JP4839377B2 - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１−阻害剤−２−１型糖尿病 - Google Patents

１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１−阻害剤−２−１型糖尿病 Download PDF

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Description

本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤に関する。阻害剤には、例えば、ピラゾロン及びその誘導体があり、II型糖尿病及び代謝症候群などの疾患の処置に有用である。
本出願は、２００５年８月３１日出願の米国仮特許出願第６０／７１３，０７４号の優先権の利益を主張し、その全ての内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる。
以下に引用又は依存する文書は全て、本明細書に参照により明示的に組み入れられる。
発明の背景
糖尿病は、ますます多くの世界中の人々に影響を及ぼしている重篤な疾病である。多くの国々で、肥満の傾向が高まるに連れ、糖尿病の罹患率が増加している。糖尿病の重篤な結末としては、卒中、心臓疾患、腎障害、失明、及び切断のリスク増大が挙げられる。
糖尿病は、インスリン分泌の低下及び／又はインスリンに応答する末梢組織の能力障害の結果、血漿中のグルコース値が増加することを特徴とする。糖尿病には２つの形態：インスリン依存性及びインスリン非依存性があり、糖尿病の大部分は、２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られる該疾患のインスリン非依存型に罹患している。重篤な結果をもたらすため、糖尿病を管理する必要性に迫られている。
ＮＩＤＤＭの処置は、一般に、体重減少、健康的な食事制限及び運動プログラムから開始する。これらの因子は、糖尿病に関連して増大した心臓血管リスクへの取り組みには特に重要であるが、疾患そのものの管理には一般に無効である。インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボース、及びチアゾリジンジオンなど利用できる薬物処置は多数ある。しかし、これらの処置のそれぞれに欠点があり、糖尿病を処置する新規な薬物が依然として求められている。
メトホルミンは、空腹時の血漿中グルコース値を低下させて、末梢組織のインスリン感受性を高める効果的な薬剤である。メトホルミンは、インビボでは、グルコースを貯蔵する際の高分子形態であるグリコーゲンの合成増加など、多数の効果を有する［R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl. l, 29］。メトホルミンは、脂質プロファイルへの有利な影響と、心臓血管の健康への好ましい結果も有する。メトホルミンでの処置により、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドのレベル低下が得られる［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］。しかし、メトホルミンは、年数が経過すると効力を失い［R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005］、その結果、糖尿病の新規な処置が必要となる。
チアゾリジンジオンは、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性剤である。それらは、血糖値の低下に効果的であり、その有効性は、主に骨格筋のインスリン抵抗性を低下させることによるものであった［M. Tadayyon and S. A. Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジンジオンの使用に関する欠点の一つは、体重増加である。
スルホニル尿素は、膵臓β細胞のスルホニル尿素受容体に結合し、インスリン分泌を刺激し、その結果、血糖値を低下させる。体重増加は、スルホニル尿素の使用にも関係し［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］、メトホルミンと同様に、時間の経過と共に有効性を失う［R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニル尿素で処置した患者の多くが直面する更なる問題は、低血糖症である［M. Salas J. J. and Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
アカルボースは、酵素α−グルコシダーゼの阻害剤であり、腸内で二糖類及び複合糖質を分解する。それは、メトホルミン又はスルホニル尿素よりも有効性が低く、腸の不快感及び下痢を起こし、多くの場合、使用中止となる［S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360］。
これらの処置の中には、長期にわたり効果的で重篤な副作用を有さないものがないため、２型糖尿病の処置のために新規な薬物が求められている。
代謝症候群は、患者が以下の症状：肥満、高トリグリセリド血症、ＨＤＬコレステロールの低下、高血圧、及び空腹時グルコース値の上昇のうち２種より多くを示す状態である。この症候群は、多くの場合、２型糖尿病の前兆であり、米国では罹患率が高く、推定罹患率は２４％である（E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287,356）。代謝症候群を改善する治療剤は、２型糖尿病への進行を潜在的に緩和又は停止するのに有用となる。
肝臓内では、グルコースは、２種の異なる工程：ピルビン酸塩からの一連の酵素反応により新しいグルコースが産生される糖新生、及び高分子グリコーゲンの分解によりグルコースが産生される解糖で産生される。
糖新生の過程の重要な２種の酵素は、オキサル酢酸からホスホエノールピルビン酸への変換を触媒するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、及び遊離グルコースを得るためのグルコース−６−リン酸の加水分解を触媒するグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）である。ＰＥＰＣＫにより触媒される、オキサル酢酸からホスホエノールピルビン酸への変換は、糖新生における律速段階である。空腹時は、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅが、両者とも上方制御され、糖新生の速度が上昇する。これらの酵素のレベルは、コルチコステロイドホルモン（ヒトではコルチゾル、マウスではコルチコステロン）により一部が制御される。コルチコステロイドがコルチコステロイド受容体に結合すると、シグナリングカスケードが惹起されて、これらの酵素の上方制御がもたらされる。
コルチコステロイドホルモンは、それらの酸化１１−デヒドロ相当物（ヒト及びマウスではそれぞれコルチゾン及び１１−デヒドロコルチコステロン）と共に体内で見出され、グルココルチコイド受容体では活性を有さない。該ホルモンの作用は、コルチコステロイド受容体が発現される組織の局所濃度に依存する。組織にはレドックス酵素の作用があるため、この局所濃度は、血漿中のホルモンの循環レベルとは異なる可能性がある。ホルモンの酸化状態を修正する酵素が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型及びII型である。Ｉ型（１１β−ＨＳＤ１）は、インビボではコルチゾンからコルチゾルへの還元を担い、II型（１１β−ＨＳＤ２）は、コルチゾルからコルチゾンへの酸化を担う。それらの酵素は、相同性が低く、異なる組織で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織及び脳などの多数の組織で高度に発現されるが、１１β−ＨＳＤ２は、腎臓及び結腸などの鉱質コルチコイドの標的組織において高度に発現される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾルと鉱質コルチコイド受容体との結合を妨害し、この酵素の欠損が、見かけの鉱質コルチコイド過剰（ＡＭＥ）症候群に関連することが見出された。
１１β−ヒドロキシステロイドとコルチコステロイド受容体との結合は、ＰＥＰＣＫの上方制御と、それによる血糖値の上昇をもたらすため、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病処置のための有望なアプローチとなる。上記の生化学的議論に加え、トランスジェニックマウスから、そしてヒトにおける小規模臨床試験からも、１１β−ＨＳＤ１阻害の治療可能性を確認する証拠が存在する。
トランスジェニックマウスを用いた実験から、１１β−ＨＳＤ１の活性の調整が、糖尿病及び代謝症候群における有利な治療効果を有し得ることが示された。例えば、１１β−ＨＳＤ１遺伝子がマウスでノックアウトされると、空腹によるＧ６Ｐａｓｅ及びＰＥＰＣＫレベルの健常な上昇が得られず、動物はストレス又は肥満に関連した高血糖に順応できなくなる。その上、高脂肪食で肥満になったノックアウト動物は、体重を合わせた対照よりも空腹時グルコース値が有意に低い（Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは、改善された脂質プロファイル、インスリン感受性、及び糖耐性を有することも見出された（N, M, Morton et al. J.Biol. Chem. 2001, 276, 41293）。マウスで、１１β−ＨＳＤ１遺伝子を過剰発現することの影響も研究された。これらのトランスジェニックマウスは、脂肪組織において１１β−ＨＳＤ１活性が上昇しており、代謝症候群に関連する内臓肥満を呈していた。コルチコステロンのレベルは、脂肪組織では上昇していたが血清中では上昇しておらず、マウスでは、特に高脂肪食の場合に肥満のレベルが上昇していた。低脂肪食を摂取したマウスは、高血糖及び過インスリン血症になり、糖不耐性及びインスリン抵抗性も示した（H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166）。
非選択性１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤であるカルベノキソロンの影響が、ヒトにおける多数の小規模試験で試験された。一つの試験では、カルベノキソロンが、全身のインスリン感受性を上昇させることが見出されたが、この上昇は、肝臓グルコース産生の低下によるものであった（B. R. Walker et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155）。別の試験では、グルカゴン負荷に応答したグルコース産生及びグリコーゲン分解の低下が、糖尿病の対象では観察されたが、健常な対象では観察されなかった（R. C. Andrews et al. J. Clin. Enocrinol. Metab. 2003, 88, 285）。最後に、カルベノキソロンは、健常な高齢男子及び２型糖尿病患者において認知機能を改善することが見出された（T. C. Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734）。
グリチルレチン酸、アビエチン酸、及びカルベノキソロンなど、１１β−ＨＳＤ１及び１１β−ＨＳＤ２の非特異的阻害剤が多数同定された。加えて、ケノデオキシコール酸、フラバノン、及び２′−ヒドロキシフラバノンなど、１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が多数見出された（S. Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200及びR. A. S Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41）。
WO2004089470、WO2004089416及びWO2004089415（Novo Nordisk A/S）は、代謝症候群ならびに関連の疾患及び障害の処置に有用な１１ｂＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関する。
WO0190090、WO0190091、WO0190092、WO0190093、WO03043999（Biovitrum AB）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関する。WO2004113310、WO2004112779、WO2004112781、WO2004112782、WO2004112783及びWO2004112784は、創傷治癒を促進するためのこれらの化合物の幾つかの使用方法に関する。
