JP2008534647A - １Ｈ−ピラゾール４−カルボキシルアミドその製造方法および１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼとしてのその使用 - Google Patents

１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシルアミドその製造方法および１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書内に提供されているのは、式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩であり、ここでの置換基は、明細書に開示されたものである。これらの化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、例えば、II型糖尿病および代謝症候群などの疾患の処置に有用である。

Description

本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤に関する。該阻害剤は、例えば、ピラゾールおよびその誘導体を含み、II型糖尿病およびメタボリック症候群などの疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2008534647
［式中、
Ｒ１もしくはＲ２の一方が、水素もしくはアルキルであり、他方が、低級アルキルもしくは（ＣＨ２）ｐＹ（式中、Ｙは、置換もしくは非置換で、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式５〜１０員シクロアルキル環であり、ｐは、０もしくは１であり、ここで、Ｙ上の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンである）であるか、または
Ｒ１およびはＲ２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換もしくは非置換の環：Ｚ（式中、Ｚは、Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子とを含む、５〜７員単環式もしくは７〜１０員二環式の、飽和、部分不飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換の複素環であり、ここで、置換される複素環は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンで、一置換もしくは二置換されている）を形成し、
Ｒ３は、［２，２′］ビチオフェニル、１−メチルインドール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フラン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、キノリン、チアントレンおよびチオフェンからなる群から選択される芳香族環系であり、ここで、前記芳香族環は、非置換であるかまたはアミノ、シアノ、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アシル、低級アシル−アミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、２−（低級アルコキシ−カルボニル）−エテニル、低級アルキル、低級アルキル−チオ、ニトロ、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチル１個以上により置換されていてもよく、ここで、前記フェニル環は、追加として、フェノキシもしくはベンジルオキシで置換されていてもよい、または
Ｒ３は、
Figure 2008534647
（式中、Ａｒは、非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフロオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から選択される基１個以上により置換されていてもよい、炭素環または複素環アリール基である）であり、
Ｒ４は、低級アルキルである］
および薬学的に許容され得るその塩により特徴づけることができる。
以下に引用または依存した、全ての文書は、本明細書に参考として特別に組み込まれる。糖尿病は、世界中の多くの人々に影響を及ぼす重篤な疾病である。多くの国々で、肥満の傾向が高まるに連れ、その発生が増加している。該疾患の重篤な結末は、卒中、心臓疾患、腎障害、失明および切断のリスク増大などを含む。糖尿病は、インスリン分泌の低下および／またはインスリンに応答する末梢組織の能力障害により特徴付けられ、その結果として、血漿中のグルコース値が増加する。糖尿病には２つの形態：インスリン依存性および非依存性があり、糖尿病の大部分は、２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られる、該疾患の非インスリン依存型に罹患している。重篤な結果をもたらすため、糖尿病の拡大を防ぐ必要に迫られている。
ＮＩＤＤＭの処置は、一般に、体重減量、健康的な食事制限および運動プログラムから開始する。これらの因子は、糖尿病に関連する、心臓血管リスク増大に取り組む際に、特に重要となるが、疾患そのものの拡大を防ぐには、一般に効果でない。インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボース、およびチアゾリジンジオンを含む、入手できる、多くの薬物処置がある。しかし、これらの処置のそれぞれに欠点があり、糖尿病を処置する新規な薬物が依然として求められている。
メトホルミンは、空腹時の血漿中グルコース値を低下させて、末梢組織のインスリン感受性を高める効果的な薬剤である。メトホルミンは、インビボでは、グリコーゲン（グルコースを貯蔵する際の高分子形態）の合成増加を含む、多数の効果を有する［R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl. l, 29］。メトホルミンは、心臓血管の健康への好適結果と共に、脂質プロファイルへの有利な影響を有し、メトホルミンでの処置により、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドのレベル低下が得られる［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］。しかし、何年が経過すると、メトホルミンは効果を喪失し［R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005］、その結果、糖尿病の新規な処置が必要となる。
チアゾリジンジオンは、核内受容体：ペルオキシゾーム増殖活性化受容体γノ活性剤である。それは、血糖値の低下に効果的であり、その有効性は、主に、骨格筋のインスリン抵抗性を低下させることによるものであった［M. Tadayyon and S. A. Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジンジオンの使用に関する欠点の一つは、体重増加である。
スルホニル尿素は、膵臓β細胞のスルホニル尿素受容体に結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果、血糖値を低下させる。体重増加は、スルホニル尿素の使用にも関係し［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］、メトホルミンと同様に、時間の経過と共に有効性が低下する［R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニル尿素で処置した患者の多くが直面する更なる問題は、低血糖症である［M. Salas and J. J. Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
アカルボースは、酵素：α−グルコシダーゼの阻害剤であり、腸内で二糖類および複合炭水化物を分解する。それは、メトホルミンまたはスルホニル尿素よりも有効性が低く、腸の不快感および下痢を起こし、多くの場合、使用中止となる［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］。
代謝（メタボリック）症候群は、患者が以下の２種以上症状：肥満、高トリグリセリド血症、ＨＤＬコレステロールの低下、高血圧、および空腹時グルコース値の上昇を示す状態である。この症候群は、多くの場合、２型糖尿病の前兆であり、米国では、罹患率が高く、２４％の推定罹患率(prevalence)である（E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287,356）。代謝症候群を改善する治療剤は、２型糖尿病への進行を潜在的に遅めにしまたは停止するのに有用となる。
肝臓内では、グルコースは２種の異なる工程、つまり、糖新生（ピルビン酸塩からの一連の酵素反応において、新しいグルコースの産生する）および解糖（高分子グリコーゲンの分解によって、グルコースが産生する）で産生される。
糖新生の過程の重要な２種の酵素は、オキサルアセタートからホスホエノールピルバートへの変換を触媒するホスホエノールピルバートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、およびグルコース−６−ホスファートの加水分解を触媒して、遊離グルコースを得るグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）である。ＰＥＰＣＫにより触媒される、オキサルアセタートからホスホエノールピルバートへの変換は、糖新生における律速段階である。空腹時は、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅの両者とも、上方制御され、糖新生の速度が上昇する。これらの酵素のレベルは、コルチコステロイドホルモン（ヒトではコルチゾル、マウスではコルチコステロン）により、部分的に制御される。コルチコステロイドがコルチコステロイド受容体に結合すると、シグナリングカスケードの引き金がひかれ、これらの酵素の上方制御がもたらされる。
コルチコステロイドホルモンは、酸化１１−デヒドロ相対物（ヒトおよびマウスではそれぞれコルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン）と共に体内で見出され、グルココルチコイド受容体では活性を有さない。該ホルモンの作用は、コルチコステロイド受容体が発現される組織の局所濃度に依存する。組織中のレドックス酵素の作用があるため、この局所濃度は、血漿中のホルモンの循環レベルとは異り得る。ホルモンの酸化状態を修正する酵素が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型およびII型である。Ｉ型（１１β−ＨＳＤ１）は、インビボではコルチゾンからコルチゾルへの還元を担い、一方、II型（１１β−ＨＳＤ２）は、コルチゾルからコルチゾンへの酸化を担う。それらの酵素は、相同性が低く、異なる組織で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織および脳を含む多数の組織で高度に発現され、一方、１１β−ＨＳＤ２は、腎臓および結腸などの鉱質コルチコイドの標的組織において高度に発現される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾルの、鉱質コルチコイド受容体への結合を妨げ、この酵素の欠損が、明白な鉱質コルチコイド過剰（ＡＭＥ）症候群に関連することが見出された。
１１β−ヒドロキシステロイドの、コルチコステロイド受容体への結合が、ＰＥＰＣＫの上方制御に至り、そのため、上昇される血糖値に至り、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病処置のための有望なアプローチとなる。先の生化学的議論に加え、トランスジェニックマウスから、そしてヒトにおける小規模臨床試験からも、１１β−ＨＳＤ１阻害の治療可能性を確認する証拠が存在する。
トランスジェニックマウスを用いた実験は、１１β−ＨＳＤ１の活性の調節が、糖尿病および代謝症候群における有利な治療効果を有し得ることを示す。例えば、１１β−ＨＳＤ１遺伝子が、マウスでノックアウトされると、空腹は、Ｇ６ＰａｓｅおよびＰＥＰＣＫレベルの健常な上昇に至らず、動物はストレスまたは肥満関連の高血糖の影響を受けなくなる。その上、高脂肪食で肥満になったノックアウト動物は、体重の合う対照よりも空腹時グルコース値が有意により低い（Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは、改善された脂質プロファイル、インスリン感受性、および耐糖能を有することも見出された（N, M, Morton et al. J.Biol. Chem. 2001, 276, 41293）。マウスで１１β−ＨＳＤ１遺伝子を過剰発現することの影響も研究された。これらのトランスジェニックマウスは、脂肪組織において、上昇する１１β−ＨＳＤ１活性を示し、代謝症候群に関連する内臓肥満を呈していた。コルチコステロンのレベルは、脂肪組織では上昇していたが、血清中では上昇しておらず、マウスは、特に高脂肪食の場合に、肥満のレベルが上昇していた。低脂肪食を食べたマウスは、高血糖および過インスリン血症であり、糖不耐症およびインスリン抵抗性も示した（H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166）。
