KR100931411B1 - 1ｈ-피라졸 4-카복실아미드, 이의 제조 방법, 및 이의 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소로서의 용도 - Google Patents

1ｈ-피라졸 4-카복실아미드, 이의 제조 방법, 및 이의 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007071311857-pct00058
상기 식에서,
치환기는 명세서에서 개시된 바와 같다.
이들 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 제 II 형 당뇨병 및 대사 증후군 같은 질환의 치료에 유용하다.

Description

1Ｈ-피라졸 4-카복실아미드, 이의 제조 방법, 및 이의 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소로서의 용도{1H-PYRAZOLE 4-CARBOXYLAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS 11BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE}
본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(dehydrogenase)의 억제제에 관한 것이다. 이 억제제는, 예를 들어 피라졸 및 이의 유도체를 포함하고 제 2 형 당뇨병 및 대사 증후군 같은 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 다른 화합물은 하기 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112007071311857-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2중의 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 저급 알킬 또는 (CH2)pY이고, 이 때 Y는 치환되거나 비치환된, 포화, 부분 불포화 또는 불포화 일-, 이- 또는 삼-환식 5 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, p는 0 또는 1이고, 이 때 Y의 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시-알킬, 알킬-페닐, 페닐-알킬, 피 리딘 또는 할로겐이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 비치환된 고리 Z를 형성하고, 이 때 Z는 R1 및 R2가 부착된 N 원자, 및 선택적으로 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 또 다른 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 단환식 또는 7 내지 10원 이환식 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환되거나 비치환된 헤테로환식 고리이고, 이 때 치환된 헤테로환식 고리는 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-알킬, 알킬-페닐, 페닐-알킬, 피리딘 또는 할로겐으로 일- 또는 이-치환되고;
R3은 [2,2']바이티오페닐, 1-메틸-인돌, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 벤조[b]티오펜, 벤조티오펜, 다이벤조퓨란, 퓨란, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 퀴놀린, 티안트렌 및 티오펜으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 고리이고, 이 때 이 방향족 고리는 아미노, 사이아노, 포밀, 할로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 저급 아실, 저급 아실-아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 2-(저급 알콕시-카보닐)-에테닐, 저급 알킬, 저급 알킬-티오, 나이트로, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 비치환되거나 치환될 수 있고, 이 때 페닐 고리는 페녹시 또는 벤질옥시로 추가로 치환될 수 있거나, 또는
R3 은
Figure 112007071311857-pct00002
이고, 이 때 Ar은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 나이트로로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 비치환되거나 치환될 수 있는 탄소환식 또는 헤테로환식 아릴 기이고;
R4는 저급 알킬이다.
하기에 인용되거나 참조되는 모든 문헌은 본원에 참조로서 명시적으로 도입된다. 당뇨병은 세계적으로 점점 많은 사람들이 걸리는 심각한 병이다. 이의 발병률은 많은 나라에서 비만의 증가 경향과 함께 증가하는 추세이다. 이 질환의 심각한 결과로는 발작, 심장 질환, 신장 손상, 실명 및 절단(amputation)의 증가된 위험이 포함된다. 당뇨병은 인슐린 분비의 감소 및/또는 인슐린에 반응하는 말초 조직의 기능 손상으로 혈장 글루코스 수준의 증가를 일으킴을 특징으로 한다. 두 가지 형태의 당뇨병, 즉 인슐린 의존형 및 비-인슐린 의존형이 있고, 거의 대부분의 당뇨병 환자는 제 2 형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)으로 알려진, 비-인슐린 의존형 질환을 앓고 있다. 심각한 결과 때문에, 당뇨병의 제어가 긴급히 필요하다.
일반적으로, NIDDM의 치료는 체중 감량, 건강 식이요법 및 운동 프로그램으 로 시작된다. 이들 요인들은 당뇨병과 연관된 증가된 심혈관 위험을 다루는 데 특히 중요하지만, 이는 일반적으로 당뇨병 자체를 제어하는 데는 효과가 없다. 인슐린, 메트포민(metformin), 설포닐우레아, 아카보스(acarbose) 및 티아졸리딘디온을 비롯한 이용할 수 있는 많은 약물 치료가 있다. 하지만, 이들 각각의 치료는 단점을 갖고 있어, 당뇨병을 치료하기 위한 새로운 약물에 대한 요구가 계속되고 있다.
메트포민은 단식 혈장 글루코스 수준을 감소시키고 말초 조직의 인슐린 감수성을 증강시키는 효과적인 작용제이다. 메트포민은 글루코스가 저장되는 다형체 형태인 글리코겐의 합성의 증가를 비롯한 생체내 여러 효과를 갖는다(문헌[R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl . 1, 29] 참조). 또한, 메트포민은 LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드의 수준의 감소를 가져와 심혈관 건강-치료에 유리한 결과로써, 지질 프로파일에 유익한 효과를 갖는다(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360] 참조). 그러나, 수년의 기간에 걸쳐 메트포민은 유효성을 상실했고(문헌[R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005] 참조) 따라서 당뇨병에 대한 새로운 치료법이 요구된다.
티아졸리딘디온은 핵 수용체 퍼옥시솜(peroxisome)-증식자 활성화 수용체-감마의 활성화제이다. 이는 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 데 효과적이고, 이의 효능은 주로 골격근에서 인슐린 저항성을 감소시키는 데 기여하였다(문헌[M. Tadayyon and S. A. Smith Expert Opin . Investig . Drugs 2003, 12, 307] 참조). 티아졸리딘디온의 사용과 연관된 하나의 단점은 체중 증가이다.
설포닐우레아는 췌장 베타 세포에서 설포닐우레아 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 자극하고 그 결과 혈중 글루코스 수준을 감소시킨다. 또한, 메트포민과 마찬가지로 체중 증가는 설포닐우레아의 사용과 연관이 있고(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360] 참조) 시간의 경과에 따라 효능이 감소한다(문헌[R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005] 참조). 설포닐우레아로 치료받는 환자에게서 흔히 만나는 추가적인 문제는 저혈당증이다(문헌[M. Salas and J. J. Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217] 참조).
아카보스는 효소 알파-글루코시데이스의 억제제이고, 이 효소는 장에서 이당류 및 복합 탄수화물을 분해한다. 이는 메트포민 또는 설포닐우레아보다 효능이 낮고, 장 불쾌감 및 설사를 일으켜 흔히 이의 사용을 중지하게 만든다(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360] 참조).
대사 증후군은 하기 증상 중에서 2종 이상을 나타내는 환자의 상태이다: 비만, 고트라이글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 낮은 수준의 HDL-콜레스테롤, 고혈압 및 상승된 단식 글루코스 수준. 이 증후군은 흔히 제 2 형 당뇨병의 전조이고, 미국에서 추정 이환율 24%의 높은 이환율을 갖는다(문헌[E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356] 참조). 대사 증후군을 개선하는 치료제는 제 2 형 당뇨병으로의 진행을 잠재적으로 낮추거나 중지시키는 데 유용할 것이다.
간에서, 글루코스는 파이루베이트로부터 일련의 효소 반응에 의해 새로운 글루코스가 생성되는 글루코스신합성(gluconeogenesis), 및 중합체 글리코겐의 분해에 의해 글루코스가 생성되는 당분해의 두 가지 서로 다른 과정에 의해 생산된다.
글루코스신합성의 과정에서 두 가지 핵심 효소는 옥살아세테이트의 포스포에 놀파이루베이트로의 전환을 촉진하는 포스포에놀피루베이트 카복시키네이스(PEPCK), 및 글루코스-6-포스페이트의 가수분해를 촉진하여 유리 글루코스를 제공하는 글루코스-6-포스파테이스(G6Pase)이다. PEPCK에 의해 촉진되는 옥살아세테이트의 포스포에놀파이루베이트로의 전환은 글루코스신합성에서 속도-제한 단계이다. 단식 시에, PEPCK 및 G6Pase는 둘 다 상승조절되어(upregulated) 글루코스신합성의 속도를 증가시킨다. 이들 효소의 수준은 코르티코스테로이드 호르몬(사람의 코르티솔(Cortisol) 및 생쥐의 코르티코스테론(corticosterone))에 의해 부분적으로 제어된다. 코르티코스테로이드가 코르티코스테로이드 수용체에 결합할 때, 신호 연쇄증폭(signaling cascade) 반응이 기동되어 이들 효소의 상승조절을 가져온다.