WO0190094、WO03044000、WO03044009、及びWO2004103980（Biovitrum AB）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関する。WO2004112785は、創傷治癒を促進するためのこれらの化合物の幾つかの使用方法に関する。
WO03065983、WO03075660、WO03104208、WO03104207、US20040133011、WO2004058741、及びWO2004106294（Merk & Co., Inc.）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関する。US2004122033は、肥満及び肥満関連障害の処置のための、食欲抑制剤と１１β−ＨＳＤ１阻害剤との併用に関する。
WO2005016877（Merk & Co., Inc.）；WO2004065351（Novartis）；WO2004056744及びWO2004056745（Janssen Pharmaceutica N. V.）；WO2004089367；WO2004089380及びWO2004089896（Novo Nordisk A/S）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関する。更にUS20050137209（AGY Therapeutics, Inc）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害による神経障害の処置のための方法及び組成物に関し；JP2005170939（Takeda Chemical Industries, Ltd.）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関し；WO2004097002（The Miriam Hospital）は、男性の生殖能を向上させる方法としての１１β−ＨＳＤ１の阻害剤の使用に関し；WO2005060963（Pfizer, Inc.）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての化合物に関し；WO2004089471（Novo Nordisk A/S）には、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが開示され；WO2005042513（Sterix Limited）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としてのフェニルカルボキシアミド及びスルホンアミド誘導体に関する。WO2004037251（Sterix Limited）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としてのスルホンアミドに関し；WO2004027047A2（Hartmut Hanauske-Abel）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関し；WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2005046685、及びWO2005047250（AstraZeneca UK Limited）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関し；WO2005044192（Amgen SF LLC及びJapan Tobacco Inc）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関する。
WO2004089415（Novo Nordisk A/S）は、癌を含む疾患及び炎症を伴う疾患の処置のための、グルココルチコイド受容体のアゴニストと併用される１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。WO2004089416（Novo Nordisk A/S）は、インスリン抵抗性、脂質代謝異常及び肥満などの疾患の処置のための、抗高血圧剤と併用される１１β−ＨＳＤ１の阻害剤の使用に関する。WO2004089470（Novo Nordisk A/S）は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての置換アミドに関する。
WO02076435A2（The University of Edinburgh）は、抗動脈硬化性脂質プロファイルを促進するための組成物を製造する際の、１１β−ＨＳＤ１レベルを低下させる薬剤の使用に関する。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として挙げられる薬剤としては、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲステロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグン−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスタ−４−エン−３，１１，２０−トリオン、及び３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７−オンがある。
WO03059267（Rhode Island Hospital）は、１１−ケトテストステロン、１１−ケト−アンドロステロン、１１−ケト−プレグネノロン、１１−ケト−デヒドロ−エピアンドロステンジオン、３α，５α−還元−１１−ケトプロゲステロン、３α，５α−還元−１１−ケトテストステロン、３α，５α−還元−１１−ケトアンドロステンジオン、又は３α，５α−テトラヒドロ−１１β−デヒドロコルチコステロンなどの１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与により、グルココルチコイド関連状態を処置する方法に関する。
しかし、当該技術分野では、例えばII型糖尿病及び代謝症候群などの疾患の処置に有効性を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤が求められている。更に当該技術分野では、約１μM未満のＩＣ５０値を有する１１β−ＨＳＤ１阻害剤が求められている。
発明の概要
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 0004839377
[式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、低級アルキル、低級アルコキシ−ベンジル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（ＣＨ２）ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ＣＨ２）ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキルは、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシ−カルボニル、ハロ−低級アルキル、フェニル−（オキソ−低級アルキル）及びヒドロキシ低級アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｐは、０又は１であり；
ｓは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
ハロ−低級アルキル、
非置換又は置換ナフチル、
非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいビフェニル、
Ｎ及びＳから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、非置換フェニルもしくは置換フェニル、又はハロ−低級アルキルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環、あるいは
非置換又は置換ベンゾチオフェンである]で示される化合物が提供されるが、
但し、以下の化合物を除外することを条件とする：
１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
２，７，８，８−テトラメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
１，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、及び
１，７，８，８−テトラメチル−２−ｏ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン。
本発明の別の実施形態において、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる実施形態において、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記患者における代謝障害の処置方法が提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤に関する。好ましい実施形態において、本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として有用である、式（Ｉ）：
Figure 0004839377
で示されるピラゾロン及び薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物を提供する。
式Ｉで示される化合物は、複数の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体及び鏡像異性体混合物、例えばラセミ体の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、４個の異なる置換基を伴う炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
本明細書で用いられた用語が、特定の実施形態を説明することを目的とし、限定する意図がないことを理解すべきである。更に、本明細書に記載されたものと類似又は均等な方法、装置及び材料を本発明の実践又は試験で用いることができるが、好ましい方法、装置及び材料をここに記載する。
本明細書における用語「アリール」は、単環式又は多環式芳香族環系を意味するのに用いられ、その環は、炭素環であってもよいか、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される原子を１個以上含んでいてもよい。アリール基の例は、フェニル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ナフチル、［１，７］ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［３，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリルなどである。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、例えば、分岐鎖状又は非分岐鎖状、環式（即ち、シクロアルキル）又は非環式、飽和（環式ならば部分飽和）又は不飽和のヒドロカルビル基を意味し、それは置換又は非置換であってもよい。環式ならば、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２、より好ましくはＣ３〜Ｃ１０、より好ましくはＣ３〜Ｃ７である。非環式ならば、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）であり、より好ましくはメチルである。それゆえ、本明細書で用いられる用語「アルキル」が、アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換シクロアルキニルを包含することは理解されよう。
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、例えば、分岐鎖状又は非分岐鎖状、環式又は非環式、飽和（環式ならば部分飽和）又は不飽和のヒドロカルビル基を意味し、前記環式低級アルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６又はＣ７であり、前記非環式低級アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）から選択される。それゆえ、本明細書で用いられる用語「低級アルキル」が、低級アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル及びシクロ低級アルキニルを包含することは理解されよう。
