CN115003289A - 大麻二酚和/或考比司他联合药物疗法 - Google Patents

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Abstract

公开了包含大麻二酚和一或多种化合物的组合物，所述一或多种化合物是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。还提供了使用此类组合物治疗疼痛、癫痫、睡眠剥夺、呕吐、恶心、精神病、焦虑、抑郁、运动障碍和其它神经精神病学或神经源性疾病的方法。提供包含考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物；和至少一种由CYP2C19和任选地CYP3A4代谢的治疗剂的组合物。还提供了用于抑制有需要的患者体内的CYP2C19和任选地CYP3A4的方法，其包含向所述患者施用有效抑制所述患者体内的CYP2C19和任选地CYP3A4的量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。

Description

大麻二酚和/或考比司他联合药物疗法
技术领域
公开了包含大麻二酚和一或多种化合物的组合物，该一或多种化合物是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。公开了包含考比司他(cobicistat)和至少一种由CYP2C19酶代谢的治疗剂的组合物。还提供了使用此类组合物的治疗方法。
背景技术
CYP3A4和CYP2C19是氧化酶的细胞色素P450(CYP)家族的成员。细胞色素P450蛋白是单加氧酶，其催化许多涉及药物代谢和胆固醇、类固醇和其它脂质成分的合成的反应。许多药物可以通过诱导同工酶的生物合成(酶诱导)或通过直接抑制CYP的活性(酶抑制)来增加或降低各种CYP同工酶的活性。CYP2C19是一种肝酶，其对至少10％的常用处方药物起作用，并参与异生物质的代谢，包括许多质子泵抑制剂和抗癫痫药的代谢。CYP3A4是表达最丰富的人CYP酶，主要存在于在肝脏和肠中，并且代谢约30至50％的上市药物。
植物源性大麻二酚(CBD)，即
Figure BDA0003755390690000011
最近已被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗2岁及以上患者中与Lennox–Gastaut综合症(LGS)或Dravet综合症(DS)相关联的癫痫发作(
Figure BDA0003755390690000012
标签，格林威治生物科学公司(Greenwich Biosciences,Inc.)，2008，第1页)。CBD是大麻(Cannabis sativa)的主要非精神活性组分，占植物提取物的高达40％。坎普斯(Campos)等人，伦敦皇家学会哲学会刊B生物科学(Philos Trans R Soc LondB Biol Sci.)2012；367(1607):3364-78。目前正在研究CBD用于治疗各种焦虑、认知和运动障碍，以及用于治疗疼痛。CBD已显示出治疗多种病况的希望，如用于治疗癫痫、睡眠剥夺、呕吐、恶心、精神病、焦虑、抑郁、运动障碍和其它神经精神或神经源性疾病；以及用于缓解患有头痛、偏头痛、类风湿性关节炎、神经病、异常性疼痛、膀胱活动过度症、痉挛、多发性硬化、HIV、成胶质细胞瘤、癌症和其它急性或慢性疼痛病症的患者的疼痛。尤里斯特(urits)等人，疼痛和疗法(Pain Ther)2019；8(1):41-51。
CBD具有显著的药物不良反应，其促进不耐受。
Figure BDA0003755390690000013
标签(第8页)报告了如下表所示的CBD和安慰剂治疗之间药物不良反应的显著差异，大多数药物不良反应是剂量依赖性的。与推荐的维持剂量10mg/kg/天相比，20mg/kg/天剂量的施用导致癫痫发作率略微降低，但不良反应增加(第2页，
Figure BDA0003755390690000022
标签)。
Figure BDA0003755390690000021
由于生物利用度低，口服
Figure BDA0003755390690000023
的剂量非常高，维持剂量为5至10mg/kg，每日两次(
Figure BDA0003755390690000024
标签，第1页)。由于广泛的首过代谢，CBD的口服生物利用度仅为13至19％。梅舒朗(Mechoulam)等人，临床药理学杂志(J Clin Pharmacol.)2002；42:S11-S19。CBD在肝脏以及肠道中通过CYP2C19和CYP3A4酶以及UGT1A7、UGT1A9和UGT2B7亚型(
Figure BDA0003755390690000032
标签，第14页)代谢。在稳态浓度下，主要循环部分是7-COOH-CBD，其次是母体药物CBD、7-OH-CBD和6-OH-CBD。主要代谢物7-COOH-CBD是无活性的，但次要代谢物7-OH-CBD表现出与CBD相似的抗惊厥作用。1在1500mg CBD剂量后，7-COOH-CBD代谢物的浓度比CBD高47倍，占所测药物总量的97％。泰勒(Taylor)，中枢神经系统药物(CNS Drugs.)2018；32:1053-1067。因此，抗惊厥活性归因于体循环中仅3％的活性分子CBD和7-OH-CBD，其中大部分是CBD(2％)。因此，需要用于增加CBD的生物利用度的治疗方法。
Figure DA00037553906936194431
考比司他，
Figure BDA0003755390690000033
被标明与其它抗逆转录病毒剂联合用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。考比司他是两种固定剂量四药物联合HIV治疗，即
Figure BDA0003755390690000034
(埃替拉韦(elvitegravir)/考比司他/恩曲他滨(emtricitabine)/替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil))和
