CN115666573A - 糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰和cyp2c8底物的并行给药 - Google Patents
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Abstract
瑞拉可兰可用于治疗癌症和皮质醇增多症。许多使用于治疗癌症和皮质醇增多症的药物被CYP2C8酶所代谢。本文公开了瑞拉可兰和CYP2C8底物并行给药的效果。在一项体外试验中瑞拉可兰强效抑制CYP2C8，表明瑞拉可兰和一种CYP2C8底物的共同给药将预期在体内增加CYP2C8底物血浆暴露多于五倍。当给予瑞拉可兰时预期需要显著降低CYP2C8底物剂量。出乎意料的是，在人体研究中没有观察到血浆暴露的这种增加。申请人公开了瑞拉可兰可安全地与未调整剂量的CYP2C8底物，例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)共同给予。瑞拉可兰和未调整剂量的恩杂鲁胺可被共同给予以治疗癌症，例如前列腺癌。瑞拉可兰和未调整剂量的吡格列酮或罗格列酮可被共同给予以治疗癌症或皮质醇增多症。
Description
在对象中同时或几乎同时(例如，并行)存在两种药物可能改变一种或另一种或两种药物的作用。此类改变被称为药物-药物相互作用(DDI)。例如，药物的所需剂量通常受其在体内(例如，通过肝脏或肾脏作用)降解和消除的量和速率的强烈影响。然而，体内存在的第二种药物(其也在被作用，例如被肝脏和肾脏作用)可能会对第一种药物的量和降解速率产生显著影响，并且与没有第二种药物存在时将有的量相比，可以增加或减少在给定时间内第一种药物留在体内的量。因此，例如，作为代谢第一种药物的酶的抑制剂，第二种药物的存在将抑制第一种药物的代谢，因此通常可以增加第一种药物的有效剂量。当第一种药物有毒副作用时，第一种药物有效剂量的这种增加可能会导致危险的毒性，如果第二种药物不存在则不会出现这种情况。
不同药物的并行给药常常导致不良反应，因为每种药物的代谢和/或消除可能减少或干扰其他药物的代谢和/或消除，从而相较于这些药物在单独给予时的有效浓度，而改变这些药物的有效浓度。因此，并行给药可能增加共同给药的药物中的一种或两种的毒性作用的风险。
细胞色素P450(缩写为CYP或P450)酶是大约500个氨基酸的血红素蛋白(hemoprotein)。57个人类功能CYP基因已被鉴定。人类的CYP基因被分为18个家族，用罗马数字表示，以及44个亚家族,用大写字母表示。分类基于编码蛋白质的氨基酸序列相同性(Nelson，2009)。来自CYP家族1、2和3的11种酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5)主要有助于药物和化学代谢(Guengerich 208；Zanger和Schwab 2013)。这些酶有助于大约70％临床用药物的生物转化。通常，这些酶为药物与其他异生物质(xenobiotic)提供清除机制，并促进在尿液和/或胆汁中从体内消除。CYP代表自然界中最具通用性的酶之一，具有广泛的底物分布和生物转化反应类型。个体CYP酶表现出不同但有时重叠的底物和抑制剂选择性。许多药物抑制一种或多种CYP酶的活性，并因此有可能导致药物-药物相互作用。因此，当第一种药物与抑制相同CYP酶的第二种药物一起给药时，由CYP酶代谢的第一种药物的治疗剂量可能会变成中毒剂量，因为CYP酶对第一种药物的作用会由于第二种药物的存在而降低，导致第一种药物的水平升高(与在第二种药物不存在的情况下相同剂量的第一种药物获得的水平相比)。
许多治疗上重要的药物被CYP2C8酶代谢。CYP2C8底物药物包括阿莫地喹(amodiaquine)、西立伐他汀(cerivastatin)、达塞布韦(dasabuvir)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、伊马替尼(imatinib)、洛哌丁胺(loperamide)、孟鲁司特(montelukast)、紫杉醇(paclitaxel)、吡格列酮(pioglitazone)、瑞格列奈(repaglinide)和罗格列酮(rosiglitazone)(Beckman等，Pharmacol Rev 68:168-241(2016))。例如，抗雄激素药物恩杂鲁胺(用于治疗前列腺癌)由CYP2C8代谢；将强CYP2C8抑制剂吉非贝齐与恩杂鲁胺一起给予健康人类对象会使恩杂鲁胺及其活性代谢物的量增加一倍以上(Gibbons等人，ClinPharmacokinet(2015)54:1057–1069)。