本明細書で単独又は併用で用いられる用語「アラルキル」は、水素原子１個以上、好ましくは１個が、上記定義されたアリール基に置き換えられた、上記定義されたアルキル又はシクロアルキル基を示す。好ましいのは、ベンジル、又はヒドロキシ、アルコキシもしくはハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルである。特に好ましいのは、ベンジルである。
アルキル及びアリール基は、置換又は非置換であってもよい。置換されているならば、一般に、置換基が１〜３個、好ましくは１個存在する。置換基としては、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばオキソ、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及びヘテロ原子を１個以上、好ましくは１個含む複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が挙げられる。
低級アルキル基は、置換又は非置換であってもよいが、好ましくは非置換である。置換されているならば、一般に、置換基が１〜３個、好ましくは１個存在する。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、例えばアルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、例えばアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば１個以上のアルキル基により置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素基を意味し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素基を意味し、より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉで示される化合物の生物学的有効性及び性質を保有し、適切な有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成された従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されたもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸から誘導されたものなどが挙げられる。塩基付加塩の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されたものが挙げられる。医薬化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、周知の技術であり、化合物の物理及び化学的安定性、例えば吸湿特性、流動性及び可溶性などの性質を改善する試みに用いられている。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)のp．196及びpp．1456-1457を参照されたい。
「薬学的に許容され得るエステル」は、従来どおりにエステル化された、カルボキシル基を有する式Ｉで示される化合物を指し、そのエステルは、式Ｉで示される化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、インビボで（生体内で）対応する活性カルボン酸に開裂される。インビボで対応するカルボン酸に開裂される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、水素が、例えば複素環、シクロアルキルなどで場合により置換された低級アルキルに置き換えられたものである。置換された低級アルキルエステルの例は、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されたものである。インビボで開裂される基は、例えば、エチル、モルホリノエチル、及びジエチルアミノエチルであってもよい。本発明に関連して、−ＣＯＮＨ２も、−ＮＨ２がインビボで開裂されてヒドロキシ基で置換されて、対応するカルボン酸を形成し得ることから、エステルとみなす。
医薬化合物の送達のためのエステルの例及び使用に関係する更なる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed(Elsevier, 1985)から入手できる。H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995)のpp. 108-109；Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996)のpp.152-191も参照されたい。
好ましいのは、Ｒ１が、低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
更に好ましいのは、Ｒ２が、ハロゲンによりオルト位で置換されたフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
式Ｉで示される別の好ましい化合物は、
Ｒ１が、フェニルであり；
Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物である。
好ましいのは、
Ｒ１が、フェニルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
同じく好ましいのは、
Ｒ１が、フェニルであり；そして
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ１が、非置換又は置換ベンジルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
更に好ましいのは、
Ｒ１が、ベンジルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
同じく好ましいのは、
Ｒ１が、ベンジルであり；そして
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、式Ｉで示される化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、
Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
同じく好ましいのは、
Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
同じく好ましいのは、
Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
好ましいのは、
Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、式Ｉで示される化合物である。
更に好ましいのは、
Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、式Ｉで示される化合物である。
特に好ましい式Ｉで示される化合物は、前記化合物が、下記からなる群から選択されるものである：
（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン。
更に好ましい式Ｉの化合物は、前記ハロ低級アルキルがトリフルオロメチル又はトリフルオロエチルであるものである。
特に好ましい式Ｉの化合物は、前記化合物が下記からなる群より選択されるものである:
（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン。
本発明の更に好ましい化合物は、下記のリストから選択されるものである：
１． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２． （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３． （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４． （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１９． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２１． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２６． ４−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
２７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２８． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
２９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３１． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３６． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
３９． （４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
４０． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４１． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−３−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４４． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４５． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４６． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−アセチル−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
４９． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５１． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（４−ヨード−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５２． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５３． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５４． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５５． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５７． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
５９． （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１，２−ジフェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６０． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６１． （４Ｓ，７Ｒ）−１，２−ジベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６３． （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６４． （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６５． （４Ｓ，７Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６６． （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６７． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