Figure BDA0003755390690000035
(埃替拉韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide))，的成分。另外，考比司他和蛋白酶的抑制剂达芦那韦(darunavir)和阿扎那韦(azanavir)的固定剂量组合分别以
Figure BDA0003755390690000036
和
Figure BDA0003755390690000037
上市销售。
长期以来，通过共同施用加强剂来提高蛋白酶的抑制剂的血浆浓度一直是HIV抗逆转录病毒疗法的组成部分。尼尔斯冯亨蒂格(Nils von Hentig)，艾滋病(HIV AIDS)(奥克兰(Auckl))。2016；8:1-16。大多数HIV蛋白酶的抑制剂与低剂量利托那韦(ritonavir)或考比司他联合，有效抑制HIV蛋白酶的抑制剂在肝脏中的细胞色素介导的代谢，从而提高血浆浓度及延长抗逆转录病毒HIV蛋白酶的抑制剂的给药间隔。在第1页同上。考比司他与利托那韦的相似程度是两者都是肝CYP3A代谢的底物。然而，与利托那韦不同，据报道考比司他是CYP2D6的弱抑制剂(IC50＝9.2μmol/L)并且不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19(IC50>25μmol/L)。在第3页同上；马克马斯科利尼(Mark mascolini)，“考比司他对关键药物代谢酶影响不大(Cobicistat Has Little Impact on Key Drug-MetabolizingEnzyme)”,第十二届HIV疗法临床药理学国际研讨会(12th International Workshop onClinical Pharmacology of HIV Therapy)，4月13至15日，2011，迈阿密(Miami)。
发明内容
如本文所述，已发现有效抑制CBD代谢需要抑制CYP2C19和CYP3A4酶。进一步地，本文所述的CYP抑制研究表明CBD对CYP2C19的亲和力比对CYP3A4的亲和力高大约3倍。不打算受任何特定理论或作用机制的限制，考虑到基于其亲和力CYP2C19在代谢CBD中的平均贡献可能高达CYP3A的三倍，有效CBD剂量的显著降低可通过与是CYP2C19和CYP3A4两者的抑制剂的化合物共同施用来实现，因为在这种共同施用时CBD具有更高的生物利用度和更长的有效血浆半衰期。降低CBD的有效剂量转而会减少不良反应，尤其是肝毒性，这是由剂量相关的肝转氨酶升高引起的(第3至4页，
Figure BDA0003755390690000041
标签)。
在一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
在一些实施例中，是CYP2C19和CYP3A4酶两者的抑制剂的至少一种化合物与大麻二酚共同施用。在其它实施例中，两种或更多种化合物与大麻二酚共同施用，其中至少一种化合物是CYP2C19酶的抑制剂并且至少另一种化合物是CYP3A4酶的抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗患者的癫痫、睡眠剥夺、呕吐、恶心、精神病、焦虑、抑郁、运动障碍或其它神经精神或神经源性疾病的方法，其包含向患者施用治疗有效量的以下各项：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
在又一方面，本发明提供了一种用于治疗患有头痛、偏头痛、类风湿性关节炎、神经病、异常性疼痛、膀胱过度活动症、痉挛、多发性硬化、HIV、成胶质细胞瘤、癌症或其它急性或慢性疼痛病症的患者的疼痛的方法，其包含向患者施用治疗有效量的以下各项：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于增加正在接受CBD治疗的人的CBD血浆水平的方法，其包含将一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物与治疗有效量的CBD或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯共同施用。
在另一方面，本发明提供了一种用于降低正在接受CBD治疗的人的肝毒性的方法，其包含将治疗有效量的一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物，连同治疗有效量的CBD或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯共同施用。
进一步地，如本文所述，现已出乎意料地发现考比司他不仅抑制CYP3A4，而且抑制CYP2C19。因此，考比司他可以用于改变单独由CYP2C19代谢的治疗剂和由CYP2C19和CYP3A4酶两者代谢的治疗剂的药代动力学特征。
在又一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物；和
至少一种由CYP2C19酶代谢的治疗剂。
在另一方面，本发明提供了一种用于抑制对其有需要的患者体内的CYP2C19的方法，其包含向患者施用有效抑制患者体内的CYP2C19的量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
在另一方面中，本发明提供了一种用于增加正在接受治疗剂治疗的患者体内由CYP2C19代谢的治疗剂的血浆水平的方法，其包含将治疗剂与治疗有效量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物共同施用。
CYP3A4和CYP2C19都参与几种治疗剂的主要代谢途径。两条途径的阻断使代谢抑制最大化，因为仅一条途径的阻断可能将代谢转向另一条途径。抑制CYP3A和CYP2C19两者的考比司他与此类治疗剂的共同施用预期将显著降低治疗剂的代谢，从而使此类治疗剂的剂量和施用频率能够显著降低。减少剂量减少了药物不良反应，而减少给药频率增加了患者对药物方案的依从性。
