroxyUthylhydrazin, Cycloalkylhydrazine; Aryl-

  hydrazine, wie Phenylhydrazin und die substituierten Phenylhydra-

  aine, zum Beispiel o-, m-, und p-Halogenphenylhydrazine, o-, m-

  md p-Tolylhydrazin, o-, m- und p-Alkoxyphenylhydrazine, o-, M-

  und p-Nitrophenylhydrazin, 1-Hydrazinonaphthalin, 2-Hydrazino-

  pyridin, 3-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazinopyridin, 4-Hydrazino-pyridinoxid und 2-Hydrazinopyrimidin: sowie Aralkylhydrazine,

  zum Beispiel Benzylhydrazin und Phenyläthylenhydrazin.

  Auf diese Weise entstehen die entsprechenden in 1'-Stellung sub-

  stituierten Z.3-,2-n-%Pyrazolosteroid-Verbindungen, beispielsweise

  die folgenden: 1'-Alkyl-, zum Beispiel 1'-Methyl-, l'-äthyl-,

  1'-Propyl-, 1'-Butyl-, 1'-(t3-Hydroxyl.#thyl)-; 1'-Gycloalkyl; 1'-

  Aryl-, wie 1'-Phenyl- und die 1'-substituierten Phenylderivate,

  zum Beispiel a-, m- und p-Halogenphenyl; o-, m- und p-Tolyl-: o-,

  m- und p-Alkoxyphenyl-, o-, m- und p-Nitrophenyl; 1'-(1"-Naphthyl)-,

  1'-(2"-Pyridyl)-, I'-(3"-Py#ridyl)-, 1'-(@E"-Pyridyl)-, 1'-(4"- .

  Pyridyloxid)-, 1'-(2"-Pyriniidyl)-; 1'-AralkylT, zum Beispiel 1'-

  Benzyl- und I `-Fhenylätheny@T,2-2%pyrazalo-s tex-oid.

  Die 1'-Alkyl-; 3,-'@-.c,7pyrazo::_o-steroid-VFrbindun g kann auch durch

  direkte Alkylierung der in 1'-Stellung nicht substituierten £3,2-e7-

  Pyrazolo-steroid.-@Vej#bind.unferhalten werden.

  Zur Herstellung ,tne a 1 7a, *:0, 20, 21-Iiis-- (@,ethy3.endioxy) -ga-halogen-

  1 : 3-hydi'oxy-@,`ä.,2 -.r; pyrL'zalir-)l-pi.,egnens wird ein I'ja,20, 20,21 -Bis-

  (niethyl@:ndiof;@°)@-?.x.-ha@c@gen,2.-c7pyrazol.o-4--pregnen-ll--on oder

  ein in 1'-St@E@-l.@u@g substit-.:iertes Derivat reduziert, be1spiels-

  weise indem eine gcsätf"=igt = Lösung von Natriumborhydrid zu einer

  Lösung. der Stero.dverbir.du:::,g in einem Gemisch aus Trigthylainin, und '

  lsopropylalkozol, das vorz,.#gcweise etwas Wasser enthUlt, gegeben

  und das Gemish über Nacht stehen gelassen wird.

  Durch Behandeln der oben beschriebenen 17a,20,20,21-Bis-(niethylen-

  diaxy) 3, 2-g?pyrazolo-4-pregnen-Yerbindungen mit einer verdünnten

  organischen Slure, beispielsweise einer 60%igen wUssrigen Ameisen-

  " s iurelösung, wird die 17a, L'0, 20, 21-Bs- (methylendioxy ) -Schutz-

  gruppe entfernt und das entsprechende 17a,21-Dihydroxy D,2-o%

  pyrazolo-4-pregnen-20-on erhalten.

  Ein Gemisch der Steroidverrindungen, die als Rest R4 Wasserstoff

  bzw. eine Acylgruppe enthalten, kann durch Chromatographie ge-

  trennt werden. Jede im Rest 1t4 und/oder E5 vorhandene Acylgruppe

  'tann durch Behandlung der. Steroidverbindung mit Natriummethylat

  In Methanol bei Rsumtemperz,tur entfernt c@erd:@n.

  Ein 17x, 2:t --Di.,yd°oxy -Z3-, 2-c;/pyrazolo-4--pregnen-20-on wird durch

  Behandel-a inlt ei11em Acylierungsmittel in ein 1'-Acyl-21-acylat

  ;..n t-,elchem be i de Acylgruppen einander gleich sind.

  Ein ' --hc;ya.-1"a, `:L-cihyd;o@@t-/'3, 2-L/p@ra@@olo-4-pregnen-20-on wird

  fiu:#: c:h j3ena7:lcle':.r1 einem r:=--ylierurlgsmittel, dessen Acylgruppe sich

  t,on dem te :@e3 @a in der 1 ' -.tellung der Steroidverbindung befin-

  ci:rl:ii1 l.@;x#@:@pr.iintersah;.: ideI#, in ein 1 ° -Acyl-21-acylat, in wel-

  ;:hern be 3.(e hc@r7.@, -:,iipen von: inauder verschieden sind, und durch B#:-

  vIe3.11 l:ll. : P..ne;l Acylierui 3smittel, dessen Acylgruppe die gleiche

  ist Nie >.l bist de,- l' -Stel:.urlg der Steroidverbindung bereits vor-

  handene_ t.,1 p:in 1'-.Acy:1-@?i.acylat, in welchem die beiden Aeylgruppen

  eivander g:Lel,.:h "Und, übergeführt.

  Zu den fur diesen Zweck verwendbaren Aeylierungsmittein gehören

  unter anderen: Acyllerungsmittel, die sieh wn einer CarbonsKure

  mit niederem Kohlenwasserstoffrest ableiten, wie Benzoes-durean-

  hydrid, tert.-Butylaeetylohlorid, ein niederes Alkanslureänhydrid

  oderedn niederes Alkanoylhalogenid, wie Essigs'iureanhydrid; Pro-

  pionsKuneanhydrid, oder ein mehrbasisches Anhydrid, wie 13,i3-Di-

  methylglutarslureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid. Bei Ver-

  wendung dieser Acylierung8mittel wird vorzugsweise in Gegenwart

  einer organischen Base, wie Pyridin, gearbeitet.

  Bei der Umsetzung des 17a,21-Dihydroxy ß,2.-o7pyrazolo-4-pregnen-

  20-ons mit Methansulfonylohlorid in einer nicht wUarigen Base

  bildet sich das 21-Mesylat.

  Eine Steroidverbindung, in deren Formel RS Wasserstoff bedeutet,

  wird zuvor vorzugsweise in ihr 1'-Acylderivat übergeführt. Das

  to erhaltene 1'j, 2@1 .-Uihydroxy-j, 2--e7-pyrazolo-4-pregnen-20-on-21-

  mesylat wird dann mit einem Al:calijodid erhitzt, wobei sich die

  21-Jodverbindung bildet.

  Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird Natrium,jodid zu einer

  Lösung der Steroidverbindung.in Aceton gegeben und das Gemisch

  etwa 1 Stunde auf Rüekflusstemperatur erhitzt.

  Die 21-Dihydrogenphosphatester werden durch Umsetzung der entsprechenden 21-Jod -, -Chlor-'oder -Brom-Verbindung mit einem Gemisch aus Silberphosphat und Phosphorsäure erhalten. Sowohl die Mono- als auch die Dialkalisalze können durch Neutralisation des Dihydrogenphosphatesters mit einem Alkalihydroxid erhalten werden. Durch Behandlung mit weiteren Mengen Alkalimethylat wird ein 1'-Acylat (R5 = Aoyl) in das freie Amin-(R5 = H) -dialkalisalz .übergeführt, aus dem das Dihydrogenphosphat durch in Berührungbringen mit einem Ionenauetauscherharz erhalten werden kann. In den vorstehenden Gleichungen sind die Ringe A, B und C und der Pyrazolring nicht dargestellt, da die an diesen Ringen stehenden Substituenten den Reaktionsverlauf nicht beeinflussen und im allgemeinen während der Umsetzung unverändert bleiben.
• Die vorstehend beschriebenen ,#3,2-g7Pyrazolo-Verbindungen bilden Salze, zum Beispiel das Hydrochlorid, Sulfat, Chlorat, Perchlorat, Picrat und Trichloracetat, wenn sie mit der entsprechenden Säure behandelt werden.
• Die erfindungsgemässen Z3-,2-e7Pyrazolosteroid-Verbindungeä besitzen eine hohe entzündungshemmende Wirksamkeit, die beträchtlich grösser ist als die der Stammsteroid-Verbindungen, und eine besonders gute Wirkung bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Erkrankungen, da sie wegen ihrer cortisonartigen Wirkung in geringen Dosen verabreicht werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Minimum herabgesetzt werden.

  Beispiel 1 .

  Zu einer Suspension von 25,0 g.11ƒ,17a,21@-Trihydroxy-16a-

  methyl-4-pregnen-3,20-dion in 1',5 1 in einem Eisbad auf

  etwa 5 °C abgekühltem. alkoholfreiem Chloroform werden un-

  ter stetigem Rühren- 750 ml kalte konzentrierte Salzsäure

  und dann 750 ml Formalin (methanolarm) eugegeben. Das Ge-

  misch wird aus dem Eisbad entfernt und 7 Stunden bei Zim-

  mertemperatur gerührt. Die Schichten werden .getrennt, und

  die wässrige - Phaaa wird zweimal mit Chloroform zurIckea-

  trahiert. Die. vereinigten organischen Schichten werden

  zweimal mit einer 5 jigen Natriumbicarbonatlösung und zwei-

  mal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Lösung

  wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder-

  tem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit

  Methanol verrieben, wobei sieh eine krisltalline Festsub-

  stanz bildete Dieses Material enthält keine festst311bare

  Menge Ausgangsmaterial bei der Papierstreifenchronatogra-

  phie, zeigt jedoch zwei U.Y.-absorbierende Flecken nahe

  der Lösungsmittelfront (blethanol-Formamid 2:1 vs. -Benzol-.

  nwHe "an 1:1). Ein Anteil von 2,425 g wird 'drei.mal aus einem

  Gemisch von Benzol und n Hexen umkristallisiert, wobei man

  17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-i1B-hydroxy-16a-methyl-

  4-pregnen-3-on erhält, das in der nachfolgenden S*`.ufe der

  Synthese ohne "Freitere Reinigung verwendet wird.

  Eine Lösung von 400 mg 17a,20,20,21-bis(Mathylendioxy)-1113- .

  hydroxy-162-in"th;yl-4--pret;nen-3-on in 4 m:L Pyridin wird zu

  einem durch Zugabe von 400 mg Chromtriox;id,zu 4 ml Pyridin

  gebildeten Koripls$ zugesetzt. Das Gemisch wird durohwirbelt,

  bis es gründlich durchmischt. ist, und dann über Nacht bei

  Zimmertemperatur stehengelaeaeno Das Reaktionagemisoh wird

  in Wasser gegossen, und das wässrige Gemisch wird mit Äther

  und dann zweimal mit Äthylaoatat eatrahierta Die vereinig-

  ten Äther- und Ä-Itfhylacetatextrakte werden mit verdünnter

  wässriger Schwefelsäure bei etwa 0 00 und dann mit 1hasser

  bis zur Neutralität gewaschen. Dann trocknet man die orga-

  nische Lösungsmittelschicht, verdampft die Lösungsmittel

  im Vakuum, reinigt- das zurückbleibende kristalline Material

  durch Kriställisation aus einem Gemisch -von i-thy?acetat und

  Äther und erhält so 17a,20,20,21-bie(Metliyl.erdio#zZi)-16a-

  methyl-4-pregnen-3,11-dion.

  1,350 g 17x,2@',20,21--biz(Methylendioxy)-'i6x-u!ethl-1--@@-pre'r-

  nen-3, 11-dion wo -.irden in 23 ml trockenem Reiszen I*;i-:nrol g:---

  lösf., und lie ca.°;ialtene Lösung wird auf :@:Lnm.@rterl@er@aia.° r@eA-

  kühlt und .n.it 0., @.36 res frisch destilliertE:m Ätx,y3: orra i- aL

  handel-u " Die in dem System wirf durch Sti..jkf,-,*o-L2*' 3r-.

  setzt, und 560 mNatrivr:ihydrid (31s 56 Diel-ersion _a

  Mineralöl) werde-:i zugegeben. Das System @17.rd vile6i3r avak@i.-

  iert und mit r_ -@? .katof f gefüllt, und das Gemisch ?iird be

  Zimmer@;empgra:l;ur über Nacht magne-Usch gnrühxt e Kan tyies.=;t

  das Gemisch i! einen Überschuss einer gesättigter-. wiissrien

  Natriumdihydr,igeiiphoophatlöaung und extrahiert di.,.o P_°odu'tic

  viermal mit Bensal. Die organischen Extrakte werdE n dreiral

  mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. .Durch

  Entfernung des Iüsungsmittele.erhält man ein Rohp3'odukt, das

  in Äther gelöst und als Natriumsalz durch. Extraktion in eine.

  10 %ige Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässrigen

  alkalischen Extrakte werden erneut mit einem Überschuss einer

  gesättigten wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung ange-

  säuert und mit Äther und mit Chloroform extrahiert. Die ver-

  einigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat ge-

  trocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 17a,20,20,21-

  bis(Methylendioxy)-2-hydroxymethylen-16a--methyl-a4--pregneii-

  3,11-dion erhält,

  850 mg 17a,.20,20r21-bis(Methylendioxy)-2=,hydroxymethylen--

  16a-methyl-4-pregnen-3fl1-dion werden in 9,2 ml a.bs'o3.uteia

  Äthanol ge löst und mit einer Lösung von 0,16 -n3- BS-drazinliy-

  drat in 0,16 ml absolutem Äthanol behandel-'4 a "Das Gea!ysch virä

  unter Gticlästoff etwa 45 Minuten unter Rt'c*cflues erhitzt und

  ,edau:pft . Ds=r

  dann unter verminc?ertem Druck zur Trockne c:in&

  Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und die

  erhaltene amorphe Pestaubatanz wird 1 Stt.zde im Hochvakuum

  bei 80 °C getr.Del.a:et, wobei man 17a,20,2C@,@'_1=ä.s(1!;etl@,yletidi...

  oxy)--16n--n(-thyl-=1:,2-c7pyrazol.o-4-pregner-11-on erhält.

  Zu einer Lösung von 100 mg 17cc , 20, 20, 21-b i.i (Methylend iox,T)-

  16a-methyl Z5t2-t,i`pyrazolo-4-7)regnen-1I-cn in 2 ff.-3. Pyridf_n

  werden 0.5 ml Es-.Lgsäureanhydxid zugegeben., 112,n 1.Lset daa

  r@etz::

  Gemisch übet I@T- clri; bei ,:itn-rertempera4;ur si ehena DE;.1-an

  man eine. F.2:@.@.@cht:.n; ;o.4 E-y,9 and Wasser zu. lach etwa 30##Inin@i-@

  tigeua Stehen vva:rd da-,-- Pa7od-akt mit ÄthylacE tat c:@archi.ezt o

  Der Äthylac(?ta'@eli':raP:t wird nacheinänder. v,i-Wa,fsel', E;i.s-

  kalter ß n-Sc;hvr(: fc::y:-E:>xre (t.is dor pI 1'r er@ e e.- wäc;sx i.gGli

  Schicht 1-3 bei;rät;-'(,*) f gesättigtem wäaerigem Natritmbic"crh!i- .

  nat (bis de:, p:@.!Fre :°@: der. wässrigen Schicht 3 beträgt) und

  Wasser ('bis dic wässrige Schicht neutral ist) gewacIchen.

  Dieth@tlaa(aa-?.ö:@un@; w:Ird über wasserfrei em Natriumeli1fa; i

  getrocknet. da:in das Lösungsmittel bei ct,va

  40 °(3 im VECcuui-. ah und (erhält .so 1'-Acety:.-i7a,2.O,':Of2 c-b:.s-

  (me-Gh.ylendit;xy) @..1 ,- ,£%hyrazolo-4-pregr,en--1 E r,w @. ;das iflan üuroh %u@;c@.s@E@ von Viasse:° uni

  Nach deuf jedoch uti-;f.er y'e.r@fven:Lcln: einer

  äq@ai@ral@:n @@E:.? rsc la@-e 0 'äu)7(iar.hy(ii-id odE eine.c,

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  72C7 fflf '@ @.(@@.:e:'@:,.. Cl '@ 3 t. , Z-.):@^ (lilt,''r.i@ia.^!: Q:l.OX@--1

  mit !4u. G.,i .'efl nt (;'f"`.'@r,

  30 Minuten @FJrc iDi ,'tt?.,: 1-11,

  unten 1^E. '7-3sserv;ids vnl? D ;@rc. (;0 @C` c E o

  quelle wirr,

  ':.n'nl@.l.

  8pU1t und dann im liciG!93lcuum bei 60 00 gei;roc$.)et s wol.i(tj : 1.3r

  eine amorphe Pcstotib&tan-. erhält t die aus einem Gemisch t@' )!::

  ' 1' Äcety#L.@1?a rf1-dihydroxy-l6:x-methyl5.2-.,c7pyraaolo0¢.#

  pregnen-11,20@-.dion und 1 t Acetyl-21-form;;loxy.y17a#-hydroxJ-

  16a-methyl-Z5,2-Jop-irrazolo-4-pregnen..3,21)--dion beOteht; die-

  se Verbindungen werden durch Chromatographie getrennt..

  Man löst einen üateil dieses Rohprodukts von 500 mg in 2,4 ail

  reinem Methanol und lässt ihn mit 0,9 ml einer 1,, 3n#Dds@ang

  von gatriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter

  Stickstoff 10 Minuten lang 'reagieren. Das illky3_at wird mit

  Raeigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird zur Trockne

  gebracht und mit n-Hexan gespült. Man wä. cht den Lückstand

  mit Wasser, filtriert, trocknet biss zur Gewichtskonstanz und

  erhält so 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl Z3,2w_c7pyrazolo-4a.

  pregnerny11,20-dipn o

  Zu einer Lösung von 100 mg 1'-Acety:i---17a. 21--dihydi oxywl6c!-

  methy'!-.@,@'...e py@@@lzalo--.@cregnen#y1'@ 920-dion in 2 ml ryrii_in

  atzt man t),5 ml Essigßäureanhydrid zu, Lan läset daf- Ger:isch

  über- N#pcIrL be '

  stehen" Iann ;3.b% man eilte

  M # schuK;@ von Eis und j'la,7s:ar züt. fach et-um- S,;ehEn

  wird das P:@@dE.@.@@t mit Äthylacetat extrahier-;;a tthylaer:tat-

  extrakt wird nacheinander mit, Viasser°, ei.k-,ilti:r ln-Schwe#-

  felsätu e (his der pH-Wert der wässrigen Eehicht 14..3 be-

  trägt), geF;ät-tigtem wässrigem Natriumbicarbonat (bis der

  pH-Wert der wässrigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die

  wässrige Suhieht neutral ist) gewaschen. Die :@thylacetat:! ö-

  sung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat gatrocknct. Das Lö-

  sungsmitteldann bei etwa 40 00 im Vakuum abdastilliert-o

  Das. 17a,21- Dihydroxyw16a-methyl L@,2-.J0pyrazolo.-4-hregnen-

  11 ,20-dion-1' ,21-diane :a-t vrird dann durch 'i'u-abe von Wassei,

  und Filtriersii :'.soliert.

  Nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung-einer

  äquivalenten Menge irgendeines der anderen eingangs beschrie-

  benen Acylierungsmittel a.rjotelle des Eseigsä,ureanhy-lrids, er-

  hält man das entsprechende 1' Aeetyl-17a,21-dib-ydro::y-16a--

  methyl Z5,2-_e7pyrac)lta#-,4.--pregnen-11 ,20--dion-21-,acy? 3t .

  Arbeitet man nach dem oben= beschriebenen Verfahren,. geht je-

  doch von dem 17a , 2 't -D l hydroxy-16a-.m,: thyl-#,/') , 2-_c7pyrazo'1.o-@»4...

  pregnen-11 ,20->d.'f:.on aus und verwendet eine i@duivalerr:e IdIeng:

  irgendeines de.- ;;iilgangs besuhriebensn AcyllerL,ngsrtitt el, so

  erhält man das- enfi3precherde 11=Acyl--21-ac,-ilat.

  Zu einer auf 0 ''i; -ekiilil-tem Lösung von 85 trg 1'--.:@.cf;:yl-17a -2 1.-

  dihydroxyr-16,i--:tie;-thyl Zw"',2.-n%pyrazolo-4-pref;nen« .11,':V-dion

  in 0,5 ml. Pyridin wt?rlii@i ?nan 0,015 m3. T-JQtha?;;uli-bny?-"hl fz)rid .

  zu., Mars lässt dan rhfi.l tare Gemisch bei einer 5 empE>_@=a*%'::ir vgn

  etwa 0 00 etwa i 0)-'UVncte z-tf?rieil. Das Reaktitinsgerrjisc::1 wird ;'init

  mit Wasser vJ@s@-;zv, und c'er gebildete Nieterschla#; vjx,d

  abfiltriert, ni'''; i#'=153@@Ea' gewaschen und getrocknete 1tan

  s o -1 ' Acet;yl@ , 1 "f'a , ?_ 1 -d hydroxy-16a--methyl £@ , 2-G%pyrazc? o-

  4--pregnen-11 ,2Q--dion-2 1-meayla-t a

  Zu 180 mg 1'--.Elefityl-"17a,21-dihydroxy-16a-mf;thyl Z5; 2#--c7py-

  razelo-4ypregnen-11 ,204dion-21-mesylat, erlöst in 10 ml Ace-

  ton, werden 300 mg Natriumjodid zugeäetzt o Das erhaltene Ge-

  misch. wird etwa s Stunde hei Rüekflussterpnratur erhitzt,

  und die Reakt ionslösung wird auf Zimmertemperatur gei ühl=:

  und mit Wasser verdünnt. Das ausgefällte Material wird ab--

  filtriert, mit Wasser gewaschen und getrtcknet o Man erhänt

  so 1'-Acetylm17a-hydroxy-21-jod-166--methyl #Z3,2-e%pyrazo:.o-

  4-pregnenG11,20--dion o

  Das 1 ' -Aaety1-17a-hydroxy-21- j od-16a-methy1 L5 , 2-67pyrazolo-

  4-pregnen-11,20-äion hird in einem Gemisch vorn 5 ml Wasser

  und 5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension setzt

  man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etra

  1 Stunde unter Rtzckfluss o Die Reaktionslösung wird gekühlt

  und mit Wasser verdünnt, und das abgeschiedene Material H-

  f3ltriert o Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet

  und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 1'-Ac:e-

  tyl-17a hydroxy-16a-methyl-L3,2-c7pyrazolo-4-pregnen-11,20-

  diono

  Man löst einen 500 mg betragenden Anteil der obigen Verbin-

  dung in 2,4 ml reinem Methanol und lässt ihn nit 0,5 ml Einer

  1.33n-Lösung vön Natriumncthylat in Methancl bei ZimmertEm-

  peratur unter Stickstoff 'i 0 Minuten reagi zren o DaG Alkyle t

  wird mit Eseiüsäure neutralisiert und das Gemisch dann zur

  Trockne gebracht und mit UHexan gespült o Der Rüccstand vyird

  mit Wasser gewaschen, filtriert und bis zur Gewichtskonstanz

  getrocknet. Man erhält so 17a Hydrogy #16a--methyl-Z5p2->py-

  razolo-4Mpregnen-1 1 , 20-dion.

  Zu einer Lösung von 62 mg 1'-Äcetyl-17ay21wdihydroxy-16a- .

  metbyl-/-5,2--e7pyrazolo-4-pregnen-11,20mdion-21-mesylat in 1 ml

  frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid setzt man

  eine zur Erzielung einer gesättigten Lösung ausreichende Men-

  ge wasserfreien Kaliumfluorids zu. Das Gemisch wird 20 Stun-

  den bei 110 °C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wc:sser

  versetzt und das Produkt mit Chloroform extrahiert, über Na-

  triumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.. Das er-

  haltene Produkt Ist ein Gemisch von 1' Acetyl-17«,21-epoxy-

  16a-methyi-L5,2-c.pyrazolo-4-pregnen-11`,20-.dion und 1'-Ac:e-

  .tyl-21-fluor-17a--hydrozy-16a-me thyl®LY, 2-c7pyrazolo--.4-pre g-

  nen-11,20mdion; diese Verbindungen werden durch Vertei lungs-

  chromatographie oder durch Chromato&:raphie an Silicagel ge-

  trennt.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch an-

  stelle des 11B,17., 21-Trihydroxy-16öc-methyl-4-pregnenm3 s 20-

  dions als Ausgangssubstanz das 11ß,17a,21-Trihydroxy-16ß-

  methyl-4cpregnen-3,20 dien, so erhält man als Produkte das

  entsprechende 17a,21-Dihydroxy-16ß-methyl Z3,2-_c7pyrazolo-

  4dpregnen-11,20-dion und dessen 1'--Acetyl-, 21-Aoylat- und 1'-

  Acyl-21-acylat-De: ivate; das 17a-Hydroxy--16B-methi.rl-ZI', 2--!%-

  pyrazolo-4-pregne»-l l ,20-dion und das 21-Fluor-17o:-hydroxy-

  16B methylvC,2-z,7Dyrazolom4-pregnen-li,20-dion sowie die

  1'-Aeyläerivata hiervon.

  Arbeitet man nach-den obigen Verfahren, geht jedoch von dem

  118,17a,21-Trihydroxy#16-methylen-e4-pregnen-3,20.adion an-

  statt von 11B,17a,21-TZihydroxy-16a-methyl-4-pregnen--3,20-

  dion aus, so erhält man als Produkte das entsprechende 17a-

  21-Dihydroxy-16-methylen-/3,2-e@pyrazolo-4vpregnen-11,20-

  dion und dessen 11mAcyl-, 21-Acylat- und 1'-Acy1-21-acylat-

  Derivate; das 17a-Hydroxy-16-methylen-L5,2--_c7pyrazolo-4-.

  pregnen-11,20##dion und das 21-Fluor-17a-h<ydroxy-°36-methylen-

  L3,2-e7pyrazolo-4°pregnen-11e20-dion sowie deren 1'-Acyl-

  derivate a

  Beispiel-2

  r#w#rr#r ar

  Zu einer Suspension von 25,0 g 6a-Fluor-11B,17a,21-trihy-

  droxy-4-pregnen-3,20-dion in 1,5 1 in einem Eisbad auf etwa

  .5 00 abgekühltem alkoholfreiem Chloroform werden unter steti-

  gem Rühren 750 ml kalte konzentrierte Salzsäure und dann

  750 ml Formalin (methanolarm) Zugesetzt. Das Gemisch wird

  aus dem Eisbad entfernt und 7 Stunden be:j Zimmer@:mperatur

  ge.r Uhr t . Die Schichten werden getrennt, ?und die wässrige

  Phase wird Zweimal mit 0iäloroform zurückextrc;hiers o Die ver--

  einxgten organischen Schichten werden zweimal mi*'J einer

  5 ;551gen Natriumbiearbonatlösung und dann zweimal rait einar

  gesättigten Salzlösung gewaschen. Die lösung wird über Mag-

  nesiumoulfs.t getrocknet und unter vermindertem Druck zur

  Trockne eingedampft" Der Rückstand wird mit Methanol verrie-

  ben, wobei sich eine kristalline Festsubstanz bildet. Dieses

  Material enthält keine festätellbare Menge Ausgangsmaterial

  bei der Papierstreifenohromatographie, zeigt jedoch zwei. U.Yo-

  absorbierende Flecken nahe der löeungsmitteltront ()tethanolm

  Formamid 2:1 Ys. Benzol--npHeaan 1:1)a Ein Anteil von 2t425 g

  wird@dreimal aus einet Gemisch von Benzol und n-Hexan um-

  kristallisiert und liefert so 6a-Pluor-17a,20,20,21-bis-

  (methylendioxy)-11ß,hydroxy-4-pregpen-3-on, das in der nach-

  folgenden Stufe der Synthese ohne weitere Reinigung verwen-

  det wird.

  1,350 g 17«920,20,21-bis(Methylendioxy)-6a-fluor-llB-hydroxy-

  4-pregnen-3-non werden in 23 ml trockenem heissem Benzol. ge-

  löst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur ge-

  kühlt und mit 0,96 ml frisch destilliertem Äthylformiat be-

  handelt. Die Luft in dem System. wird duroh Stickstoff er-

  setzt und es werden 560 mg Natriumhydrid (als 58 ;'oige Dis-

  persion im Mineralöl) zugegeben. Das System wird erneut eva-

  kuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch über

  Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch gerÜhrt. Man giesst

  das Gemisch in einen Überschuss einer gesättigten zrässri.-

  gen Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Pro-

  dukt viermal mit Benzole Die organischen Extrakte werden

  dreimal mit Viasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock-

  net. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein

  Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumeälz durch

  Extraktion in eine 10 %ige Natriumearbonatlösung gereinigt

  wird. Die wässrigen -alkalischen Extrakte werden wieder mit

  einem Überschuss einer gesättigten wässrigen Natriumdihydro-

  genphoephatlösung angesäuert und mit Äther und mit Chloro-

  form extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen

  Extrakte über Hatriumsulfat, dampft zur Trockne ein und er-

  hält so 17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-6a-fluor-11B-hy-

  droxy-2-hydroxymethylen-4-pregnen-3-on.

  850 mg 17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-6a-fluor-1113-hydroxy-

  2-hydroxymethylen-4-pregnen-3-on werden in 9,2 ml absolutem

  Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml Hydräzinhy-

  drat in 0,16 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch

  wird unter Stickstoff etwa 45 Minuten unter Rückfluse er-

  hitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne einge-

  dampft. Man wäscht den Rückstand dreimal mit kaltem `Wasser,

  trocknet die erhaltene amorphe Festsubstanz 1 Stunde*,bei

  80 0 0 im Hochvakuum und erhält so 6a-Fluor-17u: , 20, 20, 21

  bis(mathylendißxy)-Z37,2-jcpyrazolo,--44preglzen-11 B-01.

  Zu einer Lösung fron 100 mg 6a-Fluord17a,20,20,21-bis(Me-

  thylendioxy)-ZJ',2-c7pyrs.zolo-4-pregnen-1l.ß-@ol in 2 ml Pyri-

  din setzt man 1 Millzäquivalent Essigsäurean$yärid zu. Man

  lässt das Gemisch über Nc cht bei Zimmertemperatur stehen.

  Dann setzt mau eine Mischung von Eis und `;;asser zu. Nach

  etwa 30-min'itigem Steher. wird das Produkt mit kthz@lacetat

  extrahiert. Der kthylaaci;avextrakt wird nacheinander mit

  Wasser, eiskalter ln--Schvrefelsäure (bis der pH-Wert der eäss.-

  rigen Schicht 1-3 beträgt)r gesättigtem wässrigem )1Tatriumbi-

  earbonat (bis der pH-Wert der wässrigen Schicht 8 beträgt)

  und Wseser (bis die wäeerige Schicht neutral ist) gewaschen,

  Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat

  getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei etwa

  40 0 0 abdestilliert und das gebildete 1' Aoetyl-6a-fluor-

  17a , 20, 20, 21-bie (methylen dioxy) -Z5, 2-c7pyrazolo-4-@pregne:a- .