６９． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７０． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７１． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７３． ２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
７４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−イソプロピル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７６． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７８． （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
７９． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８１． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８２． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８４． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８５． （４Ｒ，７Ｓ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
８９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９１． ［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
９２． ［（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
９３． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９５． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９６． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９７． （４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９８． （４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
９９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１００． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０１． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０４． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０５． （４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１０９． （４Ｓ，７Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１０． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１１． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１２． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１３． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１４． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１６． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１８． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１１９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２０． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２１． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２２． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２６． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２７． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２８． （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１２９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３０． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３１． ４−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
１３２． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３３． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３６． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３７． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１３９． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４０． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４１． （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４２． （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４３． （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４４． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４５． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４７． （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４８． （４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−２−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１４９． （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５０． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５１． （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５２． （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５３． ２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
１５４． （４Ｓ，７Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５５． （４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
１５６． （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
１５７． （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン。
更に好ましいのは、式１６：
Figure 0004839377
で示される化合物を、式１３：
Figure 0004839377
で示される化合物の存在下で反応させることにより、式１：
Figure 0004839377
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義されたとおりである）
で示される化合物を得ることを含む、本発明の化合物の製造方法である。
同じく好ましいのは、治療上活性物質として使用するための、本発明の化合物である。
更に好ましいのは、代謝障害の処置用の医薬を製造するための、本発明のそれらの化合物である。
同じく好ましいのは、本発明の化合物及び治療的に不活性の担体を含む医薬組成物である。
更に好ましいのは、糖尿病、肥満又は代謝症候群の処置用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
好ましいのは、記載された方法により製造される、本発明の化合物である。
同じく好ましいのは、本発明の化合物を有効量投与することを含む、代謝障害の処置方法である。
更に好ましいのは、本発明の化合物を有効量投与することを含む、糖尿病、肥満又は代謝症候群の処置方法である。
本発明の化合物の一般的合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によっても製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法は、実施例に示されている。一般に式Ｉで示される化合物は、スキーム１、又はスキーム３により製造することができる（以下参照）。これらの反応の出発原料の供給源も、記載されている。他に断りがなければ、以下の構造は相対的立体化学を示し、以下に記載された化学変換はカンファーのラセミ体又はいずれかの鏡像異性体から誘導された化合物で実施され得ることに留意されたい。
スキーム１による本発明の化合物の調製
Figure 0004839377
式１で示される化合物は、式２を有し、ラセミ体として又はいずれかの鏡像異性体として、例えばAldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから市販されるカンファーから製造することができる。つまりカンファーを、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、例えば約−７８℃の低温で、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基で処理する。その後、得られた溶液をドライアイスに添加して、エンドカンファーカルボン酸とエキソカンファーカルボン酸との混合物を得るか、又は乾燥二酸化炭素ガスをそのアニオンの溶液にバブリングして、同生成物を得る。この反応に適した条件は、文献、例えばW. W. Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839に見出すことができる。３−カンファーカルボン酸ラセミ体は、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIのSALORカタログで市販されている。
Figure 0004839377
その後、得られた式３で示されるケト酸を、有機合成の当業者によく知られる多数の手順の一つを用いて、式４（式中、Ｒ２は、アリールである）で示されるアリールヒドラジドに変換することができる。例えば式３で示されるケト酸を、無溶媒で、又はベンゼンのような不活性溶媒中、約−５℃〜約８０℃、好ましくは約−５℃〜約室温の温度で、塩化チオニルのような塩素化剤で処理することにより、式１３で示される酸塩化物に変換することができる。これらの反応に適した条件は、文献、例えばH. Staudinger and S. Schotz Chem. Ber. 1920, 53B, 1105-1124 Chemical Abstracts 14: 18286; S. Nagai et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1764-1770;及びW. W. Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839に見出すことができる。その後、酸塩化物を不活性溶媒（例えばベンゼンなどの芳香族炭化水素）中、約室温で式ＡｒＮＨＮＨ２で示されるアリールヒドラジンで処理して、式４で示されるヒドラジドを得る。その後、このヒドラジドを約１００℃で水酸化ナトリウム水溶液で処理すると、式５（式中、Ｒ２は、アリールである）で示されるピラゾロンを得ることができる。この反応の条件は、文献、例えばA. Esanu GB2157690に見出すことができる。あるいはヒドラジドを濃塩酸で処理して、環化を起こさせてもよい。この反応の条件は、文献、例えばH. Wahl, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899, 32, 1987-1991に見出すことができる。