在另一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物；和
至少一种由CYP2C19和CYP3A4代谢的治疗剂。
在又一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种用于抑制在对其有需要的患者体内的CYP2C19和CYP3A4的方法，其包含向患者施用有效抑制患者体内的CYP2C19和CYP3A4的量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
在又一方面，本发明提供了一种用于增加正在接受治疗剂治疗的患者体内由CYP2C19和CYP3A4代谢的治疗剂的血浆水平的方法，其包含将治疗剂与治疗有效量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物共同施用。
附图说明
图1示出了考比司他、6,7-双羟基佛手柑素、兰索拉唑(lansoprazole)和酮康唑(ketoconazole)作为CYP抑制剂对人肝微粒体中CBD代谢的影响。
图2示出了氟西汀(fluoxetine)、佛手柑素(bergamottin)、噻氯匹定(ticlopidine)、奥美拉唑(omeprazole)和奥美拉唑砜(omeprazole sulphone)作为CYP抑制剂对人肝微粒体中CBD代谢的影响。
具体实施方式
是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物和由CYP2C19和CYP3A4两者代谢的治疗剂包括CBD、西咪替丁(cimetidine)、氯霉素(chloramphenicol)、伏立康唑(voriconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、异烟肼(isoniazid)、6,7-双羟基佛手柑素、兰索拉唑、其混合物和其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和/或酯。
是CYP2C19的抑制剂的化合物和由CYP2C19代谢的治疗剂包括异生物质，包括许多质子泵抑制剂和抗癫痫药。特别地，是CYP2C19的抑制剂的化合物和由CYP2C19代谢的治疗剂包括氯吡格雷(clopidogrel)、吲哚美辛(indomethacin)、美沙酮(methadone)、美芬妥英(mephenytoin)、保泰松(phenylbutazone)、噻氯匹定、埃索美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、非尔氨酯(felbamate)、奥卡西平(oxcarbazepine)、依非韦伦(efavirenz)、地西泮(diazepam)、托吡酯(topiramate)、氟西汀、丙磺舒(probenecid)、莫达非尼(modafinil)、氯胍(proguanil)和其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和/或酯。
术语“药学上可接受的盐”是指通过用药学上可接受的无毒的酸或碱处理化合物制备的盐。考比司他的合适的药学上可接受的酸加成盐包括二盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、二硝酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲酸盐和柠檬酸盐。
药学上可接受的异构体包括所有药学活性、无毒的对映异构体、非对映异构体和几何异构体。药学上可接受的溶剂化物包括水合物和含药学上可接受的溶剂如醇的溶剂化物。
大麻二酚、考比司他、是CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的化合物和由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂或其异构体、盐、溶剂化物和/或酯可商购获得或可以通过本领域熟知的方法制备。例如，考比司他可以通过US 9,975,864 B2或徐(Xu)等人，ACS药物化学快报(ACS Med.Chem.Lett.)2010,1(5):209-213,S10-S14中公开的方法制备；并且CBD可以通过US 2,304,669 A,US 5,227,537 A或US 7,674,922 B2中公开的方法制备。
根据本发明的组合物和方法待使用的是CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的化合物和由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的量取决于期望的治疗效果，并且因此可以在广范围内变化，但是通常显著低于通过单一疗法或不使用要求保护的活性成份的组合实现相同效果所需的量。本领域技术人员可以基于本领域已知的单一疗法的剂量容易地确定合适的量。通常，治疗剂或化合物的治疗有效量是足以在患者体内引起治疗剂或化合物的任何有益效果的量。例如，考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物的治疗有效量是足以抑制或降低由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的代谢的量。
是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物通过抑制CBD的代谢来增加CBD的血浆浓度。考比司他通过抑制其代谢来增加是CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的化合物的血浆浓度。