注意到恩杂鲁胺的推荐剂量为160mg/天，这导致Gibbons等声明“为了减轻患者的风险，建议在与强CYP2C8抑制剂并行使用期间将恩杂鲁胺的剂量减少至80mg，每天一次”(Gibbons等，第1067页)。Del Re等提出了类似的建议：“因此，存在强CYP2C8抑制剂的情况下，应减少恩杂鲁胺的剂量”(Del Re等，Cancer TreatmentReviews 55(2017)71–82，第78页)。Del Re等得出的结论是“因此，在进行可能使患者面临DDI风险的联合治疗时应谨慎”(Del Re等，第79页)。
瑞拉可兰(见图1；另见Hunt等，J.Med.Chem.60:3405-3421(2017))是一种选择性的非甾体类糖皮质激素受体调节剂，正在患有库欣综合征以及患有各种类型的癌症(包括，例如前列腺癌)的患者中以临床试验进行研究。
发明内容
许多治疗药物是CYP2C8酶的底物；当与作为CYP2C8抑制剂的第二种药物并行给药时，由CYP2C8代谢的第一种药物在其他情况下的安全剂量可能是中毒剂量。体外研究用于指示预期会遭受此类负向药物-药物相互作用(DDI)的药物组合。
瑞拉可兰被认为可用于治疗许多疾病，包括癌症和皮质醇增多症。瑞拉可兰进一步被认为可用于癌症的联合治疗和皮质醇增多症的治疗。体外试验表明瑞拉可兰是一种有效的CYP2C8抑制剂(IC50为0.21μM)。当与瑞拉可兰共同给药时，预计这种对CYP2C8的有效抑制会使CYP2C8底物的血浆暴露增加超过五倍。因此，预计当与瑞拉可兰联合给药时，需要显著减少CYP2C8底物(例如，吡格列酮、罗格列酮、恩杂鲁胺等)的剂量。
出乎意料是，申请人确定在不调整CYP2C8底物剂量的情况下，将瑞拉可兰和CYP2C8底物共同给予人类对象是安全的。申请人在本文公开了瑞拉可兰可与未调整剂量的吡格列酮，以及其他CYP2C8底物(例如罗格列酮和恩杂鲁胺)一起安全地给药。瑞拉可兰和未调整剂量的恩杂鲁胺可被给予以治疗癌症，例如前列腺癌。瑞拉可兰和未调整剂量的吡格列酮或罗格列酮可被给予以治疗癌症，或皮质醇增多症。
因此，申请人在本文公开了CYP2C8底物可与选择性糖皮质激素受体调节剂瑞拉可兰并行给药而不减少CYP2C8底物的剂量。这种CYP2C8底物与瑞拉可兰的并行给药被认为对于对象是安全的，并且给对象提供两种药物的治疗益处。在实施方式中，CYP2C8底物是吡格列酮，罗格列酮或恩杂鲁胺。
本文公开的方法出乎意料地提供了用于给予先前预期不安全的药物组合的安全方法，从而允许药物组合与瑞拉可兰的并行给药。相比于在不存在另一种药物的情况下仅使用一种药物的治疗，这样的药物组合被认为提供了更有效的治疗。安全施用这些药物组合的惊人能力提供了包括更有效的治疗、没有先前预期的副作用，以及其他的优势。
附图简要说明
图1显示了瑞拉可兰((R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮)的化学结构。
具体实施方式
申请人在此公开了一个出乎意料的发现，即瑞拉可兰可安全地与CYP2C8底物药物共同给药，而不需要减少这些CYP2C8底物药物的剂量。此类CYP2C8底物药物包括恩杂鲁胺、吡格列酮、罗格列酮，和其他CYP2C8底物。瑞拉可兰和CYP2C8底物可被共同用于治疗癌症，如前列腺癌，而不需要减少CYP2C8底物的剂量。与瑞拉可兰一起治疗癌症的CYP2C8底物药物可以是，例如，恩杂鲁胺。瑞拉可兰和CYP2C8底物可共同给予用于治疗皮质醇增多症，例如治疗库欣综合征和库欣病，而不需要减少CYP2C8底物的剂量。瑞拉可兰和CYP2C8底物可共同给药用于治疗皮质醇增多症，例如吡格列酮或罗格列酮。此类瑞拉可兰和CYP2C8底物的共同给予在患者中同时提供治疗有效水平的瑞拉可兰和CYP2C8底物。
在实施方式中，申请人公开了一种治疗病症的方法，包括向需要治疗所述病症的患者给予：
a)有效剂量的瑞拉可兰；以及
b)有效剂量的治疗剂，其中所述治疗剂是CYP2C8酶代谢的底物，所述治疗剂在没有其他药剂给药时具有单一药剂剂量，其中所述治疗剂有效剂量与所述单一药剂剂量基本相同；
其中a)和b)在有效于使患者同时获得有效水平的瑞拉可兰和有效水平的治疗剂的时间进行，
由此来治疗病症。
在实施方式中，治疗剂可为罗格列酮、吡格列酮，或恩杂鲁胺。在实施方式中，所述病症是癌症，并且可以是前列腺癌。在实施方式中，治疗剂是抗雄激素，并且可以是恩杂鲁胺。在实施方式中，病症是皮质醇增多症。在实施方式中，治疗剂是罗格列酮或吡格列酮。