あるいは、式５で示されるピラゾロンは、式３で示されるケト酸をエステルに変換し、次にアリールヒドラジンと反応させることにより、そのケト酸から製造することができる。例えばおよそ室温でエタノール中の硫酸を用いて、式３で示されるケト酸を式６で示されるエチルエステルに変換することができる（以下参照）。その後、得られたエチルエステルを、トルエンのような不活性溶媒中、三塩化リン又はオキシ塩化リンのような塩素化剤の存在下、約１００℃でアリールヒドラジンで処理する。この反応に適した条件は、文献、例えばLaboratories Marinier FR 1.271.246及びFR701；及びH. Wahl Chem. Ber. 1899, 32, 1987-1991に見出すことができる。
Figure 0004839377
更なる代替法として、式１３で示される酸塩化物を式１４で示されるエチリデンヒドラゾンと反応させることにより、式５で示されるピラゾロンを調製することができる。この反応は、簡便には塩素化炭化水素のような不活性溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン）中、ピリジンのような芳香族塩基の存在下、約５０℃の温度で実施される。得られたヒドラジドは、約１００℃の温度で、塩酸と氷酢酸との混合物のような酸で処理することにより、所望のピラゾロンに変換することができる。式１４で示されるエチリデンヒドラゾンは、A. R. Maguire et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 745-762に記載された手順を利用して、式ＡｒＮＨＮＨ２で示されるアリールヒドラジンから調製される。
Figure 0004839377
ピラゾロン５を合成する更なるアプローチを、スキーム２ｂに示す。このアプローチによれば、式１３で示される酸塩化物を、式１５で示されるtert−ブトキシカルボニル保護ヒドラジンと反応させることができ、その中間体は、酸の存在下で環化させることができる。この反応は、簡便には式１３で示される酸塩化物を、１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒の存在下、約１００℃の温度で、式１５で示されるtert−ブトキシカルボニル保護ヒドラジン及びトリエチルアミン又はピリジンのような塩基と共に加熱して、中間体のヒドラジドを得、その後、これをジオキサンと酢酸との混合物のような溶媒中、再度塩酸で処理して、再度約１００℃で加熱することにより実施される。
式５で示されるピラゾロンを、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルと反応させて、式１で示される本発明の化合物を得ることができる。その反応は、簡便には式５で示されるピラゾロンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約１００℃の温度で、硫酸メチル、ヨウ化エチル、又は臭化ベンジルのような求電子体で処理することにより実施できる。その反応は、この場合においても、不活性溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の更なる存在下で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を、共溶媒としてのエタノールを任意で更に存在させた中で用いることにより実施することもできる。この反応に適した条件は、文献、例えばLaboratories Marinier FR 1.271.246及びFR701；及びG. H. Alt and J. P. Chupp Tetrahedron Lett. 1970,36, 3155-3158に見出すことができる。塩基の存在下では、アルキル化反応は、通常、窒素又は酸素上でアルキル化された生成物の混合物を提供する。これらの生成物は、通常、再結晶化又はクロマトグラフィーのような当業者に周知の方法を用いて容易に分離することができる。更に、式５で示されるピラゾロンを、水酸化カリウム水溶液中、約０℃で塩化ベンゾイルで処理してベンゾイルオキシピラゾールを得、次に約１００℃でハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルで処理して、Ｎ１−アルキル−又はＮ１−アラルキル−３−ベンゾイルオキシピラゾールを得、次に約１００℃において水酸化ナトリウム水溶液で処理して式１で示される化合物を得ることにより、式１で示される本発明の化合物に変換することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばH. Wahl Chem. Ber 1899, 32, 1987-1991に見出すことができる。
スキーム３による本発明の化合物の製造
Figure 0004839377
上記のとおり調製された式６で示されるケトエステルを、不活性溶媒（例えばエタノール）中、還流下、ヒドラジンで処理すると、式７で示されるピラゾロンを得ることができる。簡便な条件については、P. C. Guha 及び N. K. Seshadriengar Chem. Ber. 1936, 69B, 1212-1218、又はF. Ramirez and J. W. Saergent J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6297-6306を参照されたい。式５で示される化合物を式１で示される化合物に変換した上記の反応と類似の反応を利用すれば、式７で示されるピラゾロンを式８で示される置換ピラゾロンに変換することができる。適切な条件の例については、B. Jursic 及び N. Bregant Synth. Commun. 1989, 19, 2087-2094を参照されたい。その後、当該技術分野で知られる様々な反応の一つを利用して、式８で示される置換ピラゾロンを式１で示される化合物に変換する。例えば、Ｒ２がアリール基である場合、ＳＮＡｒ求核性芳香族置換反応又は銅触媒アリール化反応を利用することができる。例えば、式８で示されるピラゾロンを、エタノールのような不活性溶媒中、還流温度で、脱離基を持つ電子不足芳香族環（例えば、２，４−ジニトロフルオロベンゼン）で処理することができる。例えば、C. Dardonville et al. New Journal of Chemistry 1998, 22, 1421-1430;又はP. Nair et al. Tetrahedron 1960, 11, 140-147を参照されたい。更なる例として、式８で示されるピラゾロンを、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド又はジオキサン又はキシレン又はＮ−メチルピロリドン）中、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）又は塩化銅（Ｉ）又は酸化銅（II）又はシリカ担持銅）の存在下、塩基（例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムまたはリン酸カリウム又はtert−ブトキシナトリウム）の存在下、そして任意で配位子（例えば１，１０−フェナントロリン又はトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン又はエチレンジアミン）の更なる存在下、約８０℃〜約１５０℃の温度で、ハロ芳香族化合物（例えば臭化又はヨウ化ベンゼン誘導体又は複素環）で処理することができる。適切な条件の例は、文献、例えばM. Wolter et al. Org. Letters 2001, 3, 3803-3805; A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727-7729; B. Renger Synthesis 1985, 856-806; G. M. Coppola J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1249-1251; A. Greiner Synthesis 1989, 312-313; T. Maruyama et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 733-734; S.-K. Kang et al. Synlett 2002, 427-430;及びJ. H. M. Lange et al.Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1101-1104に見出すことができる。銅触媒の代わりにパラジウム触媒を用いて、同様の反応を実施することもできる（W. C Shakespeare Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035-2038参照）。三番目の例として、式８で示されるピラゾロンを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンとピリジンとの混合物のような塩基の存在下、酢酸銅（II）のような銅触媒の存在下で、約室温でアリールボロン酸で処理することができる。適切な条件の例は、文献、例えばD. M. T. Chan et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936;及びW. W. K. R. Mederski et al. Tetrahedron 1999, 55, 12757-12770に見出すことができる。Ｒ２がベンジル基又は式−ＣＨ２Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、複素環である）で示される基である場合、式８で示されるピラゾロンを適切なハロゲン化ベンジル又はクロロメチル−もしくはブロモメチル−複素環と反応させることにより、式１で示される化合物を製造することができる。その反応は、簡便には式８で示されるピラゾロンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、塩基の非存在下、約１００℃の温度で適切な求電子体で処理することにより実施することができる。特定の例、例えばＲ２基がピラゾールのような求電子構造を持つ場合、求電子体をマスキングする更なる保護基（例えばトリチル基）を含むハロゲン化ベンジル又はクロロメチル−もしくはブロモメチル−複素環を使用することが適切であろう。その後、式１で示される化合物の合成を完了させる更なるステップが必要となろう。求電子構造を持つＲ２基の例は、有機合成の当業者には明白であろう。一例は、１Ｈ−ピラゾールであり、その場合、トリチル基を簡便な保護基として用いることができる。トリチル基は、簡便にはジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去される。
Figure 0004839377
ピラゾロン８を合成する更なるアプローチを、スキーム４に示す。このアプローチによれば、式６で示されるケトエステルを、式１１で示されるtert−ブトキシカルボニル保護ヒドラジンと反応させると、式１２で示されるヒドラジドを得ることができる。この反応は、簡便にはケトエステルを溶媒の非存在下、約１００℃の温度でtert−ブトキシカルボニル保護ヒドラジンと共に加熱して中間体のヒドラジドを得、その後これを濃塩酸で処理して、再度約１００℃で加熱することにより実施することができる。上記に記載された式３で示されるケト酸から誘導された酸塩化物を、式６で示されるケトエステルの代わりに用い得ることは、有機合成の当業者には明白であろう。この場合、酸塩化物を塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）又は芳香族炭化水素（例えばベンゼン）のような不活性溶媒中、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、約室温で式１１で示されるtert−ブトキシカルボニル保護ヒドラジンで処理すれば、式１２で示されるヒドラジドが得られる。
Figure 0004839377