CBD显示出剂量依赖性吸收。在200至6000mg的单剂量范围内的药代动力学数据2表明，CBD的吸收随着剂量的增加而显著降低，这可能是由于CBD在胃肠液中的溶解度有限。CBD具有高度疏水性——Log P(分配系数)是6.1并且水溶解度是0.0126mg/ml3。
Figure DA00037553906936242528
Figure BDA0003755390690000071
总的来说，CBD生物利用度取决于两个因素－首过代谢(主要通过CYP2C19和CYP3A4)和剂量。预期CYP3A4和CYP2C19抑制剂通过抑制首过代谢将生物利用度提高3倍以上。进一步地，所导致的剂量减少还将增加胃肠道的多倍吸收。
已报道了CBD与食物的显著相互作用4，这是由于CBD的溶解度有限以及由此引起的在较高剂量下CBD的吸收量较低。因此，通过共同施用CYP3A4和CYP2C19抑制剂来降低CBD的剂量，CBD的食物相互作用可以显著降低，使得药代动力学特征更可预测，转而改善了CBD的安全特征。
进一步地，通过抑制CBD的代谢，是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物可以延长CBD的有效半衰期，从而降低给药频率。考比司他可以通过抑制其代谢来增加由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的有效半衰期，从而降低其给药频率。
例如，考比司他3至5小时的短半衰期使其适于与半衰期为10至17小时的CBD共同施用，通过抑制全身可用的CBD的代谢将CBD的有效半衰期(t1/2，eff)延长至15至22小时进行每日一次的剂量治疗。每日一次的治疗增加了患者的依从性。此外，当患者服用另一种由CYP3A4和CYP2C19酶中的任意一者或两者代谢或抑制的并发药物时，CBD和并发药物的施用可以在全天内适当地错开，以通过每日施用一次CBD与考比司他使药物-药物相互作用最小化。
与考比司他或为CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的其它化合物一起施用的CBD的总日剂量可以是例如当单独施用时CBD的常规剂量的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一、十五分之一或二十分之一。在本发明的治疗方法中使用的CBD的量可以在例如1mg/kg每天一次至20mg/kg每天一次或从0.5mg/kg每天两次至10mg/kg每天两次的范围内。在一些实施例中，根据本发明的组合物包含25至4000mg、50至2000mg或100至1000mg的CBD。
在本发明的治疗方法中使用的考比司他的量可以在例如100mg每天一次至1000mg每天一次或50mg每天两次至500mg每天两次的范围内。在一些实施例中，根据本发明的组合物包含量介于100mg和1000mg之间的考比司他。
根据本发明的CBD或考比司他的共同施用或施用可以与为CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物或分别由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的施用同时、在其之前或之后进行。根据一个替代方案，首先施用为CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物或由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂，且其次施用CBD或考比司他。根据另一替代方案，首先施用CBD或考比司他，且其次施用为CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物或由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂。根据一些实施例，CBD或考比司他的施用可以在施用为CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物或由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂之前或之后最多2小时进行。例如，CBD或考比司他可以在施用为CYP2C19和CYP3A4抑制剂的化合物或由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂之前或之后15分钟、30分钟、45分钟、1小时或1.5小时施用，以最大化或控制其它药物/治疗剂的代谢。
因此，活性成份，CBD、考比司他、为CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物、由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的所主张组合可以包括在单一药物组合物中或分别包含在两种独立的药物组合物中。
活性成份可以与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制成片剂或胶囊。组合物根据本领域已知的常规方法制备。
当要求保护的活性成份的组合分别包含在两种独立的药物组合物中时，这两种药物组合物可以构成不同的剂型和施用途径。例如，药物组合物中的一种药物组合物可以是片剂，而另一种可以是胶囊。特别地，可以将考比司他与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制成包衣或未包衣的片剂或胶囊。CBD、由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂或是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂的化合物可以与药学上可接受的载剂和/或赋形剂一起调配成口服溶液或悬浮液、酊剂、自微乳化药物递送系统、咀嚼软糖、凝胶胶囊，舌下滴剂、片剂、电子烟油、吸烟组合物或任何其它经口、局部或鼻腔施用方式。
