KR20230017821A - 글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 cyp2c8 기질의 병용 투여 - Google Patents

글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 cyp2c8 기질의 병용 투여 Download PDF

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조셉 쿠스토디오
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코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

렐라코릴란트는 암 및 고코르티솔증의 치료에 유용하다. 암 또는 고코르티솔증 치료에 유용한 많은 약물들은 CYP2C8 효소에 의해 대사된다. 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용 투여의 효과가 본원에 개시된다. 렐라코릴란트는 인 비트로 테스트에서 CYP2C8을 강력하게 억제하였으며, 이는 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용-투여가 인 비보에서 CYP2C8 기질 혈장 노출을 5배 초과로 증가시킬 것으로 예상되는 것을 나타낸다. 렐라코릴란트와 투여되는 경우 CYP2C8 기질 용량은 상당한 감소가 필요할 것으로 예상된다. 놀랍게도, 인간 연구에서는 혈장 노출의 이러한 증가가 나타나지 않았다. 출원인은 렐라코릴란트가 변경하지 않은 용량의 CYP2C8 기질, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 엔잘루타미드와 안전하게 병용-투여될 수 있음을 개시한다. 렐라코릴란트 및 변경하지 않은 용량의 엔잘루타미드는 암, 예를 들어 전립선암을 치료하기 위해 병용-투여될 수 있다. 렐라코릴란트 및 변경하지 않은 용량의 피오글리타존 또는 로시글리타존은 암 또는 고코르티솔증을 치료하기 위해 병용-투여될 수 있다.

Description

글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용 투여
대상체에서 2개의 약물들이 동시에 또는 거의 동시에 (예: 병용) 존재하면 약물들 중 하나 또는 다른 하나, 또는 둘 다의 효과를 변경할 수 있다. 이러한 변경을 약물-약물 상호작용 (drug-drug interactions: DDIs)이라고 한다. 예를 들어, 약물의 필요한 용량은 종종 체내에서 (예: 간 또는 신장 작용에 의해) 분해되고 제거되는 양 및 속도에 크게 영향을 받는다. 그러나, 예를 들어 간 및 신장에서 작용하는 체내 제2 약물의 존재는 제1 약물의 분해 속도 및 양에 상당한 영향을 미칠 수 있으며, 주어진 시간에 체내 남아 있는 제1 약물의 양을 제2 약물이 부재하는 경우 해당 시간에 존재했을 양과 비교하여 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 제1 약물을 대사하는 효소의 억제제인 제2 약물의 존재는 제1 약물의 대사를 억제할 것이고, 따라서 종종 제1 약물의 유효 용량을 증가시킬 수 있다. 제1 약물에 독성 부작용이 있는 경우, 제1 약물의 유효 용량의 이러한 증가는 제2 약물이 존재하지 않았을 경우에 예상하지 못했던 위험한 독성을 유발할 수 있다.
상이한 약물들의 병용 투여 (concomitant administration)는 각 약물의 대사 및/또는 제거가 다른 약물(들)의 대사 및/또는 제거로 감소하거나 또는 방해하기 때문에 종종 유해 효과를 초래하므로, 이들 약물을 단독으로 투여했을 때 이들의 유효 농도와 비교하여 이들 약물의 유효 농도를 변경할 수 있다. 따라서, 약물들의 병용 투여는 병용-투여된 약물들 중 하나 또는 둘 다의 독성 효과의 위험을 증가시킬 수 있다.
사이토크롬 P450 (CYP 또는 P450으로 약칭함) 효소는 대략 500개의 아미노산으로 이루어진 헴단백질 (hemoproteins)이다. 57개의 인간 기능성 CYP 유전자가 확인되었다. 인간 CYP 유전자는 로마 숫자로 표시되는 18개의 패밀리, 및 대문자로 표시되는 44개의 서브패밀리로 분류된다. 분류는 코딩된 단백질의 아미노산 서열 동일성을 기반으로 한다 (Nelson, 2009). CYP 패밀리 1, 2 및 3 유래의 11개의 효소 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 및 CYP3A5)는 주로 약물 및 화학적 대사에 기여한다 (Guengerich 208; Zanger and Schwab 2013). 이들 효소는 임상적으로 사용되는 약물의 약 70%의 생체전환에 기여한다. 일반적으로, 이들 효소는 약물 및 다른 제노바이오틱스 (xenobiotics)에 대한 제거 기전을 제공하고, 소변 및/또는 담즙을 통해 체내에서 제거하는 것을 촉진한다. CYP는 광범위한 기질 프로파일 및 생체전환 반응의 타입과 관련하여 자연에서 가장 다능한 효소들 중 하나를 나타낸다. 개별 CYP 효소는 구별되지만, 때때로 중첩되는 기질 및 억제제 선택성을 나타낸다. 많은 약물들은 하나 이상의 CYP 효소의 활성을 억제하므로, 약물-약물 상호작용을 유발할 가능성이 있다. 따라서, CYP 효소에 의해 대사되는 제1 약물의 치료 용량은 제1 약물이 동일한 CYP 효소를 억제하는 제2 약물과 투여되는 경우 독성 용량이 될 수 있고, 이는 제1 약물에 대한 CYP 효소 작용이 제2 약물의 존재에 의해 감소될 것이기 때문에, 제1 약물 수준의 증가를 초래한다 (제2 약물이 부재한 경우 제1 약물의 동일한 용량으로 수득된 수준과 비교).