例如，申请人已经出乎意料地发现，可以向并行接受恩杂鲁胺的对象给予瑞拉可兰，而无需因CYP2C8抑制而进行剂量调整。这一发现出乎意料，因为瑞拉可兰已被证明是一种有效的CYP2C8体外抑制剂，而恩杂鲁胺主要由CYP2C8代谢。然而，在一项被设计以评估瑞拉可兰与CYP2C8底物吡格列酮发生药物-药物相互作用的倾向的健康志愿者临床研究中，未观察到预期的吡格列酮浓度增加，表明瑞拉可兰在临床环境中不会抑制CYP2C8。
申请人在本文中公开了瑞拉可兰可与未调整剂量的CYP2C8底物一起安全地给药。申请人在本文中公开了瑞拉可兰可与未调整剂量的CYP2C8底物一起安全给药，例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿莫地喹(amodiaquine)、西立伐他汀(cerivastatin)、达沙布韦(dasabuvir)、伊马替尼(imatinib)、洛哌丁胺(loperamide)、孟鲁司特(montelukast)、紫杉醇(paclitaxel)和瑞格列奈(repaglinide)。
申请人出乎意料的发现被认为适用于患有疾病或病症并接受由CYP2C8代谢的药物的患者。例如，接受吡格列酮以治疗病症，如皮质醇增多症的患者可受益于吡格列酮和瑞拉科利特的伴随治疗，并且可继续接受治疗剂量的吡格列酮而不需要减少吡格列酮的剂量。类似地，接受罗格列酮以治疗病症，例如皮质醇增多症的患者可会受益于罗格列酮和瑞拉科林的伴随治疗，并且可继续接受罗格列酮的治疗剂量，而无需减少罗格列酮的剂量。
申请人出乎意料的发现被认为适用于患有疾病或病症并接受由CYP2C8代谢的药物的患者。例如，接受恩杂鲁胺以治疗癌症，如前列腺癌的患者可受益于恩杂鲁胺和瑞拉可兰的伴随治疗，并且可继续接受恩杂鲁胺的治疗剂量而不需要减少恩杂鲁胺的剂量。
在实施方式中，瑞拉可兰经口给药。在实施方式中，瑞拉可兰每天给药；例如，在实施方式中，瑞拉可兰每天给药一次。在实施方式中，瑞拉可兰与食物一起给予。“与食物一起”给予是指患者在瑞拉可兰给药后30分钟内或1小时内开始进餐。例如，瑞拉可兰可在进餐时或在患者开始进食后不久(例如，半小时内)给药于患者。
在替代实施方式中，瑞拉可兰被给药于空腹患者，即，给药于在瑞拉可兰给药前至少一小时、或至少两小时、或更多小时未进食的患者。例如，瑞拉可兰可在早上给药于空腹的患者，即给还没有吃早饭并且从前一晚的晚餐后还没有进食的患者。
在实施方式中，瑞拉可兰每天给药，瑞拉可兰的日剂量在约1和100mg/kg/天之间，优选瑞拉可兰的日剂量在约1和20mg/kg/天之间。在实施方式中，瑞拉可兰的日剂量为约10至约2000毫克(mg)，或约50至约1500mg，或约100至约1000mg瑞拉可兰。在实施方式中，瑞拉可兰的日剂量可以是约10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或50mg、或100mg、或150mg、或200mg、或250mg、或300mg、或350mg、或400mg、或450mg、或500mg、或550mg、或600mg、或650mg、或700mg、或750mg、或800mg、或850mg、或900mg、或950mg的瑞拉可兰。在实施方式中，瑞拉可兰的有效剂量在每天75毫克(mg/天)和200mg/天之间，并且可选自75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天和200mg/天。在实施方式中，有效剂量的瑞拉可兰是100mg/天,125mg/天,或150mg/天。在实施方式中，用于治疗癌症的有效剂量在约75mg/天和约200mg/天之间，并且可以是例如100mg/天，或125mg/天，或150mg/天。在实施方式中，用于治疗皮质醇增多症或与皮质醇增多症相关的病症的有效抑制剂量在约50mg/day和约500mg/天之间，并且可以是，例如150mg/天，或200mg/天，或250mg/day，或300mg/天，或350mg/天，或400mg/天。在实施方式中，可以在治疗过程中从初始剂量调整(例如，增加)瑞拉可兰剂量。
定义
如本文所用，术语是指正在或将要接受或已经接受疾病或病症医疗护理的人。
如本文所用，术语“给予”、“给药”、“给予的”或“被给予”指向对象或患者提供化合物或组合物(例如，本文所述那些)。给予可以口服给予(即对象口服接受化合物或组合物，其作为丸剂、胶囊、液体或适合口服给予其他形式)。经口给药通常涉及吞服药丸、胶囊、液体或其他制剂。经口给药可包括是含服给药(其中化合物或组合物保持在口中，如在舌下，并且在那里被吸收)。