  1lß--ol durch Zugabe von Wasser.und Filtrieren isoliert.

  Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle des Essigeäureanhydride eine äquivalente Menge

  Propionsäureanhydrid oder irgendeines der anderen eingan.3,s

  beschriebenen Acylierungsmittel, so erhält man das ent-

  sprechende 1'-Acylderivat.

  720 mg 1'-Acetyl.-.17ac,20,20,21-bis(methylendioxy)-»6ac-fluo:r-

  Z3,2-_o7pyrazolo-4-pregnen-1lß-ol werden auf einem Dampfbad

  etwa 30 Minuten mit 24 m]. *einer 60 %igen wässrigen Araeisan--

  säurelösung erhitzt. Das überschüssige Reagens wird im Va--

  kuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 50 o03 als

  Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird viermäl tait n--Ha-

  xan gespült und dann im Hochvakuum bei 60 0 0 getrocknet. Mai)

  erhält so ainc amorphe Festsubstanz" die aus einem Gemis:h

  von 1 # # lkcetyl -@6a«fluor-1 't ß L t 7a , 21-trihydroxy C, 2--_o7pyrazo--

  lo-4-pregnen-20-on und 1'-Aoetyl-6a-fluos -21--formrlozy-

  11ß,17a-di'nydroxy Z5,2-@ejpyrazolo,-4-@pregnenm20-on besteht=

  diese Verbindungen werden durch Chromatographie entrennt.

  Man löst einen 500 mg betragenden Anteil dieses Rohprodukts

  in 2,4 ml reinem Methanol und läset ihn mit 0,9 ml einer

  1,33n-Lösung von Natriumraethylät in Methanol bei Zimmer-

  temperatur Unter Stickstoff 10 Minuten lang reagieren.

  Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Ge-

  misch wird dann zur Trockne gebracht und mit n-He:an ge-

  spult. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, filtriert

  und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so

  6a-Fluor-11B,17a,21-trihydroxy-Z5.2-jcpyrasolo-4-pregnen-

  20-on.

  Zu einer Lösung von 100 mg 1'-Aoetyl-6a-ßluor-11ß,17a,21-

  tri$ydroxy-Z5,2-o7pyrazolo-4-pregnen-20-on in 2.m1 Pyridin

  wird 1 Milliäquivalent Esaigsäureanhydrid zugesetzt. Man

  lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.

  Dann .setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach

  etwa 30 minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylaoetat

  extrahiert. Der i:thylacetateatrakt wird nacheinander mit

  Wasser, eiskalter ln-Schwefeleäure (bis der pH-Ylert der

  wässrigen Schicht 1 bis 3 beträgt), gesättigtem wässrigem

  Natriumbioarbonat (bis der pH-Wert der wässrigen Schicht

  8 beträgt) und Wasser (bis die wässrige Schicht neutral

  ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasser-

  freiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel

  im Vakuum bei etwa 40 00 abdestilliert. Das Produkt wird

  anschliessend aus einem Lösungsmittel kristallisiert. Man

  kann das 6a-Fluor-11B,17a,21-trihydroxy -,0,2-o7pyrazolo-

  4-pregnen-20-ob-1',21-diaoetat auch durch Zugäbe von Wasser

  und Piltrieren isolieren.

  Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, ver-

  wendet jedoch anstelle des Essigeäureanhydride Propion-

  säureanhydrid oder ein anderen Acylierungsmittel, so er-

  hält man das entsprechende 1'-Acyl-6a-fluor-11B,17a,21-

  trihydroxy C,2->pyrazolo-4-pregnen-11,20-dion-21-acylato

  Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend

  von 6a-Fluor-11 B,17« , 21-trihyd--oay-C, 2-jopyrazolo-4-r

  pregnen-11,20-dion und unter.Verwendung einer äquivalenten

  Menge irgendeines der auf Seite 15 beschriebenen Aoylie-

  rungamittel, erhält man das entsprechende 1' Acyl-21-acylat.

  Zu einer Lösung von 85 mg 6a-Fluor-11B,17ot,21-trihydrogy-

  Z3,2-jcpyrazolo-4-pregnen-20-on in 0,5 ml Fyxidin, die auf

  0 oC@gekühlt ist, werden 0,015 ml Methanaulfonylchlorid

  zugesetzt. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Tem-

  peratur von etwa 0 00 etwa 1 Stunde lang stehen. Dann wird

  das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der gebildete

  Niederochlag abfiltriert, mit Wasser ge*asahen und ge-

  trocknet. Man erhält so 6a-Pluor-11B,17a,21-trihydrozy-

  ,C,2-jopyrazolo-4-pregne n-20-on-21-meaylata

  Zu 180 mg 6a-Fluor-11 B # 17a , 21-trihydroxy-C , 2-,o7pyrazolo-

  .j.-pregnen-20-on-21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton,

  werden 300 mg Natriumjodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch

  wird etwa 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, und die-

  Reaktionslösung-wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und

  mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Material wird ab-

  filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man.erhält

  so 6a-Fluor-11 B,17a-dihydroxy-21-jod-0, 2-o7pyrazolo-4.-

  pregnen-20-on.

  Das 6a-Fluor-11B,17a-dihydroxy-21-jod-Z3,2->pyrazolo-

  4-pre gnen-20-on wird in einem Gemisch von 5 ml@Wasser und

  5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension setzt

  man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etwa

  1 Stunde unter Rückfluse. Die Reaktionslösung wird.abge-

  kühlt, mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material

  abtiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, ge-

  trocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält

  s o

  B,17a-dihydroxy-L5, 2-c7pyrazolo-4-pregnen-

  20won.

  Zu einer Lösung von 62 mg 6a-Fluor 11B,17a,21-trihydroxy-

  L3, 2-_c7pyrazolo#-4-pregnen-20-on-21-mesylat in 1 ml frisch

  destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid wird eine zur

  Erzielung einer gesättigten Lösung ausreichende Menge

  Baliumfluorid zugesetzt. Das Gemisch wird 20Stunden bei.

  110°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser zu der gekühlten

  Lösung wird das Produkt mit Chloroform extrahiert, über

  Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das

  so erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 17a,21-Epoxy-

  6a-fluor-1 iß-hydroay-,C_,2-vlpyrazolo-4-pregnen-20-on

  und 6a,21 Difluor-118,17a-dihydroay-L3,2-2cpyrazolo-

  4-pregnen-20-on, die durch Verteilun,;schromatographie oder

  durch Ohromatographie an Silicagel getrennt werdeno

  Arbeitet man nach dem oben beschriebenen Verfahren, geht

  jedoch von den entsprechenden 1' Acylderivaten aus, so

  erhält man als Produkte das 1'-Acyl-6a-fluor-1iß,17a-

  dihydroay C,2mc7pyrazolo-4-pregnen-20-on und das 1'-Acyl-

  6 äc -,21-d if 1u or-11 B, 'f 7a-d ihyd r oxy-L3 , 2-e7pyraz o lo.-4#-pre gn en-

  20-ono

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 6a-Fluor-

  11ß,17a , 21-trihydroxy-16a-methyl-4-pre gn en-3 , 20-dion

  anstatt von 6a-Fluor-11B,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-

  3,20-dionr erhält man als Produkt das entsprechende

  6a-Fluor-1 i 8,17a , 21-trihydroxy-1 6a--methyl-J5, 2-c7-

  pyrazolo-4-pregnen 20-on und dessen 1'-Acyl-, 21-Acylat-

  und 1' Aeyl-21-acylat-Derivate= das 6a Fluor-11B,17a-

  dihydroxr-16a-methyl C,2-c7pyrazolo-4-pregnen-20-on

  und das 6a,21 Difluor-11B,17a-dihydroxy-16a -methyl-

  Z5,2--07pyrazolo-4-pregnen->20-on sowie deren 1 1- Acylderivate.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 6a-Pluor-

  11 B,17a , 21-trihydroay-16B-methyl-4-pregneri- 3,,20-dion

  anstatt von 6a-Pluorol lB,17a,21-tribrgdroxy-4-pregnen-

  3,20-dion, erhält man als Produkte das entsprechende

  öa-Fluor-11B,17a,21-trihydroxy-16B-met4yl-,2-o7-

  pyrazolo-4-pregnen-2ü-on und dessen 11- Aeyl-, 21-Acylat-

  und 1#-Aoyl-21-acylat-Derivate, worin die zwei Acylgruppen

  gleich oder voneinander verschieden sein rännen; das

  6a-Fluor-11 B,17a-dihydroxy-16a-methyl-J3, 2-e7pyrazolo-

  4-pregnen=20-on und das 6a,21 Difluor-11B,17a-dihydraxy-

  168-Bethyl-/37, 2-c7pyrazolo-4-pregnen.-20-on. sowie die 1 # Acyl-

  derivate hiervon.

  .Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, geht

  jedoch von 6a-Fluor-11B,17a,21-trihydroxy-16 methylen-

  .4-pregnen-3,20-dion anstatt von 6a-Fluor-llß,l7a,21-

  @trihydrozy-4-pregnen-3,20-dion aus, so erhält man als Pro-

  dukte das entsprechende 6a-Fluor-11-B,17as21-trihydroxy-

  16--methylen-,C, 2-o7pyrazolo-4-pregnen-20-on und- dessen

  1' Acyl-, 21-Acylat- und 1'-Aeyl-21-acylat Derivate, worin

  die zwei Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden

  sein können, das 6a-Fluor-11B,17a-dihydroxy-16 rnethylen-

  i'5,2-c_%pyrazolo-4-pregnen-20-on und das 6a,21=.ßiiluor-

  11B,17a-dihydrozy-16-setbylen-Z3,2--c7pyrazolo-4-pregnen--

  20-on sowie die 1' Acyl-Derivate dieser Produkte. -

  Beisp ie l 3-

  8u einer Suspension von 2590 g 11B,17a,21-Trihydroay- -

  6a-.methyl-4-pregnen-3,20-dion in 1,5 1 in einem Eisbad

  auf etwa 5 00 gektihltem alkoholfreiem Chloroform. werden

  toter stetigem Rühren 750 m1 kalte konzentrierte Salzsäure

  und dann 750 ml Formalin (methanolarm) zugesetzt. Das Ge-

  misch wird aus dem Eisbad entfernt und 7 Stunden bei- Zimmer-

  temperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt, und die

  wänerige Phase wird zweimal mit Chloroform zurUekextrahie rt .

  Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit

  einer 5 %igen Natriusbicarbonatlöeung und zweimal mit

  einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird

  Über Magneniumaulfat getrocknet und- unter; vermindertem

  Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückutand wird mit

  Methanol verrieben, wobei sich eine kristalline Festsubstanz

  bildet. Dieses Material enthält keine featatellbäre Menge

  Amgangsmaterial bei der Papieretreifenchromatographie,

  zeigt jedoch zwei UV-abaorbierende Flecken nahe der Lö-

  suMemitt elfrant (Nethanol-Formsmid 2:1 -vs o Benzol-n-Hexan

  1s1). Bin Anteil von 2,425 g wird dreioral aus einem Ge-

  aiach von Benzol und n-Nzan tmd<ristallisiert, wobei mai,

  17a,20,24,21-bie(äethylegdiany)-11B-hydrogy-6a--methyl- .

  4-pregnen-3-on erhält, das- in der nachfolgenden Stufe der

  Synthese ohne weitere Reinigung verwendet wird.

  Eine Lösung von 400 mg 17a,20,20,21-bi®(Methylendioxy)-

  11B-.hydroxy-6ac-amethyl-4-pregnen-3-on in 4 ml hyridin

  wird zu einem durch Zugabe von 400 mg Ohromtrioayd zu

  . 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch

  'Wird durchwirbelt, bis es gründlich vermischt ist und dann

  bei Zimmertemperatur über Nacht stehen g6lassen. Man

  giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das

  wässrige Gemisch mit Äther und dann zweimal mit Äthyl-

  acetat. Die vereinigten Äther--und Äthylaeetat-Extrakte

  werden bei etwa 0 00 mit verdünnter wässriger Schwefelsäure

  gewaschen und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Dann

  trocknet man die organische löaungsmittelechicht, ver-

  dampft-die Lösungsmittel im Vakuum, reinigt das zurück-

  bleibende kristalline Material durch Kristallisation aus

  einem Gemisch von Äthylaoetat uqd Äther und erhält so

  17a,20s20,21-bis(Methylendioxy)--ba-methyl-4-pregnen-

  3,20-diono

  1,350 g 17ac,20,20,21-bis(Methylendioxy)=-6a=methyl-4-

  pregnen-3,11-dion werden in 23 ml trockenem heissem Benzol

  gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur

  gekühlt und mit 0p96 ml frisch destilliertem ÄthylformJ.at

  behandelt. Die Duft in dem System wird durch Stickstoff

  ersetzt, und es werden 560 mg Natriumhydrid (als 58 %ige

  Dieper$ion in Mineralöl) zugegeben.' Das System wird er-

  neut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch

  wird über Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt.

  Man giesst das Gemisch in einen IJbereahuse einer gesättigten

  wässrigen Lösung von Natriumdihydrogenpho®phat und extra-

  hiert das Produkt viermal mit Benzol. Die organischen Ex-

  trakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Na--

  triumoulfat getrocknet. Durch Entfernen des lösungamittele

  erhält.man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als

  8atriuneale durch Eitraktion in eine 10 %ige Natriumear-

  bonatlösung gereinigt wird. Die wässrigen alkalischen

  Extrakte werden wieder mit einem Übersohues einer ge-

  sättigten wässrigen Natriumdii@vdrogenphoephatlöaung sage-

  säuert und mit Äther und mit Chloroform extrahiert. Die

  vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat

  getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefern so

  17a , 20, 20, 21-bis (Methylendiory)-2-hydroaymethyl en-6a-

  methyl-4-pregnen-3,11-äion.

  850 mg 17a,20,20,21=.bis(Methylendioay)-2-hydroaymethylen-

  6a-ethyl-.4-pregnen-3,'11-dion werden in 9,2 ml absolutem

  Äthanol gelöst und mit. einer Lösung von 0,16 ml Hydraei.-

  hydrat in 0,16 ml absolutem Äthanol behandelt. Die Mischung

  wird unter Stickstoff etwa 45 Minuten unter Rüokf7.use er-

  hit$t und dann unter vermindertem Druck zur Trockne_einge-

  dampft. Der Rüoketand wird dreimal mit kaltem Wasser

  #gewanchen und die erhaltene amorphe geataubetan$ 1 Stunde

  im Nochvsintnm- bei: 80 00 getrocknet. Man eräält so 17a , 20-

  2 0,21-bis(Methylendioxy )-öa-.nethyl-J5,2-jopyrazolo-4-preg-

  nen-11-#on.

  Zu einer Lösung von 100 mg 17a,20v20,21-bie(Methglen-

  diosy)-6a--methyT-Z>,2-jopyra$olo-4-pregnen-ll-on in

  2 a1 PJridin wird 1 Milliäquivaleut Eseigsäureanhydrid zu-

  gesetzt. Man Itsat das Gemisch über Nacht bei Zimmertem..

  peratur etehep:-Dann setzt man eine Mischung von Bis und

  Wasser zu, Nach etwa 30 minütigem Stehen wird das Pro-

  dukt mit Xtlbyläcetat extrahiert. Der Äthylaäetate:trakt

  wird nacheinander mit Wasser, eiskalter ln-Schwefelsäure

  (bis-der

  der wässrigen Schicht 1 bis 3 beträgt),

  gesättigtem wässrigem,Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert

  der wässrigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die

  wässrige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetat-

  lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

  Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei etwa 40 00 ab-

  destilliert und das gebildete 1'-Aoetgl-17a,20,20,21-

  bis(methylendia)-6a-methyl-, 2-@`pyra$olo-4-pregnen-

  11-on durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert.

  Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedooh _

  anstelle des Eseigeäureanh@dride eine äquivalente *enge'

  Propionsäureanhydrid oder ein -beliebiges der" andren

  auf geite 15 besohriebenen Aeylierungsmtttel,@eo erhält-

  man das entsprechende 1' Acylderivat. .

  720 wg 1-' :Acetyl-17a,.20,20,21-bis(methylendioe)-6a-

  mäthyl--Z5, 2-cpyrazolo-4-pregnen-11-on .werdeip auf-- eines;

  Dampfbad mit 24 -g1 einer. 60. %igen Ameisenaäurelöeung

  etwa 30 Minuten erhitzt. Das überschüssige Reagene=wird-

  im--Vakuucu unter Verweüdung eines Wasserbads .von -etwa . -

  -50od als, wärmeque-lle entfernt. Der Rückstand wird viermal

  mit Ü-Iiexan gespült und dann im- Hochvakuum bei .6e0

  -Dän -erhält so eine amorphe Festaubsfiangs - did

  aus einem Gemisäh -von 17v, 21-Dihydroxy-6g-mett@I.-#

  P - .- . -

  ,2-apyrazalo-4-pregnen--.I 1,'20-dion, und @i##@21@

  f öraylozy-1 7a.hydroxy=6a-me thyl-Z5, 2-g" 7pyrazplo-4- -

  pregnen-', 1, 2Ördion besteht, die durch Chromatogruphie

  getrennt werden. . ..-

  man löst einen 500 mg betragenden Anteil diesee-.Röh@-

  prädukte in 2=4 o1 reinem Methanol und läeat. ihn - mit-

  0p9 _

  ®l einer .1, 33n Iüeung. von . Natxiummethylat in -x tha=

  nol"- bei.,' Zimmertemperatur 10 Minuten unter Sticke_töXf-

  reagierenDäa-Alkglat wird. mit Essigsäure neut:rali:eiert,

  und das .Gemieoh- wird dann zur Trockne ..gebracht und -mit

  n--Hexan gespült. Der Heckstand wird mit "'aaser gewaschen,

  filtriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet..Man

  erhält: eo 17a,21 MDihydroxy-6a-me thyl-,C3, 2-.pyrazolo-

  4-pregnen-11,20-dion.

  Zu einer. Lösung von 100 mg 1'-Acety1d17a,21-dihydroxy-

  ga-methyl-Z5, 2-_c7pyrazolo-4>pregnen-11, 20-dion in 2 ml.

  Pyridin werden 0,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man

  1Fiest das Gemisch-über Nacht bei Zimmertemperatur stehen.

  Dann gibt man eine.Mischung von Eis und Wasser zu. Nach

  etwa 30'minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat

  extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit

  Wasser, eiskalter ln-Sch%qefelad,ure (bis-der pü--Wert der

  wässrigen-Schi cht 1 Wie 3 beträgt), gesättigte: wässrigem

  Nätriwabic'arbonat (bis der pH-;7ert -der wässrigen Schicht

  8 beträgt) und Wase6r (bis die wäoarige Schicht neutral

  ist) gewdacüen_. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser-.

  -freien Natriumsulfat wgetrocknet. Dann wird daei@ Zöaungs-

  mittel.im Vakuum bei etwa 40QC_abdeetilliert. Das 17a,21-

  Dihydroxy-äa-methyl/,-2.-c7pyrazolo--4.-pregner=11, 2fl-diön:@ -.

  1',21-diacetat wird dann durch Zugabe von °waseer und Fil-

  trieren Isoliert.-

  Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle des Besiggäureanhydride eine äquivalente Menge

  Propions,#iureanhydrid oder eines beliebigen der anderen

  auf Seite 15 beschriebenen Äcylierungemittel, so erhält

  man das entsprechende 1°-Acety1-17a,21-dihydroxy-6a-

  methyl -Z3-, 2-_c7py razolo-4-pregnen-11 s 20-dion-21-aeylat.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 17a,21--

  Dihydroxym6a-me t"byl Z3, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-11--on und

  unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines belie-

  bigen der-auf Seite 15 beschriebenen'Aoylidrungsmittel,

  erhält man das entsprechende: 1 1-A'cy1-17af21-dihydroxy-

  6a-methyl Z5, 2.jpyrazolo-4-pregnen-11, 20-dion-21::äcylät.

  Zu einer auf 000 gekühlten Lösung von 85 ,mg 1' Aceyl@-_

  17a, 21-dihydroxy-6a-methyl -,C3, 2m_c7py razolo@-4--Pregpen- .

  11,20-dion in 0,5 ml Pyridin.werden 0,015 ml Xethan-

  'sulfonylchlorid zugesetzt. Man bisst das erhaltene Ge-,

  misch bei einer Temperatur von*etwn 00C etwa 1,..Stunde

  .stehen. Dann wird das Reaktionagewisch mit-Wasser Vera

  setzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, -mit

  Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält--80 1 E-

  Acetyi-17a, 21-dihydroxy-6a-#-aPthy1-Z5, 2-_o7pyrazolo-4-

  pregnen-11,20-dion-21-mesylat.

  Zu 180 mg 1' Acetyl-17a,21-dihydroxym6a-methyl##,2-c-

  Pyrazolo-4-pregnen-11-,20-dion-21-mesylet, gelöst. in 10 ml

  Acetoni-werden 300.mg Natriumjodid zugesetzt. Das erhal-

  tene Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Rückflusstemperatür -

  erhitztg und die Reaktionslösung wird -auf Zimmertempera-

  tur gekühlt und-mit Viaaser verdünnt.. Das *ausgefallene

  Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge-

  trocknet. Man erhält .so 1'-j@cety1-17a-hydroxy-21-jod-"6a-

  methyl Z5, 2-cpyrazolo-iI-pregnen-11, 20-dion.

  Dae 1'--Acetyl-@1.?a@hfüroxy-2'l@jod-6c@r;@tethyl,2-Fyra-@

  zolo-4-pregnen-11, 20-di-on - wird in-einem Gemisch-von 5 ml

  Wasser und-5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Sus-

  pension setzt man 500 mg .Natriumbisulfit zu und-- erhitzt

  das Gemisch eera 1 Stunde unter Rückfluse. Die Reaktionen

  löaung Wird gekühlt-9 mit Ylusser verdünnt und das abge-

  schiedene Material abf iltriert. Das --Produkt wird mit

  Wasser gewaschen-, getrocknet und aus Athylacetat um-p

  kriataliisierte Man . erhält so 1' Acetyl-17u-hydroxy6ab .

  methyl -;t3-= 2-jopyrazolo-4"1)regnen-11, 20-dion

  Zu einer Lösung von 62 mg 1' Acetya:@17a.21-dihydroxy--

  6a-Methyl-41, 2.:jcpyr#tzolo-4-pregnen-11, 2%-dion-21 -mesylat

  in 1.M1 frisch destilli:irtem. vrauserfreieuz Diaotliylformamid

  wird eine ausreichende ?@ien@;e rjaaserfreien Yaliumfluerids

  zugesetzt, um eine gesättigte Lösung zu_erz:kelene De$

  Gemisch wird-20 Stunden bei - 110°C erhitzt.-. Zü der -gekühlten

  Lösung setzt man Wasser zu und extrahiert das Produkt

  mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft

  zur Trockne ein. Das verhaltene Produkt ist.eiri Gemisch

  von 1 1-Acety1-17ct, 21-epoxym6cz-methyl Z5, 2-_c7pyrazolo-

  4-pregnen-11,20-dion und 1°-Äcetyl-21--fluor-17u-hydroxy--

  6a-methyl-@, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-1 '! , 20-.d ion, die

  durch Verteilungschromatographie oder durch Chromato-

  grsphie@an üiiicagel getrennt werden:

  Arbeitet man nach den-obigen . Verfahäen, geht- jedoch- von

  11 ß,17a-21 -Ir ihydroxy-Ga,16a@diine thyl-4-pregiien-3, 20-

  dion anetutt von 11 ß,17a, ?_ 1 -Trihydruxy-6a--methyl--4'

  pregnen-3,20-dion aus, so -rhält man a19 Produkte das

  entsprechende- 17a,21 Dihydroxy-6a,16a-diL-iethyl-=C;2#-c .

  pyrezolo-4-pregnen-11,20adiön und dessen 1' Aeyl-, 21- .

  Aoy4t- und 1'-Acyl--21-acylat-Derivate, worin die beiden

  " Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden sein

  können, das 17c-Hydroxy--6a,16ci--dimethyl-@, 2-7pyrasolom

  4-pregnen-11-,20-dion fand das 2't-Pluor---17a-hydrozy-6a916a.-

  diaethyl.-Z3-, 2-_c7pyräzolo-4-pregnenm1.1, 20-dion sowie die

  1'yAcylderivate hiervon:

  Arbeitet -man nach den obigen Verfahre:a, geht jedoch -von

  11 H9 17u, 21-Trihydroxy-6u,16B-diaethyl-4-pregnen-3, 2a-

  dion - anstätt vQÜ .11_i3;17a, 21-i'rihydrcjxy-6a-methyl-4--pre=.nena

  3,2a-dion tust so erhält tnan als Produkte das entsprechen- -

  de 'i 7a, 2'i -Dihydroiy-6a ; 1 6ß-dimethyl, 2-,7iyrazolo-4-

  pregnen-11,20-dion und de:isen1'aAcyl-,_ 21#-Ifcylat- und-

  Lcyl-21-acylat-Derivate, worin die zwei Acylgruppen

  gleich oder voneinander verschieden rein können, das

  '3 7a-Hydrwcy 6cr t 16ß-d ime thy l-- ,3, 2--py razolon4-pregrien@-.

  '! 1, 2fl-d ion und das 21 -Fluor-17u-b..#droxy- -63u ä 1 6ß-(ime tbyl=-

  3, 2--c7pyrazolo-4.-pregiien-i 1 .-20-dion so"-iie die 1' . Aayl-

  derivate hiervon, -

  Arbeitet raun nach den obigen Verfahren, geht jedoch von

  11$,17a, 21-T-rihydroxy-6cc-methyl--16-metliylen-4-,tregnen-

  3,20-dion anstatt.von. 11ß,17u,21-Trihydro xy-e6u-metliyl"

  4%-pregnen--3,20-dion auß t so erhält man als-.Produkte das

  entsprechende 17a, 21-Dihydroxy-6u-methyl-16bmethylen- .

  ,C-,i,2-e7pyrazolo-4-pregnen-11,20-dion und dessen 1' Acyl-,

  29 licy),at- und 1 e-:Acyl-21-acylat-DIerivate, worin die zwei

  Acylgruppen gleich oder- voneinander verschieden sein können,

  das 17a@--Iiydroxy-6u--methyl-16-methylen -,#3-, 2-c; -?y razolo-

  4-pregnen-11,20-dion und das 21-Fluor-17a-hydroxy-6a--

  Qethyl-l6--metlyrle@:@,@ 3 s 2-@p;@razoio-.4-pre fnsn@11, 20-dion .

  sowie die 1 t-licylderivate hiervon,-

  Nach d.en -obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung. von

  Ga;-pluor--l ?ß,17u, 21-trihydroxy-4-pregnen-3, 20--dion- -

  anstelle von 11 ß,17a, 21 -Trihydroxy-6a.-methyl-4-pregnen-

  3,20-dion als. Ausgangsmaterial, erhält wan als prödukte

  das entsprechende 6u--rluer-17a, 21-dihydroxy -,3, 2--07- -

  pyrazolo-4-pregnen-11,20-dion und dessen 1'mAcylderivate,

  21 Acylatderivate und 1 ' -Acylm21 -aoylat-,Derivate, in denen

  die beiden Acyigruppen gleich oder voneibander verschieden

  sein können, das 6u-I'luor#-17a-hyäroxy J3, 2=_c7pyrazolo- .

  4-gregnen-11, 20-dion und das 6u, 21 -Difluor-17a-hydroxy--

  Z3-,2-_c7pyrazolo-4-pregnen-11,26-dion sowie die '1'-Acyl-

  derivate hiervon.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, Jedoch unter Ver-

  wendung von 6c"-Fluor-l1ß,17a,21-trihydroxy-16Gi-methyl:-

  4-pregnen-3,20-dion anstelle des 11B,17a,21-Trihydroi7-

  6u-methyl-4-pregnen-3, 2:0-dions üle Ausgangssubstanz, _ sö

  erhält man alo Produkte das entsnrechende 6a-Fluor-

  17u, 21-dihydroxy-*16u:-methyl J3 = 2-.R7pyrazolo-4-pregnen-

  1:1,20-dion und Giessen 1' Acyl-, 21-hcylat- und 1'. Acyl--

  21-aeylat-Dezivate, worin die beiden Asylgruppen gleich

  oder voneinander ver schieden .sein können, das 6a--Fluor-

  17a-hydroxy-t6u-raethyl, 2-pyrazolo-4-pregnen@.11 , 20-

  dion und .das 6a,21-Difluor-17a-hydroxy-16u-methyl-

  C3,2-_c7pyrazolo-4-pregnen--11,20-dion sovrie die 1 # :Ac@l-

  derivate hiervon,

  Nach '.den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 6a _Fluor-.

  t18,17a,21-trihydroxy-16flamethyl-4-pregnen#-3,20-dion

  anstatt von 11Bi 17u, 21--Trihydroxy-6u-methyl-4-pregnen--

  3;20-dion-, - einhält mun. a-ls Produkte*-das entsprechende

  6a-Pluot-Il B,17a, 21-trihydroxyl16Li-methyl -L'3, 2-c7pyrazolo-

  4-pregnen--11,20-dios und.dessen 1 1- Asyl-, 21 Acylat- und:.

  1 #-"AcylM21-acylat-Derivate, worin die beiden Acylgppeg

  gleich oder-voneinander verschieden sein können, das .

  6ae#Fluor-17a-hydroxy-16ß-mothyl -f3-, 2-7pyrazclos4spregn4-n-

  11,20-dion und des 6a,21-Difluor-16ß-m.thyldZ3-,2-c pYra=

  zolo-4-pregnen-11, 20-dion sowie die 1 #-- Acylderivate

  hiervon: - .

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, geht jedoch von

  6a-Pluor-11B,17u,21-trihydroxy-16-methylen-4-pregnen-

  3;20-.dion anstatt von- 11ß,17a,21--Trihydroxy-6tÄ=methy3--

  4-pregnen-3,20-dion aus, so erhält mdi, als Produkte daa-

  Kntaprechende 6ci-Fluor-17uf,21-dihydrozy-16-mothylen.-

  Z5, 2-c7PY!ärolo:-4-pregnerl-11, 20-dion - Fand dessen @!',cy3@,

  21 Acylat= und 11=hcyl-21-neylat-I3erivate,.worin die zwei

  Acyll.,rippen gleich oder voneinander verschieden sein

  können, -das 6a-Fluor--17c-, 21-dihydroxy#-16-rsiethyien-3, 2-c7-

  pyrazolo#4-pregnen-11, 20-clion und das 6a, 21-Diflncr-= .