코르티코스테로이드 호르몬은 신체에서 이의 산화된 11-데하이드로 대응물(counterpart)(인간 및 생쥐에서 각각 코르티손 및 11-데하이드로코르티코스테론)과 함께 발견되고, 이는 코르티코스테로이드 수용체에 활성을 갖지 않는다. 호르몬의 작용은 코르티코스테로이드 수용체가 발현되는 조직에서 국소 농도에 의존한다. 이 국소 농도는 조직에서 산화환원(redox) 효소의 작용 때문에, 혈장에서 호르몬의 순환 수준과 상이할 수 있다. 호르몬의 산화 상태를 조절하는 효소는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 I형 및 II형이다. I형(11β-HSD1)은 생체 내에서 코르티손의 코르티솔로의 환원을 담당하는 한편, II형(11β-HSD2)은 코르티솔의 코르티손으로의 산화를 담당한다. 이들 효소는 상동성이 낮고 서로 다른 조직에서 발현된다. 11β-HSD1은 간, 지방 조직 및 뇌를 비롯한 많은 조직에서 고도로 발현되는 한편, 11β-HSD2는 신장 및 결장 같은 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 표적 조직에서 고도로 발현된다. 11β-HSD2는 코르티솔의 미네랄로코르티코이드 수용체로의 결합을 막고 이 효소에서의 결함은 외견상 미네랄로코르티코이드 과잉(apparent mineralocorticoid excess(AME)) 증후군과 연관된 것으로 밝혀졌다.
11β-하이드록시스테로이드의 코르티코스테로이드 수용체에의 결합은 PEPCK의 상승조절을 일으켜 혈중 글루코스 수준을 증가시키므로, 11β-HSD1의 억제는 당뇨병의 치료를 위한 유망한 접근법이다. 상기 생화학적 검토에 더하여, 11β-HSD1의 억제의 치료적 가능성을 확인해주는 유전자이식(transgenic) 생쥐로부터의 증거, 및 또한 인간에서의 소규모 임상 연구로부터의 증거가 있다.
유전자이식 생쥐를 이용한 실험에서는 11β-HSD1의 활성의 조절이 당뇨병에서 및 대사 증후군에서 유익한 치료적 효과를 가질 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 11β-HSD1 유전자가 생쥐에서 결손(knock out)된 경우, 단식은 G6Pase 및 PEPCK의 수준에서 정상적인 증가를 일으키지 않고, 동물은 스트레스- 또는 비만-관련 고혈당증에 잘 걸리지 않는다. 더욱이, 고지방 식이요법 상에서 비만이 되게 한 결손 동물은 정상체중 대조군보다 유의성있는 낮은 단식 글루코스 수준을 갖는다(문헌[Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924] 참조). 또한, 11β-HSD1 결손 생쥐는 개선된 지질 프로파일, 인슐린 감수성 및 글루코스 내성을 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[N. M. Morton et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293] 참조). 생쥐에서 11β-HSD1 유전자의 과발현의 효과도 또한 연구되었다. 이 유전자이식 생쥐는 지방 조직에서 증가된 11β-HSD1 활성을 보였고 대사 증후군과 연관된 내장 비만을 나타냈다. 코르티코스테론의 수준은 지방 조직에서 증가되었지만 혈청에서는 아니었고, 생쥐는 특히 고지방 식이요법 시에 증가된 비만 수준을 가졌다. 저지방 식품을 먹이로 한 생쥐는 고혈당증성이고 고인슐린혈증성이었고, 또한 글루코스 과민성 및 인슐린 저항성을 보였다(문헌[H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166] 참조).
비-선택적 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 카베녹솔론(carbenoxolone)의 효과를 인간에게서 다수의 소규모 실험에서 연구하였다. 한 연구에서, 카베녹솔론은 전신 인슐린 감수성의 증가를 이끌어내는 것으로 밝혀졌고, 이 증가는 간장 글루코스 생산의 감소에 기인하였다(문헌[B. R. Walker et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155] 참조). 또 다른 연구에서, 글루카곤 공격(challenge)에 반응하여 감소된 글루코스 생산 및 글리코겐 분해가 당뇨병 피검자에서 관찰되지만 건강 피검자에서는 관찰되지 않았다(문헌[R. C. Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88, 285] 참조). 최종적으로, 카베녹솔론은 건강한 장년 남성에서 및 또한 제 2 형 당뇨병에서 인지 기능을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[T. C. Sandeep et al. Proc . Natl . Acad . Sci USA 2004, 101, 6734] 참조).
글리시레틴산, 아비에틴산 및 카베녹솔론을 비롯한 11β-HSD1 및 11β-HSD2의 다수의 비특이적 억제제가 확인되었다. 또한, 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 플라바논(flavanone) 및 2'-하이드록시플라바논을 비 롯한 11β-HSD1의 다수의 선택적 억제제가 밝혀졌다(문헌[S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200] 및 문헌[R. A. S. Schweizer et al. Mol . Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41] 참조).
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089470 호, 제 WO 2004089416 호 및 제 WO 2004089415 호(노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)); 및 제 WO 0190090 호, 제 WO 0190091 호, 제 WO 0190092 호, 제 WO 0190093 호, 제 WO 03043999 호, 제 WO 0190094 호, 제 WO 03044000 호, 제 WO 03044009 호 및 제 WO 2004103980 호(바이오비트럼 에이비(Biovitrum AB))에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다. 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004112781 호 및 제 WO 2004112782 호에서는 상처 치유의 촉진을 위한 이들 화합물중 일부의 사용 방법을 개시한다.
국제 특허 공개 제 WO 03065983 호, 제 WO 03075660 호, 제 WO 03104208 호, 제 WO 03104207 호, 미국 특허 출원 공개 제 US20040133011 호, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004058741 호, 제 WO2005016877 호 및 제 WO 2004106294 호(머크 앤드 캄퍼니, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.))에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
미국 특허 출원 공개 제 US2004122033 호에서는 비만 및 비만-관련 장애의 치료를 위한, 식욕 억제제와 11β-HSD1의 억제제의 복합물을 개시한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004065351 호(노바티스(Novartis))에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조 가 다르다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089415 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 암을 비롯한 질환 및 염증을 비롯한 질환의 치료를 위한, 글루코코르티코이드 수용체의 작용제와 공동으로 11β-HSD1의 억제제의 용도를 개시한다. 아미노-케톤, 벤즈이미다졸, 카복사미드, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복사미드, 인돌, 메틸렌다이옥시페닐-카복사미드, 옥사졸-4-카복사미드, 옥사졸-5-카복사미드, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸-4-카복사미드, 티아졸-4-카복사미드, 티아졸-5-카복사미드 및 1,2,4-트라이아졸을 비롯한 몇몇 상이한 부류의 11β-HSD1 억제제가 개시된다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089416 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 비만을 비롯한 질환의 치료를 위한, 항고혈압제와 공동으로 11β-HSD1 억제제의 용도를 개시한다. 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089470 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 치환된 아미드를 개시한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089471 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 개시한다. 국제 특허 출원 공개 제 WO 2004089896 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2004011410 호, 제 WO 2004033427 호 및 제 WO 2004041264 호(아스트라제네카 유케이 리미티드(AstraZeneca UK Limited))에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 02076435A2 호(더 유니버시티 오브 에든버러(The University of Edinburgh))에서는 아테롬-보호성(athero-protective) 지질 프로파일의 촉진을 위한 조성물의 제조에서 11β-HSD1의 수준을 낮추는 약물의 용도를 청구한다. 11β-HSD1의 억제제로서 언급된 약물로는 카베녹솔론, 11-옥소프로게스테론, 3α,17,21-트라이하이드록시-5β-프레그난-3-온, 21-하이드록시-프레근-4-엔-3,11,20-트라이온, 안드로스트-4-엔-3,11,20-트라이온 및 3β-하이드록시안드로스트-5-엔-17-온이 포함된다. 이들 화합물중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조가 유사하지 않다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 03059267 호(로드 아일랜드 하스피틀(Rhode Island Hospital))에서는 11-케토테스토스테론, 11-케토-안드로스테론, 11-케토-프레그네놀론, 11-케토-데하이드로-에피안드로스텐다이온, 3α,5α-환원(reduced)-11-케토프로게스테론, 3α,5α-환원-11-케토테스토스테론, 3α,5α-환원-11-케토-안드로스텐다이온 또는 3α,5α-테트라하이드로-11β-데하이드로-코르티코스테론 같은 11β-HSD1 억제제의 투여에 의해 글루코코르티코이드-관련 상태를 치료하는 방법을 청구한다. 이들 화합물중 어느 것도 본 발명의 화합물과 구조가 유사하지 않다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 2001070671 호(이. 아이. 듀퐁 드 느무르 앤드 캄퍼니(E. I. Du Pont de Nemours & Co.))에서는 살충제로서의 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
유럽 특허 제 EP 360701 호(롱-쁠랑 아그로키미(Rhone-Poulenc Agrochimie))에서는 농화학 살균제로서 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
독일 특허 제 DE 3713774 호(미쓰이 도아쓰 케미칼즈, 인코포레이티드(Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.))에서는 농화학 살균제로서 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 다르다.
