JPH11116501A - 骨吸収関連疾患治療剤 - Google Patents
骨吸収関連疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH11116501A JPH11116501A JP22780698A JP22780698A JPH11116501A JP H11116501 A JPH11116501 A JP H11116501A JP 22780698 A JP22780698 A JP 22780698A JP 22780698 A JP22780698 A JP 22780698A JP H11116501 A JPH11116501 A JP H11116501A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- bone resorption
- inos
- bone
- nos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨粗鬆症治療剤、骨量維持剤、骨吸収抑制
剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、慢性腎不全
の進行遅延剤等として有用な骨吸収関連疾患治療剤を提
供すること。 【解決手段】 ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成分とする
骨吸収関連疾患治療剤。
剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、慢性腎不全
の進行遅延剤等として有用な骨吸収関連疾患治療剤を提
供すること。 【解決手段】 ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成分とする
骨吸収関連疾患治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ｉＮＯＳが病態の
発症または進展に係わる骨吸収関連疾患を治療する薬剤
に関する。すなわち、本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤
を有効成分とする骨吸収関連疾患治療剤に関する。さら
に詳しくは、本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成
分とする、骨粗鬆症治療剤、骨量維持剤、骨吸収抑制
剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、慢性腎不全
の進行遅延剤等として用いられる骨吸収関連疾患治療剤
に関する。
発症または進展に係わる骨吸収関連疾患を治療する薬剤
に関する。すなわち、本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤
を有効成分とする骨吸収関連疾患治療剤に関する。さら
に詳しくは、本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成
分とする、骨粗鬆症治療剤、骨量維持剤、骨吸収抑制
剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、慢性腎不全
の進行遅延剤等として用いられる骨吸収関連疾患治療剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ（以下、ＮＯ
と略す）は、従来平滑筋細胞の弛緩因子の本体として理
解されてきたが、最近の研究により様々な組織で多彩な
作用を発揮することが報告されている（Ｎａｔｈａｎ，
Ｃ．Ｆ．＆Ｈｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．Ｊｒ．：Ｃｕｒｒ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３：６５−７０，１９９
０，Ｌｉｅｗ，Ｆ．Ｙ．＆Ｃｏｘ，Ｆ．Ｅ．Ｇ．：Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１２：Ａ１７−２１，１９９
１）。ＮＯの産生は、ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＮＯ
Ｓ）により制御されており、ＮＯＳには現在３種類のア
イソフォームが存在することが知られている（Ｆｏｒｓ
ｔｅｒｍａｎｎ，Ｕ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｈ．Ｈ．
Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４２：１８４９−１８５７，１９９１）。その中の
１つである、ｔｙｐｅII ＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ＮＯＳ：ｉＮＯＳ）は、種々のサイトカインにより発
現制御を受けることから各種病態に関与する可能性が指
摘されている（Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４３：１０９−１４２，１
９９１，Ｎａｔｈａｎ，Ｃ ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：３０
５１，１９９２）。
と略す）は、従来平滑筋細胞の弛緩因子の本体として理
解されてきたが、最近の研究により様々な組織で多彩な
作用を発揮することが報告されている（Ｎａｔｈａｎ，
Ｃ．Ｆ．＆Ｈｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．Ｊｒ．：Ｃｕｒｒ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３：６５−７０，１９９
０，Ｌｉｅｗ，Ｆ．Ｙ．＆Ｃｏｘ，Ｆ．Ｅ．Ｇ．：Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１２：Ａ１７−２１，１９９
１）。ＮＯの産生は、ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＮＯ
Ｓ）により制御されており、ＮＯＳには現在３種類のア
イソフォームが存在することが知られている（Ｆｏｒｓ
ｔｅｒｍａｎｎ，Ｕ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｈ．Ｈ．
Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４２：１８４９−１８５７，１９９１）。その中の