非選択性１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤：カルベノキソロンの影響が、ヒトにおける多数の小規模試験で研究された。一つの研究では、カルベノキソロンが、全身のインスリン感受性の上昇に至ることが見出されたが、この上昇は、肝臓グルコース産生の低下によるものであった（B. R. Walker et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155）。別の研究では、グルカゴン攻撃に応答する、低下するグルコース産生およびグリコーゲン分解が、糖尿病の対象では観察されたが、健常な対象では観察されなかった（R. C. Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285）。最後に、カルベノキソロンは、健常な高齢男性および２型糖尿病患者において、認知機能を改善することが見出された（T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734）。
グリチルレチン酸、アビエチン酸、およびカルベノキソロンを含む、１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２の多数の非特異的阻害剤が同定された。加えて、ケノデオキシコール酸、フラバノンおよび２′−ヒドロキシフラバノンを含む、１１β−ＨＳＤ１の、多数の選択的阻害剤が見出された（S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200およびR. A. S Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41）。
WO2004089470、WO2004089416およびWO2004089415（Novo Nordisk A/S）、ならびにWO0190090、WO0190091、WO0190092、WO0190093、WO03043999、WO0190094、WO03044000、WO03044009、およびWO2004103980（Biovitrum AB）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。WO2004112781およびWO2004112782は、創傷治癒を促進するための、これらの化合物の幾つかの使用方法を開示する。
WO03065983、WO03075660、WO03104208、WO03104207、US20040133011、WO2004058741、WO2005016877、およびWO2004106294（Merk & Co., Inc.）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
US2004122033は、肥満および肥満関連障害の処置のための、食欲抑制剤と１１β−ＨＳＤ１阻害剤との併用を開示する。
WO2004065351（Novartis）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
WO2004089415（Novo Nordisk A/S）は、癌および炎症関与疾患を含む疾患の処置のための、グルココルチコイド受容体のアゴニストと組み合わせる１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用を開示する。アミノケトン、ベンゾイミダゾール、カルボキシアミド、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシアミド、インドール、メチレンジオキシフェニルカルボキシアミド、オキサゾール−４−カルボキシアミド、オキサゾール−５−カルボキシアミド、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピラゾロ−４−カルボキシアミド、チアゾール−４−カルボキシアミド、チアゾール−５−カルボキシアミド、および１，２，４−トリアゾールを含む、複数の異なる分類の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が開示されている。
WO2004089416（Novo Nordisk A/S）は、インスリン抵抗性、脂質代謝異常(dyslipidemia)および肥満を含む疾患の処置のための、抗高血圧剤と組み合わせる１１β−ＨＳＤ１の阻害剤の使用が開示されている。WO2004089470（Novo Nordisk A/S）には、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての置換アミドを開示する。
WO2004089471（Novo Nordisk A/S）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを開示する。WO2004089896（Novo Nordisk A/S）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
WO2004011410、WO2004033427、およびWO2004041264（AstraZeneca UK Limited）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
WO02076435A2（The University of Edinburgh）は、アテローム保護性（atheroprotective）の脂質プロファイルを促進する組成物を製造する際の、１１β−ＨＳＤ１レベルを低下する薬剤の使用を請求する。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として挙げられた薬剤は、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲステロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシプレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスタ−４−エン−３，１１，２０−トリオンおよび３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７−オンを含む。これらの化合物はいずれも、本発明の化合物と構造が類似していない。
WO03059267（Rhode Island Hospital）は、１１−ケトテストステロン、１１−ケトアンドロステロン、１１−ケトプレグネノロン、１１−ケトデヒドロエピアンドロステンジオン、３α，５α−還元−１１−ケトプロゲステロン、３α，５α−還元−１１−ケトテストステロン、３α，５α−還元−１１−ケトアンドロステンジオン、または３α，５α−テトラヒドロ−１１β−デヒドロコルチコステロンなどの１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与により、グルココルチコイド関連状態を処置する方法を請求する。これらの化合物はいずれも、本発明の化合物と構造が類似していない。
WO2001070671（E. I. Du pont de Nemours & Co.）は、殺虫剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
EP360701（Rhone-Poulenc Agrochimie）は、農薬用殺真菌剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
DE3713774（Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.）は、農薬用殺真菌剤としての化合物を開示する。これらの化合物は、本発明の化合物と構造が異なる。
しかし、当該技術分野では、II型糖尿病および代謝症候群などの疾患の処置に有効性を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤のための要請がある。更に当該技術分野では、約１μM未満のＩＣ５０値を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤のための要請がある。
本明細書で用いられる述語が、特定の実施形態を説明する目的のものであり、限定する意図がないことを理解すべきである。更に、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法、装置および材料は、いずれも本発明の実践またはテストに用いることができるが、好ましい方法、装置および材料を、ここに記載する。
本明細書における用語「アリール」は、単環式または多環式芳香族環系を意味するのに用いられ、その環は、炭素環であってもよく、またはＯ、ＳおよびＮから選択される原子を１個以上含んでいてもよい。アリール基の例は、フェニル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ナフチル、［１，７］ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［３，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリルなどである。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、例えば、分枝状または非分枝状、環状または非環式、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビル基を意味し、置換または非置換であってもよい。環状ならば、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ７である。非環式ならば、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを含む）であり、より好ましくは、メチルである。それゆえ、本明細書に用いられる用語「アルキル」が、アルキル（分枝状または非分枝状）、置換アルキル（分枝状または非分枝状）、アルケニル（分枝状または非分枝状）、置換アルケニル（分枝状または非分枝状）、アルキニル（分枝状または非分枝状）、置換アルキニル（分枝状または非分枝状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルを含むことは理解されよう。飽和非環式分枝状または非分枝状基が、好ましいアルキル基である。
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、例えば、分枝状または非分枝状、環状または非環式、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビル基を意味し、前記環状低級アルキルは、Ｃ５、Ｃ６、またはＣ７であり、前記非環式低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル）から選択される。それゆえ、本明細書で用いられる用語「低級アルキル」が、低級アルキル（分枝状または非分枝状）、低級アルケニル（分枝状または非分枝状）、低級アルキニル（分枝状または非分枝状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニルおよびシクロ低級アルキニルを含むことは理解されよう。飽和非環式分枝状または非分枝状基が、好ましいアルキル基である。
アルキルおよびアリール基は、置換または非置換であってもよい。置換されていれば、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは、１個存在する。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；およびヘテロ原子を１個以上、好ましくは１個含む複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を含む。
低級アルキル基は、置換または非置換であってもよく、好ましくは、非置換である。置換されていれば、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは、１個存在する。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、アルキル基１個以上により置換されていてもよい。用語「低級アルコキシ」は、例えば、低級アルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素基を意味し、より好ましくは、フッ素または塩素基を意味する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）で示される化合物のいかなる薬学的に許容され得る塩を意味する。塩は、薬学的に許容され得る非毒性の酸および塩基（無機および有機の酸および塩基を含む）から製造してもよい。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容され得る塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウムの塩を含む。
詳細には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008534647
［式中、
Ｒ１もしくはＲ２の一方が、水素もしくはアルキルであり、他方が、低級アルキルもしくは（ＣＨ２）ｐＹ（式中、Ｙは、置換もしくは非置換で、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式５〜１０員シクロアルキル環であり、ｐは、０もしくは１であり、ここで、Ｙ上の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンである）であるか、または