包含CBD的组合物可以口服、舌下、局部或经由吸入施用。包含由CYP2C19和/或CYP3A4代谢的治疗剂的组合物可以口服、舌下、局部、经由吸入或任何其它施用途径施用。包含作为CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的化合物的组合物可以口服、舌下、局部、经由吸入或任何其它施用途径施用。包含单独的或与是CYP2C19和/或CYP3A4的抑制剂的化合物联合的考比司他的组合物通常可以口服施用。
实验
人肝微粒体(HLM)中的细胞色素P450抑制
实例1：许多CYP3A4和CYP2C19抑制剂在预定Km5(反应速率为Vmax的50％的底物浓度，其中Vmax是系统达到的最大速率)下使用汇集的人肝微粒体对CBD代谢的直接抑制潜力。
Figure DA00037553906936285681
Km/Vmax
将在磷酸钾缓冲液中稀释的HLM与化合物工作溶液和5X辅因子(0.44mM NADP、5.5mM G6P、0.4U/mL G6PDH)混合以达到0.033、0.1、0.33、1、3.3、10、33和100μM试验化合物的最终浓度，1μM用于阳性对照咪达唑仑(midazolam)，而0.1mg/mL用于肝微粒体。掺入的肝微粒体在37℃和5％CO2下以200rpm进行温育。在0、15、45、90和120分钟时，收集掺入的肝微粒体的50μL等分试样，并在深96孔收集板中用200μL冷终止溶液(含有内标物的乙腈)淬灭。在温育结束时，将收集板以1700rpm涡旋3分钟并以3500rpm离心10分钟。将所得上清液与水(1:1，v/v)在新的深96孔板中混合。然后使用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析样品。Km和Vmax值根据试验化合物消失和代谢物形成与试验化合物浓度的回归分析进行测定。
IC50测定
微粒体混合物在100mM KPi中用100X阳性对照工作溶液和5X辅因子制备；并且用5X底物工作溶液启动反应，最终体积为250μL。最终温育浓度为0.1mg/mL微粒体蛋白；1X辅因子；0.033、0.1、0.33、1、3.3、10、33μM试验抑制剂；0.5％DMSO，抑制剂(阳性对照)和底物浓度如下表所列。将样品在37℃和5％CO2下以200rpm通过定轨振荡进行温育15分钟。反应通过加入500μL冷终止溶液(含内标物的乙腈)终止。将样品以1700rpm涡旋3分钟并以3500rpm离心15分钟。将所得上清液与水(3:1，v/v)在新的深96孔板中混合。通过LC-MS/MS分析样品的底物消失和代谢物形成。
Figure DA00037553906955897760
Figure BDA0003755390690000101
结果提供于下表：
Figure BDA0003755390690000102
Figure DA00037553906955930625
数据显示考比司他是CBD代谢的强抑制剂。6,7-双羟基佛手柑素和兰索拉唑也被发现是CBD代谢的有效抑制剂。众所周知，6,7-双羟基佛手柑素不仅抑制CYP3A4而且抑制CYP2C19。关H.(H.Seki)等人药物代谢与药物动力学(Drug Metab.Pharmacokinet.)2019；34(3)181-186。众所周知，兰索拉唑主要是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂。梅耶尔(Meyer)等人欧洲胃肠病学和肝病学杂志(Eur J Gastroenterol Hepatol)1996；8(增刊1):S21 5。结果还表明，噻氯匹定和氟西汀，即CYP2C19而非CYP3A4的抑制剂，不能抑制CBD的代谢。结果还表明，酮康唑，即CYP3A4的抑制剂，也抑制CBD代谢，但不如考比司他、6,7-双羟基佛手柑素和兰索拉唑有效。发现考比司他是比酮康唑，即CYP3A4的唯一抑制剂，强1.53倍的CBD代谢抑制剂。图1和2中的图表示出了所试验的CYP抑制剂对人肝脏微粒体中CBD代谢的影响。
可以推断，尽管基于CYP2C19的代谢是主要途径，但当CYP2C19被抑制时，CBD的代谢转向其它途径，例如基于CYP3A4的代谢。结果表明，单独的CYP2C19抑制不会抑制CBD的代谢，而单独抑制CYP3A4似乎是不够的。因此，对CYP3A4和CYP2C19途径的联合抑制对于有效抑制CBD代谢是必要的。
先前的临床动力学研究已报道称，酮康唑，即CYP3A4的唯一抑制剂，使CBD的AUC(0-t)增加2.65倍。斯托得(Stott)等人斯普林格+(SpringerPlus)2013,2:236。因此，预期考比司他使CBD的AUC增加显著超过三倍。
实例2：
使用汇集的人肝微粒体和亚型特异性探针底物进行细胞色素P450(CYP)直接抑制研究以评价试验化合物对人肝(CYP)亚型的直接抑制潜力。用以下各项制备温育混合物：
(a)磷酸钾缓冲液；
(b)0.1mg/mL微粒体蛋白；
(c)亚型特异性探针底物；
(d)试验化合物、空白溶剂或阳性对照(亚型特异性抑制剂)的特定浓度；和
(e)NADPH再生辅因子溶液。
将混合物在37℃和5％二氧化碳下以200rpm通过定轨振荡进行温育5至20分钟，具体取决于底物。温育一完成，反应用含有内标物的乙腈溶液淬灭。通过LC-MS/MS处理和分析样品，以监测底物代谢物的形成。将在存在化合物的情况下的酶活性与不存在化合物的情况下的酶活性归一化，并表示为活性百分比。使用活性百分比对化合物浓度的非线性回归测定化合物的抑制潜力(IC50)。试验结果提供于下表：
Figure BDA0003755390690000121
*用作酶底物的化合物。#用作酶抑制的阳性对照的化合物。
数据显示CBD对CYP2C19的亲和力比对CYP3A4的亲和力高大约3倍。

Claims (22)