많은 치료적으로 중요한 약물들은 CYP2C8 효소에 의해 대사된다. CYP2C8 기질 약물은 아모디아퀸 (amodiaquine), 세리바스타틴 (cerivastatin), 다사부비르 (dasabuvir), 엔잘루타미드 (enzalutamide), 이마티닙 (imatinib), 로페라미드 (loperamide), 몬텔루카스트 (montelukast), 파클리탁셀 (paclitaxel), 피오글리타존 (pioglitazone), 레파글리니드 (repaglinide) 및 로시글리타존 (rosiglitazone)을 포함한다 (Beckman et al., Pharmacol Rev 68:168-241 (2016)). 예를 들어, 항-안드로겐 약물인 엔잘루타미드 (전립선암 치료에 사용됨)는 CYP2C8에 의해 대사되며; 엔잘루타미드와 함께 강력한 CYP2C8 억제제 겜피브로질 (gemfibrozil)을 건강한 인간 대상체에게 투여하면 엔잘루타미드 및 이의 활성 대사산물의 양이 2배 이상 증가하였다 (Gibbons et al., Clin Pharmacokinet (2015) 54:1057-1069). 엔잘루타미드의 권장 용량이 160 mg/day라는 점에 주목하면서, 이러한 결과는 Gibbons 등이 "환자에 대한 위험을 완화하기 위해, 강력한 CYP2C8 억제제와 병용하는 동안 엔잘루타미드의 용량을 1일 1회 80 mg으로 줄이는 것이 권장된다"고 진술하였다 (Gibbons et al., page 1067). Del Re 등도 비슷한 권고를 하였다: "그러므로, 강력한 CYP2C8 억제제가 존재하는 경우 엔잘루타미드 투여량을 줄여야 한다" (Del Re et al., Cancer Treatment Reviews 55 (2017) 71-82, page 78). Del Re 등은 "그러므로, 환자를 DDI 위험에 노출시킬 수 있는 조합 치료를 시행하는 경우 주의해야 한다"고 결론지었다 (Del Re et al., page 79).
렐라코릴란트 (Relacorilant) (도 1 참조; 또한 Hunt et al., J. Med. Chem. 60:3405-3421 (2017) 참조)는 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 비-스테로이드성 조절제이고, 이는 쿠싱 증후군 환자 및 전립선암을 포함하는 다양한 타입의 암 환자의 임상 시험에서 조사되고 있다.
요약
많은 치료 약물은 CYP2C8 효소의 기질이며; CYP2C8에 의해 대사되는 제1 약물이 CYP2C8 억제제인 제2 약물과 병용 투여되는 경우 제1 약물의 안전한 용량은 독성 용량이 될 수 있다. 인 비트로 연구는 이러한 부정적인 DDIs (drug-drug interactions)를 겪을 것으로 예상되는 약물 조합을 나타내는데 사용된다.
렐라코릴란트는 암 및 고코르티솔증 (hypercortisolism)을 포함하는 많은 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다. 렐라코릴란트는 또한 암에 대한 조합 치료 및 고코르티솔증 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 인 비트로 테스트에서 렐라코릴란트가 CYP2C8의 강력한 억제제 (IC50 0.21 μM)임을 입증하였다. CYP2C8에 대한 이러한 강력한 억제는 렐라코릴란트와 병용-투여되는 (co-administered) 경우 CYP2C8 기질의 혈장 노출을 5배 초과 만큼 증가시킬 것으로 예상된다. 따라서, CYP2C8 기질 (예: 피오글리타존, 로시글리타존, 엔잘루타미드 등)의 용량은 렐라코릴란트와 조합하여 투여되는 경우 상당한 용량 감소가 요구될 것으로 예상되었다.
놀랍게도, 출원인은 CYP2C8 기질의 용량을 변경하지 않고 인간 대상체에게 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질을 병용-투여하는 것이 안전하다고 결정하였다. 출원인은 렐라코릴란트가 변경하지 않은 용량의 피오글리타존 및 다른 CYP2C8 기질, 예를 들어 로시글리타존 및 엔잘루타미드와 함께 안전하게 투여될 수 있다고 본원에 개시한다. 렐라코릴란트 및 변경하지 않은 용량의 엔잘루타미드는 전립선암과 같은 암의 치료를 위해 투여될 수 있다. 렐라코릴란트 및 변경하지 않은 용량의 피오글리타존 또는 로시글리타존은 암 또는 고코르티솔증의 치료를 위해 투여될 수 있다.