１つである、ｔｙｐｅII ＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ＮＯＳ：ｉＮＯＳ）は、種々のサイトカインにより発
現制御を受けることから各種病態に関与する可能性が指
摘されている（Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４３：１０９−１４２，１
９９１，Ｎａｔｈａｎ，Ｃ ＦＡＳＥＢ Ｊ．６：３０
５１，１９９２）。
【０００３】近年、骨代謝を調節する因子として、ＮＯ
が注目されている。ＮＯドナーであるニトログリセリン
が骨減少抑制に効果を発揮することが報告された（Ｗｉ
ｍａｌａｗａｎｓａ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ １９９６
Ｂｏｎｅ １８：３０１−３０４）。また、ＮＯドナ
ーであるｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｕｓｓｉｄｅ（Ｓ
ＮＰ）が骨吸収の指標であるｐｉｔ形成を減少させるこ
とが報告された（Ｋａｓｔｅｎ Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａ
ｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ９１：３５６９−３５７３）。これらの報
告から、ＮＯ産生促進が骨粗鬆症に対して治療的に働く
ものと考えられていた（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｈ．Ｈ．
Ｗ ｅｔ ａｌ １９９２ Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．
ｃｙｔｏｃｈｅｍ ４０，１４３９−１４５６）。一方
で、骨粗鬆症に関与すると考えられている炎症性サイト
カインである、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどは、ｉＮＯＳ
を亢進させてＮＯの産生を促進させることが知られてい
る（Ｍｉｋａ Ｈｕｋｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ １９９
５ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６；５４４５−
５４５３，１９９５）。
が注目されている。ＮＯドナーであるニトログリセリン
が骨減少抑制に効果を発揮することが報告された（Ｗｉ
ｍａｌａｗａｎｓａ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ １９９６
Ｂｏｎｅ １８：３０１−３０４）。また、ＮＯドナ
ーであるｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｕｓｓｉｄｅ（Ｓ
ＮＰ）が骨吸収の指標であるｐｉｔ形成を減少させるこ
とが報告された（Ｋａｓｔｅｎ Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａ
ｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ９１：３５６９−３５７３）。これらの報
告から、ＮＯ産生促進が骨粗鬆症に対して治療的に働く
ものと考えられていた（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｈ．Ｈ．
Ｗ ｅｔ ａｌ １９９２ Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．
ｃｙｔｏｃｈｅｍ ４０，１４３９−１４５６）。一方
で、骨粗鬆症に関与すると考えられている炎症性サイト
カインである、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどは、ｉＮＯＳ
を亢進させてＮＯの産生を促進させることが知られてい
る（Ｍｉｋａ Ｈｕｋｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ １９９
５ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６；５４４５−
５４５３，１９９５）。
【０００４】最近、アメリカ骨代謝学会において、健常
人の骨組織では、ｔｙｐｅI ＮＯＳ（Ｎｅｕｒａｌ−
ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＮＯＳ）およびｔｙｐｅII
IＮＯＳ （ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ−ｃｏｎｓｔｉｔ
ｕｔｉｖｅ ＮＯＳ）のみが発現しているもののｉＮＯ
Ｓの発現は認められないことが報告された（Ｃｈｏｗ
Ｊ．Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ １９９６．Ｊ．Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
１：Ｍ３５４）。一方、癌細胞が骨組織に生着する際の
足場においては、骨吸収が活発に行われていることが知
られている（Ｅｉｌｏｎ Ｇ，Ｍｕｎｄｙ ＧＲ，Ｎａ
ｔｕｒｅ．１９７８；２７６：７２６−７２８，Ｍｕｎ
ｄｙ ＧＲ，Ｒａｉｓｚ ＬＧ，ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎ
ｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９７４；２９１：１０４１−１０
４６）。また、腎炎惹起の最初のシグナルは、ＮＦ−ｋ
Ｂ遺伝子の活性化であり、これに引き続いて、ｉＮＯＳ
遺伝子の活性化が起こることが知られている（Ｘｉｅ，
ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１７７９
−１７８４，１９９４）。このように、ＮＯが関係す
る、骨吸収関連疾患は、骨粗鬆症をはじめとして、腫瘍
細胞の骨転移、腎炎、慢性腎不全といった多岐にわた
る。さて、ＷＯ（国際出願公開）９６−３０３５０号公
報には、ＮＯＳが係わる疾患の治療剤として有用なアミ
ジン誘導体が記載され、また、ＮＯＳが係わる疾患の一
つとして骨粗鬆症が挙げられている。しかしながら、具
体的なデータとしては、ｎＮＯＳに対する阻害活性が開
示されているのみである。
人の骨組織では、ｔｙｐｅI ＮＯＳ（Ｎｅｕｒａｌ−
ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＮＯＳ）およびｔｙｐｅII
IＮＯＳ （ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ−ｃｏｎｓｔｉｔ