Ｒ１およびＲ２が、結合するＮ原子と一緒になって、置換もしくは非置換の環：Ｚ（式中、Ｚは、Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子とを含む、５〜７員単環式もしくは７〜１０員二環式の、飽和、部分不飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換の複素環であり、ここで、置換された複素環は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンで一置換もしくは二置換されている）を形成し、
Ｒ３は、［２，２′］ビチオフェニル、１−メチルインドール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フラン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、キノリン、チアントレンおよびチオフェンからなる群から選択される芳香族環系であり、前記芳香族環は、非置換であるか、またはアミノ、シアノ、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アシル、低級アシル−アミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、２−（低級アルコキシ−カルボニル）−エテニル、低級アルキル、低級アルキル−チオ、ニトロ、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチル１個以上により置換されていてもよく、前記フェニル環は、追加としてフェノキシもしくはベンジルオキシで置換されていてもよい、または
Ｒ３は、
Figure 2008534647
（式中、Ａｒは、非置換であるか、または、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフロオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から選択される基１個以上により置換されていてもよい、炭素環または複素環アリール基である）であり、
Ｒ４は、低級アルキルである］
で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
先に定義した式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、置換された６〜８員シクロアルキル環であるそれらのものである。飽和単環式シクロアルキル環が、本明細書において好ましい。先に定義した別の好ましい化合物は、Ｒ２が、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−ノルアダマンチル、アダマンタン−１−イル、アダマンタン−１−イルメチル、アダマンタン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはシクロヘプチルであるそれらのものである。
先に定義した更に好ましい化合物は、Ｚが、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンまたはハロゲンで置換された、５〜７員複素環であるそれらのものである。好ましくは、Ｚは、２−エチル−ピペリジン、３−フェニル−ピロリジン、３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン、４−クロロ−デカヒドロ−キノリン、４ａ−ブロモ−デカヒドロ−イソキノリン、６−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン、３−シクロヘキシル−ピペリジン、３−ベンジル−ピペリジン、デカヒドロ−キノリンおよびデカヒドロ−イソキノリンからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３は、置換または非置換のベンゾチオフェンまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキル１個以上により置換されている。
先に定義した式Ｉで示される好ましい化合物は、
（３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（trans−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
（３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ビフェニル−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド、
３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド、
１−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノン、
［５−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
（１−メチル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−［２，２′］ビチオフェニル−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−チアントレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
｛５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（４ａ−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−安息香酸 メチルエステル、
４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−安息香酸 メチルエステル、
（Ｅ）−３−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−アクリル酸 メチルエステル、
［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ジベンゾフラン−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（６−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［１−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−アミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロヘプチルアミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−アミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、
（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−メタノン、
（６−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロオクチルアミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イルアミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロヘキシルアミド、
（３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、及び
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミド
からなる群から選択されるそれらのもの、および薬学的に許容され得るその塩である。
以下の化合物は、全て、本発明の特有の異なる好ましい実施形態を構成する：
（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（trans−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド、
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−アミド、及び
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド。
式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ好ましく、薬学的に許容され得るその塩は、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有し得、それゆえ、鏡像体混合物、ジアステレオマー混合物または光学的に純粋な化合物として存在し得る。
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を提供することは理解されよう。
先に記載したとおり、本発明の新規な化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することが見出された。それゆえ、それらは、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患、好ましくは、メタボリック障害の処置および予防に用いることができる。そのような疾患は、II型糖尿病、肥満およびメタボリック症候群を含む。
それゆえ、本発明は、また、先に定義した化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物に関する。
同様に、本発明は、治療的活性物質、ことに、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質、特に、II型糖尿病またはメタボリック症候群の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、先に記載の化合物を包含する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置の方法、特に、II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置の方法に関し、該方法は、先に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。好ましくは、前記治療的効果量は、約１０〜約１０００mg/日である。
本発明は、また、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置のため、特に、II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置ための、先に記載した化合物の使用を包含する。
本発明は、また、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用、特に、II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、先に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載した化合物を含む。
II型糖尿病またはメタボリック症候群の予防および／または処置が、好ましい適応症である。II型糖尿病が、特に好ましい。
別の実施形態において、本発明は、先に定義した化合物の製造方法に関し、式II：
Figure 2008534647
で示される化合物を、化合物：ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む。
本発明の別の実施形態は、先に定義した方法により製造される、先に定義される化合物に言及する。
本発明の化合物は、以下に示す一般的合成方法により、または具体的な実施例もしくはその類似方法により製造することができる。
Figure 2008534647
本発明の化合物を合成する一つの一般的アプローチを、スキーム１に示す。この方法によれば、式２で示されるβ−ケトエステルを、Ｘがジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）または低級アルコキシ（例えばエトキシ）を表す、式３で示される化合物に変換し、その後、式３で示される化合物をヒドラジンと反応させて、式４で示される化合物を得る。その後、式２で示される化合物中のエステル保護基を開裂して、得られるカルボン酸を式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンとカップリングさせて、式１で示される所望の化合物を得る。式３で示される化合物を得るための、式２で示される化合物の反応は、当該技術分野で周知の条件を用いて実施することができる。例えば、Ｘがジメチルアミノを表す場合、式２で示される化合物を約５０℃〜約１００℃の温度で、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式３で示される化合物を製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、H. H. Wassermann et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3743-3746； S. Gelin et al. Synthesis 1983, 566-568;およびJ. Svete et al. Synthesis 1990, 70-72に見出すことができる。Ｘがエトキシを表す場合、式２で示される化合物を還流温度で無水酢酸の存在下、トリエチルオルトホルマートで処理することにより、式３で示される化合物を製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えばL. Claisen Liebigs Ann. Chem. 1897, 297, 1-18; L. Crombie et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 464-471; M. S. S. Palanki et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004;およびM. T. Herrero et al. Tetrahedron 2002, 58, 8581-8589に見出すことができる。