スキーム５に示すとおり、Ｒ１＝Ｒ２である場合、式６で示されるケトエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約１００℃の温度で、式Ｒ１ＮＨＮＨＲ２で示されるヒドラジンで処理することにより、式１で示される本発明の化合物を製造することができる。
Figure 0004839377
例えば、Ｒ２が炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ１が場合により置換された低級アルキル又はアラルキル基を表す、式１で示される化合物は、スキーム５ａに示すとおり製造することもできる。この方法によれば、式１０で示されるボロン酸を、式１１で示されるtert−ブトキシカルボニル保護アリールヒドラジンと反応させて、中間体である式１６で示される置換ヒドラジンを得、それを式１３で示される酸塩化物と反応させて、式１で示される化合物を得る。式１０で示されるボロン酸と式１１で示されるヒドラジンとの反応は、いずれの従来の条件下でも実施することができる。例えば、この反応は、簡便には１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのようなアミンの存在下、触媒としての酢酸銅（II）のような銅塩を用いて、約１００℃の温度で実施することができる。わずかに異なる反応条件を、類似の変換又は関連の変換に関する文献、例えば、G. W. Kabalka 及び S. K. Guchhait Org. Lett. 2005, 5, 4129-4131及びO. V. Dyablo et al. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38, 620-621に見出すことができる。式１６で示される置換ヒドラジン誘導体と式１３で示される酸塩化物との反応は、簡便には１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中、塩基（例えばトリエチルアミン又はピリジン）の存在下で実施される。その反応は、約０℃〜約室温の温度で実施することができる。この反応から、tert−ブトキシカルボニル保護基を持つヒドラジド中間体が形成される。このヒドラジド中間体の溶液の処理（例えばジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液で）により保護基が開裂され、式１で示される化合物に環化される。その環化反応は、約７０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で簡便に実施される。
Figure 0004839377
有機合成の当業者には明白なとおり、式１で示される多くの化合物は、官能基の相互変換により、他の式１で示される化合物から調製することができる。そのような相互変換の多くの例は、有機化学の分野では周知であり、非限定的な一例をスキーム５ｂに示す。この方法によれば、式１７で示される化合物（Ｒ１基が低級アルコキシカルボニル置換基を持つ式１で示される化合物である）を、低級アルコキシカルボニル基の還元により、式１８で示される化合物に変換することができる。この反応は、任意の従来の手段によっても実施することができる。例えば、式１７で示される化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、約０℃と約室温の間の温度で（簡便には約室温で）、水素化アルミニウムリチウム（又は水素化ジイソブチルアルミニウムなど）のような還元剤で処理してもよい。
本発明の化合物を調製するための出発原料の入手性
上記に述べたとおり、カンファーは、ラセミ体又はいずれかの鏡像異性体として、例えばAldrich Chemical Company, Milwaukee, WIから市販されている。式３で示される３−カンファーカルボン酸のラセミ体は、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WIのSALORカタログで市販されている。式６で示される化合物の鏡像異性体の１つである（−）−カンファーカルボン酸エチルは、Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UKから入手できる。
式ＡｒＮＨＮＨ２で示されるアリールヒドラジンの多くの例は、市販されている。例えば、市販試薬のＡＣＤディレクトリ（ACD directory）に、７００を超える入手可能なアリールヒドラジンが列挙されている。加えて、多くの手順が、更なる例を調製するための文献から入手できる。例えば、塩酸水溶液中のアニリンの溶液を約０℃の温度で亜硝酸ナトリウムの水溶液で処理して、対応するジアゾニウム塩を得、それを、ここにおいてもまた約０℃の温度で塩化スズ二水和物の水溶液で処理すると、所望のアリールヒドラジンを得ることができる。この反応に適した条件は、文献、例えばN. J. Green et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2991-3013; M. T. Makhija et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2317-2333; M. van der Mey et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2008-2016;及びR. West 及び H. F. Stewart J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 853-859に見出すことができる。加えて、芳香族求核置換を受け易い芳香環であり、その環が有機合成の当業者に周知で、フッ素のような脱離基、及びオルト又はパラ位のニトロ又はアミノスルホニルのような活性基を備えたベンゼン環を含み、２−クロロピリジン又は２−クロロピリミジンのようなハロ置換複素環も含む場合、アリールヒドラジンは、その芳香環化合物をアセトニトリル又はエタノールのような不活性溶媒中、約８０℃の温度においてヒドラジンで処理することにより調製することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばM. Pal et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3975-3984; E. W. Parnell J. Chem. Soc. 1959, 2363-2365; L. Ondi et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3714-3718;及びN. Guillot et al. Tetrahedron 1990, 46, 3897-3908に見出すことができる。あるいはアリールヒドラジンは、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラート誘導体をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、約−７８℃の温度でGrignard試薬のような有機金属試薬で処理し、その後、例えば塩酸のような酸による処理で保護基を除去することにより、調製することができる。この反応に適した条件は、文献、例えばJ. P. Demers 及び D. H. Klaubert Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4933-4934に見出すことができる。更なる代替例として、ヨウ化アリールをトリス（トリメチルシリル）ヒドラジド銅で処理することにより、アリールヒドラジンを調製することができる。この反応に適した条件は、F. D. King 及び D. R. M. Walton Synthesis 1975, 738-739に見出すことができる。
様々なアルキル化剤及びアラルキル化剤を用いて、本発明の化合物中のＲ１及び／又はＲ２基を導入することができる。そのような基の例は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、２−ヨードエタン、２−ヨードプロパン、臭化アリル、非置換もしくは置換の臭化ベンジル、又はブロモメチル置換された複素環である。これらの化合物の多くは、様々な供給元から市販されており、他の多くは、既知の化合物であり、有機合成の分野で周知の方法により調製することができる。これらの方法の多くのリストは、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]の例えばp313, 322-323, 353-363及び381-382に見出すことができる。多くのハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルの調製に適した合成方法の更なる例は、"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985]のp382-384に見出すことができる。
Ｒ２がアリール基を表す式１で示される本発明の化合物において、この基は、電子不足ハロ芳香族、又はハロゲン化アリール、又はアリールボロン酸から誘導することができる。これらの化合物の多くは、様々な供給元から市販されており、他の多くは、既知の化合物であり、有機合成の分野で周知の方法により調製することができる。例えば、ハロゲン化アリールの調製に有用な様々な方法は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]の例えばp316-318、及び345-346に見出されるはずである。多くのハロゲン化アリールの製造に適した合成方法の更なる例は、"Advanced Organic Chemistry"[J. March, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985]のp1155に見出すことができる。Available Chemical Directory (MDL Information Systems, San Leandro, CA)によれば、市販されているアリールボロン酸は８５０種存在する。加えて、アリールボロン酸の調製に適した多くの合成方法は、文献、例えば以下の参考文献：S. R. Holmes-Farley et al. US2003064963; C. Glende et al. Mutation Res. 2002, 515, 15-38; A. Fensome et al. US6,355,648;M. Gravel et al. J. Org. Chem 2002, 67, 3-15; D. Florentin et al. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1265-1272; M. P. Groziak et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7597-7605; W. Li et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397; S. L. Gilat et al. Chem. Eur. J. 1995, 1, 275-284; W. J. Dale et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 2598-2603;T. E. Jacks et al. Org. Proc. Res. Dev. 2004, 8, 201-212; D. Florentin et al. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1265-1272; A. Kuno et al. PCT Int. Appl. WO9604241; A. D. Borthwick et al. PCT Int. Appl. WO2003053925; F. C. Fischer et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1974, 93, 21-24; M. Takeshita et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 6643-6649に見出すことができる。アリールボロン酸の調製に有用な方法の更なる例を、以下に示す。
Figure 0004839377