ｕｔｉｖｅ ＮＯＳ）のみが発現しているもののｉＮＯ
Ｓの発現は認められないことが報告された（Ｃｈｏｗ
Ｊ．Ｗ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ １９９６．Ｊ．Ｂｏｎｅ
Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
１：Ｍ３５４）。一方、癌細胞が骨組織に生着する際の
足場においては、骨吸収が活発に行われていることが知
られている（Ｅｉｌｏｎ Ｇ，Ｍｕｎｄｙ ＧＲ，Ｎａ
ｔｕｒｅ．１９７８；２７６：７２６−７２８，Ｍｕｎ
ｄｙ ＧＲ，Ｒａｉｓｚ ＬＧ，ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎ
ｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９７４；２９１：１０４１−１０
４６）。また、腎炎惹起の最初のシグナルは、ＮＦ−ｋ
Ｂ遺伝子の活性化であり、これに引き続いて、ｉＮＯＳ
遺伝子の活性化が起こることが知られている（Ｘｉｅ，
ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１７７９
−１７８４，１９９４）。このように、ＮＯが関係す
る、骨吸収関連疾患は、骨粗鬆症をはじめとして、腫瘍
細胞の骨転移、腎炎、慢性腎不全といった多岐にわた
る。さて、ＷＯ（国際出願公開）９６−３０３５０号公
報には、ＮＯＳが係わる疾患の治療剤として有用なアミ
ジン誘導体が記載され、また、ＮＯＳが係わる疾患の一
つとして骨粗鬆症が挙げられている。しかしながら、具
体的なデータとしては、ｎＮＯＳに対する阻害活性が開
示されているのみである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前述したとおり、ｉＮ
ＯＳは、骨代謝に深く関与し、骨吸収に関係している。
本発明の治療剤の対象は、骨吸収関連疾患全般にわたる
が、特に、骨粗鬆症、腫瘍細胞の骨転移、腎炎、慢性腎
不全などが挙げられる。骨粗鬆症は、高齢社会の到来と
ともに、医療のみならず社会的にも重要な課題として注
目されている。骨粗鬆症の治療薬としては、エストロゲ
ン、カルシトニン、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫおよ
びビスホスホネートなどが用いられているが、それぞれ
回春現象、薬剤耐性、高カルシウム血症、溶血作用およ
び薬剤耐性などの問題点があり臨床上の満足は十分とは
いえない。
ＯＳは、骨代謝に深く関与し、骨吸収に関係している。
本発明の治療剤の対象は、骨吸収関連疾患全般にわたる
が、特に、骨粗鬆症、腫瘍細胞の骨転移、腎炎、慢性腎
不全などが挙げられる。骨粗鬆症は、高齢社会の到来と
ともに、医療のみならず社会的にも重要な課題として注
目されている。骨粗鬆症の治療薬としては、エストロゲ
ン、カルシトニン、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫおよ
びビスホスホネートなどが用いられているが、それぞれ
回春現象、薬剤耐性、高カルシウム血症、溶血作用およ
び薬剤耐性などの問題点があり臨床上の満足は十分とは
いえない。
【０００６】また、先に述べた、癌細胞の骨組織への生
着と骨吸収の関係から、骨吸収を制御することにより、
腫瘍細胞の骨転移を抑制することが考えられる。したが
って、腫瘍細胞の骨転移もまた、骨吸収に関連した疾患
であるといえる。また、ＮＦ−ｋＢ遺伝子の活性化に続
くｉＮＯＳ遺伝子の活性化により、腎炎が惹起されるこ
とから、ｉＮＯＳを選択的に阻害することは、腎炎の治
療上きわめて重要な意義をもつものといえる。さらに、
慢性腎不全における尿毒症症状の改善および透析導入の
遅延という点でも有意義である。本発明の目的は、ｉＮ
ＯＳが病態の発症または進展に係わる疾患を治療する薬
剤に関するものであり、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成
分とする骨吸収関連疾患の治療剤を提供することであ
る。
着と骨吸収の関係から、骨吸収を制御することにより、
腫瘍細胞の骨転移を抑制することが考えられる。したが
って、腫瘍細胞の骨転移もまた、骨吸収に関連した疾患
であるといえる。また、ＮＦ−ｋＢ遺伝子の活性化に続
くｉＮＯＳ遺伝子の活性化により、腎炎が惹起されるこ
とから、ｉＮＯＳを選択的に阻害することは、腎炎の治
療上きわめて重要な意義をもつものといえる。さらに、
慢性腎不全における尿毒症症状の改善および透析導入の
遅延という点でも有意義である。本発明の目的は、ｉＮ
ＯＳが病態の発症または進展に係わる疾患を治療する薬
剤に関するものであり、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成
分とする骨吸収関連疾患の治療剤を提供することであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ｉＮＯＳを
選択的に阻害することが骨吸収関連疾患の治療につなが
るものと考え、鋭意研究を重ねた結果、ｉＮＯＳの選択
的阻害剤が骨吸収に関連した疾患に有用であることを見
いだし本発明を完成させた。とりわけ、前記の報告に記
載された、骨粗鬆症とＮＯならびにＮＯＳに係わる知見
を踏まえて、正常状態においてはｉＮＯＳは発現せず、
病態時にｉＮＯＳが発現していると考えた。そこで、ｉ
ＮＯＳを選択的に阻害することが骨粗鬆症の治療につな
がると考えて検討した結果、ｉＮＯＳ選択的阻害剤が、
ＩＬ−１あるいはＴＮＦ−αなどで惹起されたと考えら
れる骨粗鬆症の病態において認められる骨吸収を阻害す
ることにより骨の減少を抑制することを見いだした。
選択的に阻害することが骨吸収関連疾患の治療につなが
るものと考え、鋭意研究を重ねた結果、ｉＮＯＳの選択
的阻害剤が骨吸収に関連した疾患に有用であることを見
いだし本発明を完成させた。とりわけ、前記の報告に記
載された、骨粗鬆症とＮＯならびにＮＯＳに係わる知見
を踏まえて、正常状態においてはｉＮＯＳは発現せず、
病態時にｉＮＯＳが発現していると考えた。そこで、ｉ
ＮＯＳを選択的に阻害することが骨粗鬆症の治療につな
がると考えて検討した結果、ｉＮＯＳ選択的阻害剤が、
ＩＬ−１あるいはＴＮＦ−αなどで惹起されたと考えら
れる骨粗鬆症の病態において認められる骨吸収を阻害す
ることにより骨の減少を抑制することを見いだした。
【０００８】すなわち、本発明は、ｉＮＯＳ選択的阻害
剤を有効成分とする骨吸収関連疾患の治療剤を提供す
る。また、本発明は、骨粗鬆症治療剤、骨量維持剤、骨