따라서, 출원인은 CYP2C8 기질이 CYP2C8 기질의 용량 감소 없이 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제 렐라코릴란트와 병용 투여될 수 있음을 본원에 개시한다. CYP2C8 기질 및 렐라코릴란트의 이러한 병용 투여는 대상체에게 안전하고, 두 약물들의 치료적 유익을 대상체에게 제공하는 것으로 여겨진다. 구체예에서, CYP2C8 기질은 피오글리타존, 로시글리타존 또는 엔잘루타미드이다.
본원에 개시된 방법은 놀랍게도 이전에 안전하지 않은 것으로 예상되었던 약물 조합을 투여하는 안전한 방법을 제공하여, 렐라코릴란트와의 약물 조합의 병용 투여를 가능하게 한다. 이러한 약물 조합은 다른 약물의 부재하에 약물들 중 한 가지 약물로만 치료하는 경우보다 더 효과적인 치료를 제공하는 것으로 여겨진다. 이들 약물 조합을 안전하게 투여할 수 있는 놀라운 능력은 보다 효과적인 치료, 이전에 예상된 부작용의 부재 및 다른 이점을 포함하는 이점을 제공한다.
도 1은 렐라코릴란트 ((R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논)의 화학적 구조를 보여준다.
상세한 설명
출원인은 렐라코릴란트가 CYP2C8 기질 약물의 투여량을 감소시킬 필요 없이 CYP2C8 기질 약물과 안전하게 병용-투여될 수 있다는 놀라운 발견을 본원에 개시한다. 이러한 CYP2C8 기질 약물에는 엔잘루타미드, 피오글리타존, 로시글리타존 및 다른 CYP2C8 기질을 포함한다. 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질은 CYP2C8 기질의 투여량을 감소시킬 필요 없이 전립선암과 같은 암을 치료하기 위해 병용-투여될 수 있다. 암을 치료하기 위해 렐라코릴란트와 투여되는 CYP2C8 기질 약물은 예를 들어 엔잘루타미드일 수 있다. 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질은 고코르티솔증을 치료하기 위해, 예를 들어 쿠싱 증후군 및 쿠싱병을 치료하기 위해 CYP2C8 기질의 투여량을 감소시킬 필요 없이 병용-투여될 수 있다. 고코르티솔증을 치료하기 위해 렐라코릴란트와 투여되는 CYP2C8 기질 약물은 예를 들어 피오글리타존 또는 로시글리타존일 수 있다. 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 이러한 병용-투여는 환자에게 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질 모두의 치료적 유효 수준을 동시에 제공한다.
구체예에서, 출원인은 장애 (disorder)를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 상기 장애 치료를 필요로 하는 환자에게
a) 유효 용량의 렐라코릴란트; 및
b) 유효 용량의 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료제는 CYP2C8 효소 대사를 위한 기질이고, 상기 치료제는 다른 약물 없이 투여되는 경우 단일 약물 용량을 가지며, 상기 치료제의 유효 용량은 상기 단일 약물 용량과 실질적으로 동일하고;
상기 a) 및 b)는 환자에게 유효 수준의 렐라코릴란트 및 유효 수준의 치료제를 동시에 제공하기에 효과적인 시간에 수행되며,
이에 의해 상기 장애가 치료된다.
구체예에서, 상기 치료제는 로시글리타존, 피오글리타존 또는 엔잘루타미드일 수 있다. 구체예에서, 상기 장애는 암이고, 전립선암일 수 있다. 구체예에서, 상기 치료제는 항안드로겐이고, 엔잘루타미드일 수 있다. 구체예에서, 상기 장애는 고코르티솔증이다. 구체예에서, 상기 치료제는 로시글리타존 또는 피오글리타존이다.
예를 들어, 출원인은 놀랍게도 CYP2C8 억제로 인해 용량을 변경할 필요 없이 엔잘루타미드를 병용 투여받는 대상체에게 렐라코릴란트를 투여할 수 있음을 발견하였다. 렐라코릴란트가 인 비트로에서 CYP2C8의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌고 엔잘루타미드가 주로 CYP2C8에 의해 대사되기 때문에 이러한 발견은 놀라운 것이다. 그러나, 렐라코릴란트가 CYP2C8 기질 피오글리타존과 약물-약물 상호작용을 일으키는 경향을 평가하기 위해 디자인된 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서, 예상되는 피오글리타존 농도 증가는 관찰되지 않았으며, 이는 렐라코릴란트가 임상 환경에서 CYP2C8을 억제하지 않음을 나타낸다.