  1?a-hydroz@r-1fi:me-thylen %, 2-,c7pyrazolo-4-pregnen-1 i , 20-

  dion aowie die 1 !:Acylderivate "hiervon 4 -

  eeleEiel 4

  Zu einer Suspension von 25,0 g 1'tS,17a,21-Trihydroxy-@ .

  i6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 1,5 1 in einem Eisbad

  auf etea_5oC abgekühltem alkoholfreiem Chloroform werden

  unter.atetige® Rühren 750 ml kalte konzentrierte Salz-

  aäuire und dann 750 ml Formalin (aiethänolarm) zugegeben.

  Dea Gemisch ward aus dem Einbad entfernt und 7 Stunden

  bei Zimmertemperatur geröhrt. Die Schichten werden ge-

  trennt, und die wäaorige Phase wird zweimal mit Gloroform

  zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten

  werden zweimal. mit einer 5 %igen Natriulabicarbonatlöaubg

  und zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen,

  Die Lösung wird über Uagneniumaulfat getrocknet und unter

  vermindertem Druck. zur Trockne eingqd$mpft: Der Rückstand

  wird mit idethsüol verrieben! wobei sioh eine kriAtalline

  Festsubstanz bildet. Diesen Material enthält bei der Pa-

  pieretreifenchromatcgraphie keine feststpilbare Menge

  Auagangematerial, zeiät jedoch zwei UV-absorbierende

  Flecken nahe der hösungsmittelfront (Methanol-rorgaaid

  2:1 Va. Denol-n-Heaan Ein Anteil Von 2,425 g

  wird dreimal äue einem Gemisch. von Benzol und npHexan

  umkrietalliäiert, wobei man 1,350 g.17a,20,20g21-bis-

  (me.thylendioiy)--11 ß-I,ydröxy--16a-methyl-4-pregnen-3-on

  vom 7 w-263-2680C-erhält, das in der nachfolgenden .Stufe .

  der Synthese ohne weitere Reinigung verwendet wird.

  1,350 g 17u,20,20,21-bis(fiethylendioxy)-11ß-hydroxy-

  16u-meth,yl-4-pregnen---on werden in 23 uil trockenem

  heissem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf

  Zimmertemperatur gekühlt und mit 0,96 ml frisch destil-

  liertem Äthylßormiat behandelt. Die Luft in dem System

  wird durch Stickstoff ersetzt, und 560 mg -Natritmhydrid

  (als 58 %ige Dispersion in ,Mineralöl) werden zugegeben.--

  Das System wird wieder evakuiert und mit Stickstoff ge-

  fällt und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht

  wagnetiech gerührt. Man giesst das Gemisch in einen über-

  schuas einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrdgenphoe-

  phatlösung und«extrahinrt das Produkt viermal mit Benzol.

  .Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wässer ge- -.

  waschen und. über Natriumsulfat getrocknet. Durch Ent-

  fernen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt; das

  in Äther gelöst und alo Netriumsalz durch Extraktion in

  eine .10 ;oige Natriumcarbonatlösuhg gereinigt wird. Die

  wässrigen aIkalischen Extrakte werden wieder mit einem

  'Überaahuea einer gesättigten wässrigen üatriumdihydrogen--

  phoaphätlösung angesäuert und mit Äther und mit Chloroform

  extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden

  über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

  Man erhält so 17ti,@'O,i'.0,2@@1si1;(;rieth@@lendzoxy)@1113.@hycäroxy@

  2-hydrohylltetliy@en-16a-riethyl-%i.-#proGnen-?3@-on, das clie

  T"#:e tli:i n o:i "

  folgenden Kennzahlen bes:L tzt: max 24`',i, T@ 2

  zs 307e5e ?', sx l oofzfe

  NiiX

  F'50 111 lendio):@l)--11@3mliydroxy@2..

  tlyt@ro..;@Trlstb.#? er?@@;.r-,Ir e@ne@a.@;Tan eierc?en in-9,2 w1 t~bsäliz-tacu.

  h.thtinol" @elö;vt lind e-ner Lö;@un;; voll 0,16 ml iIydrazin-

  hydriit in 0..16 r.-11 Äthanol behz-;ndelt. Das Geu:isch

  wird unter l'3tickt3toff etwa 45 Minuten unter Rückfluss er-'

  hitzt tind daiiri unter vervtindertem Druck zur Trockne eingo-

  dampft. Per Rückstand @Urd dreimal mit kaltem Vus per ge-

  waschen fand Laie crli;:Itene ciniorl»ie I'E@:@toia@istcxnz 1 Stunde

  im Hochvakuum bei #30.C i;etroc?..nc,t. erlii5.lt so etcxra

  820 mg 1?a,2Ci,@@t@,21.@1,is(ktE:tü-r.endio::.?)@16t:-ul`t@iy1@-

  ,92"cl@yrlzNa.o@.-r°e`il^i@@11r-ol, n..@ 261i E 2201',o

  üLuis

  @u einer L:W ilslt: vc ti '(;'0 ::1@ `@'@a,?0,20,2i--bi.s(C_°tl;ylencli@

  oxy)-@1GU-luot1ce;'1f-.;@;',;r:=@",o.0@-4@-.;@rf.;nez:@'@1@.3@01 ii 2 tag.

  Pyridin v"e:t,@'ors C?95 ::;l L@:i;sF'.uree;I?31@"t'T@C1 :;u"e;;ebeti.

  IZan l.üest:d@;s r`-@::isc@z i.il@er nacht bei Zimmertemperütur

  stehen.- Diln.s;et@;t 1:@@.rs eine i,üsch unta von 3i:1 und t";'atser

  zu. . Nach etiea ?0 winütigem Stehen daa Produkt rait

  Äthylacetat extraliiert. Der 1@thylaC*etatextral:t .vaird nach-

  einander mit Yiasc:er, .eiskalter ln-;,ehwefelsäure* (bis der

  pH-Wert der wüsarigen Schicht 1 bis i beträgt), geaättig#-

  tem. wäserigem Na-f.riumbicarbonat (bis dar pH-@Iert der

  rigen . Schicht 8 betragt) und Wasser (bis die wässrige

  Schicht neutral ist) gewaschen. Die ithylacetatlöoiang

  wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann de-

  stilliert Man das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 400C

  ab fand erhält so 1 ' -Ace-t 1l --17a, 20, 20, 21 --bis (methy len-

  dioxy)-16u-methyl-i,2-27pyrazolo-4-Pregnen-11ß-01., das

  durch Zugabe von Was:jer und Filtrieren isoliert wird..

  Arbeitet man. nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle des Essigsd.ur sat?hydrida eine äquivalente Menge

  rropionoliiureanhydrid oder eineu der runderen auf Seite 15

  beschriebenen Acylierungsmittel, so erhält .man das ent-

  sprechende 1 1-Acy lstero:.d.

  720 mg 1 ' -aicetyl-17", 'O, 20, 21--1)is (iaethy lendiox y )-A1 6a-

  methyl,2@ p;,rr;;z olta-@.@rer;nen@11 ß@öl werden rauf einem

  Dampfbad mit 24 ml einer 60°,:rgan vfä.äurigen Aweioens1t:üe-

  1ösunti etwa 50 Minuten erhitzt. Das über@@ehüssi"a Heugens

  wird im Vakuum unter V or@'lenüung eines Wasserbadea von

  etwa 500C :als Wärmequelle entfernt: 'Der Rüalistand wird

  viermal mit n-Hexan gespült und dann im Hochvakuum bei

  600C getrocknet. Man erhält so eine amorphe festsübstanz,

  die aus einem Gemisch von - 1 ' face -ty3-11 ß,17af21-trihydroxy-

  16a@irlethyl, 2@1)Yrazolo-,er-pre@;nen-20-on und 1 ' -Acetyl-.

  21 aformy 3.o:ry@1 't fj,17ix-diüydro;@@1 t@@:.-@aethy@., 2aj-

  pyrazolo-4-.grogtien-20-on besteht; diese Verbindungen'

  werden durezi C-3romsz-to:@;rn@riie getrennt.

  Man löst einen 500 mg bütraCenden Anteil dicoos x ohpro--

  dukts in 2.,4 t-il rei na:p. l.,intlanol hnd U.iat ihn utit 0,9 ml

  einer 1.3@1@T-:;3un@! voll f1=:trh3.mpiethyliit in biethLnol bei

  @@immert@@mnerz.:tur unter (;tici-stoff 10 Minuten lang reagieren.

  Das AlkyLit vwrd mitn2utralitii,-)rt, Lind das

  Gemisch wird dann zur @'roc'c@le gebracht und !ait n--lIexiln

  gespült. Der Rückstand wird mit :fau.:er Gewa:;ohen, filtriert

  und. bis zur Gsvichtskonatanz getrocknet und .liefert so'

  etwa 375 lag 11 t-l,17cx, 21 srijz,@taroxy@l@s:.@lnetly 1 L @, 2@J

  Zu einer T,fiEttin,; von 100 u- 1 ' -Acetyl-l 1 ß,17u 9 21 -trihydr4:y-

  16a.--metbyl-i'@ , 2-_c7i)y razolo-4--pregnen-20-on in 2 vril

  Pyridinwerdeil t?, 5 t@@laoi;s_iur-eanhyd@.°id z,;-;E3sBt2@'.e tun

  lässt das G@L!.sci Über Nacht bei Sirpuierte:ul)ertttiar er tchen

  und setzt dann eine liochiin- von 1-@s und Yfasoer zu. Nach

  etwa 30 mintiti.gem Styhen wird das Produkt mit .F thylacetat

  extrahiert. Der 't4$thylacetatsxtraki wird nacheinander mit

  Wasser, eiskalter ln-Schvrefelsäure (bis der p11-Wert der

  wässrigen Schicht 1. bin 3 beträgt), gesd.tt13tet4 wässriGem

  Natriumbicarbonat (bis- der pIi--#Wert der @ässri6Qn soiiicht

  8 beträgt) und Wasser (bis Me wässrige #3chieht neutral

  ist) gewaschen. Die l:th;@lacetatlöwnng wird rait

  ein Natriumsulfatctr: c:@net. rann. debtilliert ran das

  Lösungsmittel, hei etc@a 400C im Vakuum ab. Das 1'fß,17a:r1-

  Triliy@iro@@y@16v--m@:th@@l j @j,2rncpy razolo-4-Tpre gnen-2'o-on-

  1 # , @_'1 -diacetat wird dann durch Zugabe von #'t'aeser und

  Filtrieren isoliert.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle deu Es'E3igsäurcüt:liydritis eine V:quivilc#nte ::enge

  Propioiisäu3:°eLii,liv@irid oder ein-!o der anderen t,i:f Seite " ß5

  beschriebenen Ac- lierungsmittel , so erhält das ent-

  sprechende 1' Acety1R,11ß,17cx,21-@@rih@@dra:@:@#@'f6v@mettx;,@@3-@

  J, 2--c7Pyruzolo-4-pregne_n-20-onm21 -2eylat o

  Arbeitet miin ntlch den obiden Q'cz-@ aiiren, Zelit jedöcli von

  @-@@-racls@.@@@@

  11 ß,17a, 21 ATri h@drox@@1 C@.-nie:tby ?l -,73,2

  pregnen-20-on aus und vercierdet eine äqzii.vraldnte Lienf;e

  irgendeines der auf Seite 15 bescbriebenen AGylirrungs-

  Mittel, so cxli''°'.?_t cü-f:tFi d--: onispe@nenc£e 11I@3,17@.,21-@

  Trihydr oxy@.1i@.@r:c@tiry.=-, pyrctzolo-4--pregrien-20-on-

  1#rn@cyl-21@acyi.at.

  2tz einer auf 00C gekühltenös@un@; ton 85 mg 1'-Acetyl-

  11 ß,17a, 21-triliydroxy-16u-methyl /'7, 2-k7pYraüölo-4

  pre,C.nen-20-on in 0,5 a1 Pyrid@n werden 0,015 uil WEthan-

  sulfonylehlorid.zugesetzt. Man lüs:3t das erhaltene Gemisch

  bei einer Temperatur von etwa 0o0 etwa 1 Stunde stehenö

  Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser; fil- .

  triert offen gebildeten Niederschlag ab, wäscht .ihn mit

  Wasser, -trocknet und schält so 1' Acetyl-l1 ß,17u, 21-tri.-

  h@; dröxyml @@rfxe-tnyl -, 2@pyrazol@-@@@pregnenm20@on@.21 @T

  mesylat.

  Zu 180 mg 1 t-Acotyl-11ß.17ccl21atrihwdroxy-16u-methy1,

  ,C3 ,2-p'razo@.o@@@.jlrr@@raen.@2U@.an@.2'@.@r@e s@@lat, gelöst in

  10 cal Aceton, werden 300 r;ig zugesetz t. Das

  erhaltene Genfisch 'v:!iz;d etva 1 Stunde bei Rückflusstemperaa

  tur erhitzt, und die ReaktaLnnslösung wird auf Zimmertem--

  peratur- gekühlt zanc? reit Y'!üs-jer verdi-Inut. Das ausgefallene

  Material wird abi@.'@@ric@rt, reit Blasser gewaschen und ge-

  trocknet. Man erhält so .1'-Acetyl-.1iß,17a-dihydroxy-21.-#jod- -

  16cc@wethy @.@d , 2@c@ !yr@.@4o@c@-@@npr. cg,nen@2 U@on. .

  Das -1

  pyrnzolo-4-Pregnen-20-on Yvird in .einem Gemisch von 5 E1 -

  Wäsoer und 5 -ml .f@t1:?4-@no:@ gelöst. Zu der erhaltenen Suopensien

  vierden 5Ö0. cng Natrxumbisulftt zugesetzt-, und das Gemisch .

  wird ettva 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. . Die Reaktions-

  lösung' wird gekühlt und, mit ,'asaer verdünnt 'und des abge.-

  schiedene Material abfil#I:ert. Man wäscht 'das Produkt.

  mit Wasser, . trocknet und kriata'llieiert .aus l@thylacet-t

  war und erhält so -1 1- .,cetylbl1ß# 17,a-dihyoroxy-

  16 ämmethy17@@, 2--o7i)yruzolo-4-pregrien-20-on.

  Zu einer Lösung von 62 mg 1 '-Acetyl-l 1 ß,17a., 21-,trihydroxy-

  Z3-, 2.;-jdpyrazolo-16u-methyl-4-pregnnn-20-on-21-riesylat

  in 1 ml frisch destillierten wasserfreiem Diniethylform-

  amid wird eine zurrz.eluriü einer gesättigten Lösung aus-

  reichende Menge wasserfreies K@üumfluorid zugesetzt. Das

  . Gemisch wird 20 Stunden hei. 11.0o0 erhitzt. Die grektihlte

  Lösung. wird aiit V"aaser versetzt, und des 'rodukt wird mit

  Chloroform. extrehiort, -über %fa-bri.umoulfat getrocknet' und

  zur Trockne eingedariprft. Das erhaltene Produkt ist ein

  .Gemisch von 1'-licetyl-l-°lu,2t@epo@,y-llh-hy@@roXy-16c.--ƒe-

  thyl -,`,2-_c7pyr2zolo-4-pregnen-20-on Lind '1'--hcetyl"21-

  fluor-11 ß,17u-di hydroxy-lßa-methyl-Z3, 2-_c7i)yrazolo-4-

  pregnen-20--on, die durch Verteilungschromatograt'hie oder

  durelz Chromatographie an Slickigel getrennt werden.

  Nach den obigen Verfahren, jedoeli ausgehend von 11 ß,17u,,

  21-Trihydroxy-6u-methyl--;-preänen-3,20-dion anstatt von

  1113,17w, 21-Trihydro:cy -l 6cx-niethyl-4-pregnen-39 20-dion,

  erhält 12-an als. Produkte das entsprephende 11ß,17u, 21-

  Tri hz dro2zy-6u-methyl J5, 2-_c7py razolo-4-pregnen-20-on

  und dessen 1'-Acyl-, 21-Acyl&t- und. 1' iicyl-21-acyleat--

  Derivate; worin die z:rrei Acylgruppen gleich oder vonein-

  ander versoWLeden sein könnet, das 11ß,17a-Dihydroxy-

  6a-methyl -Z3.,2-_o7pyrazolo-4--pregnen-20-on und das

  21-Fluor--11ß,17a-dihydroxy-6a--methyl Z3,2-_c#7pyrazolo-

  4-Pregnen-20-on sowie deren 1 t-Acylderivate.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 11ß,17a,21--

  Trihydroxy-6a916B-diuiethyl-4-pregnen-3,20-dion anstelle

  von @ 11ß 917ca 9 21-Trihydroxy--16a-me thyl-4-pregnen-3, 20-d ion,

  erhält man-als Produkte das entsprechende 11ß,17a,21-

  Trihydroxy-6a916ß-dimethyl-,3,2-_c7pyrazolo-4-pregnen-'20R

  an und dessen- 1 # Acyl-, 21-Aeylat-- und 1 # ---Acy1-21-aeylat-

  Derivate,-worin die zwei Acylgruppen gleich oder voneinan-

  der verschieden sein können, das 11ß,17a-Dihydroxy-6a,16ß-

  dime thyl-Z3-#, 2-,c7pyrazolo--4-pregnen-20--on und das 21-Fluor-

  11 fl,17a-dihydroxy-6a,16ß-»dimethyl- 3, 2-jcpyrazolo-4-preg-

  nen--20mon sowie die 1' Ac;ylderivate hiervon.

  Arbeitet man hach den obren Verfahren, geht jedoch von

  11 ß,17a, 21®Trihydroxy-6a-#methyl-16amethylen-4®pregnen-

  3,20-dion anstatt von 11fl,-17a,21-Trihydroxy-16u-methyl--

  4-pregnen-3,20-dion,sus, $o erhält man als Produkte das

  entsprechende 11ß,17a,21-Trihydroxy-6cc-.methyl-16-

  methylen -Z3-,2=_e7pyrazolo--4-pregnen-20-on und dessen

  1 °-Acylp, 21-Acylat- und 1!-Acy1-21-acylat-Derivate, worin

  die zwei@Acylgruppen gl#ioh oder voneinander verschieden

  sein können, das 118, l7%7'P3hydroxy--6a--methyl--16-methylen-

  Z5, 2-_o7pyrazolo-4-pre#4-20-on und das. 21-Fluor--11 ß,17a-

  dihydroxy-6u-metl-iyl-16-methylor-J3, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-

  20-on sowie die 1 t@!s@ü@lderi@@@s.te hiervon.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 11ß,17uy21-

  Trihydroxy-6u,16ct-dimethy 1-A--pregnen-3, 20-dy an abstelle

  von 11(3,17d, 21 @Tx'.hf crox y-@1 G@:--rr_ethy 1.-4@peg,nen-3, 20@

  dion, erhellt man als Produkte das entspr eckende 11 ß,17., 21 -

  Trihydroxy@6u.,16L@@ciimet'!@.# f@3,@?@@p@Tr@izolo-@@1@regnen::20-on und dessen 'i ' @!@,cyl-, 21 -s! cylat und 1 ° Ghcy1-21 -iicylat--

  Derivate, worin die beiden Aeylgruppen gleich oder vonein-

  ander verschieden -sein rönnen, das' -11ß,17c:-Dr?ihydrohy-

  6u,16cf@.disnethy7 2-cf7pyrazolo --4-pregnen-20Mon .und das

  21 -Fluar.-11 ß,17c,-dihydrox y-6cf,16u-dimsthyl-73, 2-27- .

  pyrazolo-4-pregneii--20:-on sowie die 1'-Acylderivate hiervon.

  Arbeitet man nach den obigen Herfahren, geht jedoch von -

  1 't ß,17u 9 21 -Trihydroxy-16 ß-methyl-4-pregnen-3, 20-d ion

  anstatt.von 1'i ß,17., 21-Trihydroxy -16U.-methyl.-4-pregr!en-

  @3, 20---dion aus, so erhält. rann als ' Produk te das entsprechende

  1'E ß,17ai 21-Trihydroxy-16ß-me thyl-Z5, 2--_o7i)y razolo-4-"-pregneü-

  20-oii und dessen 1''Acvh, 21-Acylat- und 21 1#--Acyl-21-

  ucylat-Derivate, worin die beiden Acylgruppen gleich öder

  voneinander verschieden sein können, däe 1 lß.,17u-Dihydroxy-

  1 f ß-me thyl-Z'j, 2-_c7pyrazolo--4-pregnen-20-on und das

  21-Fluor-11 ß;17u-dihyaroxy-16ß-methyl-L7, 2-3cpyräzolo-4--

  pregnen-20"on und deren 1'-Acylderivate..

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von I1ß,1'7a- -

  21 -Trihydro)ryd16-methylen-4-pregnen#r3, 20-dion statt von

  1 E ß,17a, 21 -Triizydrox-1r--16u.-methyl--4-pregnen-3, 20-dion e .

  erhält man' als Proc.ulzte. <las entsprechende 11ß,17u, 21

  - Trihydroxy-l6-metiylen :, 2-_c7pyraaolo.#4.-re@;nen-20-on

  und dessen 1'-Acyl-, 21-Acylatm und 1 °--Acyl-21-acylat-

  Derivzte, worin die zwei Acylgruppen gleich oder vonein-

  ander verschieden sein können, des -1113,17a-Dihydraxy--

  16--uaethyl.en_r, 2-jcpyrazolo-4-pregnen-20-on und das

  . 21'-Fluor-1 l 13 , 17u-dihydroxy --16-methylen-, 2@@pyrazolo@

  4-pregnen-20-on und deren 1' Acylderivate.

  Beispiel 5

  w

  Zu einer in einem Eisbad auf etrrL" 5-°C gekühlten Suspen-

  sion von 10 g gu-PluorT11 ß,17u r 21 -tr'! hydroxy-4--pregnen-

  3e20-dion in 475 ml alkoholfreiem Chloroform und 300 ml

  Methylenchlorid vierden unter konstantem Rühren 189 ml

  konzentrierte kalte Salzsture und dann 189 ml Formalin .

  (methanolurui)- uizgcsetzt. Aus Gewisch. wird aus dem Eisar

  bad entfernt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt.

  Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird

  zweimal mit Chloroform zurüokextrahiert. Die vereinigten

  organischen Seh@cht6n werden mit Wasser und dann mit einer

  5 jigen. Natriumbiearbonatlösung und .erneut mit elassex ge-'

  .wasvhen. Die Lösung wird über. Iüägneaium$ulfat getrocknet

  und unter vermindertem Drück zur Trockne,eingedampft.

  Der Rückstand wird dreimal mit.-klathanol` gespült.. Dann

  setzt man heisses riethanol zu, filtriert das-Produkt

  -

  ab, kristallisiert aus einem Gemisch-von -Nie.thylenehlorid

  und n-fIexan und erhält -so 17a,20,@20,21-bis(bietliylandioxy)-

  9a-fluor@l 1 ß-hydroxy-4-hregnen-3-on.

  Eine Lösung von 400 mg 17a,20,20,21--bis(@lethylendioxy)-

  9a-fluor-11ß-hydroxy-4-Pregnenp3-on in 4 ml Pyrid-in

  -wird zu einem durch Zugabe von 400 mb Ohromtrioxyd zu

  4'm1 Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Dis G.emisch

  wird durchwirbelt, bis-es gründlich vermischt ist, und

  -dann über Nacht-bei Zimmertemperatur stehen gelassen o

  .Jan gzesat das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert

  das wässrige Gewisch mit-Äther und dann zweimal mit

  Äthylacetat. Die vereinigten lther- und iithylacetnt-FYträkte

  werden bei etwa 00C mit verdünnter wässriger Schwefelsäure

  und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen-.- plan,

  trocknet die organische lösungsmittelschicht,-verdampft

  die Löstmgsmittel im Vakuum, reinigt »das zuxückble@bendb

  kristalline Material durch Kristallisation aus einen Ge-

  misch .von Äthylacetat und Äther und erhält so 17c.., 20, 20, 21.w

  bis(Methylendioxy)"9u-fluor"4-Prednenm3,11-diono

  500 mg 17x,20,20,21-bia(iiethylendioxy)--9a=fluörm4wDregnen-

  3,11-dion werden in 8,5 ccm trockenem Benzol suspendiert

  und mit 0,15 ml frisch "destilliertem Äthylformiat behandelt,

  Die Luft- in dera System wird durch Stickstoff ersetzt, und

  225 mg Natriumhydrid (als 58 %ige Dispersion in kineralöl) -

  werden zugegeben. Das System wird `nieder evakuiert und

  mit Stickstoff gefallt. Das Gemisch wird unter Stickstoff

  1/2 Stunde perühr t, i-ionach 012 ial Äthylf oriiiat zugegeben

  werden, und das GemiEich über Nacht bei. zimmerteraperatur

  magnetisch gerührt wird. Das Gemisch wird in einen Über-

  schuss einer ges@i.tti:Jten Zrässrigen . t;@itriuwdih@lr@ro,@enph ofl@

  phatlösung gegossen und das Produkt viermal mit Benzol

  extrahiert. Die organischen Extrakte -;rierden dreimal mit

  Vlasaer gewaschen und. über- Natriumsulfat getrocknet. -Durch

  Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Rohpro ,dukt;

  das-in Äther gelöst und als Natriuuaalz durch Extraktion

  in eine 10 %ige IZatriumQarbonatlösi.ing gereinigt wird.

  Die wässrigen alkalischen Extrakte werden mit einem Ilber-

  schuse einer gesättigten wäasrigen TIatriuiadihydrogenpho'ö-

  phatlöaung wieder enge: üuert .-und mit Äther extrahiert.

  Iran trocknet die vereinigten organischen Extrakte über

  Natriumoulfat, - dampft zur Trockne ein und- erhi:;lt -so

  17a, 20, 20,, 21 -bis (Kethylenaioxy )"9u-f luor--2-hydroxy--

  methylend4-pregnen-3,20-diono

  65 mg 17a,20920,21-bis(bIethylendioxy)--9u--fluor-2-hydroxy- -

  methylOn-4-pregnen"3,11-dion. werden in-'017 a1 absolutem

  Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,12 ml Hydrazin-'

  hydrat in 0,'i2. ml absolutem tttltanol behändelt. *Das Gemisch

  wird unter Stickstoff etwa 45 Minuten unter Rückfluss

  erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein-

  gedampfte Der Rückstand wird in Chloroform gelöst uhd mit

  Petrolö,ther versetzt und liefert ao eine Peutsub stanz,

  bei der es, sich um 1.7cs,2C:pG0,21-bis(@@tetzd;:i:ondio@cy)@a-

  fluör-Z'j, 2-.27p" razolo.-4mPregnen-11 -on handelt.

  Zu-einer Lösung von 100 mg, 17a,20920-21-bis (Tdethylendiofcy@

  9u-fluor , 2-3cpyraz olo-4-pregnen-11 "on in 2 ml Fji ridin

  wird 1 Milliäguivalent Ess xgsG!ureanh31drid zugesetzt: Man

  14est das -Gemisch übc;r Nacht bei.Zitaraertemperatur .stehen

  und setzt dann eine 'hüschun@F von Bis -und Wasser zu.' Nach-

  etwa 30 minütigera Stehen wird das Produkt mit #;thylacetat

  extrahiert. Der iithylücetatexträkt wird nacheinander mit'

  Wasser.,. eiskalter in-Schriefels.ure (bis der pl,7-Yiert der

  wässrigen-Schicht 1 *bis 3 beträgt), gesV@ttigtew wässrigem

  Natriumbicarbonat (bis der.pll-Uert der w@,bsrigen Schicht

  8 beträgt) und Wasser (bis die wässrige Schicht neutral

  ist) gg,yYaschen.. Die xtlaflt:icotatlösung wird . mit vasser-

  freieur Natriumsulfat getrocknet. Des lösungs-Mittel wird

  dann bei -.etwa 40o. im Vakuum abdestilliert, und dns-

  .1 t Acetyl-17a t 20, 20,,2.1 -bis (me thylendic::y) -9u-f luor=

  i39 2-9-7pyrazolo -4-Pregnen-11-on wird: durch Bugabe von

  Wasser und Filtrieren isoliert. . . . .

  Arbeitet man nach cew obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle . des Es si&s@ureeinhydrids eine aquxvalente, t=eenge

  Dropionsäurearhydrid oder. eines der anderen "--auf Seite 1_5.

  -besehriebenen Acylierungsmittel, so erhält man das enta..

  sprechende 1.'-.Ac3ildcrivat.

  25 mg 1'-Acety1-17ct,20,20,21--i.)ir3(rrtothylendioxy)-9u-fluor-

  3-, 2-n` pyrazolc-,-4-pr-egaien-11-on :,:erden auf eineue Dampf-

  bad etwa: 30 IJlinuten mit 5 Bora einer 00 ;figen wässrigen

  . Ameisensäurelösung erhitzt. Das überschüssige Reagens

  wird unter vermindertew Druck unter Verwendung eines j'laa®

  serbads von etwa 500C als Wärmequelle entfernt.. Der Rück-

  stand wird mit n--Hexan gespült, dann in Aceton gelöst und

  mit gefällt und liefert so eine amorphe Festoub-

  stf;@nz, die au-. einem Gerfiisch voncetyl-9u-fluor4n

  5 7u 9 21ddi.ty@dro@ @t @', 2@@%pyr@w0lo@@@@yregnPn@ i '@ , 20-ci ion

  und 1 :y-9v.-fluor-11P=1?u.adihydroxya-

  Z-392-£7pyrazolo-4-Pregnen- 20-0n besteht; diese Verbinr-

  dungdn Yjerden durch Cli:r omatogxnphi.e getrennt.

  Man. löst einen 500 mg" betragenden Anteil dieses Rohpro-

  dukts in .2 ,4 ml reinem bblethanol und lässt ihn mit OP D m1.

  einer 1,33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei

  Zimmerteruperatur unter Stickstoff 10 Diinuten lang'*-rengiereno

  Das Alkylat wird mit rssige.iure neutralisiert, und das, Ge-

  misch*vlird dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan ge-

  spült. Mai! iäscht den Wäckstand mit Wasser, filtriert und. .

  trocknet. bis zur Gewichtskonstanz und erhält so.9a-Fl«or-

  17a, 21=d@hydroxy-j3, 2-_c71iyrezolo-4ßpreguen-11, 20-dion.

  Zu' ener Lösung von 100 mg 1'-Acetyl-5a-fluörr-17u,21--

  dihydroxy-> >, 20,c7pyraz. olo-4=pregnen-11, 2Q-dion in 2 ` m1

  Pyridin. vaerden 0'95 mlt Propionsäureänhydrid ..zugesetzt. bran -

  'lässt das -CrreDiiF-tch ilber Nacht bei Zimmertemperatur stehen

  und setzt dann eine Mischung von Eis und Wasser zuö Nach

  etwa - 30 mdiätigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat.

  extruhiort.. -Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit

  Wasser, eiskaIter» 1n-Schvaefelsäure .bis der pH-Wert der

  wässrigen Schicht 1 bis' 3 beträgt), .gesättigtem- wässrigem

  Natriumbicarbonat (bis der pH-Ylert der. stjässrigsn Schickt.