吸収抑制剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、ま
たは慢性腎不全の進行遅延剤として用いる上記の骨吸収
関連疾患治療剤を提供する。
剤を有効成分とする骨吸収関連疾患の治療剤を提供す
る。また、本発明は、骨粗鬆症治療剤、骨量維持剤、骨
吸収抑制剤、腫瘍細胞の骨転移阻害剤、腎炎治療剤、ま
たは慢性腎不全の進行遅延剤として用いる上記の骨吸収
関連疾患治療剤を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明において、「ｉＮＯＳ選択
的阻害剤」とは、３種類あるＮＯＳのアイソフォームの
うち２種の構成型アイソフォーム、ｅＮＯＳ、ｎＮＯＳ
に対して極めて作用が弱く、誘導型であるｉＮＯＳに選
択的な阻害効果を有する化合物の一群をいい、ｅＮＯＳ
に対する効果とｎＮＯＳに対する効果がｉＮＯＳに対す
る効果より弱ければ、それら２種の強弱に関し特に制限
はない。具体的には、例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８８，３６５−３６９
（１９９１）に記載のＮＯＳ阻害活性測定法で試験した
とき、ｅＮＯＳ、ｎＮＯＳもしくはｃＮＯＳのＩＣ50値
とｉＮＯＳのＩＣ50値の比、ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳが２５
以上、ｎＮＯＳ／ｉＮＯＳが１５以上、またはｃＮＯＳ
／ｉＮＯＳが１５以上のいずれかもしくは全てを満たす
薬剤が好ましい。この中には、例えば、かかる効果を有
する低分子合成化合物、ペプチド化合物、微生物産物な
どが含まれる。これら化合物には、Ｓ−アルキルイソチ
オウレア誘導体や環状イソチオウレア誘導体などのイソ
チオウレア誘導体、鎖状アミジン誘導体や環状アミジン
誘導体などのアミジン誘導体、２−アミノピリジン誘導
体、グアニジン誘導体などが含まれる。具体的な化合物
名としては、例えば、Ｓ−アルキルイソチオウレア誘導
体としては、Ｓ−エチルイソチオウレア（ＥＩＴ）（Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖ
ｏｌ．７３，ｐ．６６５，１９９５）、Ｓ，Ｓ’−
（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジニル））
ビス−イソチオウレア、Ｓ，Ｓ’−（１，４−フェニレ
ンビス（１，２−エタンジニル））ビス−イソチオウレ
ア、Ｓ，Ｓ’−（（２，５−ジメチル）−（１，４−フ
ェニレンビス（１，２−エタンジニル）））ビス−イソ
チオウレア、Ｓ−（３−メトキシフェネチル）イソチオ
ウレア Ｓ−（３−（４−アミジノチオメチル）フェニルメチ
ル）−プロピル）イソチオウレア Ｓ，Ｓ’−（１，４−フェニレンビス（１，３−プロパ
ンジニル））ビス−イソチオウレア（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｖｏｌ．２６９，Ｎｏ．４３，ｐ．２６６６９，
１９９４）、などが挙げられ、環状イソチオウレア誘導
体としては、３−アミノ−２−チア−４−アザ−ｃｉｓ
−ビシクロ（４，４，０）−デカ−３−エン ヒドロク
ロリド、２−アミノ−ｔｒａｎｓ−５，６−ジメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン ヒドロブ
ロミド、３−アミノ−２−チア−４−アザ−ｃｉｓ−ビ
シクロ（４，４，０）−ノナ−３−エン メタンスルホ
ン酸塩 ２−アミノ−ｔｒａｎｓ−４，５−ジメチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、１（Ｓ）−６
（Ｒ）−４−アミノ−３−チア−５−アザ−ｃｉｓ−ビ
シクロ（４，４，０）−デカ−４−エン ヒドロクロリ
ド ２−アミノ−ｃｉｓ−５，６−ジメチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン メタンスルホン酸塩 Ｓ−（（２−アミノ−チアゾリノ）メチル）イソチオウ
レア、２−アミノ−４−ヒドロキシメチル−チアゾリン
（ＷＯ９６／１４８４２号公報）、２−アミノ−５，６
−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン（Ａ
ＭＴ）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，Ｖｏｌ．７３，ｐ．６６５，１９９５）、など
が挙げられ、鎖状アミジン誘導体としては、Ｌ−Ｎ−６
−（１−イミノエチル）リシン塩酸塩（ＮＩＬ）、Ｎ−
（５Ｓ−アミノ−６，７−ジヒドロキシヘプチル）エタ
ンイミダミド ジヒドロクロリド、Ｎ−（５Ｓ−アミノ
−６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル）エタン
イミダミド ジヒドロクロリド ジヒドラート、Ｎ−
（５Ｓ−アミノ−６，７−ジヒドロキシオクチル）エタ
ンイミダミド ジヒドロクロリド ヒドラート、３Ｓ−
アミノ−７−（（１−イミノエチル）アミノ）ヘプタン
酸（ＷＯ９５／２４３８２号公報）、２−アミノ−６−
（１−イミノエチルアミノ）−４，４−ジオキソ−４−
チアヘキサン酸、２−アミノ−６−（１−イミノ−２−
フルオロエチルアミノ）−４，４−ジオキソ−４−チア
ヘキサン酸 ジヒドロブロミド、２−アミノ−６−（１
−イミノエチルアミノ）−４−オキソ−４−チアヘキサ
ン酸（ＷＯ９５／３４５３４号公報），などが挙げら
れ、環状アミジン誘導体としては、７−［４，５−ジヒ
ドロ−３−フェニルイソキサゾリル−５−イル）メチ
ル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノ
トリフルオロ酢酸塩、（−）−ヘキサヒドロ−７−（フ
ェニルメチル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミンモノヒド
ロクロリド、（±）（ｔｒａｎｓ）４−メチル−５−
（フェニルメチル）ピロリジン−２−イミン モノヒド
ロクロリド、ヘキサヒドロ−７−（フェニルメチル）−
２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロリド、６
−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−２−イミン
モノヒドロクロリド、７−（シクロヘキシルメチル）ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロ
クロリド、ヘキサヒドロ−７−（３−フェニルプロピ