그러나, 제 2 형 당뇨병 및 대사 증후군 같은 질환의 치료를 위한 효능을 갖는 11β-HSD1 억제제에 대한 요구가 당해 기술 분야에 존재한다. 더 나아가, 약 1μM 미만의 IC50 값을 갖는 11β-HSD1 억제제에 대한 요구가 당해 기술 분야에 존재한다.
본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시태양을 설명할 목적이지 본 발명을 제한하고자 함이 아니다. 더 나아가, 본 명세서에 설명되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이에 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기술한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식 방향족 고리 시스템을 의미하고, 이 때 고리는 탄소환식이거나 O, S 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 시놀리닐, 퓨릴, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이속사졸릴, 나프틸, [1,7]나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리미디닐, 피리미도[3,2-c]피리미디닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴 등이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 치환되거나 비치환될 수 있는 분지된 또는 비분지된 환식 또는 비환식 포화 또는 불포화(예: 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 환식인 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C3 내지 C12, 더욱 바람직하게는 C5 내지 C10, 더더욱 바람직하게는 C5 내지 C7이다. 비환식인 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C1 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6, 더더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 부틸(n-부틸, 아이소부틸 또는 t-부틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸 포함), 더욱 더 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 알킬(분지된 또는 비분지된), 치환된 알킬(분지된 또는 비분지된), 알케닐(분지된 또는 비분지된), 치환된 알케닐(분지된 또는 비분지된), 알키닐(분지된 또는 비분지된), 치환된 알키닐(분지된 또는 비분지된), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 치환된 사이클로알키닐을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 포화 비환식, 분지된 또는 비분지된 기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은, 예를 들어 분지된 또는 비분지된, 환식 또는 비환식, 포화 또는 불포화(예: 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카빌 라디칼을 의미하고, 이 때 상기 환식 저급 알킬 기는 C5, C6 또는 C7이고, 상기 비환식 저급 알킬 기는 C1, C2, C3 또는 C4이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필) 및 부틸(n-부틸, s-부틸, 아이소부틸 또는 t-부틸)로 구성된 군에서 선택된다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 저급 알킬(분지된 또는 비분지된), 저급 알케닐(분지된 또는 비분지된), 저급 알키닐(분지된 또는 비분지된), 사이클로저급알킬, 사이클로저급알케닐 및 사이클로저급알키닐을 포함한다. 바람직한 저급 알킬 기로는 포화 비환식, 분지된 또는 비분지된 기이다.
알킬 및 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 일반적으로, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기가, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기로는, 예를 들어 알킬, 아릴 및 아릴알킬(예: 치환된 및 비치환된 페닐, 치환된 및 비치환된 벤질) 같은 탄소-포함 기; 할로겐 원자 및 할로알킬(예: 트라이플루오로메틸) 같은 할로겐-포함 기; 알코올(예: 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에테르(예: 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예: 카복스알데하이드), 케톤(예: 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 아릴카보닐알킬), 산(예: 카복시, 카복시알킬), 에스터 같은 산 유도체(예: 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬), 아미드(예: 아미노카보닐, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐), 카바메이트(예: 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시) 및 우레아(예: 모노- 또는 다이-알킬아미노카보닐아미노 또는 아릴아미노카보닐아미노) 같은 산소-포함 기; 아민(예: 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬), 아지드, 나이트릴(예: 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로 같은 질소-포함 기; 티올, 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰(예: 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐알킬) 같은 황-포함 기; 및 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 기(예: 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로- 퓨라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티아나프틸, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 옥시인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 아이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 아이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐)가 포함된다.
저급 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환된다. 치환되는 경우, 일반적으로, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 예를 들어 알킬-O-를 의미하고, "알코일"은, 예를 들어 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-포함 치환기는, 예를 들어 하나 이상의 알킬 기로 치환될 수 있다. 용어 "저급 알콕시"는, 예를 들어 저급 알킬-O-를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은, 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 라디칼, 더욱 바람직하게는 플루오르 또는 염소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 약학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 구연산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 아이세티온산(isethionic), 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic), 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 특히 바람직하게는 퓨마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메탄설폰산이다. 허용되는 염기 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예: 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염이 포함된다.
상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007071311857-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 저급 알킬 또는 (CH2)pY이고, 이 때 Y는 치환되거나 비치환된, 포화, 부분 불포화 또는 불포화 일-, 이- 또는 삼-환식 5 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, p는 0 또는 1이고, Y의 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시-알킬, 알킬-페닐, 페닐-알킬, 피리딘 또는 할로겐이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 비치환된 고리 Z를 형성하고, 이 때 Z는 R1 및 R2가 부착되는 N 원자, 및 선택적으로 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 또 다른 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 단환식 또는 7 내지 10원 이환식 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환되거나 비치환된 헤테로환식 고리이고, 이 때 치환된 헤테로환식 고리는 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-알킬, 알킬-페닐, 페닐-알킬, 피리딘 또는 할로겐으로 일- 또는 이-치환되고;
R3은 [2,2']바이티오페닐, 1-메틸-인돌, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 벤조티오펜, 다이벤조퓨란, 퓨란, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 퀴놀린, 티안트렌 및 티오펜으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 고리 시스템이고, 이 때 방향족 고리는 아미노, 사이아노, 포밀, 할로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 저급 아실, 저급 아실-아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 2-(저급 알콕시-카보닐)-에테닐, 저급 알킬, 저급 알킬-티오, 나이트로, 트라이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메틸 중의 하나 이상으로 비치환되거나 치환될 수 있고, 이 때 페닐 고리는 페녹시 또는 벤질옥시로 추가로 치환될 수 있거나, 또는
R3은
Figure 112007071311857-pct00004
이고, 이 때 Ar은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 나이트로로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 비치환되거나 치환될 수 있는 탄소환식 또는 헤테로환식 아릴 기이고;
R4는 저급 알킬이다.
상기 정의된 바의 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R2가 치환된 6 내지 8원 사이클로알킬 고리인 화합물이다. 이와 관련하여 포화 단환식 사이클로알킬 고리가 바람직하다. 상기 정의된 바의 다른 바람직한 화합물은 R2가 1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, 3-노르아다만틸, 아다만탄-1-일, 아다만탄-1-일-메틸, 아다만탄-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 또는 사이클로헵틸인 화합물이다.
추가로 바람직한 상기 정의된 화합물은 Z가 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-알킬, 알킬-페닐, 페닐-알킬, 피리딘 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 헤테로환식 고리인 화합물이다. 바람직하게는, Z는 2-에틸-피페리딘, 3-페닐-피롤리딘, 3-(피리딘-3-일)-피롤리딘, 4-클로로-데카하이드로-퀴놀린, 4a-브로모-데카하이드로-아이소퀴놀린, 6-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린, 3-사이클로헥실-피페리딘, 3-벤질-피페리딘, 데카하이드로-퀴놀린 및 데카하이드로-아이소퀴놀린으로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는, R3은 치환되거나 비치환된 벤조티오펜 또는 페닐이다. 더욱 바람직하게는, R3은 하나 이상의 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된다.
상기 정의된 바의 화학식 I의 바람직한 화합물은
(3-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(트랜스-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
(3-벤질-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-m-톨릴-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조나이트릴,
4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조나이트릴,
[5-(4-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-t-부틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-바이페닐-4-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-바이페닐-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-퀴놀린-3-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤즈알데하이드,
3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤즈알데하이드,
1-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-에탄온,
1-{3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-에탄온,
[5-(3-아미노-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
N-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-아세트아미드,
(1-메틸-5-티오펜-3-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-[2,2']바이티오페닐-5-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-퓨란-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-벤조[b]티오펜-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-티안트렌-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(2-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
{5-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(4-클로로-옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
[5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(5-클로로-2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-플루오로-바이페닐-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(4a-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(3-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스터,
4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스터,
(E)-3-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스터,
[5-(3-하이드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-다이벤조퓨란-4-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(4-페녹시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(2-페녹시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(2,3,4-트라이메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-하이드록시메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(6-에톡시-나프탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[1-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 헥사하이드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로헵틸아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(4aR,8aS)-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일-메탄온,
(6-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로옥틸아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미드,
1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로헥실아미드,
(3-벤질-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
(2-에틸-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 메틸-((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일-아이소프로필-아미드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
하기 화합물은 모두 본 발명의 개별적이고 독립된 바람직한 실시태양을 구성한다:
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(트랜스-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
[5-(4-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(5-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[5-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드,
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드 및
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상이성체 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 새로운 화합물은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환, 바람직하게는 대사 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질환으로는 제 2 형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 장기 정의된 바의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 에쥬번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 치료적으로 활성인 물질로서, 특히 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적으로 활성인 물질로서, 특히 제 2 형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한, 상기 기술된 바의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 제 2 형 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 치료적으로 유효량은 약 10 내지 약 1000mg/일이다.