  8 beträgt) und Wasser (bis die wässrige Schicht neutral

  ist) gey@aschen. Die Xthylacetatlösung wird Über wasserfre 'i=

  .ein Nitriumsuliat getrocknet. Dann 'wird dis Lösungsmittel im

  Vakuum bei etvla '400C abciestilliert.' Das 1 °-lieetyl79e,.-fluor-

  17u, 21 -dihydroxy7Z a, 2dc,71@yräzolo-.4-pregnen-11, 20-diori-_.

  21 -prqpion4t' wird dann. durch Zugabe von Vläeser- und Fil-

  trieren isolieet. .. . .

  Nach dem obigen Verfahren, jedoch.ünter Verwendung einer

  äquivalenten D4enüe Eeeigeäureanhydrid oder eines- anderen

  - Aeylierungsmittels anstelle von Propionsäureanhydrid, er®

  - hält man das entsprechende 1' Acetyl--9u-fluor-1?a,21.- -

  dihydroxy-73-, 2-jcpyrazoloT4-Pregnen-11 , 20mdion-21 -acylat.

  Nach dem obigen, Verfahren, jedoch ausgehend von 9v-rluor-

  1 ?a, 21-t ihydroxy -Z-3-, 2-_c7py razolo-4-pregnen-1.1, 2 0-dion

  und unte@v -Verwendung einer äquivalenten Menge irgendeines

  der auf.Seite 15 beschriebenen Acylierungämittel, orhält

  man das -entsprechende 1' Acyl.-21-aeylat-Derivat.

  Zu einer auf O00 gekühlten Lösung von- 85 mg 1 1-Acetyl-

  -9oc-flüor-l?v, 21-dihydrflxy , 2-:e7pyrRZOl.o-4-pregnen-

  11 , 20-dion .in 095 ml Pyridin werden 0,015 ml @iethansulfonm

  . ylehlorid zugegeben. Man läset das erhaltene Gemisch bei

  einer Temperatur von etwa *OOC etwa 1 Stunde stehen-. ran

  versetzt das Re;aktionogsniseh dann mit Wnaoer, filtriert

  den gebildeten Niederschlag ab" Ü=(scht ihn mit Wasser, -

  trockne t und erhält so 1 ' -Ade ty :'-9amfauorV 17v , 21-di- -

  hydroxy-J, 2-_c7pyrazolo-4-pregnenA11, 20-d ign-21 -mesylat o

  Zu 180 mg 1 '-Acetysm9cx-fluor-1 7cx, 21-dihydroxy ;5, 2-_c7- .

  pyrauolo"4-pregnen-11, 20--dion®21=meaylat, gelöst in

  .. 10 uil A-c'.eton, werden 300 mg Natriumjodid zubegebeno

  Das erhlstene Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Riickfluss#-

  temperatur erhitzt und die Reaktionslösung auf Zimmer-

  temperatur gekühlt Und mit Wasser verdünnt. Das ausge--

  fallene Material wird- erbfiltriert? mit @:@asser @e@:@aschen

  und getrocknet. Man erhält so 1 1-Äoetyl-9abfluor-17u- .

  hydroxy"21-@od@,2@py razolo@$-@regnera-1 i 920-@dion.

  Das

  pyrazolo-4^pregnen-1 1 ,20-clion wird -in ei,,nem Gemisch-Von

  5 ml, Wasser und 5 ml Athanol gelöst. Zu de: erhaltenen

  Suspension setzt man. 500 mg 1.Vwtri@.@mbist?liit` zu und er-

  hitzt das Gemisch etwa 1 Stunde unter Rückfluss, Die

  Reaktionslösung wird gekühlt, mit V'lagser verdünnt und

  das abgeschiedene Material abiiltriert. Tran wäscht dss

  Produkt mit-Wasser;'trocknet und kristallxsiert-aus

  Äthylacetat um und erhält so 1 °-#ficetyl-gcc-fluor-17L-

  hydroxy-C, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-1 't , 20-dion@. -

  Zu einer hösÜng von 62 mg- 1.' A.cetyl-9a"-fluor-17cs, 21

  äil@ydroicy@@, 2-@,pyra@o?@o@4-@p:_yegnon@-,1't , 2a@dion@21-@.

  mesyllat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Di-

  metlzylßormamid wird eine zur

  einer ge süttigten

  Lösung ausreichende Menge wasserfreies haliumfluorid

  zugesetzt"- Das Gemisch wirst 20 Stunden bei-I10oC erhitzt..

  Die gekühlte Lösung wird mit- Wasser versetzt, :und das

  Produkt wird aqit Chloroform extrahiert9 üben Natrium-

  sul.tat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das er-

  haltene Produkt ist ein Gemiagh-von 1'-Aectyl-17a,21-

  epoxy-9u-fluor-j, 2-jcpyrazolo-4-pregnen-11, 20-dion.

  und. 1 ' --Acetyl-9a s 21 °difluor-17a-hydroxy -/"3-, 2-,e7-

  pyrazolo-4--pregiien-11 ; 20-dion, die durch Verteilungs=

  dhromatpgraphie oder durch Chromatographie an Silicagel

  gereinigt werden. __

  Näch den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von. 9a-.

  Flüor-51ß,17u921-trihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-

  3,20-di,ön änstatt von 9u-Fluor-11 ß,17a, 21-trihydroxy=

  4-pregnen-3,20-dion, erhält man als Produkte das ent-

  sprechende guRFluor-17a n 21 -dihydroxy.@16a-methyl-

  Z3-,9-jopyrazolo--4-pregneri-11,20-dion sowie die 1 P.-Acyl!-9 .

  21-Acylat- und- 1 s,@2#:cy1-21-acylat-Derivate; worin die

  zwei Acylgruppen gleich oder -voneinander verschieden

  sein- können, das 9a-Fluor@17a-hydro2ym16u-methyl-

  , 2- @@yrazolo-4-pr e-gnenA11 , 20mdion und das 9(x 9 214- -

  Difluor- 7@:-hyd.roy-t @a-@rzethyl ;/, 2@iyrsaolo@4@

  pregrien-11920-(ion ty.iid deren 1 °-Acylderivate.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von -9a-Fluorm

  11 ß, 1 7a, 21 --.t-rihy4rc@xy-16ß-methyl-4-pregnen-3, 20-difln

  anstatt von 9a"Fl.uor-ltßQ17a,21-trihydroxy-4-pregnen.?-

  -

  3920-dion, erhält man als Produkte-das-entsprechende-

  -. --

  99-Pluorl--17a, 21-.dihydroxy=1 6ß-methyl-C, 2--c7pY*razalo-

  4mpxegnen-11 ,20@.dion- und -däanen- 11a#Aoyl-, 21-Acylat-

  und 1'-llcyl-21-acylat-DerivLite, worin- die z:rrei Acylgruppen

  -gleich oder voneinander verschiedon,sein-können, das> -

  9g°Fluor-17u-hYdroxy-16ß-methyl-Z5, 2r,o7pyrozolo-'4-pregnen= .

  1 '(, 2Ömd ion und das 9u, 21 -Difluor@17a-hydroxy-l6ß-wethyl-z

  Z59_ 2°jopyrazolo@4-pregnen-11, 20-dion sowie - deren. 1 ' -Acyl-

  derivateo

  ,Arbeitet man -nach den obigen Verfahren, geht jedoch von

  9a-Fluor-11 8,17a, 21-trihydrohy=-16-msthylen-4-pregnen-

  3,20-dion anstatt von 9u-Fluor-11i1,17@:,21-trihydrüxy-

  4'pregnen-3, 20-dion aus,. Qo erhält man als Produkt®

  das entsprechende Üu-Fluor-17u,21-dihydro-.cyA16-methylen-

  Z3,2-3cpyrazolo-4@pregnenp11,2d-dion und dessen 1.'@Ayl-@,-.

  21-Acylatri und 1 #-Acyln21-ac:ylat-Derivate, worin.die 'bsi:@.

  den- Acylgrtapien gleich oder voneinander verschieden aern-

  könneng däs 9u Fluor-17a-hydroi;y-16-methylen-r-R 2--07-- .

  pyrazolo-4mgregnen-11,20-dion und das 9a21-Difluor-

  17u:p-hydrazcy-#16-tethylen-73, ?#.o pyrazolo-4-pregnvn-

  -11,20--dion sowie deren 1 "@--Acylderivatev -

  raah den obigen Verfahren,, jedoch auNbehsnd von 9ä-@Chlor@:

  11 ß,174; 21 mtrihy,droxy-4-pregnen-3, 20sdion anstelle von

  .9a@@Fluor@-11 ß,17n @ 21--Gr:ihydrdxy@4-pregnenm3, 20bdiön,..

  - erhält, gas als Produkte das entapreohende 9u-Chlor---

  17a, 21 Rdihydroxy-@, 2#.@pyra2o3o-4mpregnen@.1.1, 20-dian

  und gessen 1'rAcyl-,@ 21-.Acylat- ünd @1'-Acyl-21-acylat-

  -Derivate, worin die beiden Aeylgruppen gleicli oder von-

  einander verschieden sein-können, das 9u-Chlor-17d-,-

  hydroxy;- ', 2.##pyxazolo-4#pregnen.#11, 20--#dion und-* das

  9a4hlor-21-flüor-17a-hydröxy-#"3., 2q--07pyx@azolö--4-pregnen-

  11,2Q-diob -soirrie die 1 #-Aoylderivate .hiervdno .

  :Arbeitet 'man nach den obigen Verfahren, geht jedoch hon

  9a-Chlor@-1113;17a-21-trihydroxy.-l6a-methyld4@Pre@nen.@

  3; 20-dioe anetßtt von

  ß,17a, 21-tr ihydroxy-

  4-pregnen-3, 20-dion aua,-zu erhält man als produk"be

  das enteprecheri-de ga-Chlor-17a, 2z-dihydroxy-16a-methyi@,

  . ,0,2mjcpyräzolfl-#4-pregnen-11,20ädion -und, dealen 1 #.- lAcyl-,

  21j:A.cylät#- und 1'-Acyl-21Waeylat-Derivate, worin die

  - zwei- Aeylgruirpe n =-g@l-i-e @r--fl d o-r--w-orre rra n d@-r-@ den-

  sein können-,. das -gu-Chlor-17a-hydroxy-16a--wethyl- ,

  _ ;5; 2;-.--o7Pyrazolo--4-pregnen-11,20-dion und das 9a-Chlora.

  21-f»lüör-17a-hydroxy-1Fa-ruethyl-@ «,2a-_t-7pyrazolo-4c#

  pregnenp11,20-dion und deren 1'-Aoylderivatö,

  Nach- den obigen Verfahrens jedooh. ausgehend von: 9a-

  Chlor-11ß,17a, 21,-trihydroxy-16Q-me thyl-4-pregnen-3, 2Q-

  dion aiastelle -von ° 9a-Fluor-11 ß,17ä, 21 -trihydroxy-4-

  .pregnen-3, 20-dich, erhält man als Produkte das ent-

  spreohende 9a-Chlor-17a, 21 adhydroxy-1 Ci3-raethyl-.

  j, 2-_c7pyrazolo-4-prei.nen-11, 20-dion und desssn 1 ' Acyl-,_

  21-Aeylatm und 1'-Aeyl-21-aeylatmDerivate, worin die

  zwei-Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden

  sein körnen, -das -"Qa-Chlbr--17a-liydroxy-16ß-methyl- -

  Z5, 2-_c7pyrazolv-4"-pregnen-11 , 20-dion und "das 9a Chlor-'

  7py raolo---pregnen-

  21--f luor@-1 7a-hydroxy- 1613-me thyl J9, 2-#e

  11,20-dion sowie die 1'--Acylderivate hiervon.

  Arbeitet man. nach den obigen; Verfahren, verwendet je-

  doch als Ausgangssubstanz ga-Chlor--11ß,17.,21etr@

  hydrozcy-l6-methylen-4-prcgnenm3,20-dion anstelle von-

  9ä-Flugr-11ß,'17a,21...trihydroxy-4-pregnen-3,c0-dion,

  $ö erhält. man als Produkte das entaprechende .9a-Chlbrm _ -

  17a, 2.1-dihydroxy-16ametlayien -Z3-, 2"c7pyrasolo-4--pregnQn-

  11, 20-dion und desaeii - 1' .tcyl-, 21 -Acylat-. und 1 1-Acyl-

  21-acy.lat-Derivate,_ worin die zwei llcylgriappen gleich

  oder voneinander verschieden sein können, das 9amOh-lor-

  17amhyaroxy-16-methylen-Z3-,2--c7pyrasolo44--pregnen_

  11 g20-dion und das 9a-Ghlor-21-fluor-17a-hydroxy-

  16-methyl.en7,5, 2-jepyrazalo-4-pregnen@1'1., 20-=dion sowie - .

  deren 1 #-Adylderivüte.e - _

  BeiaU"iel 6_

  rr.a@

  Zu einer in einem Biabäd auf etwa 50C. gektihlten Suspdn- '

  sion ' von 'f 0 g 9a,11 ß-Dich.hor=17a, 21-dihydroxy-4-pregnen-

  3,20-dion* in 475 ml alkoho3!freiem Chloroform und-300 ml

  Methylenchlorid wenden unterstetigem Rühren 189 ml

  kalte konzentrierte Salzsäure und dann 'i89 ml; Förmalin

  (methanolarm) zugesetzt. Das Gemisch wird aus dem, Eisbad ,

  entfernt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt :. Die..

  Schichten werden getrennt, und die wd,serige Phase wird

  zweimal mit Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten

  organischen Schichten werden mit Wasa-er, dann mit einer

  5 %igen Natriumbioarbonatlösung und erneut mit Wasser

  gewesehene DiQ.'hösung wird über hsagnesiumsulfet getrocknet

  und* unter verminderte.® Druck zur Trockne .eingedampft..

  Der Rückstand wird ,dreimal mit Methanol geepülto.Dann .

  .setzt'man heissen Methanol zu, filtriert das Prödukt'ab,

  kristallisiert dann aus einem Gemisch von:.'Methylennhlorxd

  und zi-liexan und erhält so- 17a,20,2d,21-bis(Methylehdioxy)*-

  9a@,11B-dichlorw4@pregnen@3-on a .

  500. mg 17a, 20, 20r, 21 -bis (Methylendiöxy ).-9a,11 ßad-i chlor-

  4-pregnen-3-on- werden in 895ccm trockenem Benzbl sus-

  pondiert'-und Im1.t 4-,15' ml frisch destilliertem Äthyl.-

  form3.at behandelt. 'Die tu±t. in dem System- wird . durch

  Stioksto±l:- ersetzt, und 225 mg Natriumhydrid (in Form.

  einer 58 %igen Dieperoion in Mineralöl) werden zugegebene

  De$ System wird wieder evakuiert und mit Stickstoff ge-

  fü3lte Das. Gemisch wird 1f2 Stunde unter Stickstoff` ge-.

  rührt, .wonach ®, 2* ml Äthylformiat zugegeben werden und

  dae Gemisch bei. Zimmertemperatur über Nacht magnetiech .

  gerührt wird. Man gieeet das Gemieoh in `einen überechuee _

  einer gesättigten wö.eerigen.Zdeung_ von Natriumdihyäro- .

  genphƒophat und extrahiert äaa - Produkt viermal mit Bibi- .

  zo14 Die organiochen Extrakte werden dreimal mit Blasser

  gewaschen und Über Natriumsulfut getrookneto,Durch 1,;nt=

  fernung. des lösungsmittele erhält. man ein. Rohpr-dduktg

  das in . Äther - gelöst und'.ale Natriumselz durch Bxtr$ktion

  in. eine' 1.0 %Ige NatriumearbdUatlösung. gereinigt Vifrd,

  Die wäaariggn -alkalineher@ :.xtrakte- wexjen wieder-Miit _

  einem Überechuoe einer -wäoexigen gesättigten Natr#ä- .

  dihydxo8eiphesp%atldeuno angeaauert und mit Äther e*'-

  trahiext. Die.: Vereinigten -ergei#ieohen Dcträkte werden..

  über 'Natrtutn4ültat getrödknet- uns zur Trockne'- eiinge"

  aälete Nen -erhält so 17g 90,20j21-bis(Methyle'dexy.)W°

  9e@1113-d@.y hlc@r@..@.»hyd@oxy@lethy@el@@#@@-pr@gnen@@@o@: @

  6e mg l?a, g0 9 2!C?, 21-bie (idethylendiäxy )-9e $ 'f ße,-tl ichloJr@'

  ,2-hyd:ro:Kytoethylen-'4."pregne-3"ön *erden in -_Ue°i3

  a`elutem Äthan@'-gelösund mit einer -löau11 vor 01ä .'m

  . Hydrse Hydrat-' iü` o, 1 2 ml absolutem .Äthao7 @lehide.-@ ::

  Das Gemisch wird unter Stioketoff. etwa 45 Minuten unter

  Rüokflueß erhitzt und denn unter vermindertem Druck zur

  .Trockne eingedampft: Man löst den Rücketand in@ Chloroform,

  setzt Petroläther zu und erhält ao eine Fästaubstanz!

  bei der ea eich um iial20,20121-bie(Methylendioxy)-9a-@

  .11ß*:dichlor-Z5,2-jcpyrazolo-4-pregnen handelte.

  Zu. einer lösung von 'f00 mg 17ua20,20f21-bis(blethylen-

  dioxy) e9a,11 fl-dichlor-, 2sZ7pyrazolo--4°I)regnen in Z ml

  Pyridin wird. 1 -blilliäguivalent Propiönaüureanhydrid zu-

  gesetzt. Man lßeet das Gewisäh über Nachtbei Zimmer

  temperatur. stehen: Dunn setzt man eine Mischung von Eia

  ,und Vaeoer =zu. Nach-etwa 30 minütigem Stehen wird darf

  Produkt mit. Äthylaoetat-extrahiertä Der Äthylaeetatextrakt

  -wirä eücheinander mit Waaser, eiskalter ln-Schwefelslttuxe.,

  _ (bis .de pi@Ter@t-der--wüaisierim.SChiolt-_. -eia- 3-etrat}t__@

  ,Seeltttiigtem, w#I®erigem Natriumbiaarbouat (bis der pH-Wert .

  cler 'wiiserigen Schicht B -betrügt) und Wasser (bis die .

  wüsexige Schicht neutral ieii)--Sewaechen..@ Die Äthylacetat-

  l#eung wird mit. *wgsaearfreiem Natriumaulgat_ getrocknet.

  Iänn @deatilliert man , daa löeungsmlttel.bei etwa 4000 im` - .

  Vaküum ab, und .isolieät das erhaltene.Eropion@l-.'t?oc,-ti.

  - 2(@@21biß(meti@Ienc@iƒXy@-@cc@liil-dichlßr-@@2.:@PYrsaoia-..-

  4-gregnee durch ! Zu,-von Vaeaer und Filtri®ren ä

  .Arbeitet man. nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch '

  anstelle des Propionsäureanhydrids eine_äquivalente-b:enge

  Eseigsäureanhydrid oder eines anderen Acylierungsmittels,

  so erhält Man die entsprechenden 1r-Acyldexivate.' .

  25 mg 17ä, 20, 20, 21-bis (Iviethylendioxy)m9a,11 B-dichlör-

  1.1 mpropionyl -/3-, 2-_e7pyrazolo-4-pregnen . irerden auf einem

  Dampfbad mit 5 ,ccm einer 60 %igen vaä.ssrigen Amei_sensäure-

  lösung_ etwa 30 Minuten erhitzt. Das. überschüseige ßeggens

  wird unter. vermindertem -Druck unter Verwendung eines

  --Wasserbads von . etwa 50C. als- P@ä.rmequelle entfernt. Der

  -Rückstand wird mit n-Hexan gespült..man löst darin den

  Rückständ in Aceton, fällt mit n-Hexen-aus und erhält

  so :eine--amorphe Pestaubstsnz, die aus einem Gemisch von

  9e911 ß-eDichlor-17a, 21-dihydroxy-1 ° -propionyl j,-2-p@'@

  pyrazolo-4,.pregnenb20®on und ga,1i ß-Diehlor'1'=proptonyl®

  21-formyloxy-17a-hydroxy ?,j, 2-_c7pyrazolo-4mpregnen- .

  20#.-ou-besteht,- diese Verbindungen werden-durch Chromatom

  graphie 'getrennt.

  Män löst einen-500 mg betragenden Anteil dieses Roh-

  produkte-iri 2,4 ml reinem Methanol und lässt mit 0,5.-m1'

  einer 1,33n-lösung hon. Natxxummethylat in.Methünol, bei.

  Zimmerte"mperätur, unter- Stickstoff 10 -Minuten lang Real

  gieren. Das.Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert#-

  und das Gemisch wird-dann zur Tröckne gebracht und mit .

  n-Hexan gespült. Der Rückstand wird mit Wasser gewaacheny.

  filtriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man.

  erhält so 9a,11 ß-Dichlor--1 7a, 2f-dihydroxy-Z'-5, 2-c'-

  pyrazolo-4-preenen--20?on .

  Zu einer Lösung ton 100 mg ga,l lß-Dichlor-17a,21-dim

  hydroxy-1'-propionyl: Z3,2-jcpyrazolo--4--pregneß-20-on

  in 2 ml. Pyridin werden 0,.5 ml Essigstlureanhydrid zuge-

  eetzt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertem-

  peratur stehen.. Dann.gibt man eine Mischung von Eis und..

  Wasser zu.,Nach-etwa 30 minütigem Stehen wird das Pro-

  dukt mit Ätliylacetat extrahiert. Der Ätliylaeetatextrakt

  wird nacheinander.mit Waseer, eiskalter ln-Sohwefel#n

  säure (bis der pH--Wert der wäserigen Schicht 1 bis 3

  beträgt), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (bis

  der pH-Wert der wässrigen Schicht 8 beträgt) und Wasser'

  (bis die wässrige Schicht neutral ist) gewaachen.._Die

  Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsultat

  getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei

  etwa@.4000.abdestilliert. Anschliessend wird daa.Produkt

  aus einem Lösungsmittel kristallisiert; man kann das

  Produkt aber auch-an A.luminiumoxyd chromatographieren,

  wobei 9a,11 ß-Dichlör-17a, 21-.dihydroxy--1 9#propitiriyl-.

  L3, 2-£7pyJcazolo-4-'pregnen-20-on-21-äcetat. erhalten wird,

  das man durch Kristallisation 'tes geeigneten Bluats iso-e

  liert.

  Arbeitet man Bach dem öbigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle des geoigaäureenhydrids eine äquivalente-Menge

  ;irgendeines anderen der auf Seite 15 beschriebenen Acy-

  .lierungemittel. so .erhält man das entsprechende 9a.118-

  Diohlor#1?a, 21-.dih@rdrQxy-1'-prop@,ony1.-,@3, @-@@pyrasolo

  4-preänen-20-on-21-acylat.

  Arbeitet man 'nach den obigen Verfahren, geht-Jedoch von

  9a,11 ß--Diohlor..1 ?a-hydroxy-,0, 2-o",7pyrasolo-4-pregnen-

  20-on aus uud.verwendet eine äquivalente.Nenge irgendeinen

  der au= Seite 15 beschriebenen Aoylierungsmittel,- so

  erhält rain den entsprechende 11-Acyl-21@aoylat.

  Zu-einer auf 000 gekühlten Lösung von-85 mg 9a t'! 18-Di.-

  ohlor.-1?a.21-4ihydroxy-1 #-Äpropionyl-', 2-gpyrazolo-4-

  pregnen-20-on,in 0,5 ml Pyrä.din werden 0.0't5 ml Methan--

  aulßonylohlorid zugegeben. Man lReat das erhaltene Gemisch

  bei einer* Temperutur von etwa Oo'C etwa 1 Stunde stehen.

  Dann wird .das Reuktlonagemidoh mit Wasser versetzt!.und

  der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. mit ;Tanser

  gewaschen ,und getrocknet. Man «erhält eo' 9a # 11 ß-Di.cblox-

  1 ?a 9 21-dihydroxy-1 # -propionyl.,3, 2-jpyrasolo-4-pregnexi- .

  @4-#on.-2l-meeylat@

  Zu 180 tag .9a,11 ß-Dichlör-17a, 21-di.hydroxy-1 ' -propionyl-- ,

  4ä,2-,.o7pyrazolo-4-pregrien-20--on-21-menylat, .gelöst in

  10 a1 Aoeton, werden 300 mg -N*:triumjodid zugeaetat.

  Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde unter Rüokßlusä

  erhitzt und die Resktioneldeung auf Zimmertemperatur ge-.

  kühlt und mit 1"anaer verdünnt. Man f iltriert das ausge-

  fallene Material ab, wäeaht es. mit Wasser , trocknet und

  erhält Ob 9a,11ß-vichlor-17ü-hydroxy-21-jod-1 1-propiony-l...

  j3, 2-:Jpyra z o l@@4-pregne n-20-on .

  Das 9a,17A-Dichlor..16a-hydroxy-2,1--jod-1'-propionyl-

  Z3,2.»,o7pyrazolo-4-'pregnen-20-on wird in einem Gemisch von

  5 ®l Waöeer und 5 ml Äthanol-gelöst. Man versetzt die

  erhaltene.Sunpeneion mit 500 mg Natriumbiaulfit und er--

  hi-t$t das.-Gemiach etwa 1 Stunde unter Rüaktluss. Die Xeak-

  t4onalösung wird gekühlt und mit Viseeer verdünnt und

  7dae-äbgesohiedene Material abfiltriert. Das Produkt wird

  reit T1aseer gewaschen,_gatrooxnat und aus Äthylacetat ulu-

  kristallisiert. Man erhält- eo 9u,11 p-1)iahlor-17a-hydroxy-

  ,@'tl, 2-o,@pyrazolo-4-pregnen..20-op.

  81a 'einer. 1öeung von ö2- mg Iga,118-Dichlor-17a, 21 "di-

  hydlcoay-:l:@-propiony3.-.@3,2-,o@pyrezolo' -4wpregnen-2ƒ-ou@ .

  21-*eeylät, ' in 1 ml frieah destilliertem

  .

  Dülethy3.förmmid .wird eine zur Erzielung einer genättigten

  Lösung ausreichende Menge wasserfreien Kaliumfluoride zu-

  gesetzt. .Das Gemisch wird--20 Stunden -bei 11 Ö.`0 erhitzt.

  Man versetzt die abeelti.ihlte Lösung , mit Wasser, extrahiert

  das Produkt mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat

  und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt ist -

  ein Gemisch von 17u, 21-Fl)oxym9a, i 1 ß-dichlor-1 t-propionyl-

  Z3-, 2-_o7pyrazolo-4-prei.--ileza-20-on und 9a,11ß-Dich lor-.

  21-fluor-17a-hydroxy-1 ' -,propionyl-j, 2-97pyrazolo-.4-preg-

  nen-20-on, dio durch Verteilungschromatographieoder

  durch Chromätographie an Silicagel getrexznt vordan.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, gellt jedoch_von

  9a,1 f ß-Diohlor-17a, 21--dihydroxy-16a"methyl-4-pregnen-

  3, 20.4 ion anstelle von 9a,1 l ß-Dichlor-17a, 21-dihydroxy-

  4-pregnen-3,20-dion aus, so erhält man sals Produkte das

  entsprechende 9a,11 ß-Dzchlor-17a, 21-dihydroxy-1-6u.-

  methyl-Z5,2-jcpyrazoloA4-pregnen-20-on und dessen, 1'--Acyl-

  21-Ae21at- und 1'-Acy1--21-aeylat-Deriv:te, worin die

  zwei Acylgruppen gleich odor-voneinander .vergchieden sein

  können, das 9a,11ß-Dichlor-17a-hydro.Yy-16a-methyl#-

  Z7, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-20-on und 9a,11 ß-Dichlor-21-

  tluor-17a-hydroxy-16a-nie tsa.1,rlwZ3-, 2-27pyrazolo-4-peegnen=

  20-.n sowie die l".-ACyldcrivate hiervon.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch nuegeliend. von 9a,11ß-

  Dichlor-17a, 21"dihydroxy-16ß-methyl-4"pregnenm3, 20--dion

  anstelle von .9a,1'! ßwDichlor--1 7a a 21 ;ydihydroxy-4@pregnenw.

  3,20-dion, erhält man als Produkte das entsprechende

  9u,11 ß-Dic.hlor-17u, 21 -dihydro2cy-16ß-mothyl Z5, 2d_c7-

  pyre2olo-4-pregnen-20-on und dceöen 1'-Aeyl#m, 21-licylut.--

  und 1'-..Acy1--21-acylat-Derivate,. worin. die zwei Acylm

  gruppen gleich oder voneinander verschieden sein können,

  das 9u,11 ß-Dichlor-17a-hydroxy-16ß-.-methyl Z5, 2-_c7;-

  pyrazolo-4-pregnen-20-on und das 9u,1 i ß-Dichlor-21 -fluor-@-

  17a-hydraxy-16ß-me thyl.-- Z3-, 2-jcpyrazolo, -'4-,pregnen-20-on

  sowie deren 1 °-Acylderivate.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verzvendat jedoch

  als Aungangsprodukt anstelle des 9a,11ß-Dichlor-17a-

  21-dihydroxy-4--pregnen-3,20-diona das 9a, 11ß-Dichlor-

  17e, 21-dihydroxy-16-methylen-4-pregnen.-3, 20#-dion, so

  -erhält man als Produkte das entsprechende 9u:,11 ß-Dichlor-.

  17a,2i-äihydroxv@-,16.@metr@yl.en-,2di@yrazolo@4-gregnenm .

  20-on und dessen 1' kcyl-, 21-Aeylat- und 1 1-Acy1-21-

  aeylat-Derivate, worin die beiden Acylgruppen gleich oder

  voneinander verschieden sein können, duo _ aa,11 ß-Dichlor-

  17u-hydro@.yet 6@metHyl en@- 3, 2@@pyrazolo-4@pregnen-20@ .

  an und das 9u 911 f-,Dichlo .r-21 pflixdr-17a-hydroxy-16-

  methyleb-Z7, 2-_e7pyrazulo-4-pregnen-20-on .sowie die 1 # -A cyl-

  derivate hiervon, '

  Geht man bei den obigqn Verfahren von 9a--Chlor-6u-fluor-

  11 s,17a,21.trihydroxy-16u-methyl-4-pregnen-3, 20-dion

  statt von 9at11ä-Diohlor-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20w

  dion*aue, eo erhält man als Produkte dass entsprechende 9a-

  Ohlor-6a-fluor-119,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-ZY, 2-)-

  pyrasolo-,4-pregnen-20.-on und deaaen 1 #--Acyl-, 21-Aoylat-

  und l'-#Acyl-21-eoylat--Derivate, worin die zwei Äcylgruppen

  gleich oder voneinander verschieden nein können, das 9s-

  Ohlor-6a-fluor-11 B,17a-dihydroxy-16a-methyl-,5, 2-.a7pyra-

  solo-4--pregnen-20-on und das 9a-Chlor-6«921-difluor«119,

  17a-dihydroxy-16a--methyl-Z5,2-jopyra$olo-4-pregnen-20-on

  Bowie die .Acylderivate hiervon.