ル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミンモノヒドロクロリ
ド、ヘキサヒドロ−７−［（オキシラン−２−イル）メ
チル］−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロ
リド、ヘキサヒドロ−７−（３−フェニル−２−プロペ
ニル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロ
リド（ＷＯ９６／３３１７５号公報）、２−イミノ−５
（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン
ヒドロクロリド、４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ
（Ｓ）−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリ
ド、４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカ
ヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド、４（Ｓ）
−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−２−
イミノ−１−ピリジン ヒドロクロリド、４（Ｒ）−メ
チル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒドロ−２−イミ
ノ−１−ピリジン ヒドロクロリド、５（Ｒ）−メチル
−２−イミノ−ピペリジン ヒドロクロリド、４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン
ヒドロクロリド、２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−
４（Ｓ）−メチル−ピペリジン ヒドロクロリド、４
（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン
ヒドロクロリド、ｔｒａｎｓ−デカヒドロ−２−イミ
ノキノリン ヒドロクロリド（ＷＯ９６／１４８４４号
公報）、などが挙げられ、２−アミノピリジン誘導体と
しては、２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピ
リジン ２−アミノ−６−ベンジルピリジン（ＷＯ９６／０２６
３７号公報）、２−アミノ−６−（２−アミノエチル）
−４−メチルピリジン（ＷＯ９６／１８６１６号公
報）、などが挙げられる。本発明の治療剤は、有効成分
であるｉＮＯＳ選択的阻害剤に、生理的に無害な固体ま
たは液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物として
使用することができる。この医薬組成物は、投与方法に
応じた各種の製剤形態に調製され、使用される。製剤形
態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、
シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、貼付剤などが挙げら
れる。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸
濁化剤、安定化剤、または溶剤を使用することができ
る。本発明の治療剤は、経口剤あるいは注射剤として全
身投与したり、外用剤などの局所投与も可能である。
的阻害剤」とは、３種類あるＮＯＳのアイソフォームの
うち２種の構成型アイソフォーム、ｅＮＯＳ、ｎＮＯＳ
に対して極めて作用が弱く、誘導型であるｉＮＯＳに選
択的な阻害効果を有する化合物の一群をいい、ｅＮＯＳ
に対する効果とｎＮＯＳに対する効果がｉＮＯＳに対す
る効果より弱ければ、それら２種の強弱に関し特に制限
はない。具体的には、例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８８，３６５−３６９
（１９９１）に記載のＮＯＳ阻害活性測定法で試験した
とき、ｅＮＯＳ、ｎＮＯＳもしくはｃＮＯＳのＩＣ50値
とｉＮＯＳのＩＣ50値の比、ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳが２５
以上、ｎＮＯＳ／ｉＮＯＳが１５以上、またはｃＮＯＳ
／ｉＮＯＳが１５以上のいずれかもしくは全てを満たす
薬剤が好ましい。この中には、例えば、かかる効果を有
する低分子合成化合物、ペプチド化合物、微生物産物な
どが含まれる。これら化合物には、Ｓ−アルキルイソチ
オウレア誘導体や環状イソチオウレア誘導体などのイソ
チオウレア誘導体、鎖状アミジン誘導体や環状アミジン
誘導体などのアミジン誘導体、２−アミノピリジン誘導
体、グアニジン誘導体などが含まれる。具体的な化合物
名としては、例えば、Ｓ−アルキルイソチオウレア誘導
体としては、Ｓ−エチルイソチオウレア（ＥＩＴ）（Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖ
ｏｌ．７３，ｐ．６６５，１９９５）、Ｓ，Ｓ’−
（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジニル））
ビス−イソチオウレア、Ｓ，Ｓ’−（１，４−フェニレ
ンビス（１，２−エタンジニル））ビス−イソチオウレ
ア、Ｓ，Ｓ’−（（２，５−ジメチル）−（１，４−フ
ェニレンビス（１，２−エタンジニル）））ビス−イソ
チオウレア、Ｓ−（３−メトキシフェネチル）イソチオ
ウレア Ｓ−（３−（４−アミジノチオメチル）フェニルメチ
ル）−プロピル）イソチオウレア Ｓ，Ｓ’−（１，４−フェニレンビス（１，３−プロパ
ンジニル））ビス−イソチオウレア（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，Ｖｏｌ．２６９，Ｎｏ．４３，ｐ．２６６６９，
１９９４）、などが挙げられ、環状イソチオウレア誘導
体としては、３−アミノ−２−チア−４−アザ−ｃｉｓ
−ビシクロ（４，４，０）−デカ−３−エン ヒドロク
ロリド、２−アミノ−ｔｒａｎｓ−５，６−ジメチル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン ヒドロブ
ロミド、３−アミノ−２−チア−４−アザ−ｃｉｓ−ビ
シクロ（４，４，０）−ノナ−３−エン メタンスルホ
ン酸塩 ２−アミノ−ｔｒａｎｓ−４，５−ジメチル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、１（Ｓ）−６
（Ｒ）−４−アミノ−３−チア−５−アザ−ｃｉｓ−ビ
シクロ（４，４，０）−デカ−４−エン ヒドロクロリ