给药方式的其他实例包括，例如，通过注射，即通过针头、微针、压力注射器或其他刺穿皮肤或使化合物或使组合物有力地穿过对象皮肤的方式递送化合物或组合物。注射可以是静脉内(即进入静脉)；动脉内(即进入动脉)；腹膜内(即进入腹膜)；肌肉内(即进入肌肉)；或通过其他注射途径。给药途径还可包括直肠、阴道、经皮、经肺(如通过吸入)、皮下(如通过从含有该化合物或组合物的植入物吸收到皮肤中)，或通过其他途径。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗量”指药剂有效治疗、消除或减缓被治疗疾病的至少一种症状的量。一些情形中，“治疗有效量”或“有效量”可指能够显示可检测的治疗或抑制作用的功能性物质或药物组合物的量。所述效果可通过本领域已知的任何试验方法检测。
如本文所用，术语“同时给药”、“并行给药”、“联合给药”、“联合治疗”等是指将至少两种药剂给药于对象以治疗疾病或病症。这两种药剂可同时给药，或可在整个或部分疗程中以任何顺序依序给予。所述至少两种药剂可按相同或不同给药方案给药。这样的药剂可包括，例如瑞拉可兰和另一种药物，其可以是，例如用于治疗皮质醇增多症的药物，可以是用于治疗癌症的药物，或另一种治疗剂。在一些情形中，一种药剂按预定方案给予，而另一种药剂间歇给予。在一些情形中，两种药剂均间歇给药。在一些实施方式中，一种药剂可每天给药，另一种药剂可每两天、三天或四天给药一次。
如本文所用，术语“药学上可接受的运载体”旨在包括与药物给予相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。治疗剂如瑞拉可兰、吡格列酮、罗格列酮、恩杂鲁胺等，通常以胶囊、片剂或其他制剂包括活性剂和一种或多种药学上可接受的运载体给药。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性化合物不相容，否则应考虑在组合物中使用这些介质或试剂。补充性活性剂也可掺入所述组合物。
术语“糖皮质激素受体调节剂(GRM)”指调节与GR的GC结合或调节和GR与激动剂的结合相关的任何生物应答的任何化合物。例如，作为激动剂的GRM，例如地塞米松，能够增加HepG2细胞(人肝肝细胞癌细胞系；ECACC，英国)中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性。作为拮抗剂的GRM，例如米非司酮，能够降低HepG2细胞中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性。可如文献中所述检测TAT活性：A.Ali等,J.Med.Chem.,2004,47,2441-2452。
瑞拉可兰((R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮)是GRM。瑞拉可兰描述于美国专利8,859,774的实施例18(通过引用纳入本文)。
如本文所用，术语“CYP2C8”是指细胞色素P450酶亚型2C8。在人类中，最常见的形式有490个氨基酸，并且具有UniProtKB登录号P10632.2。编码CYP2C8的基因具有基因ID1558。
CYP2C8底物药物包括阿莫地喹(amodiaquine)、西立伐他汀(cerivastatin)、达塞布韦(dasabuvir)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、伊马替尼(imatinib)、洛哌丁胺(loperamide)、孟鲁司特(montelukast)、紫杉醇(paclitaxel)、吡格列酮(pioglitazone)、瑞格列奈(repaglinide)和罗格列酮(rosiglitazone)(Beckman等，Pharmacol Rev68:168-241(2016))。
实施例1体外CYP抑制试验
在大肠杆菌中异源表达的细胞色素P450(CYP)同种型CYP2B6、CYP2C8和CYP3A5从Cypex获得并混合以产生3-CYP混合物。每种同种型的选择性且FDA认可的底物以其Km附近的浓度存在于反应中。
瑞拉可兰(终浓度范围0.032–10μM，1％ DMSO)或对照CYP抑制剂混合物以添加至96孔板形式的反应管中。添加3-CYP混合物和CYP底物混合物，将管加热3分钟，同时在BioShake IQ(37℃，1500rpm)上混合。加入NADPH(终浓度1mM)并将混合物孵育10分钟。然后将含有内标(1μM甲苯磺丁脲)的甲醇添加到所有样品中，将它们混合并放置于-20℃下≥1小时以淬灭反应并使蛋白质沉淀。