式３で示される化合物とヒドラジンとの反応は、様々な条件下で実施することができる。例えば、式３で示される化合物を、アルコール（例えば、エタノール）などの不活性溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジンの酸付加塩と反応させることができる。ヒドラジンの酸付加塩を用いる場合、tert−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の更なる存在下、反応を実施する。反応は、約−２０℃〜約８０℃の温度で、好都合に実施する。この反応の条件の例は、文献、例えば、J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 739-740; G. Menozzi et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669-1676; F. R. Busch et al. PCT Int. Appl. WO2003051845; J. F. Lambert et al. PCT Int. Appl. WO2002044133; H. Shimotori et al. US 4,792,565;およびH. Ohki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,3191-3193に見出すことができる。
式４で示される化合物から対応するカルボン酸への開裂は、有機合成の分野で周知の反応条件を用いて実施され、その多くは、”Protective Groups in Organic Synthesis”[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991]に概要されている。例えば、Ｒ４がメチルまたはエチルを表す場合、化合物を適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物）中、１当量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは、水酸化リチウム）で処理することにより、反応を好都合に実施することができる。その反応は、約０℃〜約室温（好ましくは、室温）の温度で、実施することができる。別の実施例として、Ｒ４が酸性条件下で開裂され得る基（例えば、tert−ブチル基）を表す場合、エステルを無機強酸（例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素酸）または有機強酸（例えば、トリフルオロ酢酸などのハロゲン化アルカンカルボン酸）で処理してもよい。不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下、約０℃〜約室温（好ましくは、約室温）の温度で、反応が好都合に実施される。最後の（非限定的）例として、Ｒ４が接触水素化により開裂され得る基を表し、分子の残り部分がそのような条件で安定している更なる条件である場合、約室温および大気圧で、不活性溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール）の存在下、貴金属触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下で水素化することにより、反応を実施してもよい。
スキーム１による、Ｒ４が水素を表す構造４のカルボン酸と、構造：ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンとのカップリングは、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、必要に応じて、カップリング剤（その例の多くは、それ自体がペプチド化学において周知である）の存在下での、Ｒ４が水素を表す構造４のカルボン酸または適切なその誘導体（例えば、活性化エステル）と構造：ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンまたは対応する酸付加塩（例えば塩酸塩）との反応により、変換を実施することができる。約０℃〜約室温（好ましくは、約室温）の温度で、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの不活性溶媒中、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）、およびカップリング剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート）の存在下、そして反応速度を上昇させる物質（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の場合による更なる存在の下で、Ｒ４が水素を表す構造４のカルボン酸を構造：ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの塩酸塩で処理することにより、反応を好都合に実施する。あるいは、Ｒ４が水素を表す式４で示されるカルボン酸を活性化エステル誘導体（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）に変換し、続いて、これを構造：ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンまたは対応する酸付加塩と反応させることにより、反応を実行することができる。この反応手順は、約０℃〜約室温の温度で、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、カップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下、Ｒ４が水素を表す式４で示されるカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることにより実施することができる。その後、得られるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、室温付近で、適切な不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）などの塩基の存在下、構造：ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンまたは対応する酸付加塩で処理する。
Ｘがポリマー結合アミノ基を表す場合には、スキーム１に示した反応手順は、固相合成を用いて実施することもできる。このアプローチに従い、式２で示される化合物を、８０℃付近の温度で、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、酸触媒（例えば、ショウノウスルホン酸）の存在下、Ｎ−ホルミルイミダゾールジメチルアセタールおよびポリマー結合アミン（アニリン官能基化セルロース誘導体など、例えば、Iontosorb, Usti nad Labem, Czech Republicから入手できる４−アミノフェニルスルホニルエトキシセルロース）で処理して、Ｘがポリマー結合アニリンを表す式３で示される化合物を得る。その後、式３で示される化合物を、溶媒の沸点付近の温度で、アルコール（例えば、イソプロパノール）などの不活性溶媒中、ヒドラジンで処理することにより、式４で示される化合物に変換する。この反応の条件の例は、文献、例えばL. De Luca et al. J. Comb. Chem. 2003, 5, 465-471に見出すことができる。
Figure 2008534647
式１で示されるピラゾール−４−カルボキシアミドは、スキーム２により製造され得、ここで、式５で示されるβ−ケトアミドを、Ｘがジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）または低級アルコキシ（例えば、エトキシ）を表す式６で示される化合物に変換し、その後、式６で示される化合物をヒドラジンと反応させて、式１で示される化合物を得る。式６で示される化合物を得るための式５で示される化合物の反応は、当該技術分野で周知の条件を利用して実施することができる。例えば、Ｘがジメチルアミノを表す場合、式５で示される化合物を、約５０℃〜約１００℃の温度で、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより、式６で示される化合物を製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、R. Zupet et al. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731-1740; D. E. Seitz et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1413-1416; A. V. Rama Rao et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439-42;およびP. Kocienski et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4481-4に見出すことができる。Ｘがエトキシを表す場合、式５で示される化合物を、還流温度で、無水酢酸の存在下、トリエチルオルソホルマートで処理することにより、式６で示される化合物を製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えばJ. H. Dewar et al. J. Chem. Soc. 1961, 3254-3260に見出すことができる。
式６で示される化合物とヒドラジンとの反応は、様々な条件下で実施することができる。例えば、式６で示される化合物を、アルコール（例えば、エタノール）などの不活性溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジンの酸付加塩と反応させることができる。ヒドラジンの酸付加塩が用いられる場合、tert−アルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の更なる存在下、反応を実施する。その反応は、約−２０℃〜約８０℃の温度で、好都合に実施する。この反応の条件の例は、文献、例えば、A. X. Wang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2787-2792; T. A. Elmaati et al. Pol. J. Chem. 2002, 76, 945-952 Chemical Abstracts AN 2002:501464;およびG. Giacomelli et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 537-541に見出すことができる。
スキーム２に示す反応手順は、Ｘがアニリンを表す場合にも実行することができる。つまり、約１２５℃〜約１４０℃などの高温で、不活性溶媒（例えば、ケロセン）の場合による存在下、Ｎ−（アルコキシメチレン）アニリンで処理することにより、式５で示される化合物から、式６で示される化合物を製造することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、F. B. Dains Chem. Ber. 1902, 35, 2496-2500; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569;およびO. S. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114, 3471-3484に見出すことができる。その後、式６で示される化合物を、溶媒の還流温度付近の温度で、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジンで処理することにより、式１で示される化合物に変換することができる。この反応の条件の例は、文献、例えば、F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1909, 31, 1148-1157; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1916, 38, 1515; F. B. Dains et al. J. Am. Chem. Soc. 1918, 40, 562-569;およびA. N. Borisevich et al. Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986, 52, 641-7 （Chemical Abstracts AN 1987:458919）に見出すことができる。
Figure 2008534647