ド ２−アミノ−ｃｉｓ−５，６−ジメチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，３−チアジン メタンスルホン酸塩 Ｓ−（（２−アミノ−チアゾリノ）メチル）イソチオウ
レア、２−アミノ−４−ヒドロキシメチル−チアゾリン
（ＷＯ９６／１４８４２号公報）、２−アミノ−５，６
−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン（Ａ
ＭＴ）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，Ｖｏｌ．７３，ｐ．６６５，１９９５）、など
が挙げられ、鎖状アミジン誘導体としては、Ｌ−Ｎ−６
−（１−イミノエチル）リシン塩酸塩（ＮＩＬ）、Ｎ−
（５Ｓ−アミノ−６，７−ジヒドロキシヘプチル）エタ
ンイミダミド ジヒドロクロリド、Ｎ−（５Ｓ−アミノ
−６，７−ジヒドロキシ−６−メチルヘプチル）エタン
イミダミド ジヒドロクロリド ジヒドラート、Ｎ−
（５Ｓ−アミノ−６，７−ジヒドロキシオクチル）エタ
ンイミダミド ジヒドロクロリド ヒドラート、３Ｓ−
アミノ−７−（（１−イミノエチル）アミノ）ヘプタン
酸（ＷＯ９５／２４３８２号公報）、２−アミノ−６−
（１−イミノエチルアミノ）−４，４−ジオキソ−４−
チアヘキサン酸、２−アミノ−６−（１−イミノ−２−
フルオロエチルアミノ）−４，４−ジオキソ−４−チア
ヘキサン酸 ジヒドロブロミド、２−アミノ−６−（１
−イミノエチルアミノ）−４−オキソ−４−チアヘキサ
ン酸（ＷＯ９５／３４５３４号公報），などが挙げら
れ、環状アミジン誘導体としては、７−［４，５−ジヒ
ドロ−３−フェニルイソキサゾリル−５−イル）メチ
ル］ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノ
トリフルオロ酢酸塩、（−）−ヘキサヒドロ−７−（フ
ェニルメチル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミンモノヒド
ロクロリド、（±）（ｔｒａｎｓ）４−メチル−５−
（フェニルメチル）ピロリジン−２−イミン モノヒド
ロクロリド、ヘキサヒドロ−７−（フェニルメチル）−
２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロリド、６
−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−２−イミン
モノヒドロクロリド、７−（シクロヘキシルメチル）ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロ
クロリド、ヘキサヒドロ−７−（３−フェニルプロピ
ル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミンモノヒドロクロリ
ド、ヘキサヒドロ−７−［（オキシラン−２−イル）メ
チル］−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロ
リド、ヘキサヒドロ−７−（３−フェニル−２−プロペ
ニル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミン モノヒドロクロ
リド（ＷＯ９６／３３１７５号公報）、２−イミノ−５
（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−メチル−ピペリジン
ヒドロクロリド、４（Ｓ）−メチル−４ａ（Ｓ），８ａ
（Ｓ）−デカヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリ
ド、４（Ｒ）−メチル−４ａ（Ｒ），８ａ（Ｒ）−デカ
ヒドロ−２−イミノキノリンヒドロクロリド、４（Ｓ）
−メチル−４ａ（Ｓ），７ａ（Ｓ）−ペルヒドロ−２−
イミノ−１−ピリジン ヒドロクロリド、４（Ｒ）−メ
チル−４ａ（Ｒ），７ａ（Ｒ）−ペルヒドロ−２−イミ
ノ−１−ピリジン ヒドロクロリド、５（Ｒ）−メチル
−２−イミノ−ピペリジン ヒドロクロリド、４
（Ｒ），５（Ｒ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン
ヒドロクロリド、２−イミノ−５（Ｓ）−メトキシ−
４（Ｓ）−メチル−ピペリジン ヒドロクロリド、４
（Ｒ），５（Ｓ）−ジメチル−２−イミノ−ピペリジン
ヒドロクロリド、ｔｒａｎｓ−デカヒドロ−２−イミ
ノキノリン ヒドロクロリド（ＷＯ９６／１４８４４号
公報）、などが挙げられ、２−アミノピリジン誘導体と
しては、２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピ
リジン ２−アミノ−６−ベンジルピリジン（ＷＯ９６／０２６
３７号公報）、２−アミノ−６−（２−アミノエチル）
−４−メチルピリジン（ＷＯ９６／１８６１６号公
報）、などが挙げられる。本発明の治療剤は、有効成分
であるｉＮＯＳ選択的阻害剤に、生理的に無害な固体ま
たは液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物として
使用することができる。この医薬組成物は、投与方法に
応じた各種の製剤形態に調製され、使用される。製剤形
態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、
シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、貼付剤などが挙げら
れる。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸
濁化剤、安定化剤、または溶剤を使用することができ
る。本発明の治療剤は、経口剤あるいは注射剤として全
身投与したり、外用剤などの局所投与も可能である。
【００１０】本発明のｉＮＯＳ選択的阻害剤の投与量
は、患者の年齢、性別、症状の重篤度、投与経路などに
よって異なるが、通常成人一日当たり、例えば、０．０
１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．１ｍｇ〜
１００ｍｇである。
は、患者の年齢、性別、症状の重篤度、投与経路などに
よって異なるが、通常成人一日当たり、例えば、０．０
１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．１ｍｇ〜
１００ｍｇである。
【００１１】本発明の、腫瘍細胞の骨転移阻害剤につい
ては、高頻度で骨への転移が認められているヒト肺癌由
来のＨａｒａ細胞を用いて作製される骨転移モデルを使
用して、骨転移に対する予防効果を確認することができ