출원인은 렐라코릴란트를 변경하지 않은 용량의 CYP2C8 기질과 함께 안전하게 투여할 수 있음을 본원에 개시한다. 출원인은 렐라코릴란트가 변경하지 않은 용량의 CYP2C8 기질, 가령 예를 들어 피오글리타존, 로시글리타존, 엔잘루타미드, 아모디아퀸, 세리바스타틴, 다사부비르, 이마티닙, 로페라미드, 몬텔루카스트, 파클리탁셀 및 레파글리니드와 함께 안전하게 투여될 수 있음을 본원에 개시한다.
출원인의 놀라운 발견은 질병 또는 장애를 앓고 있고 CYP2C8에 의해 대사되는 약물을 투여받는 환자에게 적용되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 고코르티솔증과 같은 장애의 치료를 위해 피오글리타존을 투여받는 환자는 피오글리타존 및 렐라코릴란트의 병용 치료가 유익할 수 있으며, 피오글리타존 용량을 감소시킬 필요 없이 피오글리타존을 이의 치료 용량으로 계속 투여할 수 있다. 유사하게, 고코르티솔증과 같은 장애의 치료를 위해 로시글리타존을 투여받는 환자는 로시글리타존 및 렐라코릴란트의 병용 치료가 유익할 수 있으며, 로시글리타존 용량을 감소시킬 필요 없이 로시글리타존을 이의 치료 용량으로 계속 투여할 수 있다.
출원인의 놀라운 발견은 질병 또는 장애를 앓고 있고 CYP2C8에 의해 대사되는 약물을 투여받는 환자에게 적용되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 전립선암과 같은 암 치료를 위해 엔잘루타미드를 투여받는 환자는 엔잘루타미드 및 렐라코릴란트의 병용 치료가 유익할 수 있으며, 엔잘루타미드의 용량을 감소시킬 필요 없이 엔잘루타미드를 이의 치료 용량으로 계속 투여할 수 있다.
구체예에서, 렐라코릴란트는 경구로 투여된다. 구체예에서, 렐라코릴란트는 일일 기준 (daily basis)으로 투여되며; 예를 들어, 구체예에서, 렐라코릴란트는 1일 1회 투여된다. 구체예에서, 렐라코릴란트는 식사와 함께 투여된다. "식사와 함께" 투여는 환자가 렐라코릴란트가 투여되는 시간의 30분 이내 또는 1시간 이내에 식사를 시작하였음을 의미한다. 예를 들어, 렐라코릴란트는 환자에게 식사와 함께, 또는 환자가 식사를 시작한 직후에 (예: 30분 이내에) 투여될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 렐라코릴란트는 공복 환자, 즉 렐라코릴란트 투여 전 적어도 1시간, 또는 적어도 2시간, 또는 그 이상의 시간 동안 식사를 하지 않은 환자에게 투여된다. 예를 들어, 렐라코릴란트는 아침에 공복 환자, 즉 아직 아침 식사를 하지 않았고, 전날 저녁 식사 이후로 식사를 하지 않은 환자에게 투여될 수 있다.
구체예에서, 렐라코릴란트는 약 1 내지 100 mg/kg/day의 렐라코릴란트의 1일 용량, 바람직하게는 약 1 내지 20 mg/kg/day의 렐라코릴란트의 1일 용량으로 매일 투여된다. 구체예에서, 렐라코릴란트의 1일 용량은 렐라코릴란트 약 10 내지 약 2000 밀리그람 (mg), 또는 약 50 내지 약 1500 mg, 또는 약 100 내지 약 1000 mg이다. 구체예에서, 렐라코릴란트의 1일 용량은 렐라코릴란트 약 10 mg, 또는 15 mg, 또는 20 mg, 또는 25 mg, 또는 50 mg, 또는 100 mg, 또는 150 mg, 또는 200 mg, 또는 250 mg, 또는 300 mg, 또는 350 mg, 또는 400 mg, 또는 450 mg, 또는 500 mg, 또는 550 mg, 또는 600 mg, 또는 650 mg, 또는 700 mg, 또는 750 mg, 또는 800 mg, 또는 850 mg, 또는 900 mg, 또는 950 mg일 수 있다. 구체예에서, 렐라코릴란트의 유효 용량은 75 mg/day (milligrams per day) 내지 200 mg/day이고, 75 mg/day, 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 175 mg/day, 및 200 mg/day로부터 선택될 수 있다. 구체예에서, 렐라코릴란트의 유효 용량은 100 mg/day, 125 mg/day, 또는 150 mg/day이다. 구체예에서, 암 치료를 위한 렐라코릴란트의 유효 용량은 약 75 mg/day 내지 약 200 mg/day이고, 예를 들어 100 mg/day, 또는 125 mg/day, 또는 150 mg/day일 수 있다. 구체예에서, 고코르티솔증 또는 고코르티솔증과 관련된 장애의 치료를 위한 렐라코릴란트의 유효 용량은 약 50 mg/day 내지 약 500 mg/day이고, 예를 들어 150 mg/day, 또는 200 mg/day, 또는 250 mg/day, 또는 300 mg/day, 또는 350 mg/day, 또는 400 mg/day일 수 있다. 구체예에서, 렐라코릴란트 용량은 치료 과정 중에 초기 용량으로부터 조정될 수 있다 (예: 증가될 수 있다).