  Nach den obigen Verfahren" jedoch ausgehend von 9a-Ohlor.-

  6a-fluor--119,17a, 21-trihydroxy-16S-methyl--4-pregnen-3, 20-

  dion anstatt von 9a111S-Diohlor-17«,21-dihydroxy-4-pregnen-

  3,20-dion, erhält man als Produkte das entsprechende 9a--

  Ohlor-6ar-fluor-118,17a, 21-trihydroxy-163-methyl-C, 2-jopy-

  rasolo-4-#pregmen--20-on und dessen 1-f-Aoyl-, 21-Acylat-

  und 1 1-Aoyl-21-acylat-Derivate, worin die beiden Acylgrup-

  pen gleich oder voneinander verschieden sein können, das

  9a-Qhlor-6a-fluor-11 ß,17u--dihydroxy--162-methyl-ZY, 2-.o7-

  pyrasolo-4#Dregnen-20-on und das 9a-ühlor-#6a, 21-dif luor-

  118,17ä-dibydroxy-16ß.-methyl-,0, 2-jjpyraßolo-4-pregben-

  20-on sowie.die Aoylderivate hiervon.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, geht jedoch von dem

  9a"ßrom-11 ß-chlor-1.?a, 21-dihydroxy-4"pregnen--3, 20-dion

  anstelle von -9a,11 ß-Diohlor-17a, 21-dihydroxy-4-pregnen-

  3;20-dion aue,'eo erhält man als Produkte das entsprechende

  9u#Drom-11.ß--chlor-17a , 21-dihydroxy--Z5, 2-.jpyrazolo-4-preg-

  nen-20-on ttnd dessen 1 tAcyl-, 21-:Acylat- und 1'-Aoyl-21-

  aoylat-Derivate, worin die zwei. Acylgruppen gleich oder von--

  einander verschieden sein können, das, ga-ßrom-11 B-ohlor-

  17u-hydroky--Z3, 2-e7,pyrazolo-4-pregnenN2O-on und das 9ü-

  ßrom.@t 1 Li.-chlor@21-fluor-@l@a-hydroxy-,5, 2--07pyrazolo-4-preg-

  neu¢20--ori' sciwie die 1'mAcylderivate hiervon.

  Des 9a, i lß-Diohlor-1?a, 21-dihydroxy-4-pregnen-ä, ?0-dion

  und das 9u-ßrom-l1ß-.chlor--17a,21-dihydroxy-4-pregnen-

  3,20.-diox, die als Ausganßematerialien irden obigen Ver-

  fahren.vsrwwendet wurden, werden nach den folgenden Vor-

  Zu einer gekUlten (0 . bis 50C) - I,beung von 190 g 1 ?oc, 21-Di-

  hydroxyp4,9(11)--pregnadienq3,2Q-dion-aaetat und 4,0 g ßi-

  thiumohlorid in 40 ml Eisensig werden 383 mg (1,1 :iquivs."

  lebt) " N-Chlorauccinimid und tin%.ittelbnr $nsohlieÄSend

  _ A

  eine @neaerfreie Ideung von -10'4 mg ohlorwaeseretoff, in 1,0

  w1 Tetrnhydrotüran unter Rühren zugegeben. Narr rührt bei Zim-

  mertemperatur noch 3 Stunden weher und giesst das Reaktions-

  gemisch in 400.m1 Vasser. Dran filtriert das erhaltene Ge-.

  mieoh, wäooht den Rüeketund mit tlaeser, 'trocknot und erhält

  ab.-ein Rohprodukt. Durch Kristallioatiön aus Aoeton gewinnt

  man das 9a,11 ß-Dichlor-17a, 21 -dihydroiy-4-pregnen-3, 20.e.

  dion-21-acetut.

  Eine Suspension von 1 , 0 g 9a,11 ß-Dichlor-17a, 21-dihydroxy-

  4-pregnen-3,20-dion-2l-acetot in 7d ml methanoliecher 0,27n-4

  Perehlorsäure Wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur-gerührt.

  Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen

  und filtriert. Lfän wtiac,"Lit den Rückstand mit Wassers trocknet

  und-erhält-so ein- Roli.produkt, düs aus Aceton. umL-riotalli-

  $iert wird und hierbei 9u,11ß Dichlor-17a,21-dihydroxy-4-

  pregnen-3,20-dion liefert.

  Zu einer gekütiltan. (0 bis 5°C) Lösung von 1,0 g 17u,21-Di4

  hydroxy-4,y(11 )-pregnädien-3,20-dion-21-acetat und 4,0 g

  Lithiumchlorid in 40 ml Eieeseig werden unter-Ilizhren 395 mg

  .N-8romacetawid und ummittelbar anschliessend eine wasser-

  freie Lösung von 104 wg.Chlorwasserstoff in.-190 ml metra,4

  hydrofurän zugesetzt. hian rührt bei Zimrnertemperatur noch

  3 Stunden weiter, fällt das Reäktionsgemisoh mit Wasser ausc

  und filtriert. Der: Rückstazzd wird mit Wässer gewaschen und

  getrocknet, - Probei man-ein Rohprodukt erhält. Durch

  Kristallisieren aua Aceton gewinnt. man das 9rx@_Brow--:11ß-chlor-

  17a, 21-dihydrgxy-4-pregnen-3, 20-dion-21.-acetata

  Eine Suspension von 1,0 g 9a-l-,row-11 ß-chlor-17a, 21 mdihy-

  droicy-4=pregnen-3,20-dion-21-aeetat in..70 m1 methanolischer

  0,27n@-Perchlor$iure wird bei Zimmertemperatur i7 Stunden ge@

  rühr. Dann wird das :ZetLLti.onc;e@@ti'4:cü mit Wasser t,efd.llt

  und filtriert. Der I@i.ci=st@@@@d i-: ird mit ra sser gewaschen

  und getrocknet. und das erlial t ene Rehprodukt aus Aceton um- .

  kristallisiert. iicive erWilt s.o 9u"ßxom=11j3-ahlor-1?u,21#.

  dihydr oXy -,1--preiänFÄi-3, w0-dion.

  reis iel ä

  Zu einer in ein- ..m l:i$bd auf et<<:a 5°C abt^ekühlten Suspension

  Fon 10 Qc@-h:.t@orm'i rß,1?@y2l@trin@@cl.roryR6cYmmei@;#1T@-preg-

  nen-3i 20-dion in A.75 ml alkoholfreiem Chloroform und Q00 w1

  Irlethylenchlorid 1:@erder@ unter stetiLe:u Rühren 1$y rül kc,tlte

  konzentrierte Sßlzs-,ure und clc,,nn 18(D tal Formalin (iiieti:iE.nol-

  arm) zuwewc@ tzt. Dcis Gemisch :@rircl v:La tlcw ??isbad crx-@fcrnt .

  und bei 2 Pie Schichten

  werden f;etrcrnt, und die zweimal iait

  Chlorofoxr@ :@i.@r:cw;@@:r@I1i.cz.°. Die z -l-@rn i:ii.;ten or,:,r:i:@chcn

  Schichten 1 @Zli@'il -it s@üu:,c..r, d,.nn @:it einer 5 ;"ig en Na-

  trium@.@icrrbvnr:..tl@.is@n;? t.3nd erl;^t:a mit Die

  Lösung wird?. I#_f.:ui-ier#:-ltitriatalfl#it ;;et.:ßc@.=@iet lind unter Vcr-

  Minderteiii DrL:ck zur 1_'37ocicr:e f@ililtfl"C£31:i;J1:t. !;er Rücktitand :=i.rd

  dreimal w.t Darin setzt mcin heisees MethL'-,

  nol zu, f il friert das 2r oüukt ab, ki=i2tz;llioiert ttnachlies-

  send vus einemer.@i;cz Ton und n-hexan und

  erhält so 17@,@0,2C@,1@ijis(:rIethyl.endiojx@@)-@@u.@flLror@'t@ß@-

  hyd

  Eine Lösung von 400 rag 1'7v,20,20,21.-his(i,IethF;7lc:iIüioxy)-

  9a-fluormll ßahyc@roxy-6c:-rae-Enyf1.-@@--_@re;ilsü@.3-an in <E ml

  Pyrid in :wird zii einerii durch 7.u"cibe von 400» mg hh@-ouitrio@@yd

  zu 4 ml Pyridin gebildeten Komrlex zuLgegeben. "Das ('erlisch

  wird durchwirbelt, bis es griindlich vermischt iiA, und düizn

  bei Zimmertemperatur Über PFacht stehen gela:@, en. . lan giosst

  das Reaktionsgemisch in und ex Lraiziert das vjässriöe

  Gewisch mit- Äther und dann zweimal mit @@thyl:icetf-;to Die ver-

  einielan Äther- Lind <ithy3.:@cetr:textrakte werden mit verdünn-

  ter v@@issri;er 'Sehwefolsäuze bei etwa 0oC und dann mit ria9-#

  ser bis zur Neutralität govraschen o Man trocknet dann die

  organische LüeungsmitteIachicht, verdampft das Lösungsmittel ,

  im Vakuum und reinigt das zurückbleibende krißtalline Mate-

  rial durch Kristallisation aua eineui Gemiaoh von Äthylace-,

  tat und Äther. Iran gewinnt so 17c£, 20, 20, 21 -bis(ge-thylendi-

  oxy)-9ac-fl.uor-6a-methyl-4-pregnen-3,11-dionn

  500 mg 1?a,20,20,21-bis(IYiethylendioxy)-9a-fluor-6a-methyl-

  4-pregnen-3,11@-dion werden in 8,5 ccm trockenem-Benzol sus-

  pendiert und mit 0,15 iril frisch destilliertem Äthylfortuiat

  behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstqff er-

  setzt, und 225 mg Natriunm.ydrid (in Prom einer 58 %igen -Die-`

  persion in Mineralöl) vrercien zugegeben. Das Svat-iem wird er-*

  heut evakuiert und mit Stickstoff gekillt. Das Geuisch wird

  unter Stickstoff 1/2 ;;binde gerührt, vonaäh 0,2 ml Äthyl.for-

  miat zuge'üetzt.werden und das Gemisch bei Zimmertearperatur

  über Nacht magnetisch gerührt wird. Man gier; t das GemIseh .

  irr, einen Überschuss einer gesättigten wäoerigen Natriumdiw

  hydrogenphosphatlösung und extrahiert des Produkt viermal

  mit Benzol. Die organischen ixtrakte werden dreimal mit :Ias-

  oer genraschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Lntfer-

  nen der Lösungsmittel erhUt man ein Rohprodukt, das in

  Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine

  10 %ige Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässrigen

  alkalischen Extrakte werden mit einem Überschuss einer ge-#

  sättigten wässrigen Natriumdihydrogenhhosphatlösung wieder

  ungesäuert und in jither extrahiert. Die vereinigten organi-

  sehen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und ein-

  gedarupft. Man erhält so 17a,20,20,21-bia(blet?iylendioxy)-

  9cx-fluor-2-.hydroxymethylen-6a#-methyl-4-pregnen-3,11 --dien o

  65 mg 17a,20,20,21-bis(Methylendiaxy)--9a-fluor-2-hydroxy--_

  methylen-6a-methyl-4-pregnen--3,.11-dion werden in 0#7. ml

  absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,12 ml

  Hydrozinhydrat in 0,12 ml absolutem Äthanol behandelt.

  Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne

  eingedampft. Man löst den Rückstand in Chloroform, setzt

  Petroläther zu, und erhält so eine Festsubstanz, das 17a,20-

  20,21-bie(Methylendioxy)-9a-ßluor--6uc-methyl Z3,2-c7pyra-

  zolo-4-pregnen-11-on.

  Zu einer Lösung. von 100 mg 17a,20,20,21Mbis(Methylendioxy)-

  9a-f luor-6a-me thyl-Z5, 2-yopyragolo-4-pregnen-11-on I in 2 ml

  Pyridin wird 1 Milliäquivalent Benigsäureanhydrid zuggesetzt.

  Man läsat das Gemicich über Hücht bei Zimmerterapertttir. stc-.

  hen o Dann T,;iht rüan eine @az.;si°?iian, von Isis und lrasunr zu.

  Nach etyra 30--i--iiniztigc"rn Steten iird dLs Produkt wit Äthyl-

  acetat extrahiert. Der j@thviacetatextrakt wird nLiicheinan-

  der mit Vasscr, ciakalte°(biss der p11-Wert

  der viäeurigen Schicht 'f bis 3 :,eträt;t: ,_',e:satti@;tG-'!T! 151#@vS-

  rigerii Nzitriiinibic:rboriat (bis cler pII#@'Furt dnr r@i;s:ri@en

  Schicht £3 be i:r@,@,j,t und I:rri::::r-;r (bis igie i.s;sl#_@.ge Schicht

  neutral ist) irewaüchen. Dis: wird t=il t was-

  serfreiem h.x trium'aulftit r;c:;@°cic:-@.neto h!r.n clarsil das

  I:d:stingrmittel iru Vakiiiar_3 bei 40G iincä erh1t z,0 1' -Ace#-@ .

  tyl-17a,20,2U,21-bi.sZU:ethv1c@ndio@,@@; -flii0@#-üa-rrlethy1^

  @, 2@@p@Trcifolo#,@-.@Iare@@nenm@ 1 @an.

  Nach dem obigen Vcriiiiixron.. jedoch unter Ver@;:jendung einer

  äquivalenten "I4ai:go fropiora;Jure oder eines t@r:l:iehi"en cler Z.-.n-

  deren auf Seite 15.beschr-iebenen Ac;vlierungsaittel anstelle

  von Issäj@s Mureznhydrid. @:rxi;at @f1L:Ii (itE3 c,ntßnrecilcilde

  d e r iva t'.

  -#@.c:@fluc@r@.,

  25 mg, i y

  pyrcji,oxo@@@#-Threjiien-i verden auf einem

  Daapfb2d mit 5 eour einer 60 ;'jijen @,@iT;sari@ren Aniei;jeiiatiure-

  lüsung etwa 50 Minuten erhitzt. Dan überschüssige Reagens

  wird unter vormindertea, Druck unter Verwendung eines Was-

  serbads von etwa 500G ala ;::<..'.rriecltiolle entfe,riato Der Rück- .

  stand wird mit n-#Hexan gespült. Der I'LückatLind wird dann in

  Aceton gelöst; und eiit n-1Iexan gefällt= vrobei man eine amor-

  phe festsubstEnz erhält, die aus einem Gemisch von 1'-Ace--

  ty1-..9cxi-tlrzor-17a, 21 -dihydroxy--6u-metl:y1 -/5, 2-@pyrazolot-

  4--pregnen--11,20-dion und 1' Acetyl-9a-fluor-21-formyloxy-,

  11 t3, fi?a@dih;yc@rc@;@;@-6a.@r@etla.yl ;@,2@.e@py raaolo@4@pre@;nen.@

  20-on be'ntelit.

  Iran löst einen 500 mg betragenden Anteil dieses Rohprodukts

  in 2,4 cal reinora :@iEt@ianol und lässt ihn wit 0,9 w1 einer

  1, 33n---Lösun,f von Natriummethylat in Methanol bei Cimraertew-

  peratur unter Stickstoff 10 Minuten lang reagieren. Das

  Alkylat wird mit haol@gca;xux#e neutralisiert, und das Geninch

  wird zur Trockne gebracht und mit nMHexan gespült. Der Rick-

  standwird mit Waoser gewaschen, filtriert und bis zur Ge-

  vichtskonstanz getrocknet. j#ian erhält so 9a-F1uor-17a,21--

  dihydroxy.-6u-ra(:thyl -Z'j, 2-_o7pyra.,-.olo-4a-pregnen,11, 20-dion o

  Zu einer Lösung von 100 mg 1' ltcetyl--9-a-fluor®17at21-ai-

  h@ldro@ty@6u@rretx@u@l@3, 2.@@pyrazo@.o-@4@prc:gnen@l l , 20,dicn in

  2 ml Pyridin S@erc@eir 0,5 w1 x,s.@i.gs@iureanhyc?rid zugegeben.

  M. n läost das @E;wi;:el! über Floht b@3i üimmcrternpcriti.,.r

  und setzt Cann eine i.,i nehi@r!j; von Eis und VTasoQr zu. Nach

  etwa 30-rrinütigera '3tehen wird das s'roüulct mit 'tliylacc tu t

  extral-ic@t. De=r :.tt<<-.;cet@;t@«tr:@kt ,iird nacireiiia.nder mit

  Plasser, ei:@Ic@;l tc.# 1 @3@-:;clir;et'els:ur.o (bis der p11-Wert c-pr

  vrasorigen`al@,icüt 1 bis 3 Lctr:.:@,@;tj, #;2sättigtem c@izs:@z5."cr:@

  Natriumbiez;rbc:nat (bis der p.'@-;ert der vrä:::@ien Schicht .

  8 beträgt) und Wasser (bis die wässrige Schicht neutral ist)

  gewaschen. Die Äthylacetatlöaung wird mit wasserfreiem Na-

  triumsulfat getrocknet. Dann wird dus3 Lösungsmittel im Va-.

  kaum bei etwa 400C -abdesstilliert, Das 9cc-Fluor-17a,21-.di-

  hydroxy-6a-methyl-j, 2-_07pyrazolo-4-pregnen-11, 20-dion-

  1 e , 21 -diacetat wird dann durch Zugabe von Wasser-und durch

  Filtrieren isoliert.-

  Arbeitet man nach dem. obigen Verfahren, jedoch unter Verwen-

  dung einer äquivalenten Menge fropionaäureanhydrid oder ei-

  nes der anderen auf Seite 1:5 beschriebenen Acylierungamittel

  anstexle vön_Essigeure@inhydrid, so erhält man das entspre-

  chende 1'-Acety1-@9a-fluor-17a,21-dihydroxy-6ä-methyl.#

  Z"'3, 2-_07pyrezolo-4-preZnen-11, 20.d i'on-21 -scylat.

  Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, geht. jedoch von

  9a-Fluor-17a, 21 -dihydroxy-6u-methyl.-Z5, 2-jOpyrazolo-4#-

  pxegnen#-11,20-dion aus und verwendet eine äquivalente Menge

  irgendeines der auf Seite 15 beschriebenen ACylierungsmit-

  tel, so erhält man dad entsprechende 1 ' -Acy1-21 -lacylat a

  Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 85 mg 1'-Acetyl-ja-

  fluor-17a, 21-dihydroxyA6(x--rilethyl C, 2-_c71?yrazolomjl@-pregnen,

  11 , 20-dion. in 095 ml Pyridin werden 0.015 w1 Idethansulfonyl-

  chlorid zugesetüt. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer

  Temperatur von etwa 00C etwa 1 Stunde stehen. Das Reaktions-

  gewisch-wird dann mit Viasser versetzt, und der gebildete

  @iioc`@@rzch.@i -wird abfiltriert, mit '1asser gewaschen und

  getrocknet. Man erhält zo 1'-Acetyl-9u-fluor-17a,21-di"

  hydroxy-6a-meth.-il, 2--P7pyrhzolö-4-Gprecnen-11 , 20-dionA

  21-mesylata

  Zu 180 mg 1 1-AcetylT9u-@fluor--17u,21-dihydroxy--6(i-methyl-

  Z, 2-e7pyrezo3.o-4-preLnon-11, 20-dion-21 -mesyla t, gelöst

  in 10 cal Aceton,-worden 300 rin iI.ntriumjödid zugegeben. Das .

  erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde bei Ri,iclcfLuzstemY)era-

  tur erhitzt. und die. Reaktionslö jung wird auf 'Zimmertempe-

  ratur abgekühlt und mit Wasser vßrdünnt. Das. ausgefallene

  Material wird abfiltriert, mit Wesser gewasöhen und ge"

  .trocknet, wpbei man 1Ucetyl*-9u-fluor-17a-hydroxy-21-

  jodDGa-methyl @, 2spyrazölo.-4@pregnen@11 , 20-dion er-

  hält.

  Das 1,'-Acetyl-9c&--fluor-17a-hydroxy-21-jod-6a-methyl-_

  ,5, 2-£7pyrazolo-4-pregnen"11 , 20-dion wird in Giinem Gemisch

  .von 5 ml IYaaaer und 5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen

  Suspension- setzt man 500 mg Natriumbiaulfit zu und erhitzt '

  das-Gemisch etwa 1 Stunde unter Rückfluas. Die heaktions' .

  . Lesung wird gekühlt und mit Vlasser verdünnt und das gb-

  geschiedene Material abfiltriert. Das Produkt wird mit

  Wasser &waschen,I getrocknet und aus Lithylacetat umIcri-

  atäl-lisiert. Man erhält so 1'mAeetyl-9a.-ßluor-17a-hy.dro---

  xy-6a2-methyl3, 2-pyrazölä-4-pregnen-11 , 20-dion. .

  Zu einer Suspension von 62 mg 1 ' -.i'ieetyl,@9cx-flzior-17a, 21-p

  dihydroxy-6a-mettzyl. ;j, 2-jopyrazolo#-4-pregnenm11, 20-dion- .

  21-#nesylat in 1 m1 irisch destilliertem wasserfreien Dime-

  thylidrcuacaicl .wird eine zur Erzielung einer geöätti-gten Lö-

  sLing,-ausreichende Menge wasserfreien Kalim:Cluorids Zuge-

  &3

  setzt. Das C.emioah t"?ird 20 Stunden bei 1100 0 erhitzt-. Dann

  versetzt man die #glei:ühlto Lösung mit Vda5 ser, extrahiert

  das P:#codiakt mit Chloroform, trocknet über Natriumsul..:Egt

  und dampft zur Troekne' ein. Das erhaltene Produkt i.gt ein

  '

  Gemisch von 1 1a-Aeetyl---17a,21-epoXy-9G-flijor-6u-methyl--i

  J,2pyrazolo-4-pregneny11;2Q-dion und 1 #--Acetyl-9u,21-

  d ü.'luor@l "@a#,hyctro,:@y@6a.@rie tlz@i :1.@@ , 2m@t frazo@.c.-4@pregnen-@

  11, 20-d ion , die durch Verte i.Icang öder. durch

  Chromatographie Gin Siliesdel getrennt. vierderio

  Geht wein bei ci an obigen VerfaIren von 9G-Pluor-l l ß.'t 7a Q 21 ..-

  trihydro,i@ranstatt

  von 9amFluormI 1 ß,1 7u, ?1 -tr-hydroxy-6a-methyl-; -pregnen-

  3, 20-dion aus,* so erh@;.:,t man als, :.@radtaicte das entsprechende

  9a-Fluor==17u r 21 -dihy droxy-du,16u-dimethWT1-@9, 2^C@ j@yrazO-

  lo-'4-preLnen-1 1 , 204dion und dessen

  und 1'-Äoy1-21-.cylat-DerivG:te, worin die zwei P.eylgruppen

  gleich oder voneinander verschieden sein können, das gaG

  Fluor-17a-hydro sy-6cv,16a@-dirne t@ayl,,', 2@=@@=rG@zolo--t1.@p@eg@,

  nen-11920-dion und das 9u, 21-Pi"liaor-17u-hy drolcy-6u,16ci@

  sowie die

  1 e @A@yi.deTivate hiervon.

  Nach - den- obigen Verfahr en, j (-:doch au ,gehend von 9a-Fluor@-@

  1 l ß,17a . 21-trihyrtrbicy-6 a t 16 `:-d irae tliy1-4-pr egnen-3, 20-d ion

  anstatt von 9«-Fluor-11 ß,17a , 21 -triltydroxy-6a-methyl- .

  4mpregnen-3, 20-dion erhält man als Produkte dae @entspre-

  chencic: 9a@1'hzor@17a.21@ditt@c'roxzT@.6a,161@@ci.@:i@thyl@ ,.2,@cf^ _

  pyxazolo-4Apregnen-11, 20-c1-_on und des::en 21-Acetat, das

  9a.@FJ@uor@l7a-hyclrn:äy-Gu,l6ß-clirnetlyl. @@,?_-@p@@razol.o-... .

  4-pregnen.-11 , 20-dion fand das @'u, 2'f =T@ä.luor@l`@'a@-hyclroy@-

  6a,16ß-diraetliyl.-g#?'.2-£7pyrazolo-4=prcgnen-11 , 20-dion so'- .

  wie die 1 #--Acylcxeriv"ite hiervon,.

  Geht man bei Gien obigen Verfahren von 9a--Fluor.-.11.ß,17a,21--

  .trihydroky-6a-metl:.c3,1-16-methy@en-4-pregnen-3,20-dion statt

  von @a@Fl.itor-11 t@,17rr., 21 Flur @_h@<?ro:-6ct:-metlayl@4@pr egr :nm

  3,20rdion aus, so erhält man uls Produkte. das entsprechende

  9a@rluor-'i 7a, 21 @et ihydra :y-6c@@-@v:e-chyl--16-tnethyl.en @,

  pyrazol,o-4-pregnen-11, 20-dion Und giessen 1 ¢ Aeyl- , 21 mIicylat- .

  fand 1 ° .Aeylm21-",cyla t-Deriga 'e, worin die zwei. .c,@@l_grupijen

  gleich oder voneinander verschieden sein können, das 9ä-.. .

  Fluor-1 7a-hydraz;y-6v:-metlty 3.@1 Cz@.raethylen--ij',_2--27 pyxozolo.g

  4-pregnen-.31 , 20-diora und das 9v:, 25 -7ifltaor-1 7a-hyüro:xy-

  6c,L-methyl--'E 6-mothylen Z5, 2m27 p"'razolo-_.4.apregneM-11, 20-

  dion sowie die 1 1--f<cylderivate hiervon.

  Geht man bei Gien obigen Verfahren von 9a-Olzlor411 ß,17a, 21 -

  e-rihydroicy-6c:-raethyl.-4@pregnexi-3, 20-dion statt .von qcx-

  Fluor-11 ß, i7a, 21-trih;rdroxy-6c;:-methyl-4-preanen-3, 20-dion

  aus., so erhält man als Produkte das entsprechende. 9«ü

  Ghlorm17a, 21--dihydroxy-6a-methyl -Z3-,'2-Jopyrazolo-4"Preg-

  nen-'11,20-dion und dessen 1'-AcyiT, 21-Acylali- und 1'-Acyl-

  21-acylät-Derivate, worin die zwei Acylgxuppen.gleich oder.

  voneinander verschieden .sein können,- das 9tx-Ctilox-17a-

  hydroxya6ac-methyl = J, 2-jCpyrazölo--4-pregnen-11 t 20mdion

  und das - 9a-Chlor-21-f luor-17a-hydroxya6a-methyl-Z5-, 2rnja-.

  pyräzolo-4-pregnen-11-;20-dion sowie die 1'-Acylderivate

  hiervon . *

  Nach deri obigen Verfähren, jedooh:- ausgehend., von ga-Chlor-

  111 v17a, 21-trihydroxy-6a,16a-dimethyl--4---pregnen-3, 2Ö-

  dion anstelle von 9a-Fluor-11ß,,17a,21-trihydroxy-6g.-me-

  thyl-4-Vregnen-3, 20-dion, * erhält man :als -Produkte das ent-

  sprechende 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,16a-dimethylm

  je 2pjcpyrazolo-4-pregnen-11, 20-dion und dessen 1 E@Acyl-,

  21-ACylat-' und 1' Acyl-21-acylatwDerivate, worin-die beiden

  Acylgruppen gleich .oder voneinander verschieden sein kön-

  nen, . das gd-Chlor-179-hydröxy-6a,16ä-dimothy1-- Z3, 2-cT--

  pyrazolo-4-pregnen-11,20-.diön und das 9a-Chlor-21-4iluorm

  17a-hydröx»ym6a,16a-dimsthyl C, 2=jopyräzolo-4-spregnen-

  11, 20-diori. soliiie die. 1 a-Acylderivate hiervon.

  f

  Arbeitet .man nach den obigen*Verfehren, geht jedoch von

  9a@Chlor-11ß;17a, 21--trihydröxy-6ai16ß-dime.thyl@4-Rregneny

  3, 20-dion anstatt von 9a-Fluor-11 ß,17a-, 21.-trihydroxy&-

  6a-me:thyl-74-pregnen-3, 20.odion aus, so erhält ' man .als Pro-

  dukte das entsprechende 9a-Chlor-17a,21-dihydroxy-6a,16ß-

  dimethyl-4'5, 2-.o7pyrazolo®4-pregnen-11, 20--dion und dessen

  1'-Acyl-, 21-Acylat- und 1 #-Acyl-21-acylat Derivate, worin

  die zwei Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden

  sein können, das 9a-Chlor-17a-hydroxy-6a,16B-dimethyl-

  Z3, 2--o7pyrazolo-4ppregnen-11, 20-dion und. das 9a-Chlor-

  21-fluor-=17a-hydroxy-6a,16B-dimethyl--Z5,2-_c7pyrazolo-4-

  pregnen-11,20-dion sowie die-11- Acylderivate hiervon.

  Geht man. bei den obigen Verfahren von 6a' 9a-Difluor--

  118,17a,21--trihydroxy-4.#-pregnen-3,.20-dion anstelle von

  9a-Fluor-.1113,17a, 21wtrihydroay-6a-methyl-4-pregnen--

  3,20-dion aus, so erhält man als Produkte das entsprechende

  6a, 9a-Difluor-17a, 21-dihydroxy--0, 2-jcpyrazolo-4-preg-

  nen-11,2Ö-dion und dessen 1 1-Acyl-, 21-Aoxlat- und 1'-Aoyl-

  21-acylat-Derivate, worin die zwei Acylgrubpen gleich oder

  voneinander verschieden sein können, das 6a-,9a-Difluor-

  17a-hydroxy-C,2-_07pyrazolo-4-pregnen-11,20-dion und das

  6u, 9a, 21-Trif luor-17a-hydroxy-,0,-2-.o7pyraazolo-4-pregnen_-

  11,20-dion sowie deren 1 t-.Acylderivato. .

  Auch den :obigen Verfahren, jedoch ausgehend von Aa. 9a-'

  anstelle-von 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-Ga-me-

  thyl=44pregnen-3,20-dion.erhält man als Produkte das ent-

  epreahende 6a,ga-Difluor-17a,.21-d:ihydrosy-16a-methyl-

  ,o, 2,*Jopyrasolo,44-pregn!on-l1, 20-dion und' deneen 1-'-Acyl-, `

  21-Acylat-' und' 1'-Acy1-21-acylat-Derivate, -.worin die zwei

  Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden sein kön -

  nen! das Ga,9a-Difluor-17a-hydroxy-16u-methyl- 3;2--i

  pyrazolo-4-pregnen-11,20-dion .und- das ,6u,9a,21-Trifluor-

  17a-hydroxy-16a-methyl-/-'5p 2-jopyrazolo-4-pregnen-#11, 20--

  dion sowie die 11sAcylde'rivate hiervon.