スキーム３に示すとおり、式７で示される３−アルコキシ−２−シアノアクリル酸エステルから出発して、式ＲＮＨＮＨ２で示されるヒドラジンと反応させて式８で示される中間体：５−アミノピラゾールを得、その後、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させて、式９で示される５−ピロリルピラゾールを得ることにより、式９で示される１−アルキル−５−ピロリルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造することができる。これを、スキーム１を参照しながら、先に議論したものと類似の反応により、本発明のカルボキシアミドに変換することができる。式７で示される３−アルコキシ−２−シアノアクリル酸エステル（例えば、３−エトキシ−２−シアノアクリル酸 エチルエステル）を還流温度で、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、式ＲＮＨＮＨ２で示されるヒドラジンで処理することにより、ピラゾール形成環化反応を好都合に実施することができる。次の、ピロール環を形成する環化は、中間体：５−アミノピラゾールを、１００℃付近の温度で、有機酸（例えば、酢酸）中、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと共に加熱することにより好都合に実施される。この方法に適した条件の例は、文献、例えば、M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050に見出すことができる。５−アミノ−１−アリールピラゾール−４−カルボン酸エステルを製造する手順の更なる例は、J. Svetlik Heterocycles 1984, 22, 2513-2516; J. R. Beck et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 267-270; およびT. Luebbers et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 821-826に見出すことができる。その後、式４で示されるカルボン酸エステルを、式１で示される本発明の化合物に変換するため、上記のものと類似の手順を用いて、式９で示されるカルボン酸エステルを対応するカルボン酸に加水分解して、式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンとカップリングすることができる。
Figure 2008534647
スキーム４に示すとおり、式１０で示される５−アミノピラゾール−４−カルボン酸エステルから出発し、臭素化剤（例えば、臭化銅(II)）の存在下、アミノ基をジアゾ化することにより、式１３で示される１−アルキル−５−ピロリルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造することができる。５０℃付近の温度で、ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素）などの不活性溶媒中、臭素供給源（例えば、臭素、臭化銅（II）、ジブロモメタンまたはブロモホルム）の存在下、式１０で示される化合物をアルキルニトリル（例えば、tert−ブチルニトリルまたはイソアミルにトリル）で処理することにより、反応を好都合に実施する。この反応に適した条件は、文献、例えば、L. R. Bech and M. P. Lynch US 4,620,865およびH. Mizukawa JP 2002003410に見出すことができる。式１１で示されるエステルから式１２で示されるアミドへの変換は、先に議論した、式４で示される化合物から式１で示される化合物への変換と類似しており、同様の反応を用いて実施することができる。式１２で示される化合物から式１３で示される本発明の化合物への変換は、有機ボロン中間体（例えば、アリールボロン酸またはそのエステル）を用いて、当業者に周知の反応であるSuzuki反応を用いて実施することができる。例えば、その反応は、約室温〜約１００℃、好ましくは、約室温〜約５０℃の温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えば、ジオキサン）または水などの好都合な不活性溶媒中、触媒量のパラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））もしくは反応系で還元され、パラジウム（０）を得る化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）の存在下、そして、触媒量のホスフィンリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−tert−ブチルホスフィン）の場合による更なる存在の下、またはパラジウム（０）とホスフィンリガンド（例えば、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム）とで予め形成させた錯体の存在下、そして無機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、水素化物またはリン酸塩（例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下、式１２で示される化合物をアリールボロン酸と反応させることにより好都合に実行することができる。この反応に適した条件は、文献、例えば、X.J.Wang and K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713-4716に見ることができる。式１０で示される出発原料は、式８で示される化合物を製造するための上記のものと類似の反応による、アルキルヒドラジンとの反応により、式７で示される３−アルコキシ−２−シアノアクリル酸エステルから製造することができる。この反応に適した条件は、文献、例えば、F. Bondavalli et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4875-4887; S. Schenone et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2529-2531; M. Kopp et al. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045-1050;およびP. Seneci et al. Synth. Commun. 1999, 29, 311-341に見出すことができる。
Figure 2008534647
スキーム５に示すとおり、Ｒ１が低級アルキルを表す式Ｉで示される化合物は、Ｒ１が水素を表す式１で示される化合物から、室温で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）との反応により、対応するアニオンを得ることにより、製造することができる。その後、これを単離せずに、再度室温で、式Ｒ１Ｘで示される低級アルキルハロゲン化物と反応させて、Ｒ１が低級アルキルを表す、式１で示される所望の化合物を得る。
式２で示される、多くのβ−ケトエステルの製造に適した方法は、様々な合成方法を用いる文献で公知である。これらの方法の多くのリストは、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]、例えば、ｐ６８５、６９４〜６９５および７６８に見出すことができる。式２で示される、多くのβ−ケトエステルの製造に適した合成方法の更なる例は、"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985]、ｐ４３７〜４３９および８２３〜８２４に見出すことができる。加えて、１００を超える、式２で示されるβケトエステルが、有機合成の平均的な当業者に周知のAvailable Chemicals Directoryに、市販のものとして列挙されている。
Figure 2008534647
式２で示されるβ−ケトエステルを製造する方法の一例を、スキーム６に概要している。Meldrum酸（１４）を、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレンまたは塩化エチレン）などの無水不活性溶媒中、式Ｒ３ＣＯＣｌで示される塩化アシルで処理する。その反応は、室温付近で、無水有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施する。この反応に適した条件は、文献、例えば、H. Emitenas et al. J. Org. Chem. 2001, 26, 6756-6761に見出すことができる。その後、得られる式１５で示される中間体を、溶媒として、アルコールを用いるか（例えば、アルコールがメタールまたはエタノールの場合）、またはベンゼンなどの不活性溶媒中で（例えば、アルコールがベンジルアルコールまたはtert−ブチルアルコールである場合）、式ＨＯＲ４で示されるアルコールと共に加熱する。反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で、好都合に実施される。この反応に適した条件は、文献、例えば、Y. Oikawa et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087-2088に見出すことができる。
Figure 2008534647
式５で示されるβ−ケトアミドは、式１５で示される中間体から、還流温度で、適切な不活性溶媒（例えば、トルエン）中、化学量論量の式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンで処理することにより製造することができる。この反応に適した条件は、文献、例えば、C. S．Pak et al. Synthesis 1992, 1213-1214に見出すことができる。
ヒドラジンの製造では、様々な方法が公知であり、"The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part1" [J. Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1975, 69-107]で再検討されている。アルキルヒドラジンの製造に有用な方法の例は、アルデヒドまたはケトンとヒドラジドとの反応と、それに続く還元および加水分解（CH 307629, Chem. Abs. 51:25623; N. I. Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413-5414）; 尿素のHofmann反応（J. Viret et al. Tetrahedron 1987, 43, 891-894）; アルキルアミンの求電子アミノ化（L. F. Audrieth and L. H. Diamond J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871;A. Koziara et al. Synth. Commun. 1995, 25, 3805-3812）;アルコールとＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノフタルイミドとのMitsunobu反応と、それに続く加水分解（N. Brosse et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 205-207）; アルキルアミンから対応するＮ−アルキルシドノンへの変換と、それに続く加水分解（J. Fugger et al. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1843-1848）；臭化アルキルとＮ′−イソプロピリデンホスホロヒドラジド酸 ジエチルエステルまたはジフェニルホスフィン酸ヒドラジドとの反応と、それに続く脱保護（S. Zawadzki et al. Synthesis 1987, 485-487; B. Mlotkowska and Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1987,19, 4731-4734）を含む。加えて、１２を超える置換または非置換アルキルヒドラジンが、Available Chemicals Directoryで、市販のものとして列挙されている。