1.一种组合物，其包含：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含一或多种化合物，所述化合物是CYP2C19和CYP3A4酶两者的抑制剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种为CYP2C19酶的抑制剂的化合物和至少另一种为CYP3A4酶的抑制剂的化合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：考比司他、6,7-双羟基佛手柑素、兰索拉唑、西咪替丁、氯霉素、伏立康唑、氟伏沙明、异烟肼、其混合物和其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和/或酯。
5.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的组合物和一或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种用于治疗患者的癫痫、睡眠剥夺、呕吐、恶心、精神病、焦虑、抑郁、运动障碍和其它神经精神病学或神经源性疾病的方法，其包含向所述患者施用治疗有效量的以下各项：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
7.一种用于治疗患有头痛、偏头痛、类风湿性关节炎、神经病、异常性疼痛、膀胱过度活动症、痉挛、多发性硬化、HIV、成胶质细胞瘤、癌症和其它急性或慢性疼痛病症的患者的疼痛的方法，其包含向所述患者施用治疗有效量的以下各项：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
一或多种化合物，其是CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂。
8.一种用于降低正在接受大麻二酚治疗的人的肝毒性的方法，其包含将治疗有效量的一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物，连同治疗有效量的大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯共同施用。
9.一种用于增加正在接受大麻二酚治疗的患者体内的大麻二酚血浆水平的方法，其包含将治疗有效量的一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物，连同治疗有效量的大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯共同施用。
10.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的方法，其中大麻二酚和一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物以一个联合剂量施用。
11.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的方法，其中大麻二酚和一或多种为CYP2C19和CYP3A4酶的抑制剂的化合物分开施用。
12.一种用于增加正在接受大麻二酚治疗的患者体内的大麻二酚血浆水平的方法，其包含共同施用以下各项：
治疗有效量的化合物，其选自由以下组成的群组：考比司他、6,7-双羟基佛手柑素、兰索拉唑、其混合物和其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和/或酯；和
治疗有效量的大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯。
13.一种组合物，其包含：
考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物；和
至少一种由CYP2C19代谢的治疗剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中由CYP2C19代谢的所述治疗剂也由CYP3A4代谢。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述治疗剂选自由以下组成的群组：氯吡格雷、吲哚美辛、美沙酮、美芬妥英、保泰松、噻氯匹定、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司利卡西平、非尔氨酯、奥卡西平、依非韦伦、地西泮、托吡酯、氟西汀、丙磺舒、莫达非尼、氯胍和其药学可接受的异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述治疗剂选自由以下组成的群组：大麻二酚、西咪替丁、氯霉素、伏立康唑、氟伏沙明、异烟肼、西多塞平、6,7-双羟基佛手柑素、兰索拉唑、其混合物和其药学可接受的异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
17.一种组合物，其包含：
大麻二酚或其药学上可接受的异构体、溶剂化物和/或酯；和
考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
18.根据权利要求13至17中任一权利要求所述的组合物和一或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
19.一种用于抑制对其有需要的患者体内的CYP2C19的方法，其包含向所述患者施用有效抑制所述患者体内的CYP2C19的量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
20.一种用于抑制对其有需要的患者体内的CYP2C19和CYP3A4的方法，其包含向所述患者施用有效抑制所述患者体内的CYP2C19和CYP3A4的量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
21.一种用于增加正在接受治疗剂治疗的患者体内由CYP2C19代谢的所述治疗剂的血浆水平的方法，其包含向所述患者共同施用所述治疗剂与治疗有效量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