  Arbeitet man nach den obigen Verfahren, geht jedoch von

  9a-Chlor-6a-fluor-11 ß,17a, 21 -trihydroxy-16ßdmethyl-

  4-pregnen-3, 20--dion anstelle von ga-F1uorM11 ß,17a, 21 #y .

  trihydrnxy"6a-methyl--4-Pregnen-3,.20-dion aus, so erhäLt

  matt als Produkte das entsprechende @a-Chlor-6a-fluor-

  17a, 21 -dihydroxy-16ß-me thyl.- 41, 2--@7pyrazolU.4-pregnen"

  11;20-@dion und dessen 1 1-Aeyl-, 2` -Acylat- ünd'1 °@Ac@l-.;

  21-acylat-Derivate, worin die zwei Acylgruppen,gleich

  oder voneinander verschieden sein können, dae-9cxmOhlor-

  6a-fluor-17a-hydroxy-16ß-methyl: Z#-, 2-_c7pyrazolo-4mpreg- ..

  nen-11, 20-dion und das 9a-Chlor-,6a, 21-difluor-17d-hy- .

  droxy-14ß-methyl-Z3-, 2-_c7pyrazolo-lf-pregnen-l 1, 20-dion- und

  deren li-AcylderivetoD

  Geht man bei. den obigen Verfahren von gamOhlor-6a#:-fluor-

  1iß,17a,-21-trihydroxy-16-methylenm4-pregnen-3,20-dion an--

  .statt-von 9a-Fluor-11 I3, 'f 7a, 21 -trihydroxy-6a-metliyl-4-

  pregnen-3,.20-dion aus, .so erhält man als Produkte,daa ent-

  sprochende.9a-Qhlor-6u-fluor-17a,21-dihydxoxyd16-methyd

  len=k 2--_07pyrazolo-4-pregnen-11 r 20-dion und depsen. 'f,- ` :Acyl-,

  21-Acylat- und 1 !#pAcylm21-acylat-Derivate, das 9a-Chlor-

  6a#-f luor"17a-hydroxy-1 6-methylen-C, 2re7pyra xoloa4-preg-

  nen-,11 #20-dion und das 9a-Chlor-6a921-.difluox-17a-#hy-

  droxy-16-methylen-A, 2-jpyrazol.o-4-pregnen--11, 20-dion '

  sollie deren 1 1-Acy7,dexivate..

  Beispiel . 5 g 9a-Fluor-I 1 ß,17a, 21-trihydroxy-16a-mettlyl-4.pxegnenT

  3, 20-dion werden in einem ,in einem is'@ad gekixhlten Gemisch

  won 235 ml Chloroform und 150 ml Methylanohlorid unter Rüh-

  ren gelöst und 'mit 85 eil 37 5&igem Pormaldehyd behandeIt.7 Dann

  wird raun einem Tropftrichter innerhalb vof 5.Ilinu:teil' ein

  gleichen Volumen (85 ml)' kalter konzentrierter Balzanure

  unter Rühren uns Kühlen zugesetzt. Dae Gemisch wird bei

  Zimmertemperatur-4 Stunden ierülirto Die Schichten- Verdon

  getrennt, und die oxgunieche Schicxit "wird durch dreimali-

  ges Waschen reit MIasser und dünn mit einer 5 %igen ljLitrium- .

  biearbonatlösung- säurefrei gewaschen. D@ö organischen

  Schichten werden bic@@rlionatfrei iQZraoclien, - Über 1IagnesiumW

  sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der volimie-

  rige Rückstand wird auf einem Dampfbad mit soviel heisaew

  gethariol. .behandelt, dass, eine Zerteilung zu einem l,ulver,

  erzielt yjird, und die erhaltene kristalline PestaubetanZ

  wird .durch Piltrieren des hei6nen Gemische abgetre.iinto

  (Das Filtrat wird beit3-eite gestellt und kann noch weiteres

  Produkt .über Nücht abscheiden.) Dna holiprodukt (3,76« g ;

  689.5 fige Ausbeute) wird bis zur Gewichtskonstanz Betrock-

  net und durch Chromatographia gereiiiigt. "Due.-hrodukt wird

  teilweise .in 250 ml heisaeui OhloroßorM Lelö:at und mit ei-. f

  nem gleichen Volumen heiasem.Denzol zur Vrzislung-voll-.

  ständiger Lösung verdiinnt.. .fach Abkühlen lirird d-as Ge-

  misch' an 10G g basischem Aluminiumoxyd -deoxbifert und mit .

  dem gleichen hösiingsmittdlpaar cluiert. Den, anfänglichen -

  Dluaten, die nicht kristallin sind, folgt ohne.Unterbre-

  chung das ,gewünschte Produkt. Die.-kristallinen frankrionen

  worden vereinigt, ,wobei Methanol zur Vervpllst#'indigung»

  der Überführung in einen Sintertrichter. verwendet wird.' .

  Die Ausbeute an 17ct, 2U, 20, 21-bie (Pnethylendiöxy )-9a-fluor-, - .

  16cx-methyl-11 B--hydroxy-4-Prednenm3-on`# baträgt etwa 3925 g

  (60 #) ;- F#. 253 bis 2540C bei EinbrInge#n bei .195°C ' mit.

  einem V,#riac setting von 110.

  3.25.9 17a, 20, 20, 21 »bis (hlethylendioxy )a-9u--fluör-16u-me-

  thyl-11 ß@hydroxy-4-pregnen-3-on werden in 76 ' ml trocken.ew

  Pyridin - gelöst und zu einer .kalten Lösung zugesetzt" die

  durch vorsichtige.Zugabe von 2925 g Ohromtrioxyd(in hzitsi-

  !en) zu 34.-r? ml kaltem Pyridin hergestellt v-iuräe. man lässt- -

  das Gemisch über Pacht bei Zirnmertewperatur« stehen: 'Dann. .

  giesst man das Gemisch in Wasser und extraliiertf dreimal

  mit,.Äthylacetat, wobei 'man übermäaaigeö 2chüttelnr .insbe--

  aondere -'wzüirend der dritten Extraktioll, vermeidet. Die

  vsreini;tenthyiaoetatextxakteY@erden dreimal-- reit .-Irin '

  Sohweelsiiure und denn mit .Wasser bis ' zur feüträlität ges

  Raschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über

  Magneeiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht,.wo--

  bei man.2,94 g Produkt erhält, Das I.R'.-Spektrum zeigt

  kein OH (Nujol) und eine starke 11-Ketocarbonylopitee: Das

  Produkt wird-in Benzol gelöst, an 90-g basischem Aluminium-

  . oxyd adsorbiert und mit Benool:Chloroform@(S:2) eluiert.

  Man erhält so 2,63 g 17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-

  9a-fluor-1 äa--methyl-4-pregnen-3,11 -dion vom F. _ 266 bis

  274aC bei Einbringen bei 245°C. Eine durch zweimaliges Um-

  kristallisieren aus Äthylacetat hergestellte Analysenpro-

  be schmilzt bei 262 bis 265°C.

  29.60 g 17u,20,20,21-bis(Methylendioxy)-.9a-fluor-16a-me-

  thy1-4-prognen-3,11-dion werden in 95 ml trockenem Benzol

  .unter Verwendung.einer trockenen Apparatur gelöst und mit

  2, 43 ml frisch destilliertem Äthylformiat E@e@u@ns@wlt.. htan

  setzt etwa 1-919 g einer Dispersion von Natriiimhydrid in

  Mineraldl (.etwa 51 zig) zu und anschliessend etwa 1,19 g

  frisoh hergestelltes trockenes_Natriummethylat (getrnck-

  net bei etwa 175°C, Ölpumpe, 4 Stunden)"zu. Die Luft in

  dem System .wird wieder durch Stickstoff ersetzt, und das

  Gemisch, däa.sogleich gelb wird, wird bei Zimmertempera-

  tur-1 1/2-.Stupden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt ist die Far-

  be des Reaktionsgemisohs dunkelorange. Das Gemisch wird in

  einem Eibad grekühlt und a?.lmählich mit einer kalten. gesä.t:-

  ttgten Natriumdihydrogenphosphatlöeung versetzt, um über

  qchUeeibee Hydrid zu zersetzen und das Älkylat @zu neutra--

  linieren. Man setzt Äther zu und trennt die Schichten.

  Die wässrigen Schichten werden mit-Äther zurückexträhiert,

  und die vereinigten organigohen Schichten werden mit Wue-

  Eier säurefrei gewaschen und dann drei-- bis viermal mit

  einer 5 54igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

  Die Extrakte werden beiseite gestellt. Das Produkt Wird

  nun vier- bis fünfmal mit einer kalten 2 %igen wäaarigen

  Natriumhydroxydlösung extrahiert. (Um Emulgierung zu. ver-

  meiden, wird das wü,ssrige Alkali vorsichtig in den Sehei.:

  detriehter gegossen, ünd die Schichten werden ohne Schütteln

  des Trichtern getrennt. Die letzten zwei Extrakte können

  vorsichtig geschüttelt werden.) Die dunkle Flüssigkeit

  wird zweianal mit Äther zurüokextrahiert und schliesslich -

  in der Kälte mit einer gesättigten wässrigen Natriumdihy-.

  drogenphosphatlösung angeeäuerto Die neutrale Äther-ßentol-

  Fraktion sollte beiseite gestellt werden und wie im-fol-

  genden beschrieben aufgearbeitet werden. Das Produkt wird

  in Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden mit

  einer gesättigten Natriumchloridlösung säurefrei gewaschen.

  Nach Trocknen über.Magnesiumsulfat bringt man die Ätherlö-

  sung zur Trockne und kristallisiert das amorphe Produkt aus

  Methanol ut, wobei man 1,07 g (39 %)-Subatanz vom F. = 230

  bis 232°C bei Einbringen in das Ölbad bei 195°C mit einem

  vario setting von 95 erhält. Dieses Material io:t für die-

  Verwendung in der nächsten Stufe vollständig geeignet. Die

  Ultraviolett-Absorption in 2 % 2=5n-NaOf-enthaltendäm' Me-

  thanol zeigt A max== 23995 m@(E #@. 342 %G) und @ max"

  3 60 (217). Die x't ein Praduht gerin-

  gerer Reinheit. Line c@uro'a aus

  .

  und vusj ,lc@th@.näl ex@l@,@teltc . nr..;@,:icl@I:ro'ze des 17aa2or2:,21 .

  bis (Me-tlz;rie:t@c@ia:@c

  :,:-:@t einen niedritjeren Schmelzpunkt

  (221 I3ia -r-_,24"C) e ("ah einte 'hessere IIltraviolettwIibsorh-.- .

  tian _ t;@e@r#,@oVI 1,@: 2:`1:.@ t11,1 ('@;?@; ) F 35 p rtx ' ( 2630

  @ävl.ts . -

  Ein lp0o ntoil von

  .enc'tfny:@t ) -a-f hi0z-t3.@z<<I@@z-cr:;@:c@t Ü.'.-,4°@..:n@ 1 `@c:;.@ttir@ihy1.@-@?refä«

  G 5.11 44 tnl zlbo...

  lutorm i.tl?nal susu.cnF:Lert ::tzd :-#i_t :`! "S üil .:I<"clra:@ixhcirc,@ t

  (c.:ä' bis 100 Die _:@a 't in dem Sets ter@ #:@ird

  durch :- ti.cktofi' ui°:@etz t und ci@:z;a @-t@irc? rn.sah #"u.1:' die

  unter Rückflusi wird d2 o C-cciisch zur T.r üeknr gebracht. Das

  zuz@IielLUleibr@j2f;'e öl iri:.r t@li'Y t:ae:er bek-lancteltr und die er-

  haltene,

  heststz@@st@@n ä ,.:izd ahfiltriert, eriindlici1

  mit Ita s"s . erI'; e ':taslaeute I#ctrü,mt

  s".er @=e@:aael?en ;@nd @:ü lrc@c':r-.t

  ct#v. @._@, ,1 ü##_ o -a:ie,a .s in

  löst vnd im

  c:irtt_;e@=.nit, hie sich die Peet@t3L@atc;.i1z

  caasct@ei,'etö bringt ein l:`a itsuliatl=,n . durch. r'z@tzen<i.c---

  1:1"1c1.

  der in@tiaL.nL;@ lt#-:üt Gi.e clenll

  hält G-0 700 13;;j@r,'.p.::@.',@t'l,@'@@-.jiiF@(i@f@,@",lil@@'.!:nCl@Xy)."CGL@@'.;.Li;T-_.

  maf

  (E a--215 ;@) : Die Verb--I ndung acl:mi.zt Ul:cr joacc a

  Ein 455 mg betragender Anteil von 17a, 20, 20, 21-bis (Yüe-

  thylendioxy)-9cc-xluor-1bu-methyl-Z3,2-re7pyrazolo-4-preg; , .

  Uen-1.1-on wird in 75 nil einer Lösung von Natriumborhydrid

  in Ibopropanol suspendiert, die durch Suspendieren eines

  überschusees von Natriuniborhydrid in Isoxiröpanol, etwa

  15-miniitiges kräftiges ßtihren und Filtrieren zur sibtren-

  üung des Überschusses an Natriumborhydrid hergestellt-wur-

  .de: zn:dieser Suspension-setzt man einen 0;b'66 w1 betragen- .

  ceri enteil einer Lösung von 0.55 ml Tridthyleufin in 1,45 ml

  Isopropanol zu. Plan rialls-t Jas, Gvwisch lind. setzt s.;usreicxiend.

  L6etnylenehlorid (-etVla 30 m1) unter kühlen zu, um das Sy-'

  stem homogen zu machen, Eils wird ein Tropfen. iaoser (etwa

  1/20 ml) ,zugegebene lind das Geofisch uiTd unter Stickstoff

  bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Im Verlaufe .der .

  Umsetzung scheidet sich. im allgemeinen, unlösliches -f@3aterial

  ab. Das.Gemisch wird danil gekühlt und der Überschu39 an

  Natriumborhydrid durdli Zugabe kalter. 2, 5n-Salzsäua'e zer-

  a,etzt. Dra3 Gewisch (pli etwa ä) wird im Vaknum zur Trockne

  gebrac'=_lt und vier ßücks tund reit '.',aser gewaschen i@nd Betrock-

  not. Nan erhält so etwä e125 mg 17a,?0,?0,21-bis(.x#;ethylendi-

  o# solo 4-präg-

  --,y ,2--7-oyxu.,

  ner3 das ?seine gesi-;t-@:i;te C;Iirbonylabsorption im Ultraroten

  (i-Iiijol) zeit. jas F-yJroe@ilorid. dieser Verbindung ßclimilzt

  bei 2400 iAntar Das Hydrachl3!_id ist ferner durch '"

  jr'asüei stoifbindung { 's5 '3iu - 4=5 )x) und durch schore . Spitzen

  bei- 691 und 6,27 Das xlYO;rochlda,i;d ist. in

  üuszer und in t@lethyl.eläci:.l.osäd unleslich.

  (In Gege,nv--ar-L der beiden Lösungsmittel hydr'olisiert das

  Salz und liefert das Xreie Amin, das in Methylenchlnrid

  un PsliG'tl ist.) Die UltrI:iviolett--llbsorption des Hydro@

  chlärids zeigt 30H--u 265 m (L' 208 °#

  ° .(-Ca max- _ #)# Das Produkt

  verkühlt bei. etwa' 27300. Chloraralyse: Berechnet: -7114 ;

  Gefunden: 7,14 @o --

  Zu einer Ldounü von 100 mg 17u,?'0,20=21-bia(Liethylendioxy)-.

  9a@-f.a@ox@ 11 Li@hydroxy@y'@ 6a@metb.J@. 1 . ?_@ @ pyrtf @;ä@om4@-p@egnen

  in '2 ml 2yridin werden 0j5 ml TE3:?3.;;t3-u=e1nhydrid zugesetzt.

  Man .3äsat clas f;emiseh, über- acat bei Zimm-:riüeoperatur ste-

  hen und . setzt . dann eine Mischung von- Eis und Hasser zu.

  Nach etwa 30-minütigem Stelzen v"i-=d das Produkt mit Äthyh-

  acetat eichtrahiert. Der Äthylacete@textrakt wird rjaaheinzinder

  mit Was ,et, eiskalter @n@r c@ir@ee3.®äure.b-is_ der .pH-Wer-@

  der wässrigen Schicht 1 bis 3 beträgt), g sättigt« wU.ss-

  rigem Natriumbiearbcnat (bis der pF Wert Cer- wäsea,igsn

  Schicht 8 beträgt) und hass r (bis die wäcs'rige Schicht

  neutral ist) gevasehen. Dann deufiilliert man dast)ay3.ac.e-

  t:at im Vakaum bei etwa -400 ab und isoliei-t das 1 °@#Äc@ tyZ@

  17a, 20 $ 2@@, 21 @-bzs @lslett@vlen@li;oxy) @-@c-fl.uor-@@1 ß@hyt?re.@yFy

  16u.-meth@il@,3,?-c,?Qyr@zol_o@Q-@p@egi@en durch Zugibt vfln ':Irs-

  aor und riltrieren o

  Arbeitet man nach dem 'obigen Verfahren, 3edach tntor V;:a7-

  wendursg einer-äquivalenten kienge irr opionsävrea nh; drid cl('., er

  eines anderen Acylierung:.,ii:i. ttels anstelle des :Essigsä@.@._@e.

  hydrids, so erhält man daa-entsprechende 1-1-Acyäderivat.

  25 mg 1 t -Aoetyl-17a, 20, 20, 21-bis (meth,ylendioxy) -9a-fluor-

  i l 3-hyäroxy-i6a-methyl-,#2-yepyrazolo-4,wpregnen werden.

  auf einem 'Dampfbad mit 5 com einer 60%igen wäserigen Amei-

  sensäur®lösung etwa. :.30 Minuten lang erhitzt.-Das überaohüs..

  sige Reagene wird unter vermindertem Druckunter Verwendung

  eines Wasserbach von etwa, 50 0C als Wärmequelle entfernt.

  Der Rückstand wird mit n-Hexan gespült. Dann wird der Rüok-

  stand in Aceton gelöst und mit n-Hexan gefällt; wobei er

  eine amorphe Festsubstanz liefert, die aus einem Gemisch

  von 9ez-Fluor-läß,i7a,21.trihydroxy-16a-methyi ,2-2-

  pyrazolod4mpregnen620-on und I, t-Aoetyl-gac-fluor-21-formyl-

  oxy-1 i ß,17cx-dibydroXy-ifac-mc thyl-; 2 ,27pyrazolo-4-preg-

  nenm20-on besteht. Diese Verbindungen werden durch Chroma4

  tographie getrennt.

  fßan löst einen 500 mg betratenden Anteil dieses Rohproduktes

  l "n 2,4 m1. reinem Nethanol urd läset mit 0,9 ml - einer 1,33n-

  Lösung von Natriununethylat I n Methanol bei-Zimmertempera-

  tur unter Stichstoff 10 Minuten lang reagieren,. Das Alkym

  lat wird mit EssiGsäure neutralisiert, und das Gemisch

  wird dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexari gespült.

  Der Rückstand Wird mit Wasser gewaschen., filtriert und bis

  zur Gewichtskonstanz geteocknet. Man erhält so 9«-Fluor-

  ,170:; 21 etrihydr®xy-16ac-methyl-, 2-:e7pyrazolo-4-pregnen-

  113

  20-on.Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei ,500 °C

  unter Zersetzung. m

  Zu einer .-l,4sung von- 1.00 mg 1 '--Acetyl«..c,@f_luard't 1B,'ta 2'@.@ -

  trihydroxy-l6a-arethyl.., 2-p@rrazolo-4-pregnenQ20-on

  2'm-1 Pyridin werden 0,5 ml rseigsäureairhydrid zugesetzt. .

  Man lässt- das: .Gemisc-h. über '.acht ''he.i Zimmertemperatur :s:te- -

  hen: Dann. ei@pt.'-man-eine- @@@isclrzng.von-lxis-. und 1--fa0.aer zu. -- °:

  Nach . etwa `30-rainüti-geaL Stehen --wird das Produkt mit Äthyl.

  acetat extrahiert. Der Äthylacetatextr akt. riird nacil'einander,

  mit Viraoser, eiskalter ln-Schrrefelsdure (bis der piI-'.Vert -

  der wässrigen -Schicht .1 bis. 3 L,eträgt;),-,esättigtem' wässri-

  gem Natriuaabicdrbonat (bis der pH"@Vert .@;er ,wässrigen-Sc-:.Icht

  8 beträgt), und 11,T#--osdr (bis: die wässrige, Schicht nc@z-txah=.-s-t)

  ...gewaschen. -J-Pie 1;i2.i,lacetattdsung wird nit -wäoserfreiem-Tr:-

  triumsulfat getrocknet. Pnn wird das zösungsmi tte-I..n@@_ -:.

  kuum -bei etwa 4ßoG . bd-e;tillier t. Das 9u@7luor--11 ß,17«, 21 -

  trihydroxy -'i 6@.@methy 1R;3, 2-c,%pyrazo#.o-4-pregnen-20-QZi- -:

  1 t , 21 -diaeetat wird dann duxch 2uga ne voe Yasser rund

  Filtrieren isoliert.

  Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch

  anstelle des ü yei.g`.u:@eanh@-dri.c,s eine äquivaleritc Menge

  eines anderen _Ac3@li_er->>xagsmi.ttels, ao erhält man- dpus -ent-

  epree4ende 1' -.Acetyl-ya-fluor-11 3,1 7a, 21-trihydroxy-16u-

  methyl. :j", 2-_c7pyra zolo-4-pregnen-20-onm21 -a cylat o

  Geht man bei dem o?:@i;en Verfahren voncc rl.u@r@.110, 17t:,21-

  trihydroxy-16ümmetn3,1-@`, 2@@pyrazol;; @-r@regnen@2G@en a.us

  -umd> verwenjet eine äquivalente Menge eines anderen :eylie-r

  rüngsmittele, so erhält man..dae entaxreehende*11-Acy1-21-

  sCylat. _

  Zu einer auf 000 gekühlten höaung von 85 mg 1' Adeüyi09a-'

  f luor-11 B,1.7a, 21-trihydroxy.416a-methyl-Z3-, 2-1-07pyrazolo- .

  4-pregnen-2ü@on in 0,5 ml Pyridin werden 0,015 ml Methan-

  sulßonylchlorid.zugeeetzt. Man lässt das erhaltene-Gemisch

  bei einer-2emperatur von etwa 0°0 etwa 1 >Stunde stehen.

  Dänn wird das Renktionsgerniach mit'-Wasser versetzt, und der

  gebildete Niederschlag wird abf filtriert, mit Wasser gewaach-

  ett. .und -@etr gc.Yn@to Man. erhd,lt so 1'-.@cetyl-9a-31uor-918,17ixw

  21-trihydroxy716a-methyl:Z3-,2--07pyräzola-4--pregrien-20-on-_

  21-meaylat.

  Zu 180 @g .1,-' Acetyl-9a-f .1"uor-11 ß,17a, 21--tri4ydroxy-16ä-

  methyl",',, 2-_c7pyrazolo-4-pregnen-20-ön-21 -meay lat, gelöst

  'in 10 m3 Aceton y werden 300 mg Natrium jodid zugegeben.'-Das

  erhaltene Gemiaoh-«ixd bei Rückflusstemperatur etwa 1 Stun--

  de erhitzt, und-die Reaktionslösung auf Zimmertemperati.i:r -ge-

  kühlt , und mit Wasser verdünnt.. Men f filtriert das auagefal,» '.

  lene Material ab, wäscht' es mit Wasser, trocknet und erhält

  so 1 # Acetyl=9a#-fluor-11ß,17a-dihydroxy@2ß-jodp16a-methyli,-- .

  Z592-£7pyrazolo-4-pregnen=20-on..

  7s 1._'-Aeetyl-9a-fluor-'1.1i,17a-dihydroxyi21-joda-me-. -

  thyl-Z3', 2-Yopyrazolo-4-pregneh-20-on .wird in einem Gemisch -

  . upn 5 ml Wässer .und 5 ml:: Äthanol @gelöst. Zu der erhaltenen'

  Suspension setzt man ' 500 mg Natriumbigulfit zu und erhitgt -

  des Gemisch etNia 1 . Stunde unter Rückfluas. Die .Reaktions=.-

  lösung wird gekühlt und mit Wasser verdünnt und da .ähge==:--

  achiedene Material erbfiltriert. Man wäscht-das Produkt.mit.

  Wässer, trocknet und kristallisiert aus Äthylaeetert':-um ünd

  erhält-so 1 1- Acetyl-9a-flüor--11 B,17a-dihydroxy-16a-methyl-

  @3, 2-@pyrnzolo-.@@..@@@re@nen-2t?@on. '

  Zu einer*Zcisung von 62 rag 1'-@!cetyl@9c@-f@.nor-111,1?a,21-@

  trihydroxy@ 16aamethyl C, 2-7prrnzolo--4-=pregnen-20-on-21® .

  mesylat in 1. ml frisch destilliertem wasserfreiem DimetY,yl.-- -

  f ormamid - c: ird ' eine zur Erzielung einer-gesättigten Lösung

  ausreichende Menge wasserfreien Kaliumßluorids ' zugesetzte'

  Das Gemisch wird 20 Stunden bei 11000 erhitzt. Dann wird

  .-die gekühlte Lösung mit Wasserversetzt und das Produkt,-

  mit. Chloroform * extrahiert, über ZZatwiumsulfat getrocknet

  und zuT-trocknä eingedampft. Das erhältene Produkt iat-ein

  Gemisch von 1 °.R-Acetyl#-17a, 21-epoxy--9a--fluor@-11 ß-.hydroxy-

  .16a-methy3,- i,2TJcpyrazolo-4-pregnen-20-on und 1' Äcetylp

  9a, 21--difluor-1 'i ß,17a-dihydroay-16a-rae thyl=..z'si; 2--c7pyrazö1-o"

  4-4pregneri-20-on, die durch Verteilüngschroma tograbhie. oder

  durch Chromatogtaphie an Silicagel getrennt werden..

  --Geht -man bei den, obigen Verfahren von 6a-i@'iethyl-, 6ß-@Iethyl-,

  6a,16a--Dimethyl-, 6a,16ß-Dimethyl- oder 167Methylen-9am

  flubr-11 13,17a, 21-ttihydroxy-4--pragnen-3, 2a--dion , oder von

  6u-hiethyl--., 6ß-Methyl-, 6a,16a-Dinethyl-, 6a,16Q-Di- .

  methyl-t 6Kx Methy!:@t6-methy16n- 't@cr.@t@ethyl--odeä@-1'613-1Z@

  th@tl-@5e'hlor@='f@Z#,17a@21"@arihycroxy@-4@pregnen@3',20-.-:dion -

  anstatt von 9a-Pluor-l1 Be17a21 -trihydroxy--t6a-#inethylw`

  4-Ypregnsn-3,20--dion am, so-erhält - man °die entsprechenden '

  Pro,-dukte -Beie --oben- besohrie'ben. - - . , - _

  Bei$piel 9

  Zu- e-fner, ° Süspension von 25,0- t @?, 'f 7a, 2i'.=lrihycirox y@16.c@

  meth3t1.#4-pregnen-3, 20-d@iöii iit -1 , 5 1 in einem Eisbad auf. etwa

  5°C gekühltem alkoholfreiem Chloroform vrorden unter eteti-' -

  gem Rühren- 750 -ml kalte konzentrierte Salzsäure' und dann

  ?50 ml reormalin__(methanolarm) zugegeben:' Da-s Gewisah'wird

  aus dein Eiebäd entfernt und ? Stunden-bei Ziiamertemperatur

  gerührt. Die Schichten @.gerden getrennt, und --d-i-e wüasrige _ .

  Phase 'wird zweinial" mit Ohloroform surückextruhlert. die

  vereinigten ' orgänischen Schichten' werden zweiiunl init einer

  5 %igen ltatriumbiearbontitlöst#ng und zweimal mit einer ge"

  eättiGten.Salzlö.aung gewaschen. Die Lösung wird über Mag-.

  nesiumsulfät getrocknet und unter vermindertem .Druck zur

  Trgekne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanfll verrie-

  ben= wobei -sich eine- kristalline, Pestsubsteüz bildet. Dieses

  I!Igtexial enthält keine bei der F"pierstreifetachrema.tographie

  feststellbhre Menge @usgangsc:a=tE-rial, -zeit jedoch zwei U.V.

  absorbierende Flecken nahe der ZQsungstnittelfront (me-

  thanolL-Z'ormamid - 2: :1 vs. Benzol@n-@ZZexan - 't #. 'E : Ein -Anteil

  von 2,425..g wird .drefwal:aus einem Gemisch 'von Ben-

  zol. Und n-Hexan umkristallisiert, - wöbewsn Zia, 2ß, 20, L>1-.-

  bis(IethylendioxY')-1lß-hydroxy-16a--methyl@-4#@prez-nen--3=cin

  erhält,. das in-der nachfolgendon gtu%e der. Synthese- öhlie. .

  weitere- -Reinigung verwendet. wird.

  Etwa .f 17u:20@20,21-@bi.s(TEeth;lendiay@-.@.@ß,ydräxy@l6.@ -

  methyl-4-:.Pregnen-3-on werden in etwa 55 ml trockenem Beizul

  suspendiert. 7u dieser Suspension werden 6 ml-Xethylforrri,,t

  und.etvvä R g frisch hergestelltes Natr iüfmethylat - zugebe wen o

  Man -lässt das Gemisch bei _Zimäer temperatur unter Stickstoff

  1 1/2 Stunden stehen und kühlt es dünn in einem.Disbad. Das

  Gemisch. wird an;chlie.ssend reit einem ITberschuse einer ge.

  sättigten nässrigen Bali @imdi@-crogenph.osphatltisun r@nges@@u@

  ert. Nach Zugebe von Äther wird- daal Produkt mehrere-Näle

  mit einer' 2 fiten wäsorigen h@@-trurlh@@droxyd.;dsung exträd

  hiert. Die Exti#ekte werden Nit Äther, der-- mit kalter 2=5n

  HC1 bnges:.uart istp _ zurückextrahiert und dann ruft -i@ txyl.en.-

  chlorid extrahiert. Die trIetlzylenehlbridexträkto .tveräen mit

  wässriger gesättigter lzatr3_umchloridlösung- ge@ra-scäeh :bex-

  Magnesiumsulfat@ getrocknet und darin zur 'Trockne-gebracht.

  Der erhaltene Seezaum gibt- eine starke i @rrahi.orzdprohe ö

  Ran kristallisiert ihn aus lither:Petroläther-.i)m und erhält

  s o. 17a, 20 , 20, 21 -bis (Ire thylend ioxy) -11 ß-.f ormylory-2-hydxo- -

  xymethylen-t6a-methyl-a--pregnen-3-ono Diese-Verbindung

  zeigt die inf!rärotabsorptionscharak teristikti des. Ä--Hzng@

  Hydroxyarethylana, 'diese--S-turktv-r wird durch die Ulträiriolett-

  absorption in alkaliseheci Methanol bestätigt,

  und 357 mi. Zusätzlich zeigt_die Verbindung eine starke

  Bande im Infraroten bei 5,84 bis 5,85 my und auch in dem

  8,5. mp-Bereich. Diese Banden sind fier das' 11ß-P.ormiat cha-

  rakteristisch. Zu 1p422 g 17u,20,20,21-bis(i#ietzllrlendioxy)-

  11 P-f ormy@:oxy-2-h@Tcirox;@u@p th@@@.en=16c@.-uiethwl@4-pre@nen-yon,

  suspendiert -in 18. u1 absoluten Äthanol, worden 0,4:5* w1

  rhenylhydräain zugegeben, und das Ge@aisch wird unter ütiek-

  e.toff 40 Minuten unter Ilich;.:luss erhitzt. -Bei Kühlen sches-

  de.t .sich das 17u,20,20,21-bis(t4ethylendiox"ir)-llß-formyloxy-

  .16u-methyl-1 ' -phenyl -7----), 2-G; pyrazolo-4-pre ;nen ab. .