将所有样品离心(2500x g，20分钟，4℃)。将上清液转移到新的96孔板中，该板与自动进样器兼容。用预切缝硅胶垫密封板，并通过LC-MS/MS分析代谢物。
对照CYP抑制剂(IC50-合适的浓度范围，最终测定浓度1％ DMSO)作为混合物添加：CYP2B6，噻氯匹定(ticlopidine)；CYP2C8，槲皮素(quercetin)；CYP3A5，酮康唑(ketoconazole)。
3-CYP混合物测定的最终浓度对于CYP2B6为18pmol/mL，CYP2C为1pmol/mL，以及对于CYP3A5为5pmol/mL。
CYP底物混合物包含以下成分：CYP2B6，安非他酮(bupropion)；CYP2C8，阿莫地喹(amodiaquine)；CYP3A5，咪达唑仑。所有储备溶液的溶剂均为甲醇，测定中甲醇的最终浓度为0.625％。
测量的代谢物是：CYP2B6，羟基安非他酮；CYP2C8，N-去乙基阿莫地喹；CYP3A5，1'-羟基咪达唑仑。
所有反应均在37℃和0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中设双重复进行。最终蛋白质浓度为0.06mg/ml。
数据处理
处理数据并将结果报告为IC50值(导致反应50％抑制的浓度)，从伪希尔图生成，斜率和y轴截距用于根据以下等式计算IC50。
瑞拉可兰抑制CYP2C8，在此测定中平均IC50值为0.21μM。
基于体外数据显示,瑞拉可兰有效抑制CYP2C8且平均IC50值为0.21μM，相对于单独进行CYP2C8底物给药，治疗浓度的瑞拉可兰与CYP28底物的共同给药预计会导致CYP2C8底物在血浆暴露中有超过5倍的增加。
实施例2健康志愿者中的临床药物-药物相互作用研究
实施例1中描述的研究结果表明，与不存在瑞拉可兰时CYP2C8底物的血浆暴露相比，瑞拉可兰和CYP2C8底物的共同给药将导致CYP2C8底物的血浆暴露大幅增加。
在健康受试者中进行了一项非盲、交叉研究，以确定瑞拉可兰对吡格列酮(一种已知的探针底物CYP2C8)血浆暴露的作用。单独进行单剂量咪达唑仑15mg给药，并在给药前(0小时)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、18、24、36、48、60和72小时收集药代动力学(PK)样品。然后连续10天每天一次进行瑞拉可兰(350mg)给药。次日，将单剂量的15mg吡格列酮与350mg瑞拉可兰联合给药，并在与上述相同的时间点在给药前至给药后72小时再次收集药代动力学(PK)样品。吡格列酮及其代谢物吡格列酮M4的血浆浓度在每次吡格列酮给药时通过经验证的生物分析测定进行评价。PK结果表明，每天一次给予瑞拉可兰不会增加吡格列酮或其代谢物的血浆暴露，表明瑞拉可兰对CYP2C8缺乏抑制作用(表1)。尽管先前已在体外观察到瑞拉可兰对CYP2C8的抑制作用，但临床药物相互作用研究出乎意料的结果表明瑞拉可兰在体内不抑制CYP2C8。
表1血浆吡格列酮及其代谢物药代动力学参数的统计学比较：第15天(治疗E)对比第2天(治疗B)(PK群体)
ANOVA，方差分析；AUCinf，从时间0外推到无穷大的AUC；AUC0-tz，从时间0到最后一个可测量浓度的时间的AUC；Cmax，最大血浆浓度；CV％，变异系数；LSM，最小二乘均值。
治疗B：单一经口剂量的15mg盐酸吡格列酮(参考)。
治疗E：在第15天给予单一经口剂量的15mg盐酸吡格列酮和350mg瑞拉可兰，随后在第16天和第17天经口给药QD 350mg瑞拉可兰(测试)。
在分析之前对参数进行ln-转换。
几何LSM是通过对方差分析中的LSM求幂来计算的。
几何LSM的比率＝100*(测试/参考)；其中测试是治疗E，参考是治疗B。
本说明书引用的所有专利、专利发表物、发表物和专利申请通过引用全部纳入本文，就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。此外，虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思或范围的情况下作出某些改变和修改。
Claims (30)
1.一种治疗病症的方法，包括向需要治疗所述病症的患者给予：
a)有效剂量的瑞拉可兰；以及