式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの多くは市販されており、当業者に公知である。加えて、式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの合成については、平均的な当業者に公知の様々な方法が存在する。これらの方法の多くは、"The Chemistry of the Amino Group" [M. S. Gibson; S. Patai Ed. John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77]; "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985]、ｐ１１５３〜１１５４;および"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]のｐ１０６１〜１０６３に列挙されている。式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの製造の一例として、アルコール（例えば、アミルアルコール）中、（１Ｒ）−（＋）−ショウノウから誘導されたオキシムの溶液を、長時間（例えば、約４時間）かけて、少量ずつ添加するナトリウムで処理する。その反応は、溶媒の還流温度で実行し、生成物は（−）−エンドボルニルアミン塩酸、つまり、式ＨＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は、ボルニル部分を表す）で示される化合物である。この反応を実施する厳密な条件は、文献、例えばL. A. Paquette and R. F. Doehner, Jr. J. Org. Chem. 1980, 45, 5105-5113に見出すことができる。式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの製造の別の例として、Ｎ−１−シクロヘキセニルピロリジンおよびアクリロニトリルからの多段階手順で、順次、製造されるΔ１，９−オクタヒドロキノリンの溶解金属還元により、トランス−デカヒドロキノリンを製造することができる。これらの反応の条件は、F. W. Vierhapper and E. L. Eliel J. Org. Chem. 1975, 40, 2734-2742;およびL. A. Cohen and B. Witkop J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6595-6600に見出すことができる。式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミンの合成の更なる例としては、１−ヒドロキシアダマンタン−４−オンを、水性水酸化ナトリウムの存在下、還流エタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸と反応させ、１−ヒドロキシアダマンタン−４−オンオキシムを得る。その後、これを、還流温度で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、水素化アルミニウムリチウムで還元して、４−アミノアダマンタン−１−オールを得、それを好都合に単離し、塩酸塩として特徴づける。これらの反応の条件は、文献、例えば、H. W. Geluk and J. L. M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968, 24, 5369-5377に見出すことができる。式ＨＮＲ１Ｒ２で示されるアミン合成の最後の非限定的な例としては、有機合成の平均的な当業者に周知の、還元アミノ化と呼ばれるプロセツを用いて、アミンをケトンで処理してイミンを得、それを多数の還元剤のうちの一種で還元することにより、第二級アミンを製造することができる。この反応に用いられ得る条件の多くの例は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]、ｐ４２１〜４２３に列挙されている。例えば、アミンおよびケトンを、約室温で、メタノール塩酸の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）などの不活性溶媒中、還元剤（例えば、テトラブチルアンモニウム シアノボロヒドリド）で処理することができる。
式７で示される出発原料は、８０〜１６０℃で酸無水物触媒（例えば、無水酢酸）の存在下、シアノ酢酸エステルをトリアルキルオルソホルマートで処理することにより、好都合に製造される。そのような反応の条件は、文献、例えば、R. G. Jones J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4889-4891; N. J. Cusack et al. J. Chem. Soc. C 1971, 1501-1507;およびO. Ackermann et al. US 4,277,418に見出すことができる。
本発明の方法の実践において、当該技術分野で公知である通常の許容され得る方法を、単独または組合わせて、本発明の化合物のいずれか１種、または本発明の化合物のいずれかの組合わせ、または薬学的に許容され得るその塩の効果的量を投与する。つまり、該化合物または組成物を経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）、直腸内的に（例えば、坐剤または洗液）、経皮的に（例えば、皮膚へのエレクトロポレーション）または吸入により（例えば、エアロゾルにより）、そして錠剤および懸濁液などの、固体、液体または気体の投与形態で投与することができる。連続療法で、一つの単位用量形態で、または単回投与療法で無制限に、投与を実行することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）と結合して、オイルエマルジョンもしくは分散体の形態、または経皮もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
その組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、または気体であり得、つまり、該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティングまたは他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、または脂質−蛋白質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であり得。担体は、石油、動物、野菜または合成の供給源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）を含む、様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが、特に、注入可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、活性成分の滅菌水溶液を含み、それは、固体活性成分を水に溶解して、水溶液を生成し、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。該組成物は、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤または乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などを必要としてもよい。適切な医薬担体およびその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、効果的量の活性化合物を、適切な担体と共に、含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することができる。
本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢および体重、ならびに処置される対象の状態に依存し、最終的には担当医または担当の獣医により決定される。担当医または担当の獣医により決定される活性化合物のそのような量は、効果的量として、本明細書および特許請求の範囲に言及される。例えば、本発明の化合物の用量は、主として、約１０〜約１０００mg/日の範囲内である。
ここに、本発明を以下の実施例で更に記載するが、それは例証に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
パートＩ：好ましい中間体
試薬を、Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech, およびLancasterまたは以下に示す他の供給元より購入し、更に精製しないで使用した。ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを、以下のシステムを用いて記録した。質量スペクトルの測定用には、システムはMicromass Platform II spectrometer：陽モードにおけるＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）で構成する。同時クロマトグラフ分離を、以下のＨＰＬＣシステムで行った：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；グラディエント ３分以内に１０％Ｂ〜９０％Ｂで；平衡化時間 １分；流速 ２mL／min。
中間体１：（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2008534647
工程１．５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
ｔ−ブチル亜硝酸（２９．５mL、２２１．５mmol）、臭化第二銅（３９．７ｇ、１７７．５mmol）、及びアセトニトリルの混合物に、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（２５ｇ、１４８mmol）を少量ずつ３０分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で２時間、次に６５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を６N ＨＣｌ（４００mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。真空下で濃縮した後、粗残渣を０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン類のグラディエント（勾配）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（２８ｇ、８１％）を得た。
工程２．（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ＣＨ３ＯＨ（２５mL）及び水（２５mL）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（６．９ｇ、２９．６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７８ｇ、３２．６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で４時間撹拌し、次に、溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水で希釈し、溶液を濃ＨＣｌ（〜３mL）で、pH２に酸性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得て、それを更に精製しないで使用した。
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２９．６mmol）、デカヒドロキノリン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI；４．９ｇ、３５．５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１１mL、５９．２mmol）、およびＰｙＢｒｏｐ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム へキサフルオロホスファート）（Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL；１６．６ｇ、３５．５mmol）を、乾燥ジクロロメタン（７０mL）および乾燥ジメチルホルムアミド（２０mL）中に、一緒に混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。このときに、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を蒸発させ、残渣を、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（７．９ｇ、収率８２％）を得た。
中間体２：１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリド
Figure 2008534647
メタノール（１００mL）および水（１００mL）中の１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチルエステル（Maybridge plc, Cornwall, UK；２０ｇ、９１．２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．４ｇ、１００．３mmol）を加えた。反応混合物を還流下で４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌ（９mL）でpH２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発させて、１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得て、それを更に精製しないで使用した。
乾燥ジクロロメタン（１５０mL）およびピリジン（３．２mL、４０mmol）中の１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７．６５ｇ、４０mmol）の撹拌溶液に、フッ化シアヌル（５．４ｇ、４０mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その間、反応温度を室温に上げた。次に、砕氷を追加のジクロロメタンと共に加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリドを得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