또한, 본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 제 2 형 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의된 바의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 제 2 형 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 기술된 바의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 기술된 바의 화합물을 포함한다.
바람직한 적응증은 제 2 형 당뇨병 또는 대사 증후군의 예방 및/또는 치료이다. 제 2 형 당뇨병이 특히 바람직하다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시킴을 포함하는 상기 정의된 바의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007071311857-pct00005
상기 식들에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 상기 정의된 바의 방법에 의해 제조된 상기 정의된 바의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 제공되는 일반 합성 방법에 따라서, 특정 실시예에서 제공되는 방법에 의해, 또는 이에 유사하게 제조될 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00006
본 발명의 화합물의 합성에 대한 한 가지 일반적 접근법을 상기 반응식 1에 나타낸다. 이 방법에 따라, 화학식 2의 β-케토-에스터를 화학식 3의 화합물(이 때, X는 다이알킬아미노(예: 다이메틸아미노) 또는 저급 알콕시(예: 에톡시)이다)로 전환시킨 후, 이 화학식 3의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 2의 화합물에서 에스터 보호기를 절단(cleave)하고 생성된 카복실산을 화학식 HNR1R2의 아민과 결합시켜 화학식 1의 목적 화합물을 제공한다. 화학식 2의 화합물의 화학식 3의 화합물을 제공하는 반응은 당해 기술 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, X가 다이메틸아미노를 나타내는 경우, 화학식 2의 화합물을 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 같은 비활성 용매 중에서 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로 처리함으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[H. H. Wassermann et al. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3743-3746], 문헌[S. Gelin et al. Synthesis 1983, 566-568] 및 문헌[J. Svete et al. Synthesis 1990, 70-72]에서 찾을 수 있다. X가 에톡시를 나타내는 경우, 화학식 2의 화합물을 환류 온도에서 아세트산 무수물의 존재 하에 트라이에틸오르토포메이트로 처리함으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[L. Claisen Liebigs Ann. Chem. 1897, 297, 1-18]; 문헌[L. Crombie et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 464-471]; 문헌[M. S. S. Palanki et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004]; 및 문헌[M. T. Herrero et al. Tetrahedron 2002, 58, 8581-8589]에서 찾을 수 있다.
화학식 3의 화합물의 하이드라진과의 반응은 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물을 알코올(예: 에탄올) 같은 비활성 용매 중에서 하이드라진 또는 하이드라진의 산 부가염과 반응시킬 수 있다. 하이드라진의 산 부가염이 사용되는 경우, 이 반응은 추가로 3차 알킬아민(예: 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 이 반응은 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 739-740]; 문헌[G. Menozzi et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669-1676]; 문헌[F. R. Busch et al. PCT Int. Appl. WO 2003051845]; 문헌[J. F. Lambert et al. PCT Int. Appl. WO 2002044133]; 문헌[H. Shimotori et al. US 4,792,565]; 및 문헌[H. Ohki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3191-3193]에서 찾을 수 있다.
화학식 4의 화합물의 상응하는 카복실산으로의 절단은 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응 조건을 이용하여 수행되고, 이들중 대부분이 저술 "Protective Groups in Organic Synthesis"(문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991] 참조)에 개설되어 있다. 예를 들어, R4가 메틸 또는 에틸인 경우, 이 반응은 화합물을 1당량의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 처리함으로써 편리하게 수행된다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다. 또 다른 예로서, R4가 산성 조건 하에서 절단될 수 있는 기, 예를 들어 t-부틸 기를 나타내는 경우, 에스터를 강한 무기 산, 예를 들어 염화 수소 또는 브롬화 수소 같은 할로겐화 수소산, 또는 강한 유기 산, 예를 들어 틀라이플루오로아세트산 같은 할로겐화 알칸 카복실산 등으로 처리할 수 있다. 이 반응은 비활성 유기 용매(예: 다이클로로메탄)의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다. 마지막(그러나, 제한적이 아님) 예로서, R4가 촉매 수소화에 의해 절단될 수 있는 경우, 그리고 분자의 나머지가 그러한 조건에 안정한 추가의 조건으로, 이 반응은 약 실온에서 대기압 하에서 비활성 용매(예: 에탄올 같은 알코올)의 존재 하에 팔라듐/탄소 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 1에 따라서 R4가 수소를 나타내는 구조식 4의 카복실산의 구조식 HNR1R2와의 결합은 당해 기술 분야의 보통의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 이 변형은 필요시 결합제(coupling agent)의 존재 하에 구조식 4의 카복실산(이 때, R4는 수소를 나타낸다), 또는 활성화된 에스터 같은 이의 적절한 유도체의 구조식 HNR1R2의 아민 또는 상응하는 산 부가염(예: 염산염)과의 반응에 의해 수행될 수 있고, 결합제의 많은 예가 펩타이드 화학에 자체적으로 널리 공지되어 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서 비활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소(예: 다이클로로메탄) 또는 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 적절한 염기, 예를 들어 다이아이소프로필에틸아민, 결합제, 예를 들어 O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 및 선택적으로 반응의 속도를 증가시키는 물질, 예를 들어 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 추가적 존재하에 구조식 4의 카복실산(이 때, R4는 수소이다)을 구조식 HNR1R2의 아민의 염산염으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 또 다르게는, 이 반응은 화학식 4의 카복실산(이 때, R4는 수소를 나타낸다)을 활성화된 에스터 유도체, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시킨 후, 이를 구조식 HNR1R2의 아민 또는 상응하는 산 부가염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응 순서는 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 비활성 용매 중에서 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 같은 결합제의 존재 하에 화학식 4의 카복실산(이 때, R4는 수소를 나타낸다)을 N-하이드록시석신이미드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이어서, 생성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 실온 주위에서 N,N-다이메틸포름아미드 같은 적합한 비활성 용매 중에서 염기, 예를 들어 유기 염기(예: 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 구조식 HNR1R2의 아민 또는 상응하는 산 부가염으로 처리한다.
또한, 반응식 1에 나타낸 반응 순서는 X가 중합체-결합된(bound) 아미노 기를 나타내는 경우 고상 합성을 이용하여 수행될 수 있다. 이 접근법을 따라, 화학식 2의 화합물을 약 80℃의 온도에서 비활성 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 캠퍼-설폰산 같은 산 촉매의 존재 하에 N-포밀이미다졸 다이메틸 아세탈 및 중합체-결합된 아민, 예를 들어 아닐린-작용화 셀룰로스 유도체(예: 4-아미노-페닐-설포닐-에톡시-셀룰로스, 체코 공화국, 우스티 나드 라벰 소재의 이온토소르브(Iontosorb)로부터 입수 가능)로 처리하여 화학식 3의 화합물(이 때, X는 중합체-결합된 아닐린을 나타낸다)을 제공한다. 이어서, 화학식 3의 화합물을 용매의 끓는점 주위의 온도에서 알코올(예: 아이소프로판올) 같은 비활성 용매 중에서 하이드라진으로 처리함으로써 화학식 4의 화합물로 전환시킨다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[L. De Luca et al. J. Comb. Chem. 2003, 5, 465-471]에서 찾을 수 있다.
Figure 112007071311857-pct00007
화학식 1의 피라졸-4-카복사미드는 반응식 2에 따라 제조될 수 있고, 여기서 화학식 5의 β-케토-아미드를 화학식 6의 화합물(이 때, X는 다이알킬아미노(예: 다이메틸아미노) 또는 저급 알콕시(예: 에톡시)이다)로 전환시킨 후, 화학식 6의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제공하는 반응은 당해 기술 분야에 널리 공지된 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, X가 다이메틸아미노를 나타내는 경우, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 같은 비활성 용매 중에서 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[R. Zupet et al. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731-1740]; 문헌[D. E. Seitz et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1413-1416]; 문헌[A. V. Rama Rao et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439-42]; 및 문헌[P. Kocienski et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4481-4]에서 찾을 수 있다. X가 에톡시를 나타내는 경우, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 환류 온도에서 아세트산 무수물의 존재 하에 트라이에틸오르토포메이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예는 문헌, 예를 들어 문헌[J. H. Dewar et al. J. Chem. Soc. 1961, 3254-3260]에서 찾을 수 있다.
화학식 6의 화합물의 하이드라진과의 반응은 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 6의 화합물을 알코올(예: 에탄올) 같은 비활성 용매 중에서 하이드라진 또는 하이드라진의 산 부가염과 반응시킬 수 있다. 하이드라진의 산 부가염이 사용되는 경우, 이 반응은 추가적으로 3차 알킬아민(예: 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 같은 염기의 존재하에 수행된다. 이 반응은 약 -20 내지 약 80℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[A. X. Wang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2787-2792]; 문헌[T. A. Elmaati et al. Pol. J. Chem. 2002, 76, 945-952 Chemical Abstracts AN 2002:501464]; 및 문헌[G. Giacomelli et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 537-541]에서 찾을 수 있다.