정의
본원에서 사용된, 용어 "환자"는 질병 또는 병태에 대한 의학적 치료를 받고 있거나, 또는 받을 예정이거나, 또는 받은 인간을 지칭한다.
본원에서 사용된, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 대상체 또는 환자에게 화합물 또는 조성물 (예: 본원에 기재된 것)을 제공하는 것을 지칭한다. 투여는 경구 투여에 의해 수행될 수 있다 (즉, 환제, 캡슐, 액제, 또는 입을 통한 투여에 적합한 다른 형태로서, 입을 통해 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여한다). 경구 투여는 전형적으로 환제, 캡슐, 액제 또는 다른 제제를 삼키는 것을 포함한다. 경구 투여는 협측 투여를 포함할 수 있다 (상기 화합물 또는 조성물을 입안, 예를 들어 혀 아래에 넣고, 거기서 흡수한다).
투여 방식의 다른 예는 예를 들어 주사 (injection)에 의한 것, 즉 바늘, 미세바늘, 고압 주사기 (pressure injector), 또는 피부를 뚫거나 또는 화합물 또는 조성물을 대상체의 피부를 통해 강제로 통과시키는 다른 수단을 통한 화합물 또는 조성물의 전달을 포함한다. 주사는 정맥내 (즉, 정맥 내로); 동맥내 (즉, 동맥 내로); 복강내 (즉, 복막 내로); 근육내 (즉, 근육으로); 또는 다른 주사 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여 경로는 또한 직장, 질, 경피, 폐를 통한 (예: 흡입에 의해), 피하 (예: 화합물 또는 조성물을 함유하는 임플란트로부터 피부로의 흡수에 의해), 또는 다른 경로를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "유효량" 또는 "치료량"은 치료되는 질병의 적어도 하나의 증상을 치료, 제거 또는 완화시키기에 효과적인 약제의 양을 지칭한다. 일부 경우에, "치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기에 유용한 작용제 또는 약학적 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 상기 효과는 당해 기술 분야에 알려진 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "공동-투여", "병용 투여", "조합 투여", "조합 치료" 및 유사어는 질병 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 적어도 2개의 약제를 투여하는 것을 지칭한다. 상기 2개의 약제는 동시에, 또는 치료 기간의 전체 또는 일부 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 약제는 동일하거나 또는 상이한 투여 용법에 따라 투여될 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어 렐라코릴란트 및 다른 약물을 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 고코르티솔증 치료에 유용한 약물일 수 있고, 암 치료에 유용한 약물 또는 다른 치료제일 수 있다. 일부 경우에, 하나의 약제는 예정된 용법에 따라 투여되고, 반면에 다른 약제는 간헐적으로 투여된다. 일부 경우에, 2개의 약제는 간헐적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 하나의 약제는 매일 투여될 수 있고, 다른 약제는 2일, 3일 또는 4일마다 투여될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 의약품 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 및 유사물을 포함하는 것으로 의도된다. 치료제 예컨대 렐라코릴란트, 피오글리타존, 로시글리타존, 엔잘루타미드 등은 전형적으로 캡슐, 정제, 또는 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 다른 제제로 투여된다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물에 적합하지 않은 경우를 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성제가 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체 조절제" (GRM)는 GR에 대한 GC 결합을 조절하거나, 또는 효능제에 대한 GR의 결합과 관련된 임의의 생물학적 반응을 조절하는 임의의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 덱사메타손과 같은 효능제로서 작용하는 GRM은 HepG2 세포 (인간 간 간세포 암종 세포주; ECACC, UK)에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 증가시킨다. 미페프리스톤과 같은 길항제로서 작용하는 GRM은 HepG2 세포에서 티로신 아미노트란스퍼라제 (TAT)의 활성을 감소시킨다. TAT 활성은 문헌 A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452에 요약된 바와 같이 측정될 수 있다.
렐라코릴란트 (((R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논))은 GRM이다. 렐라코릴란트는 미국특허 제8,859,774호의 실시예 18에 기재되어 있다 (본원에 참조로 통합됨).