中間体３：アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミン
Figure 2008534647
メタノール性ＨＣｌ（２．５M；１３．３mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）中の２−アダマンタノン（１．００ｇ、６．７mmol）の溶液に加え、次に、イソプロピルアミン（２．５mL、２９．４mmol）を加え、続いて、テトラブチルアンモニウム シアノホウ化水素（１．４１ｇ、５mmol）および４Ａモレキュラーシーブ約１ｇを加える。反応混合物を、ＴＬＣで判定して、反応が完了するまで、室温で撹拌する。次に、混合物を濾過し、濾液を１M ＨＣｌでpH１に酸性化し、溶媒を蒸発させる。残渣を水に取り、エーテルで抽出する。水層をＮａＯＨ溶液でpH１０に塩基性化し、得られる混合物をエーテルで数回抽出する。合わせるエーテル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ、アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミンを得る。
パートＩＩ：好ましい化合物の製造
方法Ａ
方法Ａによる本発明の化合物の製造
Figure 2008534647
Personal Chemistry製マイクロ波プロセス管（Biotage AB、スウェーデン）中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５mg）を、乾燥ＤＭＥ（１．５mL）中のボロン酸（０．１５mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（２mL）、および（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（中間体１；４９mg、０．１５mmol）の、窒素脱気した混合物に加えた。管を隔壁(septum)で密閉し、Personal Chemistry製マイクロ波合成システム（Biotage AB、スウェーデン）を用いて、１５０Ｗマイクロ波照射を１６０℃で５分間行った。反応混合物を室温に冷却し、次に、セライトおよびシリカプラグを通して濾過した。次に、溶離剤を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、目的生成物を、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製した後に得た。
方法Ｂ
方法Ｂによる本発明の化合物の製造
Figure 2008534647
市販アミン類（０．２mmol）を、１０mLのネジ付きPyrex管に分配した。各管に、乾燥ジクロロメタン（２mL）およびジイソプロピルエチルアミン（１mL）中の１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルフルオリド（中間体２；３９mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、かき混ぜにより室温で一晩撹拌した。このときに、反応混合物をジクロロメタン（３mL）で希釈し、水（２×２mL）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を得た。
方法Ｃ
方法Ｃによる本発明の化合物の製造
Figure 2008534647
乾燥ジクロロメタン（２mL）中の、アミン（０．２mmol）、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０mg、０．２mmol、Maybridge plc, Cornwall, UK）、ＤＩＰＥＡ（０．１４mL、０．８mmol、Aldrich）、ＰｙＢｒｏｐ（Chem-Impex International, Inc., Wood Dale, IL；１０２mg、０．８mmol）およびＤＭＡＰ（０．５mg、０．００４mmol、Aldrich）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、調節剤として、０．１％ＴＦＡを含有する、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。
以下の実施例番号１〜１０７の、本発明の化合物を、上記３方法のうちの１つにより製造した。
Figure 2008534647
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Figure 2008534647

Figure 2008534647
実施例１０８：１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド
Figure 2008534647
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散；１５mg、０．３７５mmol）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド（実施例９１；１００mg、０．３mmol）の冷（〜０℃）溶液に加え、混合物を３０分間撹拌する。ヨウ化メチル（３０μL、０．４９mmol）を加え、溶液をＴＬＣで判定して反応が完了するまで室温で撹拌する。水を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させ、調節剤として、０．１％ＴＦＡを含有する、１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミドを得る。
実施例１０９：１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミド
Figure 2008534647
メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミドを、アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミン（中間体３）および１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Maybridge plc, Cornwal1, UK）から、一般手順Ｃに従って製造する。
実施例１１０：本発明の化合物のインビトロでの試験
本発明の化合物による、１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、以下の試験により実証した：
精製したヒトＨＳＤ１を、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg／ml ＢＳＡ、０．０２％ルブロール、２０mM ＭｇＣｌ２、１０mMグルコース６−ホスファート、０．４mM ＮＡＤＰＨ、６０Ｕ／mlグルコース６−ホスファートデヒドロゲナーゼ中に希釈し、１．５ug／ml（酵素溶液）の濃度にした。ＤＭＳＯ中のコルチゾン（１００uM）を、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ（基質溶液）で１uMに希釈した。ＤＭＳＯ中の試験化合物（４０uM）を、順次ＤＭＳＯ中に３倍に希釈し、さらに、基質溶液中に２０倍に希釈した。酵素溶液（１０ul／ウェル）を３８４ウェルマイクロタイタープレートに加え、続いて、希釈した化合物溶液（１０ul／ウェル）を加えて、十分混合した。次に、サンプルを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、２８mM ＥＤＴＡ、１００nMビオチン−コルチゾール、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ中のＥＤＴＡ／ビオチン−コルチゾール溶液（１０ul／ウェル）を加え、続いて、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg／ml ＢＳＡ中の抗コルチゾール抗体（３．２ug／ml）５ul／ウェルを加えて、溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。１ウェル当り５ulの、５０mMトリス−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg／ml ＢＳＡ中のＥｕ−共役抗マウスＩｇＧ（１６nM）およびＡＰＣ−共役ストレプトアビジン（１６０nM）を加え、溶液を室温で２時間インキュベートした。Victor 5 reader (Wallac)で、時間分解蛍光を読み取って、シグナルを定量した。
種々の濃度での薬剤による、ＨＳＤ１活性の阻害率を、式 ％阻害＝１００＊［１−（Ｆｓ−Ｆｂ）／（Ｆｔ−Ｆｂ）］
（式中、
Ｆｓは、薬剤を含むサンプルの蛍光シグナルであり、
Ｆｂは、ＨＳＤ１および薬剤非存在下での蛍光シグナルであり、
Ｆｔは、ＨＳＤ１存在下であるが、薬剤非存在下での蛍光シグナルである）
により計算した。
試験化合物の阻害活性を、ＩＣ５０Ｓにより、または５０％阻害を与えた化合物の濃度により測定した。本発明の化合物は、好ましくは１０μM未満、好ましくは１０μM〜１nM、さらに好ましくは２μM〜５nMの範囲のＩＣ５０値を示す。
本発明の代表的な化合物による、１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害の結果を以下の表に示す：
Figure 2008534647
実施例１１１：本発明の化合物のインビボでの試験
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビボ阻害を、以下の試験により実証できる：
本発明の化合物を、水中の７．５％改質ゼラチンに配合し、マウス（雄Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ、日齢〜９７日）に、１００mg／kgで腹腔内(IP)投与する。３０分後、ゼラチンに配合したコルチゾンを、１mg／kgで皮下(s.c.)注射により投与する。さらに４０分後、血液サンプルをマウスから採取し、ＬＣ−ＭＳを用いて、コルチゾン、コルチゾール、および薬品の濃度を分析する。
阻害剤による、ＨＳＤ１活性の阻害率を、以下の式により計算する：
％阻害＝１００＊［１−（Ｃｉｎｈ／Ｃｖｅｈ）］
式中：
Ｃｖｅｈは、動物にビヒクルを投与するときの、コルチゾンのコルチゾールへの変換であり、
Ｃｉｎｈは、動物に阻害剤を投与するときの、コルチゾンのコルチゾールへの変換であり、ここで、変換Ｃは、式Ｃ＝［コルチゾール］／（［コルチゾール］＋［コルチゾン］）により求められる。
特定の実施態様のバリエーションが行われ得、そして添付の請求の範囲に依然として入り得るので、本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されないことが理解される。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を、水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする(lacqurer)。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸により、pHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (31)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008534647
    ［式中、
    Ｒ１もしくはＲ２の一方が、水素もしくはアルキルであり、他方が、低級アルキルもしくは（ＣＨ２）ｐＹ（式中、Ｙは、置換もしくは非置換で、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式５〜１０員シクロアルキル環であり、ｐは、０もしくは１であり、Ｙ上の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンである）であるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、結合するＮ原子と一緒になって、置換もしくは非置換の環Ｚ（ここで、Ｚは、Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子と、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子とを含む、５〜７員単環式もしくは７〜１０員二環式の、飽和、部分不飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の複素環であり、ここで、置換される複素環は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンもしくはハロゲンで、一置換もしくは二置換されている）を形成し、
    Ｒ３は、［２，２′］ビチオフェニル、１−メチルインドール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フラン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、キノリン、チアントレンおよびチオフェンからなる群から選択される芳香族環系であり、ここで、前記芳香族環は、非置換であるか、または１個以上の、アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アシル、低級アシル−アミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、２−（低級アルコキシ−カルボニル）−エテニル、低級アルキル、低級アルキル−チオ、ニトロ、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、ここで、前記フェニル環は、さらに、フェノキシもしくはベンジルオキシで置換されていてもよい、または