또한, 반응식 2에 나타낸 반응 순서는 X가 아닐린을 나타내는 경우에도 수행될 수 있다. 따라서, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 약 125 내지 약 140℃와 같은 상승된 온도에서 케로센 같은 비활성 용매의 선택적 존재 하에 N-(알콕시메틸렌)-아닐린으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[F. B. Dains Chem. Ber. 1902, 35, 2496-2500]; 문헌[F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157]; 문헌[F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569]; 및 문헌[O. S. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114, 3471-3484]에서 찾을 수 있다. 이어서, 화학식 6의 화합물 을 용매의 환류 온도 주위의 온도에서 에탄올 같은 비활성 용매 중에서 하이드라진으로 처리함으로써 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응을 위한 조건의 예들은 문헌, 예를 들어 문헌[F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157]; 문헌[F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1916, 38, 1515]; 문헌[F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569]; 및 문헌[A. N. Borisevich et al. Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986, 52, 641-7 Chemical Abstracts AN 1987:458919]에서 찾을 수 있다.
Figure 112007071311857-pct00008
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 9의 1-알킬-5-피롤릴-피라졸-4-카복실산 유도체는 화학식 7의 3-알콕시-2-사이아노-아크릴산 에스터로부터 출발하여 화학식 RNHNH2의 하이드라진과 반응시켜 화학식 8의 중간체 5-아미노-피라졸을 제공한 후, 이를 2,5-다이메톡시-테트라하이드로퓨란과 반응시켜 화학식 9의 5-피롤릴-피라졸을 제공함으로써 제조될 수 있다. 이는 반응식 1과 관하여 상기 고찰된 바에 유사한 반응으로 본 발명의 카복사미드로 전환될 수 있다. 피라졸-형성 고리화 반응은 화학식 7의 3-알콕시-2-사이아노-아크릴산 에스터(예: 3-에톡시-2-사이아노-아크릴산 에틸 에스터)를 환류 온도에서 에탄올 같은 비활성 용매 중에서 화학식 RNHNH2의 하이드라진으로 처리함으로서 편리하게 수행될 수 있다. 피롤 고리를 형성하는 후속 고리화는 중간체 5-아미노-피라졸을 약 100℃의 온도에서 아세트산 같은 무기산에서 2,5-다이메톡시-테트라하이드로퓨란과 함께 가열함으로써 편리하게 수행된다. 이 과정에 적합한 조건의 예는 문헌, 예를 들어 문헌[M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050]에서 찾을 수 있다. 5-아미노-1-아릴-피라졸-4-카복실레이트 에스터의 제조를 위한 절차의 추가의 예들은 문헌[J. Svetlik Heterocycles 1984, 22, 2513-2516]; 문헌[J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 267-270]; 및 문헌[T. Luebbers et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 821-826]에서 찾을 수 있다. 이어서, 화학식 4의 카복실레이트 에스터의 화학식 1의 본 발명의 화합물로의 전환에 대하여 상기 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화학식 9의 카복실레이트 에스터를 가수분해하여 상응하는 카복실산으로 만들고 화학식 HNR1R2의 아민과 결합시킨다.
Figure 112007071311857-pct00009
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 13의 1-알킬-5-피롤릴-피라졸-4-카복실산 유도체는 화학식 10의 5-아미노-피라졸-4-카복실레이트 에스터로부터 출발하여 브롬화 구리(II) 같은 브롬화제의 존재 하에 아미노기의 디아조화에 의해 제조 될 수 있다. 이 반응은 화학식 10의 화합물을 브롬, 브롬화 구리(II), 다이브로모메탄 또는 브로모포름 같은 브롬 공급원의 존재 하에 약 50℃의 온도에서 할로겐화 탄화수소(예: 사염화 탄소) 같은 비활성 용매 중에서 t-부틸 나이트라이트 또는 아이소아밀 나이트라이트 같은 알킬 나이트라이트로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건들은 문헌, 예를 들어 문헌[J. R. Beck and M. P. Lynch US 4,620,865] 및 문헌[H. Mizukawa JP 2002003410]에서 찾을 수 있다. 화학식 11의 에스터의 화학식 12의 아미드로의 전환은 상기에서 고찰한 바의 화학식 4의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환과 유사하고, 유사한 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 12의 화합물의 화학식 13의 화합물로의 전환은 아릴-보론산(boronic acid) 또는 이의 에스터 같은 유기붕소 중간체를 이용한 스즈키(Suzuki) 반응을 이용하여 수행될 수 있고, 이 반응은 당해 기술 분야의 보통의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 이 반응은 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서, 극성 비양성자성 용매(예: N,N-다이메틸포름아미드), 에테르(예: 다이옥산) 또는 물 같은 적합한 비활성 용매 중에서, 촉매량의 팔라듐(0) 복합체(예: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 제자리에서 환원되어 팔라듐(0)을 제공할 수 있는 화합물(예: 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)-염화 팔라듐(II))의 존재 하에, 선택적으로 촉매량의 포스핀 리간드, 예를 들어 트라이-o-톨릴포스핀 또는 트라이-t-부틸포스핀의 추가적 존재 하에, 또는 다르게는 비스(트라이-사이클로헥실-포스핀)팔라듐 같은 팔라듐(0)의 포스핀 리간드와의 예비형성(preformed) 복합체의 존 재 하에, 또한 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물 또는 인산염(예: 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨 또는 수산화 나트륨)의 존재 하에, 화학식 12의 화합물을 아릴-보론산와 반응시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[X. -J. Wang and K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713-4716]에서 볼 수 있다. 화학식 10의 출발 물질은, 화학식 8의 화합물의 제조에 대하여 상기 기술된 바에 유사한 반응에 의해, 화학식 7의 3-알콕시-2- 사이아노-아크릴산 에스터로부터 알킬-하이드라진과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건들은 문헌, 예를 들어 문헌[F. Bondavalli et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4875-4887]; 문헌[S. Schenone et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2529-2531]; 문헌[M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050]; 및 문헌[P. Seneci et al. Synth. Commun. 1999, 29, 311-341]에서 찾을 수 있다.
Figure 112007071311857-pct00010
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물(이 때, R1은 저급 알킬을 나타낸다)은 화학식 1의 화합물(이 때, R1은 수소를 나타낸다)로부터 실온에서 비활성 용매(예: 다이메틸포름아미드) 중에서 강염기(예: 수소화 나트륨)와 반응에 의 해 상응하는 음이온을 제공함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이를 단리하지 않고 실온에서 다시 화학식 R1X의 저급 알킬 할라이드와 반응시켜 화학식 1의 목적 화합물(이 때, R1은 저급 알킬을 나타낸다)을 제공한다.
다양한 합성 방법을 이용하는 화학식 2의 많은 β-케토-에스터를 제조하기에 적합한 방법은 문헌에 공지되어 있다. 이들 많은 방법의 목록을 저술 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"(문헌[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989], 예를 들어 제 685 쪽, 제 694 내지 695 쪽 및 제 768 쪽 참조)에서 찾을 수 있다. 화학식 2의 많은 β-케토-에스터의 제조에 적합한 합성 방법의 추가의 예들은 저술 "Advanced Organic Chemistry"(문헌[J. March, 3rd Edition, John Wiley &Sons, Inc. New York, 1985] 제 437 내지 439 쪽 및 제 823 내지 824 쪽 참조)에서 찾을 수 있다. 또한, 화학식 2의 100가지 이상의 β-케토-에스터가 유기 합성의 기술 분야에서 보통의 숙련자에게 널리 공지된 문헌[Available Chemicals Directory]에서 상업적으로 입수할 수 있는 물질로서 목록에 올라있다.
Figure 112007071311857-pct00011
화학식 2의 β-케토-에스터를 제조하는 방법의 한 예를 반응식 6에 개설한다. 멜드럼(Meldrum) 산(14)을 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드) 같은 무수 비활성 용매 중에서 화학식 R3COCl의 아실 클로라이드로 처리한다. 이 반응은 약 실온에서 무수 유기 염기, 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행된다. 이 반응에 적합한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[H. Emtenas et al. J. Org. Chem. 2001, 26, 6756 -6761]에서 찾을 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 15의 중간체를 화학식 HOR4의 알코올과 함께 용매로서 알코올을 사용하거나(예를 들어, 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 경우), 또는 벤젠 같은 비활성 용매 중에서(예를 들어, 알코올이 벤질 알코올 또는 t-부틸 알코올) 가열한다. 이 반응은 약 60 내지 약 80℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 이 반응에 적합한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[Y. Oikawa et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087-2088]에서 찾을 수 있다.