b)有效剂量的治疗剂，其中所述治疗剂是CYP2C8酶代谢的底物，所述治疗剂在没有其他药剂给药时具有单一药剂剂量，其中所述治疗剂有效剂量与所述单一药剂剂量基本相同；
其中a)和b)在有效于使患者同时获得有效水平的瑞拉可兰和有效水平的治疗剂的时间进行，
由此来治疗病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中瑞拉可兰剂量在约1毫克每千克(mg/kg)和约20mg/kg之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述瑞拉可兰剂量在约50mg和约500mg之间。
4.根据权利要求4所述的方法，其中瑞拉可兰剂量是在给予治疗剂剂量的时间约15分钟内给予的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述瑞拉可兰剂量和治疗剂剂量顺序给予。
6.根据权利要求5所述的方法，其中瑞拉可兰剂量给予所述患者，然后在一段时间间隔后，将所述治疗剂剂量给予所述患者。
7.根据权利要求5所述的方法，其中治疗剂剂量被给药于患者，然后，在一段时间间隔后，所述瑞拉可兰剂量被给药于患者。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。
10.根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂选自罗格列酮、吡格列酮和恩杂鲁胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症是癌症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症是前列腺癌。
13.根据权利要求12所述的方法，其中治疗剂是恩杂鲁胺。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述病症是皮质醇增多症。
15.根据权利要求14所述的方法，其中治疗剂选自罗格列酮和吡格列酮。
16.一种治疗癌症的方法，包括向需要癌症治疗的患者给予：
a)瑞拉可兰，以及
b)抗癌剂，其中所述抗癌剂是CYP2C8酶的底物，该抗癌剂在没有其他药物制剂的情况下给予对象时具有治疗剂量，并且所述抗癌剂以与所述治疗剂量基本相同的剂量给予患者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述瑞拉可兰以约1毫克每千克(mg/kg)至约20mg/kg之间的剂量给予所述患者。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述瑞拉可兰以约75毫克至约200mg每天的剂量给予所述患者。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述瑞拉可兰和所述抗癌剂基本同时给予患者。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述瑞拉可兰和所述抗癌剂顺序给予患者。
21.根据权利要求20的方法，其中所述抗癌剂被给予患者，然后在一段时间间隔后，所述瑞拉可兰被给予患者。
22.根据权利要求20的方法，其中所述瑞拉可兰被给予患者，然后在一段时间间隔后，所述抗癌剂被给予患者。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述时间间隔选自大约一小时和大约一天。
25.瑞拉可兰和CYP2C8底物用于病症治疗的并行用途，其中CYP2C8底物已单独用于治疗所述病症，所述CYP2C8底物用于与瑞拉可兰的所述并行治疗中的量与单独用于治疗所述病症的CYP2C8底物的量相同。
26.根据权利要求25所述的用途，其中瑞拉可兰的量在约50mg和约1500mg之间。
27.根据权利要求25所述的用途，其中CYP2C8底物选自罗格列酮、吡格列酮和恩杂鲁胺。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述病症是癌症。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述病症是前列腺癌，并且其中CYP2C8底物是恩杂鲁胺。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述病症是皮质醇增多症，并且其中CYP2C8底物选自罗格列酮和吡格列酮。
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