본원에서 사용된, 용어 "CYP2C8"은 사이토크롬 P450 효소 서브타입 2C8을 지칭한다. 인간에서, 가장 일반적인 형태는 490개의 아미노산을 가지며, UniProtKB accession number P10632.2를 갖는다. CYP2C8을 코딩하는 유전자는 Gene ID 1558을 갖는다.
CYP2C8 기질 약물은 아모디아퀸, 세리바스타틴, 다사부비르, 엔잘루타미드, 이마티닙, 로페라미드, 몬텔루카스트, 파클리탁셀, 피오글리타존, 레파글리니드, 및 로시글리타존을 포함한다 (Beckman et al., Pharmacol Rev 68:168-241 (2016)).
실시예 1. 인 비트로 CYP 억제 분석
대장균 (E.coli)에서 이종 발현되는 사이토크롬 P450 (CYP) 이소형 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP3A5를 Cypex로부터 입수하였고, 혼합하여 3-CYP 혼합물을 생성하였다. 각 이소형에 대해 선택적이고 FDA가 승인한 기질을 이의 Km 부근의 농도로 반응에 제시하였다.
렐라코릴란트 (최종 농도 범위 0.032 - 10 μM, 1% DMSO) 또는 대조군 CYP 억제제들의 칵테일을 96웰 플레이트 형식으로 반응 튜브에 부가하였다. 3-CYP 혼합물 및 CYP 기질 칵테일을 부가하고, BioShake IQ (37℃, 1500 rpm)에서 혼합하면서 상기 튜브를 3분 동안 가온하였다. NADPH (최종 농도 1 mM)를 부가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음에 내부 표준 (1 μM 톨부타미드)을 함유하는 메탄올을 모든 샘플에 부가하고, 이들을 혼합하고, -20℃에서 ≥ 1시간 동안 두어 반응을 켄칭하고, 단백질이 침전되도록 하였다.
모든 샘플을 원심분리하였다 (2500 xg, 20분, 4℃). 상등액을 오토샘플러 (autosampler)와 호환되는 새로운 96웰 플레이트로 전달하였다. 상기 플레이트를 사전-슬릿 실리콘 매트 (pre-slit silicone mat)로 밀봉하고, 대사산물을 LC-MS/MS로 분석하였다.
대조군 CYP 억제제 (IC50 - 적절한 농도 범위, 최종 분석 농도 1% DMSO)를 칵테일로서 부가하였다: CYP2B6, 티클로피딘; CYP2C8, 케르세틴 (quercetin); CYP3A5, 케토코나졸.
3-CYP 혼합물의 분석에서 최종 농도는 CYP2B6의 경우 18 pmol/mL, CYP2C의 경우 1 pmol/mL, 및 CYP3A5의 경우 5 pmol/mL이었다.
CYP 기질 칵테일은 하기 성분들을 포함하였다: CYP2B6, 부프로피온; CYP2C8, 아모디아퀸; CYP3A5, 미다졸람. 모든 스톡 용액에 대한 용매는 메탄올이었고, 분석에서 메탄올의 최종 농도는 0.625%이었다.
측정된 대사산물은 CYP2B6, 하이드록시부프로피온; CYP2C8, N-데스에틸 아모디아퀸; CYP3A5, 1'-하이드록시미다졸람이었다.
모든 반응은 37℃ 및 0.1M 포스페이트 버퍼 (pH 7.4)에서 이중으로 수행하였다. 최종 단백질 농도는 0.06 mg/ml이었다.
데이터 처리
데이터를 처리하고, 결과를 IC50 값 (반응의 50% 억제를 초래하는 농도)으로 보고하고, pseudo-Hill 플롯으로부터 생성하였으며, 기울기 및 y축 절편이 하기 식에 따라 IC50을 계산하는데 사용되었다.
Figure pct00001
렐라코릴란트는 본 분석에서 0.21 μM의 평균 IC50 값으로 CYP2C8을 억제하였다.
렐라코릴란트가 0.21 μM의 평균 IC50 값으로 CYP2C8을 강력하게 억제하는 것을 보여주는 인 비트로 데이터에 기반하여, 치료 농도의 렐라코릴란트를 CYP28 기질과 병용-투여하면 CYP2C8 기질 단독 투여에 비해, CYP2C8 기질의 혈장 노출에서 5배 초과의 증가를 초래할 것으로 예상된다.
실시예 2. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 약물-약물 상호작용 연구
실시예 1에 기재된 연구의 결과는 인간 대상체에 대한 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용-투여가 렐라코릴란트의 부재하의 CYP2C8 기질의 혈장 노출과 비교하여 CYP2C8 기질의 혈장 노출의 큰 증가를 야기할 것임을 나타내었다.