Figure 112007071311857-pct00012
화학식 5의 β-케토-아미드는 화학식 15의 중간체로부터 환류 온도에서 톨루엔 같은 적합한 비활성 용매 중에서 화학량론적 양의 화학식 HNR1R2의 아민으로 처 리함으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[C. S Pak et al. Synthesis 1992, 1213-1214]에서 찾을 수 있다.
하이드라진을 제조하는 다양한 방법이 공지되어 있고 저술 "The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1"(문헌[J. Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley &Sons, Ltd. London 1975, 69-107] 참조)에서 고찰된다. 알킬-하이드라진의 제조를 위한 유용한 방법의 예로는 알데하이드 또는 케톤의 하이드라진과의 반응 후 환원 및 가수분해(문헌[CH 307629, Chem. Abs. 51:25623]; 문헌[N. I. Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413-5414] 참조); 우레아의 호프만(Hofmann) 반응(문헌[J. Viret et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894] 참조); 알킬-아민의 친전자성 아미노화(문헌[L. F. Audrieth and L. H. Diamond J. Am . Chem . Soc . 1954, 76, 4869-4871]; 문헌[A. Koziara et al. Synth . Commun. 1995, 25, 3805-3812] 참조); 알코올을 N-t-부톡시카보닐아미노플탈이미드와 반응시킨 후 가수분해하는 미쓰노부(Mitsunobu) 반응(문헌[N. Brosse et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 205-207] 참조); 알킬-아민의 상응하는 N-알킬시드논(alkylsydnone)으로의 전환후 가수분해(문헌[J. Fugger et al. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1843-1848] 참조); 및 알킬 브로마이드의 N'-아이소프로필리덴-포스포로하이드라진산(phosphorohydrazidic acid) 다이-에틸 에스터 또는 다이페닐포스피닉 하이드라자이드와의 반응 후 탈보호(문헌[S. Zawadzki et al. Synthesis 1987, 485-487]; 문헌[B. Mlotkowska and Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1978, 19, 4731-4734] 참조)가 포함된다. 또한, 많은 치환되거나 비치환된 알킬-하이드 라진이 문헌[Available Chemicals Directory]에 상업적으로 입수할 수 있는 물질으로서 목록에 올라 있다.
화학식 HNR1R2의 많은 아민이 상업적으로 입수할 수 있고 당해 기술 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 또한, 당해 기술 분야의 보통의 숙련자에게 공지된 화학식 HNR1R2의 아민의 합성을 위한 다양한 방법이 있다. 이들 많은 방법이 저술 "The Chemistry of the Amino Group"(문헌[M. S. Gibson; S. Patai Ed.; John Wiley &Sons, Ltd. London 1968, 37-77] 참조), 저술 "Advanced Organic Chemistry"(문헌[J. March, 3rd Edition, John Wiley &Sons, Inc. New York, 1985], 제 1153 내지 1154 쪽 참조), 및 저술 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"(문헌[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] 제 1061 내지 1063 쪽 참조)에 열거되어 있다. 화학식 HNR1R2의 아민의 제조의 한 예로서, 아밀 알코올 같은 알코올 중에서 (1R)-(+)-캠퍼로부터 유도된 옥심의 용액을 약 4시간 같은 연장된 기간에 걸쳐 적은 부분량으로 나트륨을 첨가하여 처리한다. 이 반응은 용매의 환류 온도에서 수행되고, 생성물은 R1이 수소를 나타내고 R2가 보닐 잔기를 나타내는 화학식 HNR1R2의 화합물인 (-)-엔도보닐아민 염산염이다. 이 반응을 수행하기 위한 정확한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[L. A. Paquette and R. F. Doehner, Jr. J. Org. Chem. 1980, 45, 5105-5113]에서 찾을 수 있다. 화학식 HNR1R2의 아민의 제조를 위한 또 다른 예로서, 트 랜스-데카하이드로퀴놀린은 N-1-사이클로헥세닐피롤리딘 및 아크릴로나이트릴로부터 다단계 순서에 의해 제조되는 △1,9-옥타하이드로퀴놀린의 용해 금속 환원법(dissolving metal reduction)에 의해 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 조건은 문헌[F. W. Vierhapper and E. L. Eliel J. Org . Chem. 1975, 40, 2734-2742] 및 문헌[L. A. Cohen and B. Witkop J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6595-6600]에서 찾을 수 있다. 화학식 HNR1R2의 아민의 합성의 추가의 예로서, 1-하이드록시아다만탄-4-온은 수성 수산화 나트륨의 존재 하에 환류 에탄올 중에서 하이드록실아민 염산염과 반응하여 1-하이드록시아다만탄-4-온 옥심을 제공한다. 이어서, 이를 환류 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 비활성 용매 중에서 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 4-아미노아다만탄-1-올을 제공하고, 이는 편리하게 단리되고 염산염으로서 특징지어진다. 이 반응을 위한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[H. W. Geluk and J. L. M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968, 24, 5369-5377]에서 찾을 수 있다. 화학식 HNR1R2의 아민의 합성의 마지막 비제한적 예로서, 유기 합성의 기술 분야에서 보통의 숙련자에게 널리 공지된 환원성 아미노화로 불리는 과정을 이용하여 2차 아민을 제조할 수 있고, 이에 따라 아민을 케톤으로 처리하여 많은 환원제중의 하나로 환원된 이민을 제공한다. 이 반응에 이용될 수 있는 조건의 많은 예들이 저술 "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"(문헌[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] 제 421 내지 423 쪽 참조)에 열거되어 있다. 예를 들어, 아민 및 케톤을 약 실온에서 메 탄올성 HCl의 존재 하에 할로겐화 탄화수소(예: 다이클로로메탄) 같은 비활성 용매 중에서 테트라부틸암모늄 사이아노보로하이드라이드 같은 환원제로 처리할 수 있다.
화학식 7의 출발 물질은 80 내지 160℃의 온도에서 아세트산 무수물 같은 산 무수물 촉매의 존재 하에 사이아노아세테이트 에스터를 트라이알킬 오르토포메이트로 처리함으로서 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 반응을 위한 조건은 문헌, 예를 들어 문헌[R. G. Jones J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4889-4891]; 문헌[N. J. Cusack et al. J. Chem. Soc. C 1971, 1501-1507]; 및 문헌[O. Ackermann et al. US 4,277,418]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 방법의 실행에 있어서, 유효량의 본 발명의 화합물중의 임의의 하나 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 임의의 조합물을 단독으로 또는 공동으로 당해 기술 분야에 공지된 보통의 허용되는 방법을 통해 투여한다. 따라서, 이 화합물 또는 조성물은 경구로(예: 구강), 설하, 비경구로(예: 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장으로(예: 좌제 또는 세척제), 경피로(예: 경피 전기투입법(electroporation)) 또는 흡입으로(예: 에어로졸에 의해), 그리고 정제 및 현탁제를 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 요법을 위한 단일 단위 투여(dosage) 형태로 또는 임의의 단일 투여량(dose) 요법으로 시행될 수 있다. 또한, 치료적 조성물은 파모산 같은 친지질성 염과 함께 오일 유제 또는 분산제의 형태이거나, 또는 피하나 근육내 투여를 위한 생분해성 지속 방출(sustained-release) 조성물일 수 있다.
이 조성물의 제조를 위한 유용한 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고, 따라서 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 분말제, 장용성 피복된 또는 다른 보호된 제형(예: 이온-교환 수지에 결합된 또는 지단백 소포에 포접된), 지속 방출성 제형, 용액제, 현탁제, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태를 가질 수 있다. 이 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원에서 유래된 것, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 비롯한 다양한 오일중에서 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이, 특히 (혈액과 등장성인 경우) 주사 용액용으로 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해하여 수용액을 제조하고 이 용액을 무균화하여 제조된 활성 성분의 무균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 이 조성물에는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절 염, 완충제 등 같은 통상의 약학적 첨가제가 적용될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 모든 경우에 수용자에게 적합한 투여를 위한 적합한 투여 형태를 제조하기 위하여 적합한 담체와 함께 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여량은 다수의 요인, 예를 들어 투여 방식, 피검자의 나이 및 체중, 및 치료받는 피검자의 상태에 의존하고, 궁극적으로 주치의나 주치 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의나 주치 수의사에 의해 결정되는 바의 활성 화합물의 이러한 양은 본 명세서에서 및 청구의 범위에서 "유효량(effective amount)"으로 언급된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 약 10 내지 약 1000mg/일의 범위이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에서 더 상세히 설명하며, 이는 단지 실례일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
파트 I: 바람직한 중간체
반응 물질은 하기에 표시한 바와 같이 알드리치(Aldrich), 시그마(Sigma), 메이브리지(Maybridge), 어드밴스트 켐텍(Advanced ChemTech) 및 랭카스터(Lancaster) 또는 다른 공급자로부터 구입하였고 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS(액체 크로마토그래피/질량 분광법) 스펙트럼은 하기 시스템을 이용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼의 경우, 시스템은 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II 분광계(양성 모드에서 ES 이온화, 질량 범위: 150 내지 1200amu)로 구성된다. 실시간 크로마토그래피 분리는 하기 HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다: 이에스 인더스트리즈 크로메가본드(ES Industries Chromegabond) WR C-18 3u 120Å(3.2x30mm) 컬럼 카트리지; 이동상 A: 물(0.02% TFA) 및 이동상 B: 아세토나이트릴(0.02% TFA); 3분 동안 10% B 내지 90% B의 농도기울기; 평형 시간 1분; 유속 2mL/분.