    Ｒ３は、式
    Figure 2008534647
    （式中、Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフロオロメチル、シアノおよびニトロからなる群から選択される、１個以上の基で置換されていてもよい、炭素環または複素環アリール基である）であり、
    Ｒ４は、低級アルキルである］
    で示される化合物および薬学的に許容され得るその塩。
  2. Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、置換される６〜８員シクロアルキル環である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−ノルアダマンチル、アダマンタン−１−イル、アダマンタン−１−イルメチル、アダマンタン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはシクロヘプチルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｚが、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−フェニル、フェニル−アルキル、ピリジンまたはハロゲンで置換される５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｚが、２−エチル−ピペリジン、３−フェニル−ピロリジン、３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン、４−クロロ−デカヒドロ−キノリン、４ａ−ブロモ−デカヒドロ−イソキノリン、６−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン、３−シクロヘキシル−ピペリジン、３−ベンジル−ピペリジン、デカヒドロ−キノリンおよびデカヒドロ−イソキノリンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ３が、置換または非置換のベンゾチオフェンまたはフェニルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ３が、１個以上の、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されている、請求項６記載の化合物。
  8. （３−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（trans−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
    （３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
    ４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
    ［５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ビフェニル−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ビフェニル−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−キノリン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド、
    ３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアルデヒド、
    １−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノン、
    １−｛３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノン、
    ［５−（３−アミノ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    Ｎ−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
    （１−メチル−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−［２，２′］ビチオフェニル−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−フラン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−チアントレン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ｛５−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （４−クロロ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    ［５−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （４ａ−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−安息香酸 メチルエステル、
    ４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−安息香酸 メチルエステル、
    （Ｅ）−３−｛４−［２−メチル−４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル｝−アクリル酸 メチルエステル、
    ［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ジベンゾフラン−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（６−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［１−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミド、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−アミド、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロヘプチルアミド、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−アミド、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
    （１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル−メタノン、
    （６−ブロモ−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロオクチルアミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イルアミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
    １−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 シクロヘキシルアミド、
    （３−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−ピロール−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    （２−エチル−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン、
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 メチル−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−アミド、及び
    １−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−２−イル−イソプロピル−アミド
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物および薬学的に許容され得るその塩。
  9. 前記化合物が、（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（トランス−オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  10. 前記化合物が、［５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  11. 前記化合物が、（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  12. 前記化合物が、［５−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  13. 前記化合物が、［５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  14. 前記化合物が、［５−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  15. 前記化合物が、［５−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンである、請求項１記載の化合物。
  16. 前記化合物が、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （アダマンタン−１−イルメチル）−アミドである、請求項１記載の化合物。
  17. 前記化合物が、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 アダマンタン−１−イルアミドである、請求項１記載の化合物。
  18. 前記化合物が、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）アミドである、請求項１記載の化合物。
  19. 前記化合物が、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミドである、請求項１記載の化合物。
  20. 方法が、式II：
    Figure 2008534647
    で示される化合物を、化合物：ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜１９のいずれかに定義されたとおりである）と反応させることを含む、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の製造方法。
  21. 請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
  22. 請求項１〜１９のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
  23. 治療的活性物質として使用される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
  24. １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の、処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
  25. １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の、治療および／または予防処置の方法、特に、II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置の方法であって、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  26. 前記治療的効果量が、約１０〜約１０００mg/日である、請求項２５記載の方法。
  27. １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の、治療および／または予防処置のための、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
  28. II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置ための、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
  29. １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
  30. II型糖尿病、肥満またはメタボリック症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物の使用。
  31. 本明細書の先に記載の発明。
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