る。本発明の腎炎治療剤については、５／６腎臓摘出術
により作製される腎不全ラットを使用して、腎炎の進展
に対する遅延効果ならびに慢性腎不全の進行抑制効果を
確認することができる。
ては、高頻度で骨への転移が認められているヒト肺癌由
来のＨａｒａ細胞を用いて作製される骨転移モデルを使
用して、骨転移に対する予防効果を確認することができ
る。本発明の腎炎治療剤については、５／６腎臓摘出術
により作製される腎不全ラットを使用して、腎炎の進展
に対する遅延効果ならびに慢性腎不全の進行抑制効果を
確認することができる。
【００１２】
【実施例】以下に、実施例により本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
【実施例１】卵巣摘出骨粗鬆症ラットに対する効果 Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雌性ラットに両側卵巣
の摘出（ＯＶＸ）を施した。試験薬剤として、Ｌ−Ｎ−
６−（１−イミノエチル）リシン塩酸塩（ＮＩＬ）およ
びＳ−エチルイソチオウレア（ＥＩＴ）を用いた。これ
らの薬剤は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤であることが知られ
ており、ＮＯＳ阻害活性は、ＮＩＬは、ＩＣ50値の比で
あるｃＮＯＳ／ｉＮＯＳが２８であり、ＥＩＴは、ｎＮ
ＯＳ／ｉＮＯＳが１９．２３、ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳが２
８．４６であると報告されている（Ｗ．Ｍ．Ｍｏｏｒｅ
ｅｔ ａｌ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３８
８６（１９９４）；Ｗ．Ｒｏｓｓ Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ
ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：６６
５−６６９（１９９５））。また、試験系の妥当性を確
認する目的で、１７−β−エストラジオール（βＥ２）
を用いた。
の摘出（ＯＶＸ）を施した。試験薬剤として、Ｌ−Ｎ−
６−（１−イミノエチル）リシン塩酸塩（ＮＩＬ）およ
びＳ−エチルイソチオウレア（ＥＩＴ）を用いた。これ
らの薬剤は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤であることが知られ
ており、ＮＯＳ阻害活性は、ＮＩＬは、ＩＣ50値の比で
あるｃＮＯＳ／ｉＮＯＳが２８であり、ＥＩＴは、ｎＮ
ＯＳ／ｉＮＯＳが１９．２３、ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳが２
８．４６であると報告されている（Ｗ．Ｍ．Ｍｏｏｒｅ
ｅｔ ａｌ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３８
８６（１９９４）；Ｗ．Ｒｏｓｓ Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ
ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：６６
５−６６９（１９９５））。また、試験系の妥当性を確
認する目的で、１７−β−エストラジオール（βＥ２）
を用いた。
【００１４】ＯＶＸ後１日経過したラットの体重で７群
（１群７匹）に分け、術後４日目より薬剤投与を開始し
た。また、対照群としてｓｈａｍ（偽手術）群（７匹）
を設けた。ＮＩＬを０．１および０．０２ｍｇ／ｋｇ
（体重１００ｇ当たり０．１ｍｌを投与）、週５回１０
週間経口投与を行った。結果を図１に示す。
（１群７匹）に分け、術後４日目より薬剤投与を開始し
た。また、対照群としてｓｈａｍ（偽手術）群（７匹）
を設けた。ＮＩＬを０．１および０．０２ｍｇ／ｋｇ
（体重１００ｇ当たり０．１ｍｌを投与）、週５回１０
週間経口投与を行った。結果を図１に示す。
【００１５】図中、グラフは「平均±標準偏差」を表
す。Ｄｕｎｎｅｔ’ｓの多重比較により卵巣摘出手術対
照群からの統計的有意差を＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ
＜０．００１で示した。
す。Ｄｕｎｎｅｔ’ｓの多重比較により卵巣摘出手術対
照群からの統計的有意差を＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ
＜０．００１で示した。
【００１６】図１に示したように、最終投与２４時間後
のＯＶＸ対照群の腰椎骨密度は、Ｓｈａｍ群を１００％
とすると８５．２％と有意に減少した（ｐ＜０．００
１）。ＥＩＴ投与群では、９２．６％と対照群で認めら
れた骨密度の減少を有意に抑制した（ｐ＜０．０１）。
ＮＩＬ投与群では、投与量０．１ｍｇ／ｋｇにおいて９
０．２％と骨密度の減少抑制傾向が認められたものの、
０．０２ｍｇ／ｋｇでは８６．８％とＯＶＸ対照群の骨
密度と同程度であった。
のＯＶＸ対照群の腰椎骨密度は、Ｓｈａｍ群を１００％
とすると８５．２％と有意に減少した（ｐ＜０．００
１）。ＥＩＴ投与群では、９２．６％と対照群で認めら
れた骨密度の減少を有意に抑制した（ｐ＜０．０１）。
ＮＩＬ投与群では、投与量０．１ｍｇ／ｋｇにおいて９
０．２％と骨密度の減少抑制傾向が認められたものの、
０．０２ｍｇ／ｋｇでは８６．８％とＯＶＸ対照群の骨
密度と同程度であった。
【００１７】最終投与後に採取した尿の生化学検査表を
表１に示した。
表１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】表１に示したように、ＯＶＸ対照群では、
骨吸収のマーカーであるデオキシピリジノリン（Ｄ−ｐ
ｙｒ）の排泄がｓｈａｍ群に比較して有意に亢進したが
（ｐ＜０．０１）、その亢進はＮＩＬ０．０２ｍｇ／ｋ
ｇ投与により有意に抑制された（ｐ＜０．０１）。ＥＩ
Ｔ投与群では統計的な有意差は認められなかったものの
減少傾向が観察された。
骨吸収のマーカーであるデオキシピリジノリン（Ｄ−ｐ
ｙｒ）の排泄がｓｈａｍ群に比較して有意に亢進したが
（ｐ＜０．０１）、その亢進はＮＩＬ０．０２ｍｇ／ｋ
ｇ投与により有意に抑制された（ｐ＜０．０１）。ＥＩ
Ｔ投与群では統計的な有意差は認められなかったものの
減少傾向が観察された。
【００２０】
【発明の効果】本発明によれば、ｉＮＯＳ選択的阻害剤
を有効成分とする骨吸収関連疾患治療剤が提供される。
を有効成分とする骨吸収関連疾患治療剤が提供される。
【００２１】
【図１】腰椎骨密度の減少に対する本発明治療剤の抑制
効果を示すグラフである。
効果を示すグラフである。