22.一种用于增加正在接受治疗剂治疗的患者体内由CYP2C19和CYP3A4代谢的所述治疗剂的血浆水平的方法，其包含向所述患者共同施用所述治疗剂与治疗有效量的考比司他或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115177602A (zh) * 2021-04-06 2022-10-14 中国科学院微生物研究所 一种治疗结核病的药物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160022683A1 (en) * 2013-03-14 2016-01-28 Pharmacyclics Llc Combinations of bruton's tyrosine kinase inhibitors and cyp3a4 inhibitors
US20180055789A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same
US10376551B2 (en) * 2015-02-24 2019-08-13 Pivot Naturals, Llc Method for conducing concentrated cannabis oil to be stable, emulsifiable and flavorless for use in hot beverages and resulting powderized cannabis oil

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107952075A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 汉义生物科技（北京）有限公司 一种含大麻二酚的组合物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160022683A1 (en) * 2013-03-14 2016-01-28 Pharmacyclics Llc Combinations of bruton's tyrosine kinase inhibitors and cyp3a4 inhibitors
US10376551B2 (en) * 2015-02-24 2019-08-13 Pivot Naturals, Llc Method for conducing concentrated cannabis oil to be stable, emulsifiable and flavorless for use in hot beverages and resulting powderized cannabis oil
US20180055789A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Zogenix International Limited Formulation for inhibiting formation of 5-ht2b agonists and methods of using same

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION: "EPIDIOLEX® (cannabidiol) oral solution, CX", pages 286 *
HIROYUKI SEKI ET AL: "Inhibitory kinetics of fruit components on CYP2C19 activity", 《DRUG METAB PHARMACOKINET》, vol. 34, no. 3, pages 181 - 186 *
JOSHUA D BROWN ET AL: "Potential Adverse Drug Events and Drug-Drug Interactions with Medical and Consumer Cannabidiol (CBD) Use", 《J CLIN MED》, vol. 8, no. 7, pages 989 - 1002 *
MD AMIN HOSSAIN ET AL: "Inhibition of human cytochromes P450 in vitro by ritonavir and cobicistat", 《J PHARM PHARMACOL》, vol. 69, no. 12, pages 1786 - 1793 *
PATRICIA P FULCO ET AL: "Pharmacogenetic testing for the treatment of aspergillosis with voriconazole in two HIV-positive patients", 《PHARMACOGENET GENOMICS》, vol. 29, no. 6, pages 155 - 157 *
R. DOUGLAS BRUCE ET AL: "Investigation of the Interactions between Methadone and Elvitegravir-Cobicistat in Subjects Receiving Chronic Methadone Maintenance", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》, vol. 57, no. 12, pages 6154 - 6157, XP055827851 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115177602A (zh) * 2021-04-06 2022-10-14 中国科学院微生物研究所 一种治疗结核病的药物

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