  Arbeitet man-nach den obigen Verfahren, geht jedoch von

  1..1 ß,17a, 21 -Trihydroxy-6a,'16u-dimetälyl-#4-pregnen=3220* @

  dion anBta-tt@von 11*ß,17a,21-irihydroxy-1.6czmmethyl-4-preg- .

  nen-3" 2Q-'#difln aus, s.o erhält man _ das 17a, 20, ?_0, 21-bis (M1e'- .

  thylendioxy)-11ß-formvloxy-6a,16a-dirueihyl-1'mphenyl- '

  C, 2-c j py razolo-4-pregzie.n. ,

  _ 720 mg 17a,20,.e0,21-blo(isiethylendioxy)-11ßmformylohy-164-

  methyl.=i 1-phenylJ,2@p@@r aNolo4@ @pregnenwerden. auf einem

  Dampfbad mit .24 ml einer 60 i'7-1en %7fissrigen Iimeisers.#iurelö-

  :jung e,t:,a 30 Minuten lang erhitzt. Das überschüssige Reagens

  wird im. tfakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa

  500C als #-d"@rmequelle entfernt. Der Rückstand-wird viermal

  mit n-Ilekan geapült und dann . im Hochvakuum -bei. -60.°0 getröck-

  rietö Ilan erhält. so. eine Pestsubst.anz, - die- aiae eineu Gemisch

  von 11ß,17ce,.21-Trihydroxy-16.u-methyl-1'-phenyl j,2--c7-@

  pyrazolo-4-pregnen-20-on und 118,17a,21-Tri@rdroxy-löa,-;,

  methyl-1°-phenyl-j3,2--o7pyrazolo-4-preguen-20-on-2l-formiat.i-.._.

  besteht. ..

  Man löst einen 500 mg

  dieses

  2,4m1 reinem Methanol und lässt ihn mit 0,9 ml einer

  1,33n-L'3sung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertempe-

  ratur unter Stickstoff 10 Minuten lang reagieren. Das Al-

  kylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch

  .wird dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült.

  Man wäscht den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet

  bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 118,17&, 21-Trlhy-

  droky-16ac-methyl-2'-phenyl-,C,2-pyrazolo=4apregnen-#20mon.,

  Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 143 bis 145 °C.

  Beispiel 10

  rr s mr

  Zu einer Lösung von 0,5 Millimol 17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-

  118'hydröxy-2-hydroxymethyl-16a-methyl-4-pregnen-3-on in etw 3 ml

  absolutem Äthanol werden 0,6 Millimol Natriuracetat.und dann 9.,6

  Millimol Methylhydrazinsulfat zugesetzt. Die Mischung wird 40

  Minuten unter Stickstoffunter Büekfluas erhitzt und dann heisa

  filtriert. Man bringt das Filtrat zur Troekne,asetst Wasser zu

  und filtriert das 17a,20,20,21-bis(Iethylendioxy)-19,16a-dimathyl-

  ß, 2-a7pyrazolo-4-pregnen-118-ol,.# ..x = 272 m B 215 56, ab.

  'Diese Verbindung schmilzt bei 242 °C. .

  verwendet man bei` der obigen Verfahren adere aämyaub-

  atttutree Hydrazfne@wie. beisg@el@3xe@ee äthy3-@. B#@@rcoqr-

  athyl-x ProByl- oder Butylhydrs$in oder dgl., anstelle des

  1Kethylhydxasines, so erhält man ,das entsprechende 17ac,2Q,20-

  21-b1a t@Iet@r@;endtö@r)=1 rt -alkyl-16a#n@thyl-@. ^-@@P3@'8zolo- -

  4-pregnän.;habol;@: - - - y

  Man kann des- 17a;20,20,21pbis(Methylendiaxqr)-1 °-16cg- -

  dirrethyl-ß,#ä aa7pyrazolo-4#pregnen411B-ol jedoch auch

  nach dem fölgendenS Verfahren herstellen:

  z.

  Das 17a,20;20,21-biß(Methylendioxy)=liß-hydroxy-2-hydroxy-

  methylerta16a-methgl.-4npregnen-3-on wird in 9,2 ml absolutem

  Äthanol gelöst und mit einer Lösung von .0,16 ml absolutem

  Xthanol gelöst und anit einer Lösung von 0,16 ml Hydrazinp

  hydrat in 0,16 roh absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch

  wird etwa 45 Minutenunter Stickstoff unter Rückfluse er-

  hitzt-und dann unter vermindertem-Druck zur Trockne ein-

  gedampft. Der Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser

  gewaschen und die erhaltene amorphe Festsubstanz 1 Stunde

  im Hochvakuum bei 80 °C getrocknet. Man erhält so

  17c , 20, 20 s 21=M:3 (Methyl endioxy) =l öac-methyl -ß, 2-11%pyrazolo p -

  4--pregnen=11Bmöl. Diese Verbindung schmilzt bei 195 bis 197 0C.

  Eine Lösung von etwa 0,47 Millimon 17e,20,29,21-bis(Mem

  thylendioxy)416a=methyl- , -'pyrazolo-4-pregnen-118-01

  in 10 ml Benzol wird mit etwa 30 bis 38 mg etwa 51%igem .

  Natriümhydrid (in Olauspenaion) behandelt. Nach Zugabe

  von 2 bis 3 ml Dimethyltormamid (Uber Calciumhydrid

  getrocknet) und 5 ml Nsthyljodid wird das Gemisch Uber

  Nacht bei Ziertemperatur gerührt. Des Produkt wird -

  .filtriert, mit methylenohlorid gewaschen, und das Fil-

  trat und die WasohtlUssigkeiten werden zur Trockne;- ge-

  bracht. Man behandelt den RUckatand mit Wasser, tiltriert

  das Produkt ab und erhält so 17«,20,20,21-bis(Methylen-

  dioxy)=1',16a-methyl-ß,2-o7pyrazolo-4-pregnea-118-o1.

  Diese Verbindung schmilzt bei 240,5 bis 242 o C.

  Verwendet man bei dem obigen Verfahren anstelle des

  Nsthyijodida andere.Alkylierungs- oder Aralkylierunge-

  mittel, wie beispielsweise Äthyljodid, Propyljodid,

  Henzylhalogenid und dgl., so erhält man das entsprechende

  17a,20,20,21-biatMethylendioxy)-1°-alkyl-16a-methyl-

  ß,2-.o7pyrazolo-4-pregnen-118-ol. - -

  15 mg 17sx,20,20,21-bis(Nethylendioxy)-i'-16oi-dimethyl-

  ,,@,2-@pyrazolod4-pregnen-1.1H-ol werde auf einem Dampf-

  bad etwa 20 Minuten .mit 1. ml f0oiger .Ameieenssäure er- .

  hitzt und dann heiss: filtriert. Man bringt das Filtrat

  zur Trockne, setzt Wasser zu und filtriert ein Gemisch .

  von 11 1,17a, 21-Trihydroxy-1' » 16ac-di» thyl-@, 2-g@`-

  pyrazolo-4-pregaen-20-on und seinem 21-gormiat ab.

  lhn Idst einen 500: mg betragenden.Anteil dieses Rohprodukte

  in 2,4 ml reinem Methanol und läe$t ihn mit 099 ml.. einer

  33n«-Z@isun von -IÜatriumnethylat in Methanol bei Zimmer-

  temI@eratur unter Stickstoff 10 Minuten lang reagieren.

  Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das

  Gemisch wird dann zur Trockne gebracht und mit n-Iiexan

  gespült. Der Rückstand.wird mit ;nasser gewaschen, filtriert

  und bis zur Gewichtskonstanz getrobkne ü. Man erhält so -

  etwa 375 mg 11ß,1?a,21-Trihydroxy-1 l,l£LiL-dimethyl-

  @, 2-@p@@ra u o 1o @4@pxe gn e nag 0-o n .

  Zu einer lösung von 100 mZ 1 'E ü,17a, 21 -Tr ihy droxy-16a-

  aethyl -Z3-,2.-epyrazolo-4-pregnenA2o-on in 2 ml Pyridin

  wird I Idilliäquivalent. Essigsäureanhydrid zugesetzt..

  Man lässt das Germ sch über Nacht bei - Zimmertemperatur

  stehen und. gibt dann eine Mischung von Eis und Ifasser

  zu: fiTach et:°ia 30-mintitigem Stehen wird das Produkt mit

  Äthylacotat extrahiert. Der @thylacetatextrakt wird -

  nacheinander mit '':asser: eiskalter 'f n-Sehvlefelsäure

  (bis der PN-sert der Wäser3Gen Schicht 1 bis 3 beträgt),

  ges::tti@temässri.;nw I@';tri.@.;mbicarbo@a t (bis der p11-Wert.

  der wäserigen Schicht 8 betragt) und #-,aaser (bis die

  wäasribe Schicht neutral ist) -geweschena Die Äthy1-

  acytätlösung wird mit @@aasserrei en 3#la triumsulfat ge-

  trocknet-. Das lösiingsmittel wird dann im@akuum bei

  etwa 4000 abdestilliert. Man isoliert das 1'I fl, 17u, 21- .

  lrihydroxyäl' , @@s:-Clii(1et13y3.. -^,@@, 2@pyrazß3.'a°4--pTeg@Ien#

  20-on-21--ac.etat durch -Zugabe von Wasser und Tiltriererie

  1

  Verwendet man bei dem obren Verfuhren anstelle des

  Essi;s::,ureunhydric?s eine '-cluivalente Menge irgendeines

  der anderen _ @;uf 'Seite 15 beschriebenen ticl,=:.icrungswittel,

  so erhält mab dae entfavrechende 112,17a, 2'1-Trihydroxy-

  1 ' ,16@,-diruethy@. @3 @ 2--c@@@.rrazolQ--@..ypregnen@-2C-an-2E @acylat o

  Zu einer auf e--;°-i.:lte:i 1ö:3tirg von 85 mg 11 P,17a p 21 -.-

  @lrihydx=t@;.@:-1 @ .;15c@-;=;ie tiayl ;@%@, 2-@pyrazalo-@-.@pregnen- .

  20-on in 015 uil Py@idin werJen0,015 ral i.,!ethansulfonyl-- .

  nhlorid Z1.f@ü^tlr.lie Man lö.Nst das erhaltene Gemischbei

  einer Ter4pezatur ton . etrI« 0°C et::!a 1 Stunde stehen.

  Dann verse tzt man das -ie:aeitionsgeüiisch mit nasser,- fil-.

  triert den @P:aildeteü@i;:elersc'.r@@; ab, vriUaeht iim mit -

  Wasser, trücknet und err@>1-(: so 1113;17u, 21-'IIrilhydroxy-

  1'

  mesylato

  Zu 180 mg 11 ß,17a. 21-riiiyclroxy-1' ,16ct-diuiLthyl-.

  .,2-pyrazo@.-4-@regnen@c@-on-21.-mes,ylat, gelöst ixe

  10 ml Aceton werdet. 300 iiä- Yrztriumi-o.did zu eübert@

  Man erbitt das erhaltene Geuiyeh etvia 1 -Stz@nde bei .

  Pückflu:;etawj#ertitur, kühlt. - die liea!ztionslösung auf Ziusmor-

  teizperatur und verd;nnt mit Ilifasser:" Das -aüst-e.fall ene

  Material wird ebfiltr°i"xt, finit Wasser gevdeschen Ll.nd

  - getI#ocl:ne=t. Man erlivtilt_ _zo 11ß,17u-Dihydroxy-21 -jod@ , .

  1 ' ,1bu@-diu@e thyl-, 2- p r4zolo-4-preanen-20-on. -.' .

  y

  Das 11 i3,17a-Dihbidroxy-21 "jod'1 ' ,16a-dimethyl-C, 2--o7-

  pyrazo3.o=4-pregzienA2Q-"@n wird: in einem Gec_iseh von-

  5 ml Wasser ünd 5 m1. l@.tlianol gelöst. Man versetzt

  die- erhaltene Suspetsaion niit 500 nig Natriumbisulfit

  und erhitzt das .Gemisch etvra.'i :ätunde unter Rückfluss.

  Die Reaktä.unalösung wird. gekühlt, wit ;:assen verdünnt a

  und .das ,abgeschie-dene , rdt:terial abfiltriert._ Das Produkt

  wird mit Wässer gei:a clic:n, getrocknet. und aus Ätliylacetat- .

  umlcrietallisiert..: itIan- .erh'tlt ao 11ß,17u:MDihydroxy-

  1',1-6a;-di.met.Iiyl-Z3-,2=_07pyrüzolo-4--pregnen-20--ono.

  Zu einer -Tiös ung von 62-.mit; 11.9, _,17a, 21 -Trihydroxy"l ! ,16u-

  dimethyl

  in 1 m7. frisch dsstilliertem'wasserfreiem Dimethyl.-:

  . foräamid, wird eine zur Erzielung einer gesättigten

  Lösung ausreahende. % g-age y#,asserfreien Yaii:umfluor:ide--

  zuges.gtztä, Das Gemieeh_ wl.rd@ 20 Stunden bei tW°C 'erhztztö

  Der abgekühlten w.G,?ung setzt. man lrasser zu,, extrahiert.

  das Produkt 'a:L t Chloraform,, trocknet- über. Natriumsulfat.

  und. Iaampft zur ^rodkne. _eznb Das erhalteaie,.,Produkt .

  ist ein. Gemisch vnn 17'a, 21-Dpoxy-ilß-hydroxy-1' ,16a-'

  dimethyl.4i''79 2-£7P-=rüzolo--4-Pr egnen-20-on uni 21 -Pluor-

  11ß,17a.@dih;@dx@ox,.@@1fc@-@esic@:e:tlz@.#1,

  20Ton, die durch@c.rt@i@.@.anL:@cir o4@atographie oder durch . .

  Chromatögraphie an Silioaael getrennt werden.

  Geht man bei allen oben beschriebenen Verfahren von

  17a, 20 , 20, 21--bis (Pdetxiylendioxy) .#-2-hydroxymethylen-

  4-pregnen-Teriva ten, die aiis jedem der auf den Seiten

  5 bis 7 angeführten Ausgangsmaterialien erhalten- werden,

  aus,. so erhält man die entsprechenden 1 1-Methylderivate.

  Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von irgend.-

  einem anderen 1 °-Alkyl--11 ß,17a, 21-trihydroxy-Z3, 2-_c7-

  py razolo-4-pregnen-20-on. anstelle von i t ß,17a, 21.-- -

  Trihydroxy-1 1,16amdimethyl- 3,2-_c7pyrazolo-4-pregnen-

  3f20-dion, so erhält man als Piodukte dgs entsprechende

  1-° #=Alkyl-11-ß, l @fu, 21 b-'rihydröxyTC, 2@cy)yrazolo-4-pregnen=

  20--on und dessen 21--Aeylderiva te, das 1 °-Alkyl---11ß' 17a-- -

  dihydroxy-J3, 2-_c7pyrn zbio-4-pregnen-20-on .und das

  1.'-Alky1-21s-iluor-11ß,17a--dihydroxy- >,2--OYpyx=azo1o=

  4-pregnene20-on-o

  L u. 200- mg 17a,20p20j21-bia-(#iethyleudio_)-1lß-hydraxy-2-i#@äroxy

  me@:hylen-l@ae-meth@rl-@are@@n=n@5-on in 7 *cm absolute= Ät.anol - -

  gib t_ man 82 ng ;atri#u:acctat und dann i 0'e*_' g C,; c@cha@yy craziu-

  öxüiat. Ma.n @ ß0=1cs021 S-ried unter S$lg;@atg*e£ '! Stunde zum ä3 adcn

  ' unter Rtickfluß erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile :;e; den

  abfiltrierto Das Filtrat :ei--d _ zier s-- oci-ne einjedhmpft. Der

  Rückstand wird in 5 ccm t:@er@öelöat und die ätheriac: e Lösung

  ,wird nacheinandor mit 2 wässriger :iayrcalaugo und '

  . Wasser -bis zur. heu tralitXt gawäcchena Die ä theriäche yMsung

  'wird- dann über.ägnesi;@a#,@liat -getrece`, abfiltricr t und

  zur Troekna ƒ3ngedanpf t. i`ar erhält 19797 mg einer gelben

  festen-Substanz" 1 7a, 20f 20Y 2 i -bis-{i=iethyi@ndi@ox@l@-i p-

  cyclaha@3-'16a@r:ethyl- @p 2=L Fyrazolo@4mFregnen@ i '@ 8-oI,

  .\maxx 273 mt,a, R _ -165 i. = - _ - '

  Rin Anteil -von 150 mg citzer Substanz ird unter 8 t_ck s yof@'

  mit 5 con einer 60 5-i:-en wäsärigen @.meizc arurylöv i e @@ra

  40 s=geiZ 8m-gärmte ras Gemisch wird zur iroc':=a eirzed=Ff w

  und denn mit Wasaer vere,e tzt. Das Produkt wies it Ohloroform

  extrahiert und die Chlor oformi.üswies ra @-get vif tc _#

  o. lösung 'und dann mit Waaaer gev:gzähen, Die Ch1QroformlösunS

  wird über sagnsyumsulf-at ge *ockns t und daiu°i zur 1r o c;me

  eingedampft. Man erhält einen -'iiickst=d von 76 mg,der -in

  Äther aufgenomi#cn, wird, der etwän 141-,thanol enthält. iah

  veriiIhrt mit 75 mg Entf?rbungekohle (Darcai G=60), filtriert

  und dampft zur Troclnie ein und erhält 115,'17a, 21 -Trihydroay- . .

  " 16d-methyl-1'bcgc3.uhe@rrl @,2Q@gyrazolQ-@--Fregnen:-20=oa, .

  maz = 2Z6 , $ _ = 199 `4a

  Nach der vorstehend beschriebenen Arbeiteifeise, jedoch Zue-

  gehend von den 17a,20,20,21-bis-(Methylendiosy)-2-hydroxj-

  methylen-4-pregnen Derivaten, die- aus den auf Seite 5 bis 7

  aufgeführten Ausgangoetoffen hergestellt-sind, erhält man.

  die jeweils entsprechenden 11-Cycloheztl Derivate.,

  Peap@ieli 12

  Ein Gemisch aus 90_ ab 17a, 20, 20.21=bi8-{ifäthylendioxy'. =

  118-iaydro@ü2@hy@lroxymeth@le3d16a@metvyl-@-Fr-c@nen=3=oa

  und 0,028 ml Pheelhrdrazin wird 50 Minuten unter Stickstoff

  in 1,2 m3 absoluten Äthanol zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.

  .Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne ein.3edampft, Was:ir

  wird zugesetzt und das Produkt wird filtriert. Xan erhält

  eine amorphe feste Substanz, die nacheinander mit Wasser,

  verdünnter Säure, 'Wasser und petroläther gewaschen x-14,rd.--

  Dae Produkt wird äue Methanol zur xriatallteation gebracht.

  Man erhält 17a.20,20,21-bis-(Methylendioxy)-116-hydro3rj-

  16aama thyl-1 # -phenji-ff, 2-_c7pyrazolo-$-pregaen-113-ea

  Max = _.260' ap. - E . 30S o _ -

  30 mg diesen Rohprorul;ts xerden auf einen Dampfbad mit

  2 ml 60 traiger Ameineneäure 35 Minuten lang erwärm-c. Die

  hcaungsmittel_ werden in Vakuum entfernt und nach.Zugabe

  von Wasser wird das Produkt filtriert. YAn erhält ein Gelf@sch

  aus 11 Q,17at 21-Trih;-droDZr-1 6a-msthyl-1.' -pheny 1-9j , 2--ü7 pyrazolo--4-pregnen-20-on und seinem 21-Formiat. Die Gegen,4-art

  des Formiate ergibt sich aus der infrarotabsorption bei

  5,81 und 8,5

  @. , .

  500-mg dieses Rohprodukte Werden in 4,2 ml reinem Methanol

  gelöst und mit 0,9 ml-einer 1,33 n-löaung Natrium athylat

  -inMethanol bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoff-

  atmosphäre während 10 Minuten reagieren gelassen. Das

  älkohole'jird mit 3ssigsäare neutralisiert und das Gemisch

  wird zur Trockne eingL#da.--apft und mit n-Eezan kurz gespült ,

  eer Rückstand wird mit lf'aseer .gewaschen, filtriert und

  bis zur Gewichtekonatanz getrocknet. Man erhält @iH,'i?af" -

  Trihydrozy-16a-methyl-1 1 aphonyl -£3, 2-.*7pyrazolo-4-pregnen-

  20-on; - 2 t 8°5 t 0 fu g 5,84f, 6,13 P, 6,21f und

  6961. tu @

  Diese Substanz wird mit einem Gemisch aus 1,5 ni Tyridin

  und 1,5 ml Eseigaäureanhydrid behandelt und das Gemisch

  über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen Die

  .hösungsmittel werden im Vakuum entfernt und nach Zugabe von

  Wasser wird das ! 10, '!'@rc, 2! @-Trihydro-16a@methyl@-1'-lr;nrny :@-

  /7,2-cazole-4dPregnen-20-vn-21-.acetat abfiärriert. fach

  dem Trocknen wird dia Verbindung in "j£ethylenchlorid gelds,-:

  .mit einigen Tropfen 2,5 n HCi qeraetzt und zur Trockne e.--,i-

  gedampft, .

  Das gebildete @lg,'@?rxq2@= riäydro@l@ac-me ti°.@gl-` `- -

  phenyl-Z'5,2-jepyrazolo-4-pregnen-20-on=21-acetatäydrochlorid

  ist in Hethylenchlarid 1Salich und kann aus Aceton kristal.li-

  eiert werden. -

  Zu einer Lösung von 85 mg 110,lia,2t-Trihydroxy-7'-phenyl-

  ,#S, 2-,c7pyrazolo-z-4-pregnen-20aen in 0,5 m3. Pyridin, die auf

  0!0 abgelnUhlt ist, werden 0.015 ml Yethanaulforylchlerid

  zugegeben. Das-Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa

  fl'C etwa ! Stunde lang stehen gelassen. Dann gibt man Wasser

  zu den Reäktiflnegemiaeh und der eich bildende K-ledereohlag

  wird durch Filtrieren gewonnen!. mit Wasser gewaschen und

  getrocknet. Mm erhält ! 1 0 r 17a, 2! -Triüydroxy-C, 2-,e7pvrazolo-

  !!-phe@l®4-pregnen-2Q-on®2!-neeylat.

  Zu einer Uaung von i80 mg dieser Subtanz In 10 ml. Acaton

  gibt man 300 ntg Natritimiodido Das Gemisch wird etwa 1 Stunde

  zum Sieden =ter" Rüakfluß erhitzt und die Reaktionalöaung .

  wird aast Zimmertemperatur abgekühlt und mit liaeger vgtdünnt.

  Dae auefdläeado- Material wird abi%itriert, mit Wa®eer

  .gewaschen Lind- getrocknet, Mai 'erhält l t lit 1 7a#Dihfdroxr#21 ö#

  2@.gyrazolo-,4mgre, nen#a#One -, .

  Diese Substanz .wird in* einem .Gjemigoh aus ml Wa®eer und '

  5 ml Äthanol a.eiaßat* 2u der so, erhaltenen suopsnsien gibt

  man 50Q. 8atriumbisulfit und erhitzt das Gemisch etwa

  -`.. Stunde mm Sieden uiter Rftkßud., Ue- hitaktioaelöstwird

  :iabgaruhltf, mit vossrerAt d dawindem eioh -

  absaheidendsn« Stotte filtriert®. Das ukt wird mit Wasrer

  :_ gewaaohen, getro@icnet und au®` Aietetat um%riellisieri.

  MIft erhält 118 1 't--dro-1 -phei-#V 2~pyrasolo#tm

  Zu einer* Msuag von 62 mg- 110. 1Ta*@-Triidroxy.1'-»hen7l.

  in lml. frisch

  -! destilliertem Vaseerfreiem Ditllifosid gibt soviel

  ',,weiitßertr#te® Ira.iuluorid, -das eine go@'fligte 9U

  * gebildet .wiH s Das Gemisch wird 20 Stunden auf' 1 1 0*0

  . erwärmt. Nach Zugabe. von Wasser zu der-abgekühlten Lösung

  ' wind das -Produkt in Chloroform extrahiert und der Chloroform- .

  extrafit wird über Natriumsulfat getrocknet und zur e!rocäne

  eiugedemgft.iaa erhaltene Prodü%t. ist ein Gemisch aus, ..

  - 1 Tact @@goxy.:11 S-hydraxy=1 # -gheal-," Z-° r pyrasalo-4-pregnan- .

  20-on und 21@1u@r@c-11 S,1u-didro@1 # ®hen@rl@fyrasolo#

  ' t-gregnen.:2f,@:one das durch fertoiluugeohromatugraphie oder

  durch ühromatoßraghie an zieseleugel.in seine Bestandteile

  :erlegt ei,

  Womi man' bei den oben be3chriebenen. Arbeiteweieen andere .

  Arylhy4razine als Phenyibyärasin wendet,. beispielsweise

  p-1iitraphenylbjdrazinp i -Sxdsasiaonaphthalin, 2-v 3- oder

  4-Aydrnzinopyridiu, 4¢Sydraniaopycidinoxrd oder 2-drazino-

  pyrimiding dann erhält man die entsprechenden '! #-Aryl m!`.2-0

  Vom mit bei den vorstehen, teechrß.#b#nen Arb#iteweieen von

  dem i@ac@ftgt@;@2'@-ääa-ethylndioa-2.äydrflagmetb@ri®n:-#

  gr#gnenD#rivat#n ausgeht, die.aua ,den auf Seite 5 bis i

  aufgetrten Ansgangeetoffen erhältlich Bind, denn gelangt

  mm den entsprechenden i #-Phsxyi-Derivaten.

  Gel .

  f #iriem Genreh aus 223 mg 1?ac,20,20,21-biB-(I4etäyiendio2y)-

  1 @@.zo@#@ä@#bydro#tä@ler@@ida-@athirl-@..@pre@ae@s-3-on

  te a4 absolutem Äthanol gibt 49 -2g Patricetat

  tad aaeob.ied#nd 95 g-TolylhWdraniihydroahloridQ Das

  Atmiach wird unter Stickstoff 45 Paten zum Sieden unter

  ktluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt eine feste Substanz

  aus' die abfiltiiert wird. Das giltrat wird zur äroclme

  ef4ed»pft und mit Wasser versetzt. @Daa Produkt wird

  säfiti®r mit *Wseeer@ vord«nater Säure und erneut mit

  Wasser bie zur Neutralität gewaflchen. Man erhält 2305 mg

  17ac92ß$@@,2i-@@ais-(3@ictl@ylondio@;®'6ß.@met1@7 f-(p-trlyl@_

  j#J, 2-jcpyraZ®lß-4-piecn-1 1 2-01-, /h M= 26295 m7-; 1 2't6

  ]Das Produkt wird .gereinigt, indem ran 235 mg des nohnal:eriels

  in 30 cam Methanol. löst und bei Zimmertemperatur mit ' 235 mg

  Eatfärbungekohle (Nuchar 0=1000-N) rührt. Das Produkt wird

  äbtiltriert und das Filtrat eingeengt. Durch Kristallisation

  erhält man *1 7a, 20 u 20 t 21 -bis-(Nethylendio)-16a-methyl-1 g=-

  (p_t@lp@.@.@@2.-@p@rra@@lo-d®pregnen-11@@01 vom 2ö ä 161 bie

  163 ! 5 00, 1.1t.: )j msae 263 g R lr 329 I .R e = 3 P#Bereich,

  6,-15, 6955 y,, 9,06 `! 3 mg dieser Substanz werden auf einem Dampfbad mit I ml

  einer 60 %-igen wässrigen Aaeieeneäurelbaung etwa 35 Minuten

  erwärmt. Das Gemiuch wird Zur Trockne eingedampft und mit

  Wasser versetzt. Durch Abfiltrieren den Produkte erhält man

  B,'1'tßs2'#@räh3Tdl`@?A@°16oC-m0$h@h°- '.@(p®°t:33.@'@,.@®',@#t°?

  pyrazolo-4-pregnon-20=on, IQRs-x 2,74 , 2,8 bße 3t0 .P, 5.52 p?

  6,1 bis6, 55t:$ tF.V. t inaz _= 265 ,. 3 5

  Diese Subetßns xird mit einen Gomiech aus- 1,5 eridiu und'

  1,5 aal Ee®igeäuroadrid versetzt und bei '

  Ubet Nacht stehen g*lnseen. Die %öeung®sdttel werden !a

  Tatum entfeimt und nach Zugabe von Wasser wird da®

  11 B, l 'a, 21-Trihydroly-16,a-me thyl.;1 #- (p-toivi) -, 2- '.7

  pyrazalo-4-pregnen-20-cn-21-aeetat erbfiltriert. hach dem

  Trocknen wird die Verbindung in Methylenchlorid geist, .

  mit einigen Tropfen 2,5 u 3G3 v®reetzt und zur Troc)me . .

  eingedampft. Daa öebilde"tst 1 1 id, 1 7a, 21-mrihydroiW-1 ba-

  methyl-11-(p-toly1) ,Jrz-_e7pyrazolo-4-pregnen-20mon- , .;

  21-acetathydrochlorid ist in Ne tbylenchlorid löslich und

  kann ans Äceton.zur Kriatallieation gebracht werden

  Irlenn man bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweinen

  von* den 17a, 20, 20, 2'1-bis®(1%thylendioxy)-2-hydroXymethylen-

  4-pregnen-Deriveten auegeht, die aus den auf Seite 5 bie 'l

  aufgeführten Anagangea toffen zug#inglich.wind, erhält mm

  die entsprechenden 1'-(o-, m-, oder p-Tolyl) Derivaten

  eieriel JA

  8u 225 mg 1 @a = 20, 2ti, 21-bia-lethyien-dior)-91$..$rv-2= ..

  hydroaymethylen-16a-methyl-4=pragnen-3-on 1n 5 ml absolutem

  Äthemol gibt man 49,2 mg ;tatriumacetat und anschließend .