Claims (7)
- 【請求項１】ｉＮＯＳ選択的阻害剤を有効成分とする骨
吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項２】骨粗鬆症治療剤として用いる請求項１記載
の骨吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項３】骨量維持剤として用いる請求項１記載の骨
吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項４】骨吸収抑制剤として用いる請求項１記載の
骨吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項５】腫瘍細胞の骨転移阻害剤として用いる請求
項１記載の骨吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項６】腎炎治療剤として用いる請求項１記載の骨
吸収関連疾患治療剤。 - 【請求項７】慢性腎不全の進行遅延剤として用いる請求
項１記載の骨吸収関連疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22780698A JPH11116501A (ja) | 1997-08-12 | 1998-08-12 | 骨吸収関連疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-251264 | 1997-08-12 | ||
| JP25126497 | 1997-08-12 | ||
| JP22780698A JPH11116501A (ja) | 1997-08-12 | 1998-08-12 | 骨吸収関連疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11116501A true JPH11116501A (ja) | 1999-04-27 |
Family
ID=26527877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22780698A Pending JPH11116501A (ja) | 1997-08-12 | 1998-08-12 | 骨吸収関連疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11116501A (ja) |
-
1998
- 1998-08-12 JP JP22780698A patent/JPH11116501A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1807083B1 (en) | Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
| TW201615221A (zh) | 炎症用藥臨床新應用 | |
| US20060004076A1 (en) | Co-administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) congener with pharmaceutically active agents for treating inflammation | |
| KR20150002642A (ko) | 근위축성 측삭 경화증 치료용 신규 조성물 | |
| KR20050113163A (ko) | 모다피닐의 제약 제제 | |
| JP2009520697A (ja) | サイトカイン調節性を有する化合物 | |
| JP2019515884A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症患者の下位集団の治療のためのマシチニブの使用 | |
| EP2808018B1 (en) | Therapeutic agent for diabetes | |
| JP2016179994A (ja) | イネカルシトールの新しい治療的使用 | |
| CA3113376A1 (en) | Compositions for reducing serum uric acid | |
| EP3305286A1 (en) | Bisamide derivative of dicarboxylic acid as an agent for stimulating tissue regeneration and recovery of diminished tissue function | |
| WO2020092616A1 (en) | Compositions useful in the treatment of hyperhomocysteinemia | |
| JPH11116501A (ja) | 骨吸収関連疾患治療剤 | |
| EP3131545B1 (en) | Use of enoximone in the treatment of atopic immune-related disorders, in pharmaceutical compositions as well as in pharmaceutical preparations | |
| US20080132568A1 (en) | Compounds with anti-androgenic activity and the use thereof | |
| CN112755018A (zh) | 漆黄素在制备防治尿酸性肾病的药物中的用途 | |
| JP2022522873A (ja) | レボケトコナゾールによる疾患の処置方法 | |
| KR20010022378A (ko) | 골흡수관련질환 치료제 | |
| JP2020143037A (ja) | 糖尿病合併心不全の治療用医薬組成物 | |
| EP4110326B1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| CN112516121B (zh) | 包含牛磺酸和别嘌醇的组合物及其医药用途 | |
| US11571468B2 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
| WO2023202439A1 (zh) | 二萜化合物衍生物或其盐在制备防治特应性皮炎的药物中的应用 | |
| EP4360631A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid | |
| WO2018192469A1 (en) | Inhibitors of fabp4 and methods of treating arthritis |