式１０で示されるアリールボロン酸は、簡便にはスキーム６に従い、式９で示される臭化又はヨウ化アリールを、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）のような適切な不活性溶媒中、反応に適した温度（例えば、アルキルリチウムとの反応では約−７８度、又はマグネシウムとの反応では約室温）でアルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）又はマグネシウム（Grignard試薬を形成させるための）で処理し、次にホウ酸トリアルキルで処理して、式１０で示される化合物を形成させることにより合成することができる。
式１１で示されるＢｏｃ保護ヒドラジンは、様々な手順で調製することができる。例えば、Ｒ１ＮＨＮＨ２で示されるヒドラジンを不活性溶媒中、約−５℃〜約室温の温度で、チオ炭酸tert−ブチル−Ｓ−メチル又は二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることができる。そのような反応の適切な条件は、文献、例えばK. A. Jensen et al. Acta Chem Scand. 1968, 22,1-50、又はJ.-N. Xiang et al. WO2002070541に見出すことができる。あるいは、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノテトラクロロフタルイミド又はＮ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフタルイミドを、光延反応で式Ｒ１ＯＨで示されるアルコールと反応させ、次にヒドラジンで脱保護すると、式１１で示される化合物を得ることができる。ここにおいても、そのような反応の適切な条件は、文献、例えばM. -F. Pinto et al. Synth. Commun. 2002, 32, 3603-3610又はN. Brosse et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 4370に見出すことができる。
式１１の調製に適した式Ｒ１ＮＨＮＨ２で示されるアルキルヒドラジンは、市販されているか、又は当該技術分野で周知の反応を用いて製造することができる。例えば、カルバジン酸tert−ブチルは、アルキルアルデヒド又はケトンとの反応により生成されたヒドラゾンを還元することにより、還元的アルキル化に供される。酸（例えば硫酸）での処理によりtert−ブトキシカルボニル保護基を除去して、アルキルヒドラジンを得る。この反応に適した条件は、文献、例えばH. Hilpert Tetrahedron 2001, 57, 7675-7683;及びN. I. Ghali et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 5413-5414に見出すことができる。あるいは、アルキルアミンをＮ−（ジエトキシホスホロイル）−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）−ヒドロキシルアミンと反応させ、次に得られた中間体を酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）で処理すると、アルキルヒドラジンが得られる。この反応に適した条件は、文献、例えば、A. Koziara et al. Synth. Commun. 1995, 25, 3805-3812に見出すことができる。
式１５で示されるtert−ブトキシカルボニル保護アリールヒドラジンは、式ＡｒＮＨＮＨ２で示されるアリールヒドラジンを不活性溶媒［例えばアルコール（例えばメタノール）又は水と酢酸エチルのような有機溶媒との混合物］中で二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより製造することができる。反応は、簡便には室温で実施することができる。
本発明の方法の実践においては、当該技術分野で既知である通常の許容され得る方法を単独又は組合わせて、本発明の化合物のいずれか１種、又は本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルが効果的量投与される。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば口腔）、舌下、非経口（例えば筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば坐剤又は洗液による）、経皮（例えば皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えばエアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体の形態で投与することができる。連続療法での一単位の投与形態、又は随意の単回投与療法で、投与を実行することができる。治療組成物は、パモ酸のような親油性塩と混合したオイルエマルジョンもしくは分散体の形態、又は経皮もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
本明細書の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング剤、又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−蛋白質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を取り得る。担体は、石油、動物、野菜、又は合成品を起源とするもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、特に注入可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、活性成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体活性成分を水に溶解して水溶液を生成し、溶液を滅菌することにより調製される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物は、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などに付してもよい。適切な医薬担体及びその配合は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受取人に適切に投与するための適切な投与形態に調製することができる。
該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング剤及び抗酸化剤を含有することもできる。それらは、式Ｉで示されるもの以外の更なる活性成分など、他の薬学的な価値のある物質を含有することもできる。
本発明の化合物の治療上有効量又は投与量は、広い許容範囲内で変動してもよく、当該技術分野で既知の手法で決定してもよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、及び処置される患者など、個々の症例の各要件に適合させる。一般に、体重約７０kgの成人に経口又は非経口投与する場合、日用量約０．０１mg/kg〜約５０mg/kgが適切であろうが、指示された場合にはその上限を超えてもよい。投与量は、好ましくは約０．３mg/kg〜約１０mg/kg/日である。好ましい投与量は、約０．７０mg/kg〜約３．５mg/kg/日であってもよい。日用量を、単回投与もしくは分割投与してもよく、又は非経口投与では、連続注入で投与してもよい。
本発明の化合物は、いずれの従来の手段によっても製造することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例に示されている。一般に式Ｉで示される化合物は、以下のスキームにより製造することができる。これらの反応の出発原料の供給源も記載されている。
好ましい中間体の調製
中間体１：Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
メタノール（４０mL）中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート（．２３．６９ｇ、１０８．５mmol）を、約５℃に冷却したメタノール（２０mL）中のメチルヒドラジン（５．００ｇ、１０６．４mmol）の溶液に１．５時間かけて滴下した。添加が完了したとき、ｔｌｃ（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を−２０℃で一晩保存し、次に溶媒を蒸発し、Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４．３４ｇ、９２％）を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
中間体２：４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0004839377
工程１：３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トリフェニルメチルクロリド（１．１ｇ、３．６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−４−カルボキシル酸エチル（０．７５ｇ、３．６mmol）及びトリエチルアミン（１mL、７．２mmol）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発し、残渣を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２８ｇ、７９％）を得た。
工程２：（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１．０M；１．６mL、１．６mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、無水テトラヒドロフラン（１５mL）中の冷却した（約−１５℃）３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ、１．４mmol）の溶液に加えた。溶液を−１０〜−１５℃で４５分間撹拌し、次に−１０℃でロシェルの塩（２mL）の溶液でクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。酢酸エチル（２５mL）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次にそれを濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、週末にかけて高真空下で保持して、（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．６２ｇ、定量）を粘着性の白色の油状物として得た。
工程３：４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール
トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ、２．１mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）中の（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．６ｇ、１．５mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（５mL）中の四臭化炭素（０．５４ｇ、１．６mmol）の溶液を４つの部分に加えた。溶液を−２０℃で５分間、次に０℃で３時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ、０．６５mmol）及び四臭化炭素の更なる部分（０．２４ｇ、０．７２mmol）を加えた。溶液を３時間撹拌し、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ、２mmol）及び四臭化炭素の更なる部分を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発し、残渣を、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、４３％）を白色の固体として得た。
中間体３：（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸
Figure 0004839377