CYP2C8의 알려진 프로브 기질인 피오글리타존의 혈장 노출에 대한 렐라코릴란트의 효과를 결정하기 위해 건강한 대상체에서 오픈-라벨 교차 연구 (open-label, crossover study)를 수행하였다. 피오글리타존 15 mg의 단일 용량을 단독으로 투여하고, 투여 전 (0시간) 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 및 72시간에 약동학 (PK) 샘플을 수집하였다. 그 다음에 렐라코릴란트 (350 mg)를 연속 10일 동안 1일 1회 투여하였다. 다음 날, 피오글리타존 15 mg의 단일 용량을 렐라코릴란트 350 mg과 조합하여 투여하고, 약동학 (PK) 샘플을 투여 전부터 투여 후 72시간까지 상기 기재된 바와 같은 동일한 시점에서 다시 수집하였다. 피오글리타존 및 이의 대사산물인 피오글리타존 M4의 혈장 농도는 피오글리타존의 각 투여 시점에서 검증된 생물분석학적 분석 (bioanalytical assay)에 의해 평가하였다. PK 결과는 렐라코릴란트의 1일 1회 투여가 피오글리타존 또는 이의 대사산물의 혈장 노출을 증가시키지 않았음을 보여주었고, 이는 CYP2C8에 대한 렐라코릴란트의 억제 효과가 없음을 나타낸다 (표 1). 렐라코릴란트에 의한 CYP2C8 억제가 이전에 인 비트로에서 관찰되었지만, 임상 약물 상호작용 연구의 놀라운 결과는 렐라코릴란트가 인 비보에서 CYP2C8을 억제하지 않는다는 것을 입증하였다.
혈장 피오글리타존 및 이의 대사산물 약동학적 파라미터의 통계학적 비교: 15일 (치료 E) 대 2일 (치료 B) (PK 집단)
파라미터 (단위) 테스트 (15일)
치료 E 		참조 (2일)
치료 B 		기하학적 LSMs의 비율 (%) 90% 신뢰 구간
기하학적 LSM n 기하학적 LSM N
피오글리타존
Cmax (ng/mL) 376.5 26 483.8 27 77.82 69.65 - 86.96
AUC0-tz (ng·h/mL) 3953 26 5290 27 74.71 68.06 - 82.02
AUCinf (ng·h/mL) 4047 25 5408 27 74.83 68.11 - 82.21
피오글리타존 M4
Cmax (ng/mL) 253.9 26 237.3 27 106.99 99.70 - 114.81
AUC0-tz (ng·h/mL) 10460 26 10460 27 99.97 94.80 - 105.43
AUCinf (ng·h/mL) 12590 25 12890 26 97.68 92.98 - 102.62
ANOVA, 분산 분석; AUCinf, 시간 0에서 무한대로 외삽된 AUC; AUC0-tz, 시간 0에서 최종 측정 가능한 농도의 시간까지의 AUC; Cmax, 최대 혈장 농도; CV%, 변동 계수; LSM, 최소 제곱 평균.
치료 B: 피오글리타존 염산염 15 mg의 단일 경구 용량 (참조).
치료 E: 피오글리타존 염산염 15 mg의 단일 경구 용량 및 15일째에 투여된 렐라코릴란트 350 mg, 이후에 16일 및 17일째에 QD 투여된 렐라코릴란트 350 mg의 경구 용량 (테스트).
파라미터는 분석 전에 ln-변환하였다.
기하학적 LSM은 ANOVA로부터 LSM을 지수화하여 계산하였다.
기하학적 LSMs의 비율 = 100*(테스트/참조); 여기서 테스트는 치료 E이고, 참조는 치료 B이다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 공보, 간행물 및 특허 출원은 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 표시되는 것과 같이 이들 전체가 본원에 참조로 통합된다. 또한, 전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어 본 기술 분야의 통상의 기술자에게는 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 소정의 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (30)

  1. 장애 (disorder)를 치료하는 방법으로서,
    상기 장애 치료를 필요로 하는 환자에게
    a) 유효 용량의 렐라코릴란트 (relacorilant); 및
    b) 유효 용량의 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료제는 CYP2C8 효소 대사를 위한 기질이고, 상기 치료제는 다른 약물 없이 투여되는 경우 단일 약물 용량을 가지며, 상기 치료제의 유효 용량은 상기 단일 약물 용량과 실질적으로 동일하고;
    상기 a) 및 b)는 환자에게 유효 수준의 렐라코릴란트 및 유효 수준의 치료제를 동시에 제공하기에 효과적인 시간에 수행되며,
    이에 의해 상기 장애가 치료되는 것인 장애를 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 렐라코릴란트 용량은 약 1 mg/kg (milligram per kilogram) 내지 약 20 mg/kg인 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 렐라코릴란트 용량은 약 50 mg 내지 약 500 mg인 것인 방법.