  105 mg -p-IKethoxyphenylhydrazinhydrochlorid., Das Reakticns- .

  gemisoh-wird 5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt,

  wonadh es dunkel wird. Das 2rrodukt wird erbfiltriert und zur

  Trockne eingedampft. Der Rücketänd wird in Äther gelöst,

  abfil'ifiert und dann ritt--einem gleichen Gericht Entfärbunge-.

  kohle (Marsƒ G-60) gerUhrt9 Da. Filtrat wird- auf ,ein

  Volumen von 1 ccm eingeougt o Nlach Zugabe von Petroläthvr

  wird .das Produkt abfiltriert und man erhält 17a$20t20,21-bis-

  ( Metl@,ylendioxy ) @16a-me thy.l-@ # --( p.:me'tho@yphenpl @ -@@. 2-@

  pyrazolo-4Gpregnen-ltß-o?g@U.Vo 268 , 3 268

  70 mg dießer Subetatz, werden auf. einem Dampfbad mit 7 ml

  einer.60 teigen wässrigen Ameisensäurelößung otwä 40 Minuten

  unter Stickstoff erwärmt. Das -Gemisch wird zur Trockne-.einge- .

  dampft und nach-Zugabe von Wasser Wird das Produkt abtiitrierto-

  Das Infrarot®pektrum 'zeigt eine' starke Spitze-bei 59.84;')1

  (C"0) und _ein Maximum bei 8,15 p; U.Vo. maz@ 266 e .

  $ - ss 296a-

  Diese Substanz (50 WS)' wird durch Auflösen in Acotan und

  Zugabe von 50 mg Entferbungekohle (Nachar C=100@9-N) und

  anschließendes Abfiltrisran gereinigt. Naoh Zugabe von

  -Petroläther krietalliefert das Produkt. Nach mehrmaligen '

  Dehandlungeit wird eine gelbe feste Subetani erhaltE.n,

  118,1.7«,21-Trihydroxy-16a-methyi-1 1-(p-methoxt-phenyl)-,r.4,2-ja-

  pYrazola-$.-pregnen-Z0-on; 3 "max 270 Ep, S ` = 338 ;@

  Hei einer anderen Arbeitsweise iferden 4992 mg Natriumaeetat

  und anschließend 105 mg p-Nethexyplienyxiiydrazßnhydrochlörid

  zu 233 mg 17a,20,20,210bi e-()Iethylendäoay)-il ß-hydraxy-2=

  hydroaymethylen-16a-methyl-4-pregnenm3-on zugesetzt und-

  das -Gemi®ah wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen

  gelassen. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft. Der

  Rückstand wird in Äther gelöst und nacheinander mit 2,5 n

  Natriumhydroayd, 2,5 n Salzsäure, Wasser und schlieeeliah

  gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. .Die ätherische

  Lösung wird über Magnesiumeulfat getrocknet, abfiltriert und

  zur Trook» eingedampft. Man erhält eineu - Rückstand mit

  einem kaiaimum in Ultraviolett bei 270 mp, E = 25E3.

  Das Rohprodukt wird in 20 ccm Methsnol unter Erwärmen gelöst

  und mit 50 g Entfärbungekohle (Nuchar 0-1000-.N) versetzt.

  Denn wird das Gemisch abfiltriert und das Piltrat auf ein

  kleines.-Volumen eingeengt. Nach Zugabe von Wasser scheiden

  ®ich 75 mg 110,17ac,21-Trihydroxy-16ac-methyi-1#-(p-methoxy-

  phenyl)-Z3, 2-)pyrazolo-4-gregnen-2Q-on aus, ,die durch

  ahrooätographie an Kieeelatiuregel' weiter gereinigt werden.

  Das Ultraviolettspektrum zeigt max m 273 arp, B m 287o

  Diese Substanz wird mit einem Gemisch aus 1,5 ml Pyridin

  und. i-,5 NI E®eigaäureanhydrid versetzt. Man läset das Gemisch

  über Nachtbei Zimmertemperatur stehen. Die Lösungsmittel

  werden im Vakuum entfernt-und nach Zugabe von Wasser wird

  das 118s17a,2l-Trihydroxy-16ac-methyl-1'-(p-methöxyphenyl)-

  0,2-,o7pyrazolo-4-pregnen-20-on-21-aoetat abfiltriert. Nach

  dem. Trocknen wird die Verbindung in Methylenchlorid gelöst

  und mit einigen Tropfen 2,5 n'üül versetzt. Dae.Gemiach

  wird»zur Trockne eingedampft. Das gebildete 11ß,17a,21-

  Trihydroay-1 öa=me thylR»1 ' -( p-ugthoxy phenyl)--, 2-.o7.pyraz olo-

  4-pragnen-20-on-21-acetathydrochlorid ist in Methylanchlorid

  löslich und kann aua Aceton umkrietallieiert werden.

  Wenn man bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen

  ton den 1?a,209,20p21-bis(Methylendioxy)-2-hydroxymethylen-

  4-pre$neri Derivaten ausgeht, die au® den auf Seite 5 biss 7

  aufgeführten Ausgengestoffen zugänglich sind, rund m-

  -oder p-Methoxyphenylhydrazin verwendet, dann gelangt man

  $u den entsprechenden 1'-(of, m- oder p-Methoxyphenyl)--

  Derivaten.

  Deiepiel 5

  @r@r w.aarra -

  8u einem gemieuh aus .223 mg 17«,20,20,21-bie(Methylendiflxy)-

  91 B-hydroxy-2-hydroxymethylen=9 6a-methyl-4-pregnen-3-on

  und 5m1 Äthanol gibt man 4.9 mg Natriumacetat - und dänn

  10? mg p#Chlorphenylhydrazinhydrochlorid. Des Gemisch wird

  unter Stickstoff 30 Minuten suvi Sieden unter Rückfluse

  erhitzt. Dann wird es zur Trockne-eingedampft und mit

  Vrasser versetzt. Das :,Produkt wird aabfiltriert und man

  erhält eine amorphe feste Substanz, die mit Wasser gewaschen

  und getrocknet ,wird. Man erhält 1'-(p-Chlorphenyl)-17«,20,20,

  21#bie@-@Ddethy3.andic@a=)»ig@c-methyl-,2@.@pyara@o@h:-@#pregnen@-

  11 2-.o1, das.. nach dem Umkrietellieieren *ue Methanol ein#

  Infrarotabeorption bei_6,2 jZ, 6,3 p und 6,7 u und im

  Ultravioletten Ä rnax m 262,5 mii, E @# 361 %; 231

  E = 199 % zeigt.

  30 mg dieses Rohprodukts werden auf einem Dampfbad mit

  3_m1 60 %iger Ameisensäure 47 Minuten erwärmt, wobei nach

  7 Minuten vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösungs-

  mittel warmen im Vakuum entfernt und nach Versetzen mit

  Wasser wird das Produkt abfiltriert. Man erhält

  1 t-tp-Chlorphenyl.j-11B,17a,21-trihydroxy-16u-methyl-,0,2-jo-

  ulra$olo-4-pregnen-20-on mit folgenden Kennzahlen:

  o@ax 264 mjt, B m' 413 %f /Ä max m 23'I mp, E m 235 %.

  Diese Substanz wixd mit einem Gemisch aus 1,5 ml

  Pyridin und 1,5 ml Bssiga#iureanhydrid versetzt. Das-Gemiech

  wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die

  Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und nach Zugabe von

  Wasser wird das 11-(p-Chlorphenyl)#11ß,17a,21-tri.hydroxy-

  16a-methyl Z1,2-c'pyrazolo-4-pregnen-20-on-21-acetet $bfil-

  triert. Nach dein Trocknen wird die Verbindung in Methylen-

  ohlorid gelöst und mit einigen Tropfen 2,5 n 1101 versetzt.

  Das Gemisch wird zur Troekne.eingedampft. Das so erhaltene

  Hydrochlorid ist in Methylenchlorid löslich und kann aus

  Aceton umkristallisiert werden.

  Wenn-»n bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen von

  den 1.7a,20920l21--bis(Methylendioxy)--2.-hydroxymethylen-4-

  pregnen-Derivaten ausgeht, die aus den.aufSeite 5 bis 7

  aufgeführten Ausgangsstoffen erhältlich sind, und o-, m--

  oder p-Chlorphenylhydrazln

  dann gelangt man zu

  den entsprechenden 1#.fo@, m.. oder p-Chlorphenyl)-Derivaten.

  Beinviel 16

  Zu«200.mg 17a,20,20,21-bie(Methylendioxy)@11D-hydroxy-

  2#hydroxymethylen-16a-methyl-4-pregnen--3-on in-7 ccm absolu-

  tem Ithanol gibt man 82 mg Natriumaoetat und anaohlieseend

  109 g Benzylhydrasinoxalst.

  Das Gemisch wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden

  unter Rückfluss erhitzt. Die unlöslichen Bestandteile werden

  abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne-eingedampft und

  der Rückstand 1n 3 ccm Äther gelöst. Die ätherische Lösung

  wird nacheinander mit * 2 %iger wässriger Natronlauge und

  dann mit Waaeer bis zur-Neutralität gewaschen. Die ätheri--

  vohe Lösung wird dann über Magneeiumeulfat getrocknet, ab-

  filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1.1-Benayl-

  17a, 20, 20, 2.1 -bis (methylendioxy )"1 ba-methyl-0, 2-_o7-

  pyrazolo-4-pregnen-118-ol.

  150 mg dieser Substanz werden unter Stickstoff mit 5 ccm

  einer 60 %1gen wäetrigen Ameieeneäureldsupg etwa 40 Minuten

  lang erwärmt. Das.Gemiaeh wird zur Trockne eingedampft und

  mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Ohloroform extra-

  hiert und. die Ohlorotoralöeung wird mit einer gesättigten

  wässrigen Natriumohloridldsuug, 5 961gen wässrigen Natrium-

  bioarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Ohloro-

  formlöeung wird faber Negnesiunsulfat getrocknet und dann zur

  Trockne eingedampft. Man erhält einen 76 mg ausmachenden Rück-

  stand, der tn Äther, der etwas Methanol enthä3t, aufgenommen

  wird. Man verrührt mit 75 mg Entfärbungskohie (Daroo ß-60),

  filtriert und dampft zur Trockne ein. Dran erhält ao 1 #--Ben-

  sy1-119,t7a,21-trihydroxy-16a-methyl-,3,2-.o7pyrasolo-4r-

  pregnen-20-on.

  Diese Bubetans wird mit einen Gemisch aus 1,5 ml Pyridin

  und 1,5 itl Bsnigsfiurtenhydrid versetzt und das Gemisch wird

  über Nacht -bei Zimmitteaperatur stehen gelassen. Die

  hösungämittel worden in Vakuum entfernt, worauf Wasser zu-

  gesetzt und das 1#-Heasyl-114917a,21-trihydrozy-16a--methyl-

  ZY,2-c,'pyrasolo-4-pregaen-ZO-on-21-.aoetat abfiltriert wird.

  Nach dem Trocknen wird die Verbindung in riethylenshlorid ge-

  löst und mit einigen Tropfen 2,5 n W1 versetzt. Das Gemisch

  wird zur Trockne eingedampft und man erhält das -entrprechen-

  de Hydrochlorid, das in Methylenchlorid löslich ist und eich

  aus .Aceton umkrietallisteren läset.

  Wenn man bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen statt

  Benzylhydrasin andere Aralkylhydrasine, zwB. Phenyläthyleh-

  hydrasin verwendet, dann erhält man die entsprechenden 1 1-.

  Aralkyl-Derivate.

  Wenn Ulan bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweinen von

  den -17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)-.2-hydroxy--methylen-4-

  preSnen-Derivaten ausgeht, die aua den auf Seite 5-7 eufge--

  führten Auagangestoffen erhältlich, sind, dann gelangt man zu

  den entsprechenden 1'-Aralkyl-Derivaten.

  H0181"101 17

  @ir@ rrwr

  a

  Ein Gemisch aus 71,6 mg 17a,20,20,21-bie(Methylendioxy)-9a--

  tluor-2--hydroxymethylen-16a-methyl-4--pregnen-3,1i-dion und

  0002 ml ]?henylhydrazin wird in 0,97 ml absolutem Äthanol

  eine Stunde zum Sieden unter Rüoktluee erhitzte Ein kri-

  etallinee Produkt scheidet sich in der Hitze aua. Das Reak-

  tionagemieah wird abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird

  denn mit kaltem Methanol gewaschen und man erhält ao 29g5 mg

  17a,20,20,21-bie()kethylendioxy)-9a-fluor--16a-methyl#-

  1'--phenyl-Z'5,2-.e7pyrazolo-4-pregnen-a11-on vom F. m etwa

  297°0: eeitsre 8,9 mg der gleichen Subetanx werden aus

  der Mutterlauge nach dem Eindampfen erhalten.

  29j5 mg dieser Substanz werden unter Stickstoff auf einem

  Dampfbad eine Stunde und 5 Minuten mit 12 ml einer 60 %igen

  wässrigen Ameieens#ureldsung erwärmt. Das Produkt wird zur

  Trockne eingedampft und nach Zugabe von Wasser und Abfil-

  trieren erhält man 1744 mg 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16a-

  me thyl-1 '-phenyl..,0, 2--opyra$olo-4-pregnen-11, 20-dion .

  Zu einer Lösung von 85 mg dieser Substanz in ö,5 ml.Pyridin,

  die auf 000 abgekühlt ist, gibt man 0,015 ml Methaneulfonyl-

  chlorid. Das Gemisch wird bei. einer Temperatur von etwa 000,

  etwa eine Stunde lang stehen gelassen. Dann aetst man Wasser

  zu und filtriert den sich bildenden Niedereohlag ab, der mit

  pasaer gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 9u-Fluor-

  17a,21-dihydroxy-16a-methyl-1 1-phenyl-C,2-_07pyrazolo-4-

  pregnen-11,20.-dion-21-mesylate

  Zu einer Lösung von 180 mg dieses gesylate in 10 ml ,Aceton

  gibt man 300 mg Natriumlodid. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde

  bei Rückflusatemperatur gehalten: worauf die Reaktionslösung

  au= Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird,

  Das ausfallende Material wird abfiltriert, mit Wasser ge-

  waschen und getrocknet. Man erhält,9a-Fluor-17cc-hydroxy-21-

  od-16a-methyl-1 ' -phenyl-L^f, 2-jcpyrazolo-4-pregnen-11, 20-

  dion.

  Diese Substanz wird in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml

  Äthanol gelöst. 2u der so erhaltenen Suapeneion gibt man 500.

  mg Natriumbisulfit und erhitzt das Gemisch etwa 1 Stunde

  zum Sieden unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird abge-

  kühlt und reit Wasser verdünnt. Die eich ausscheidende Sub-

  etan$ -wird abfiltriert, mit liaaaer gewaschen, getrocknet

  und aus Äthylaoetst umkristallisiert. Man erhält 9a--Fluor--

  17a-hydroxy-i6a-methyl-1 *-phenyl-Z5,2-jopyrazolo-4s-pregnen--

  11t20-dion.

  .lilberdihydrogenphoephat wird durch Umsetzung von 32 g Tri-

  eilberphosphat mit 10 ml 100 obiger rhoephoraäure unter grÜnd.-

  lichem Mischen in einem 1 1-Dreihalerundkolben hergestellt.

  Das Bilberdihydrogenphoophat wird mit 2 Anteilen.Diä,thyläther

  gewaschen, die abdekantiert werden, um einen Teil der Phos--

  phoraäure zu entfernen. Etwa 200 ml Aaetonitril werden zuge--

  -setzt, um-den Silberdihydrogenphoephat zu bedecken, und das

  Gemiaoh wird auf Rüolilusetemperatur erhitzt. Zu diesem Zeit-.

  pumkt werden 20 g 9a-Bluor#-17a-hydroxy-21-Jod..16a-me»thyl-1'--

  phenyl-L3, 2-.o7pyrazolo-4-pregnen-.91, 20-mdion zugesetzt und das

  Gemisch wird in einer Stiokatoffatmosphäre unter Rühren 75

  Minuten zum Sieden unter Rückfluea erhitzt: Das Reaktionege-

  misoh wird in einem Zeitraum von etwä 1»Stunde auf Zimmer-

  temperatur abgekühlt. Dann werden 200 g Eiowaseer zuge-

  setzt und das Acetonitril wird im Vakuumbei einer Tem-

  peratur unter 25°e entfernt. Der pH-Wert der erhaltenen

  wässrigen auepeneion wird durch Zugabe von 23 ml gesät-

  tigter wiisoriger Natriumcarbonatlösung auf 6,4 eingestellt-

  Es bildet eich bin Niederschlag, der abßiltriert-wird.

  Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bin kein

  ultraviolett abeorbierendea Material mehr in dem Wasoh-

  wanser nachweisbar ist. Das Filtrat und

  die Waschwässer werden vereinigt und der Gefriertrocknung

  unterworfen' um. eine feste Substanz von,dem Wasser abzu-

  trennen. Diene feste Subotann .wird mit insgesamt 770 ml

  Kethanol in 7 Anteilen verrieben. Das Methanolunldeliche

  wird abtiltriert. Das Filtrat wird dann im Vakuum auf 200 m7.

  eingeengt und durch eine Säule geleitet,,die 60 g feines

  Aniollenaustduecherhare ("I8-120" ) in seiner "Wasserstofforce

  enthält. Die Säule wird mit Methanol gewaschen, bis die

  WasehßlüssigkeiteWkeine ultraviolettabeorbierende Substanz

  mehr enthalten. Blust und Waechßlüsaigkeiten werden vereinigt

  und auf ein Volumen von 15 m1 eingeengt und schliesslich

  mit 150 ml Äther versetzt. Der sich bildende Niederschlag

  wird abtiltriert, mit.Äther gewaschen und etwa 16 Stunden.

  In einem Exaikkator getrocknet. Man erhält 9ac=.Fluor-17u-

  hydrosy-16a-c4ethyl-1 #-phenyl.=L3; 2-_*7pyrazo1ci--4-pregnen-

  11,20-dion-21-dihydrogenphosphat.

  Zu einer 'ZSsung von 62 mg @a-Bluor-1?a,21-d."@xr@d@. n@qr-.16u«>me@

  thyl-1 ' -phenyl-ZY, 2--o?pyrazolo-4-pregnen-1,1'20-d iob-21-meey-

  lat in einem ml irisch destilliertem wasserfreiem Dimethyl-

  tor»mid gibt mau soviel wassertreiee.Kaliumfluorid, dass eine

  gesättigte Wsung entsteht. Das Gemisch wird 20 Stunden auf

  110°a erwärmt. Zu der abgekühlten Lösung wird Wasser gegeben

  und des Produkt wird in Ohlorotcrm extrahiert. Der Chloroform-

  extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne

  eingedampft. Das gebildete Produkt ist ein Gemisch aus

  . t?a,21-Epoxy@.9a-fluor-i6a-methyl--f #..phenyl-,@,2-@pyrazolo-

  4-pregnen-11,20-dion und ga,2't-Difluor-17a-hydroxy-16u-

  methyl-1#-phenyl-Z5,2-£7pyräzolo-4-pregnen-11,20-dion; das

  durch Verteilungsehromatographie oder durch Ohromatographie

  an Kiesels£iuregel in seine Komponenten aufgetrennt wird.

  Beispiel 18

  Zu einer Lösung von 15 mg 17a,20i20,21-bie(-Methylendioxy)-

  9a-fluor-16u-methyl-1 #-phenyl-Z5,2-,c7pyrazolo-4-pregnen-11-

  an in Methylenohlorid gibt man 0,03 ccm eines Reagenzes, das

  durch AuflUaen von 0,55 ml Triäthylamin in 1,45 ml leopropyl-

  alkohol bereitet worden ist, und dann 2,5 m1 einer Lösung,

  die durch Zugabe von 1 g Nutriumborhydrid zu 100 ml-Isopro-

  pxlalkohol und Abfiltrieren vom Unlöslichen bereitet worden

  ist. Nach Zugabe von 1 Tropfen Wasser. läset man das Gemisch

  über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das überschtis$ige

  Aatriumborhydrid wird durch Säure zersetzt und der Rückstand

  wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 15 mg 17a,20,20,21-

  bfe(Methylendioxy)-ya-fluor-16u-methyl-'i #--phenyl Z3,2--o7-

  pyrazolo-4-pregnen-11 fl-ol; A max ex 260 mm., B m 239 g@. .

  Das Infrarotspektrum zeigt eine starke Phenylabsorption,

  jedoch eine sehr geringe Curbonylabeorption. Das Produkt

  wird aus Methanol krietalliaiert und man erhält 9,4 mg

  Reinsubstanz vom F. = 28900 (Zersetzung).

  9,4 mg dieser Substanz werden unter Stickstoff auf einem

  Dampfbad 35 Minuten mit 6 ml einer 60 %igen wässrigen

  Ameioeneäurelöeung erwärmte Dass Produkt wird zur Trockne

  "eingedampft und mit Wasser versetzt. Durch Abfiltrieren

  erhält man 6 mg 9a--Fluor=11 ß,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl- .

  1'-phenyl-,Z3,2-,07pyrazolo-4-pregnen-20-on; Ä max m 261 m@,

  E w 338 g6.

  Diese Substanz wird mit einem Gemisch aus 1#5 ml 12yridin

  und 1,5 ml Essiggäureanhydrid versetzt,@und das Gemisch wird

  bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die

  Lösungsmittel werden in Vakuum entfernt und nach Zugabe von

  Wasser wird das 9u-Fluor-.11ßt17a921-trihydroxy-.16a-methyl.-

  1'@-pher@yl@@3,2-@pyrezolo-4--pregnen-20-on-2l-aoetat abßil-

  triert. Nach dem Trocknen-wird die Verbindung in Nethylen-

  ohlorid gelöst und mit einigen Tropen 2,5 n HCl versetzt.

  Durch Eindampfen des Gemische zur Trockne erhält man das

  entsprechende Hydrochlorid, das in Methylenehlorid löslich

  ist und sich aus Aceton umkrietallieieren lässt.

  Beis iel 1

  11'!,5 mg 17a,20,20,21-bis(Methylendioxy)--11ß-hydroxy-2-

  hydroxymethylen-16u-methyl-4--pregnen-3-on werden in 2,5 ml

  Äthanol suspendiert und mit 24,5 mg Natriumacetat und

  anechliensend mit 48,5 mg p-Fluorphenylhydrazinhydroohlorid

  versetzt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff

  ersetät und das Gemisch wird rasch auf Rückflusatemperatur

  erhität. Nach 1-etünd@gem Rüokßluseieden wird das Gemisch.

  zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther

  gelöst und die Utheriaohe Schicht wird 3 mal mit 2,5 n

  Salzsäure, dann 3 mal mit 2,5 n Natronlauge und eohlieeelloh

  mit Waeaer gewaschen. Die Ätherschicht wird über lgigneeinm-

  aulfat-getrooknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne

  eingedampft. Das Produkt wird in Methanol gelöst und dann

  der langsamen Krietallieation überlassen, wodurch man als

  Hauptkomponente 80,9 mg-17a,20,20,.21-bis(Methylendioxy)-

  118-hydroxy-1 f a-methyl-2 1 -(p-f luorphenyl) -4-pregnen--C, 2->-

  pyrazol vom F. = 149 bin 15200 erhält;

  @, » 299

  Die Mutterlaugen werden an neutralem Aluminiumoxyd

  chromatographiert und mit Gemischen aus Benzol und n-üexan

  eluiert. Auf diese Weine erhält man weitere 44,5 mg Produkt,

  das nach dem Umkrietallinieren aus Methanol bei 147 bis

  152°G schmilzt.

  70 mg dieser Bubatanz werden auf einem Dampfbad mit 2 ml

  einer 60 %igen Atteinensäurelösung 45 Minuten lang erwärmt.

  Das übereohüesige Reagens wird im Vakuum =ter Verwendung

  einen Wasserbade von etwa 500C entfernt. Der Rückstand wird

  gründlioh.mit Wasser gewaschen und dann bei 800C getrocknet.

  Bau erhält 61f1 mg eines Rohprodukte als Rückstand, die in

  3 ml spektralanalytisoh reinem Methanol gelöst und mit 0,5 ml

  einer 0,1 n-hösung fron Natriummethylat in Methanol 10 Minuten

  bei Ummartemperatur reagieren gelassen werden. Das.Produkt9

  dessen pH-Wert über 11 liegt, Riad mit Essigsäure neutrali-

  oiert. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft und

  gründlich mit Wasser gewaschen, filtriert und bis zur Ge-

  wichtekonstan$ getrocknet. Man erhält 57,5 mg 11ß917a,21-

  Trihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2 #-(p-fluorphonyl)-4-pregneno-

  £j,2..o)ptrgzol, das ein Absorptibnamazimum bei 260 mp auf-

  weist:

  Etwa 137 mg dieser Substanz werden mit einem Gemisch aus

  4 ml Pyridin und 4 ml Essigeäureanhydrid versetzt. Das

  Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen

  und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. per Rückstand

  wird mit kleinen Anteilen Bensol gewaschen und wiegt nach

  dem Trocknen 120 mg. Diener Rückstand wird@an Kiesels#uregel

  ohromatographiert.-Die mit fetrolätherdther (8:2) eluierte

  Praktion wird aus Methanol uo0cristalliaiert und liefert

  118 ! 17a t 21-Trihydroxy-1 6a-me thyl-20-oxo -2 8 p (p-Sluorphenyl) -

  4-pregneno-Z3, 2->pyrazol-21-acetat vom ?. m 178 -- 18400-

  Nach-der weiteren Unkriatallieation schmilzt eine Probe bei

  186 # 1 88o0.

  Zu einer auf 000 abgekühlten Lösung von 85 mg 11ß,17a,21-

  Trihydroxyr.-16a-methyl-20-oxoM2 #-(p-fluorphenyl)-4.-pregneno--

  ZY, 2-97pyraaol in 095 ml Pyridin gibt man 09015 ml Methsn--

  eultonyrlohlorid. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei einer

  Temperatur von etwa 000 stehen gelassen. Dann wird das

  Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der ausfallende

  Niederschlag $bfilt;riert, mit Wasser gewaschen und getrock-

  net. llan,erhält 11ß,1?a,21-Trihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2'-

  (p-fluorphenyl)-4-pregneno-j, 2-jcpyrasol-21 -ireeylat.

  Zu einer hüsung von 180 mg diesen Meaylste in 10 ml-

  Aceton gibt man 300 mg Natriumiodid. Das Gemisch wird etwa

  1. Stunde zum Sieden unter Rückfiuas erhitzt, worauf die

  Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit

  Wasser verdünnt wird. Die ausfallende Substanz wird

  abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man

  erhält i1ß,17a-.Dihydroxy.-21-iod-16a-methyl-20-oxQ-2#--

  (p-fluorphenyl)-4-pregneno ,0,2-opyrasol.

  Diese Substanz wird in einem Gemia@h aus 5 ml Wasser und

  5 ml Ithanol-gelöat. Zu der so erbnltenen Suspension werden

  500 mg Natriumbisulfit gegeben und das Gemisch wird etwa

  1,Stunde zum Sieden unter Rückfluse erhitzte Die Reaktions-

  lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdtinnt und abfiltriert.

  Der so erhaltene.Niederschlag wird mit Wasser gewaschen,

  getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält

  118,17a-Dihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2 1.-(p-fluorphenyl)-4-

  pregneno-j, 2-.o%pyxaeol.

  Zu einer Lösung von 62 arg des 11 ß,17a, 21-Trihydroxy-16a-

  methyl-20-oxo-2 1-(p-fluorphenyl)-4-pregneno-C, 2--o",7pyrazol-

  21-meaylate irr 1 m1 frisch destilliertem wasserfreium

  Dimethylformamid gibt man soviel wasserfreies galiumfluorid,

  .dann eire gesättigte Lösung entsteht. Das Gemisch wird 20

  Stunden auf 110o0 erwärmt. Nach Zugabe von Wasser $u der ab-

  gekühlten Lösung wird das Produkt in Chloroform eXtrahierto

  Der Ohloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und

  zur Trockne eingedampft. Des gebildete Produkt ist. ein Ge-

  misoh aus 17a,21-Epoxy-11ß-hydroxy-16a-methy1-20-oxo-2'-(pb

  fluorphenyl)-4-pregneno-Z3,2-)pyrazol und 21-Fluor-11ß,17a-

  dihydroxy-16a-me thyl-20-oxo-2 # -(p-f luorphenyl )--4--pregnen o-

  L3,2-.o7pyrazol, die durch Verteilungechromatographie oder

  durch Chromatographie an Kieselsäuregel getrennt werden.

Claims (1)

1. äeue @atintsasorüo, .,ß - si W Arw@r@@r@rrrW w 1.. 17a, 21-Di@rdroxlr-20#oxo-@#pre@nen-,, a-j%-pyrasole bsrr. 21- Beter derselben der allgemeinen For»la in welchen X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R1 eine 0- ständige Hydroxygruppe oder eine-Ketogruppe, R2, ein Wasaer- atott- oder Fluoratom oder eine Nstiylgruppe, R3 ein Wasser- atottatom, eine cc- oder 8-atändige Nethylgruppe oder eine Methylengruppe mit der NÄasagabe bedeuten, dann R2 und R3 nicht gleichzeitig Waaseretottatome bedeuten dUrten, nährend R4 ein Wsaaeretottatom oder eine von einer o@ganisohen Car- bonskure oder von Phoaphoraäurö abgeleitete AoyAgruppe und T A. R5 ein Waaseratottatom oder einen gegebenenfalls aubatituierten Alkyl-, Cyoloalkyl-, Arallyl- oder Ary@reat öder einen Aoyl- rest bedeuten. 2. llß,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl- j,2--07-pyrazolo-4-pregnen- 20-on. 3. . llß,17a, 21-Trihydroxy-16a-methyl-1' -eye? : ix -i i . . -7-pyra- zolo-4-pregnen-20-on. i1s,17a,21-Trihydroxy-16a-methyi-1'-phenyl -Z3-,2-c: azolo- 4-pregnen-20-on. 5. 11B,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-1'-(p-tolyl)-Z3,2-c%-pyra- zolo-4-pregnen-20-on. liß,17a,21-Trihydroxy-16a-methyl-1'-(p-methoxy-phenyl)- Z3-, 2-27-pyrazolo-4-pregnen-20-otr. 18,17a,21-Trihydroxy-16ac-Aethyl-it-(>ahlorphonyl)- , - pyrazolo-4-pregnen-20-on. B. 9a-Fluor-ilß,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-1'-phenyl-Z3,2-R7- - pyrazolo-4-pregnen-20-on. 9. 1iß-17a-21-Trihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4- pregneno -Z3-,2-c7-pyrazol-21-aoetat. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weine eine entsprechende 17a,20= 20,21-His-(methylendioxy)-3-oxo-2- hydroxymethylen-4-pregnenverbindung mit gydrazinhydrat oder. einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cyoloalkyl-, Aral- kyl- oder Arylhydrazin umsetzt, gegebenenfalls ein etwa er- haltenes.17a,20; 20,21-His-(methylendioxy)-9a-halogen-11-keto- 4-pregnen-ß, 2-_o7.pyrazol zu der entsprechenden l i B-ilydroxy- verbindung reduziert, und dass man in an.sich bekannter Weise ein erhaltenes 17a,20; 20,21-Hie-(methylendioxy)-4-pregnen- C,2-.o7-pyrazoi mit einer organischen Säure hydrolysiert und das erhaltene 17«;2!.-Dihydroxy-20-oxo-4-pregnen-ß,2->-pyra- zol gegebenenfalls mit einem Acylierungsmittel ;behandelt'oder in einen primären 21-Ester der Orthophosphorsäure überfuhrt. 11. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.