중간체 1: (5- 브로모 -1- 메틸 - 1H - 피라졸 -4-일)-( 옥타하이드로 -퀴놀린-1-일)- 메탄온
Figure 112007071311857-pct00013
단계 1. 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
t-부틸 나이트라이트(29.5mL, 221.5mmol), 브롬화 제 2구리(39.7g, 177.5mmol) 및 아세토나이트릴의 혼합물에 30분에 걸쳐 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 (25g, 148mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안, 이어 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 6N HCl(400mL)에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 진공농축 후, 조질의 잔사를 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산의 농도기울기로 속성 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(28g, 81%)를 제공하였다.
단계 2. (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
CH3OH(25mL) 및 물(25mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(6.9g, 29.6mmol)의 용액에 LiOH(0.78g, 32.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 교반한 후, 용액을 감압농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 용액을 진한 HCl(약 3mL)로 pH 2로 산성화하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공농축하 여 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(29.6mmol), 데카하이드로퀴놀린(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄퍼니, 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.); 4.9g, 35.5mmol), 다이아이소프로필에틸아민(11mL, 59.2mmol) 및 PyBrop(브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)(미국 일리노이주 우드 데일 소재의 켐-임펙스 인터내셔널, 인코포레이티드(Chem-Impex International, Inc.); 16.6g, 35.5mmol)를 무수 다이클로로메탄(70mL) 및 무수 다이메틸포름아미드(20mL) 중에 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 때, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 3회 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 증발시키고 잔사를 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온(7.9g, 수율 82%)을 제공하였다.
중간체 2: 1- 메틸 -5-피롤-1-일- 1H - 피라졸 -4- 카보닐 플루오라이드
Figure 112007071311857-pct00014
메탄올 (100mL) 및 물(100mL) 중의 1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(영국 콘월 소재의 메이브리지 피엘씨(Maybridge plc.); 20g, 91.2mmol)의 용액에 LiOH(2.4g, 100.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류교반한 후, 감압농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 진한 HCl(9mL)로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 진공증발시켜 1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질소 대기 하에서 무수 다이클로로메탄(150mL) 및 피리딘(3.2mL, 40mmol) 중의 1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산(7.65g, 40mmol)의 교반 용액에 0℃에서 플루오르화 시아누르(5.4g, 40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하는 동안 반응 온도가 실온으로 상승하였다. 이어서, 분쇄한 얼음과 함께 추가의 다이클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 감압농축하여 1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피 라졸-4-카보닐 플루오라이드를 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 3: 아다만탄 -2-일- 아이소프로필 -아민
Figure 112007071311857-pct00015
메탄올성 HCl(2.5M; 13.3mmol)을 다이클로로메탄(25mL) 중의 2-아다만타논(1.00g, 6.7mmol)의 용액에 첨가한 후, 아이소프로필아민(2.5mL, 29.4mmol), 이어서 테트라부틸암모늄 사이아노보로하이드라이드(1.41g, 5mmol) 및 4A 분자체 약 1g을 첨가하였다. TLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과액을 1M HCl로 pH 1로 산성화하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 취하고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 NaOH 용액으로 pH 10으로 염기화하고 생성된 혼합물을 에테르로 수회 추출하였다. 합한 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고 증발시켜 아다만탄-2-일-아이소프로필-아민을 제공하였다.
PART II: 바람직한 화합물의 제조
방법 A
방법 A에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007071311857-pct00016
퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 마이크로파 처리관(스웨덴 소재의 바이오티지 에이비(Biotage AB))에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(5mg)을 무수 DME(1.5mL) 중의 보론산(0.15mmol), 2M 탄산 나트륨 수용액(2mL) 및 (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온(중간체 1로부터의 것; 49mg, 0.15mmol)의 질소 탈기한 혼합물에 첨가하였다. 관을 격막으로 밀봉하고 160℃로 5분 동안 퍼스널 케미스트리 마이크로파 합성 시스템(스웨덴 소재의 바이오티지 에이비)을 이용하여 150W 마이크로파 조사에 적용하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(celite)와 실리카 마개를 통해 여과하였다. 이어서, 용리액을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고 물 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고 진공농축하고, 10 내지 100% 아세토나이트릴/물의 농도기울기를 이용한 C-18 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
방법 B
방법 B에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007071311857-pct00017
상업적으로 입수한 아민(0.2mmol)을 10mL 나사식 마개의 파이렉스(Pyrex) 관에 넣었다. 각각의 관에 무수 다이클로로메탄(2mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(1mL) 중의 1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드(중간체 2의 것; 39mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3mL)으로 희석하고 물(2x2mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고 진공농축하였다. 잔사를 10 내지 100% 아세토나이트릴/물의 농도기울기를 이용한 C-18 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
방법 C
방법 C에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007071311857-pct00018
무수 다이클로로메탄(2mL) 중의 아민(0.2mmol), 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(40mg, 0.2mmol, 영국 콘월 소재의 메이브리지 피엘씨), DIPEA(0.14mL, 0.8mmol, 알드리치), PyBrop(미국 일리노이주 우드 데일 소재의 켐-임펙스 인터내셔널, 인코포레이티드; 102mg, 0.8mmol) 및 DMAP(0.5mg, 0.004mmol, 알드리치)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에서 농축하고, 조절제로서 0.1% TFA를 포함하는 10 내지 100% 아세토나이트릴/물을 이용한 C-18 역상 HPLC로 정제 하여 생성물을 제공하였다.
하기 실시예 1 내지 107에서 본 발명의 화합물을 상기 기술된 3가지 방법중 하나로 제조하였다:
Figure 112007071311857-pct00019
Figure 112007071311857-pct00020
Figure 112007071311857-pct00021
Figure 112007071311857-pct00022
Figure 112007071311857-pct00023
Figure 112007071311857-pct00024
Figure 112007071311857-pct00025
Figure 112007071311857-pct00026
Figure 112007071311857-pct00027
Figure 112007071311857-pct00028
Figure 112007071311857-pct00029
Figure 112007071311857-pct00030
Figure 112007071311857-pct00031
Figure 112007071311857-pct00032
Figure 112007071311857-pct00033
Figure 112007071311857-pct00034
Figure 112007071311857-pct00035
Figure 112007071311857-pct00036
Figure 112007071311857-pct00037
Figure 112007071311857-pct00038
Figure 112007071311857-pct00039
Figure 112007071311857-pct00040
Figure 112007071311857-pct00041
Figure 112007071311857-pct00042
Figure 112007071311857-pct00043
Figure 112007071311857-pct00044
실시예 108: 1- 메틸 -5- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 -((1R,2S,4R)-1,7,7- 트라이메틸 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-아미드
Figure 112007071311857-pct00045
수소화 나트륨(광유중 60% 분산액; 15mg, 0.375mmol)을 무수 다이메틸포름아미드(10mL) 중의 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드(실시예 91의 것; 100mg, 0.3mmol)의 냉각(약 0℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오드화 메틸(30μL, 0.49mmol)을 첨가하고, TLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 여과하고 증발시키고 조절제로서 0.1% TFA를 포함하는 10 내지 100% 아세토나이트릴/물의 농도기울기를 이용한 C-18 역상 HPLC로 정제하여 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 메틸-((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드를 제공하였다.
실시예 109: 1- 메틸 -5- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 아다만탄 -2-일- 아이소프로필 -아미드
Figure 112007071311857-pct00046
일반 절차 C에 따라 아다만탄-2-일-아이소프로필-아민(중간체 3의 것) 및 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(영국 콘월 소재의 메이브리지 피엘씨)으로부터 메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일-아이소프로필-아미드를 제조하였다.
실시예 110: 본 발명의 화합물의 시험관내 시험
본 발명의 화합물에 의해 11β-HSDl의 시험관내 억제는 하기 시험에 의해 증명되었다.