  4. 청구항 4에 있어서, 상기 렐라코릴란트 용량은 치료제 용량의 투여 시간의 약 15분 이내의 시간에 투여되는 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 렐라코릴란트 용량 및 치료제 용량은 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 렐라코릴란트 용량이 상기 환자에게 투여된 다음에, 시간 간격 후에 상기 치료제 용량이 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 치료제 용량이 상기 환자에게 투여된 다음에, 시간 간격 후에 상기 렐라코릴란트 용량이 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 시간 간격은 약 1시간 및 약 1일로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 시간 간격은 약 1시간 및 약 1일로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 치료제는 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔잘루타미드로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 장애는 암인 것인 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 장애는 전립선암인 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 치료제는 엔잘루타미드인 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 장애는 고코르티솔증인 것인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 치료제는 로시글리타존 및 피오글리타존으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 암 치료를 필요로 하는 환자에게
    a) 렐라코릴란트; 및
    b) 항암제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항암제는 CYP2C8 효소에 대한 기질이고, 상기 항암제는 다른 약물의 부재하에 대상체에게 투여되는 경우 치료 용량을 가지며, 상기 항암제는 상기 치료 용량과 실질적으로 동일한 용량으로 환자에게 투여되는 것인 암을 치료하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 렐라코릴란트는 약 1 mg/kg (milligram per kilogram) 내지 약 20 mg/kg의 투여량 (dosage)으로 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 렐라코릴란트는 상기 환자에게 1일 약 75 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 렐라코릴란트 및 상기 항암제는 상기 환자에게 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 상기 렐라코릴란트 및 상기 항암제는 상기 환자에게 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 항암제가 상기 환자에게 투여된 다음에, 시간 간격 후에 상기 렐라코릴란트가 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 렐라코릴란트가 상기 환자에게 투여된 다음에, 시간 간격 후에 상기 항암제가 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 시간 간격은 약 1시간 및 약 1일로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 시간 간격은 약 1시간 및 약 1일로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 장애의 치료에서 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용 용도 (concomitant use)로서, 상기 CYP2C8 기질은 단독으로 상기 장애를 치료하는데 사용되어 왔으며, 상기 렐라코릴란트와의 병용 치료에서 사용되는 상기 CYP2C8 기질의 양은 상기 장애를 치료하는데 있어서 CYP2C8 기질이 단독으로 사용되는 양과 동일한 양인 것인 렐라코릴란트 및 CYP2C8 기질의 병용 용도.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 렐라코릴란트의 양은 약 50 mg 내지 약 1500 mg인 것인 용도.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 CYP2C8 기질은 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔잘루타미드로부터 선택되는 것인 용도.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 장애는 암인 것인 용도.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 장애는 전립선암이고, 상기 CYP2C8 기질은 엔잘루타미드인 것인 용도.
  30. 청구항 27에 있어서, 상기 장애는 고코르티솔증이고, 상기 CYP2C8 기질은 로시글리타존 및 피오글리타존으로부터 선택되는 것인 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673823B2 (en) * 2002-06-04 2004-01-06 Cedars-Sinai Medical Center Use of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-γ ligands as a treatment for pituitary tumors and associated conditions, such as Cushing's syndrome
MX2007012212A (es) * 2005-04-05 2007-12-07 Hoffmann La Roche 1h-pirazol 4-carboxilamidas, su preparacion y su uso como 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
US8859774B2 (en) * 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
KR20180008627A (ko) 2015-05-18 2018-01-24 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 쿠싱 증후군을 진단하고 이에 대한 치료를 평가하는 방법
WO2017120218A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of prostate cancer cells with fat oxidation inhibitors and enzalutamide
CN109071537B (zh) 2016-03-01 2024-07-05 科赛普特治疗学股份有限公司 用于加强检查点抑制剂的糖皮质激素受体调节剂的应用
US20190134004A1 (en) * 2016-06-16 2019-05-09 The University Of Chicago Methods and compositions for treating breast and prostate cancer
US9943505B2 (en) 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
UA127409C2 (uk) 2017-03-31 2023-08-16 Корцепт Терап'Ютікс, Інк. Модулятори глюкокортикоїдного рецептора для лікування раку шийки матки
CN111132964A (zh) * 2017-04-11 2020-05-08 欧瑞克制药公司 糖皮质激素受体调节剂
JOP20200076A1 (ar) * 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال
WO2020081329A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Camp4 Therapeutics Corporation Methods and compositions for modulating pcsk9 and angptl3 expression
MX2021005438A (es) * 2018-11-09 2021-06-15 Corcept Therapeutics Inc Metodos para reducir el tama?o de tumores hipofisarios.
US11389432B2 (en) * 2018-12-19 2022-07-19 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
JP2023527434A (ja) * 2020-05-27 2023-06-28 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｙｐ２ｃ８及びｃｙｐ３ａ４の二重基質、糖質コルチコイド・レセプター・モジュレーターのリラコリラント及びパクリタキセルの併用投与

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