정제된 인간 HSDl을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/ml BSA, 0.02% 부르롤(Lubrol), 20mM MgC12, 10mM 글루코스 6-포스페이트, 0.4mM NADPH, 60U/ml 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소에 1.5ug/ml의 농도로 희석하였다(효소 용액). DMSO 중의 코르티손(100μM)을 50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl(기질 용액)로 1μM로 희석하였다. DMSO 중의 시험 화합물(40μM)을 DMSO 중에 3배 계열희석하고 기질 용액 중에 추가로 20배 희석하였다. 효소 용액(10μl/웰)을 384웰 미량역가 평판(microtiter plate)에 첨가한 후 희석된 화합물 용액(10μl/웰)을 첨가하고 충분히 혼합하였다. 이어서, 시료를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, 28mM EDTA, 100nM 바이오틴-코르티솔, 50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl 중의 EDTA/바이오틴-코르티솔 용액(10μl/웰)을 첨가한 후, 50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/ml BSA 중의 항-코르티솔 항체(3.2ug/ml)를 5μl/웰씩 첨가하고 용액을 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/ml BSA 중의 Eu-접합된(conjugated) 항-마우스 IgG(16nM) 및 APC-접합된 스트렙타비딘(160nM)을 웰당 5μl씩 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 빅터(Victor) 5 판독기 (월락(Wallac)) 상에서 시간-분해(time-resolved) 형광을 판독함으로써 신호를 정량하였다.
다양한 농도의 약물에 의해 HSDl 활성의 억제 백분율은 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure 112007071311857-pct00047
상기 식에서,
Fs는 약물을 포함한 시료의 형광 신호이고; Fb는 HSDl 및 약물의 부재시의 형광 신호이고;
Ft는 HSDl은 존재하되 약물 부재시의 형광 신호이다.
시험 화합물의 억제 활성은 IC50, 즉 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도로 결정되었다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 10μM 미만의, 바람직하게는 10μM 내지 1nM 범위의, 더욱 바람직하게는 2μM 내지 5nM 범위의 IC50을 나타낸다.
본 발명의 대표적 화합물에 의한 11β-HSDl의 시험관내 억제의 결과를 하기 표에 나타낸다:
Figure 112007071311857-pct00048
실시예 111: 본 발명의 화합물의 생체내 시험
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSDl의 생체내 억제는 하기 시험 방법으로 증명될 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 중 7.5% 개질 젤라틴에 배합하고 생쥐(수컷 C57B1/6J, 약 97일령)에 100mg/kg으로 IP 투여한다. 30분 후, 젤라틴에 배합한코르티손을 1mg/kg으로 피하(s.c.) 주사로 투여한다. 추가로 40분 후, 생쥐로부터 혈액 시료를 취하고 코르티손, 코르티솔 및 약물의 농도에 대하여 LC-MS를 이용하여 분석한다.
억제제에 의한 HSDl 활성의 억제 백분율은 하기 식으로 계산된다:
Figure 112007071311857-pct00049
상기 식에서,
Cveh는 동물에게 비히클을 투여했을 때 코르티손의 코르티솔로의 전환율이고;
Cinh는 동물에게 억제제를 투여했을 때 코르티손의 코르티솔로의 전환율이고;
이 때 전환율 C는 식 C=[코르티솔]/([코르티솔]+[코르티손])으로 주어진다.
특정 실시태양의 변형이 만들어질 수 있고 이 또한 첨부하는 청구의 범위의 범위 내에 속하므로, 본 발명이 상기 기술된 구체적 실시태양으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예 A
하기 성분을 포함하는 필름 피복 정제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00050
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 생성한다. 핵을 상기 필름 피복의 수용액/현탁액으로 칠을 한다.
실시예 B
하기 성분을 포함하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00051
성분을 체질하고 혼합하여 치수 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00052
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부분량)의 혼합물에 용해한다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00053
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해하고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 포함하는 약포(Sachet)를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007071311857-pct00054
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 풍미제와 혼합하고 약포에 충전한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112009040696367-pct00055
    상기 식에서,
    R1 및 R2중의 하나는 수소 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고, 다른 하나는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 (CH2)pY이고, 이 때 Y는 치환되거나 비치환된, 포화, 부분 불포화 또는 불포화 일-, 이- 또는 삼-환식 5 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, p는 0 또는 1이고, 이 때 Y의 치환기는 C1-C4 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알킬-페닐, 페닐-C1-C10 알킬, 피리딘 또는 할로겐이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환되거나 비치환된 고리 Z를 형성하고, 이 때 Z는 R1 및 R2가 부착된 N 원자, 및 선택적으로 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 또 다른 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7원 단환식 또는 7 내지 10원 이환식 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환되거나 비치환된 헤테로환식 고리이고, 이 때 치환된 헤테로환식 고리는 C1-C4 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알킬-페닐, 페닐-C1-C10 알킬, 피리딘 또는 할로겐으로 일- 또는 이-치환되고;
    R3은 [2,2']바이티오페닐, 1-메틸-인돌, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 벤조티오펜, 다이벤조퓨란, 퓨란, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 퀴놀린, 티안트렌 및 티오펜으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 고리 시스템이고, 이 때 이 방향족 고리는 아미노, 사이아노, 포밀, 할로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 저급 아실, 저급 아실-아미노, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카보닐, 2-(저급 알콕시-카보닐)-에테닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬-티오, 나이트로, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 비치환되거나 치환될 수 있고, 이 때 페닐 고리는 페녹시 또는 벤질옥시로 추가로 치환될 수 있거나, 또는
    R3 은
    Figure 112009040696367-pct00056
    이고, 이 때 Ar은 할로겐, C1-C4 알킬, 저급 알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노 및 나이트로로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 비치환되거나 치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 시놀리닐, 퓨릴, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이속사졸릴, 나프틸, [1,7]나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 퓨리닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리미디닐, 피리미도[3,2-c]피리미디닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 및 트라이아졸릴로 구성된 군에서 선택되는 탄소환식 또는 헤테로환식 아릴 기이고;
    R4는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 치환된 6 내지 8원 사이클로알킬 고리인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일, 3-노르아다만틸, 아다만탄-1-일, 아다만탄-1-일-메틸, 아다만탄-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 또는 사이클로헵틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Z가 C1-C4 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알킬-페닐, 페닐-C1-C10 알킬, 피리딘 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 헤테로환식 고리인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z가 2-에틸-피페리딘, 3-페닐-피롤리딘, 3-(피리딘-3-일)-피롤리딘, 4-클로로-데카하이드로-퀴놀린, 4a-브로모-데카하이드로-아이소퀴놀린, 6-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린, 3-사이클로헥실-피페리딘, 3-벤질-피페리딘, 데카하이드로-퀴놀린 및 데카하이드로-아이소퀴놀린으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 비치환된 벤조티오펜 또는 페닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 할로겐, 저급 알콕시 및 C1-C4 알킬중의 하나 이상으로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (3-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(트랜스-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온,
    (3-벤질-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(3-피리딘-3-일-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-m-톨릴-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조나이트릴,
    4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조나이트릴,
    [5-(4-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-t-부틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-바이페닐-4-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-바이페닐-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-나프탈렌-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-퀴놀린-5-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-퀴놀린-3-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤즈알데하이드,
    3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤즈알데하이드,
    1-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-에탄온,
    1-{3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-에탄온,
    [5-(3-아미노-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    N-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-아세트아미드,
    (1-메틸-5-티오펜-3-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-[2,2']바이티오페닐-5-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-퓨란-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-벤조[b]티오펜-3-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-티안트렌-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(3-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(4-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(2-메틸설파닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    {5-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (4-클로로-옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    [5-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(5-클로로-2,4-다이플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-플루오로-바이페닐-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (4a-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(3-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(4-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    3-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스터,
    4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산 메틸 에스터,
    (E)-3-{4-[2-메틸-4-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카보닐)-2H-피라졸-3-일]-페닐}-아크릴산 메틸 에스터,
    [5-(3-하이드록시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-다이벤조퓨란-4-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(4-페녹시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(2-페녹시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3,4-다이메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(2,3,4-트라이메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-하이드록시메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(6-에톡시-나프탈렌-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [1-메틸-5-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(4-클로로-2-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [5-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 헥사하이드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-아미드,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로헵틸아미드,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    (1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-(4aR,8aS)-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일-메탄온,
    (6-브로모-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로옥틸아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아미드,
    1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-카복실산 사이클로헥실아미드,
    (3-벤질-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-피롤-1-일-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    (2-에틸-피페리딘-1-일)-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-메탄온,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 메틸-((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드, 및
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-2-일-아이소프로필-아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-(트랜스-옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    [5-(4-아이소프로필-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (5-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    [5-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    [5-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    [5-(2-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    [5-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 아다만탄-1-일아미드인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-아미드인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 ((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드인 화합물.
  20. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시킴을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009040696367-pct00057
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 삭제
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 에쥬번트를 포함하는, 제 2 형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
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