W. W. Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839の手順に従って、Ｄ−（＋）−カンファー（２５ｇ、１６４mmol）を、トルエン（１００mL）に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の１．８M溶液；１００mL、１８０mmol、１．１当量）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に温め、窒素流でドライアイスの過剰量に注意深く注ぎ入れた。混合物を撹拌しながら室温に温まるにまかせ、カルボキシラートを水（８００mL）に取り、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られた固体をジエチルエーテルで２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸（３０．４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
中間体４：（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸エチルエステル
Figure 0004839377
濃硫酸（１０ｍ）を、エタノール（２００mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸（中間体３；３０．４ｇ、１５５mol）の溶液に滴下した。溶液を５時間加熱還流し、室温で一晩保持し、次に５M ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。固体を濾別し、廃棄し、濾液を濃縮し、水（６００mL）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）及び濾過した。濾液を脱色炭（アルカリ性、Norit A）で撹拌し、セライトパッドで濾過し、蒸発して、（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸エチルエステル（２７．９ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。ＮＭＲは、これがエンド及びエキソエピマーの混合物であることを示す。
中間体５：（１Ｓ，４Ｓ）−３−カンファーカルボン酸エチルエステル
Figure 0004839377
（１Ｓ，４Ｓ）−３−カンファーカルボン酸エチルエステルを、上記の（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体４）の調製に関して記載されている手順を使用して、Ｒ−（−）−カンファーから総収率５６％で調製した。
中間体６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
手順Ａ：トルエン（５mL）中のオキシ塩化リン（１．１mL、１１．７mmol）の溶液を、トルエン（２５mL）中のフェニルヒドラジン（１．７５mL、１７mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（３．６５ｇ、１６．３mmol）との氷浴冷却混合物に加えた。氷浴を取り外し、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を約１０℃に冷却し、２．５M ＮａＯＨ溶液（５０mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に層を分離し、有機層を２．５M ＮａＯＨ（３×５０mL）で抽出した。合わせた水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、次に水層を氷酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜１６％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、RS-120カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．１ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。
Figure 0004839377
手順Ｂ：１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；４．３６ｇ、２０．３mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中のＮ−エチリデン−Ｎ′−フェニル−ヒドラジン（A. R. Maguire et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 745-762に従って調製した；２．６０ｇ、１９．４mmol）及びピリジン（２．５mL、３０．９mmol）の冷却した（約０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間、次に５０℃で２５分間撹拌した。次にそれを室温に冷却し、ジオキサン（１２mL）中の４M ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に氷酢酸（２０mL）を加え、混合物を油浴中で１００℃にて２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に蒸発した。ジクロロメタン（２００mL）を加え、溶液を５０％飽和ブライン（２×５０mL）で洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン（２×１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルのプラグを通して溶離して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５．０４ｇ、９７％）を橙色の泡状物として得た。
中間体７：（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
フェニルヒドラジン（１．１７ｇ、１０．８mmol）を、トルエン（２．５mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体５；２．４３ｇ、１０．８mmol）及び三塩化リン（１．１７ｇ、８．５mmol）の溶液に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。混合物を１２０〜１５０℃（油浴温度）で３時間加熱した。トルエン（１５０mL）及び１M ＮａＯＨ（１５０mL）を加え、混合物を振とうし、層を分離した。有機層を１M ＮａＯＨ（１００mL）で抽出した。合わせた水層をトルエン（２×１５０mL）で洗浄し、氷酢酸でｐＨ ４．５に酸性化した。得られた白色の固体を濾別し、水で洗浄し、一晩デシケーター中で乾燥した。固体を酢酸エチルに取り、それを加熱沸騰して、濾過した。ＮＭＲが主として（４Ｒ，７Ｓ）−７，８，８−トリメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オンを示した濾液を廃棄した。冷却時に、望まれない位置異性体である第２の収穫物を得た。濾液を蒸発し、エタノールから固体を再結晶化するように試みたが失敗した。エタノールを蒸発して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．３３ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
中間体８：（４Ｓ，７Ｒ）−１−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；１０．０ｇ、４４．６mmol）とフェニルヒドラジン（５mL、５０．８mmol）の希釈されていない混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を氷浴に冷却し、濃ＨＣｌ（５０mL）を加えた。次に反応混合物を１００℃に２．５時間加熱した。濃ＨＣｌの更なる部分（６０mL）を加え、ＬＣ−ＭＳが生成物の質量のみを示すまで反応混合物を１００℃で加熱した。ＮａＯＨ水溶液を使用して溶液をｐＨ６にし、固体を濾別し、１時間空気乾燥し、次に一晩真空中で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０．９ｇ、９１％）を得た。
中間体９：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン（１mL）中のオキシ塩化リン（０．３２mL、３．４mmol）の溶液を、トルエン（１９mL）中のｐ−トリルヒドラジン遊離塩基［水中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（２．１１ｇ、１６．４mmol）の溶液を５M ＮａＯＨ（１６mL）で処理し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発することによって調製した］と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；３．５０ｇ、１５．６mmol）との氷浴冷却混合物に加えた。氷浴を取り外し、混合物を３時間加熱還流した。２．５M ＮａＯＨ溶液（２０mL）を加え、層を分離した。有機層を０．５M ＮａＯＨ（３×５０mL）で抽出した。合わせた水層を氷酢酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。粗生成物を、酢酸エチルから再結晶により精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．３６ｇ、２６％）を黄色の固体として得た。
中間体１０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
トルエン（１０mL）中のオキシ塩化リン（０．３２mL、３．４mmol）、ｏ−クロロ−フェニルヒドラジン（０．９２ｇ、５．１mmol）及び（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；１．０５ｇ、４．７mmol）の混合物を、１０５分間加熱還流し、次に１M ＮａＯＨ（２５０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、溶媒を抽出物から蒸発した。トルエン（１０mL）及び三塩化リン（０．５mL、５．７mmol）を加え、混合物を３時間加熱還流した。１M ＮａＯＨ（２５０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３００mL）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層をＮａＯＨ（２００mL）で逆抽出した。合わせたＮａＯＨ抽出物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３２０mg、３１％）を黄色の固体として得た。
手順Ｂ
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（４３mL、３０９mmol）を、乾燥ジクロロメタン（２６０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；２３．２ｇ、１０３．８mmol）の冷却した（０℃）溶液に２〜３分間かけて加え、重い沈殿物を得た。ジクロロメタン（２５mL）を加え、続いてＮ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３０；１９．３６ｇ、７９．８mmol）を一度に加えた。ジクロロメタン（３５mL）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌し、次に油浴中で５０℃にて４時間加熱した。混合物を冷水（５００mL）に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×３００mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、高真空下で乾燥させて、Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２３．４ｇ、７０％）を淡い泡状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（５５mL）を、乾燥ジクロロメタン（５５mL）中のＮ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２３．４ｇ、５６mmol）の溶液にゆっくりと１〜２分かけて加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（３５０mL）を加えた。溶液を水（３×１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で週末の間乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１６．０７ｇ、９５％）を淡い固体として得た。
中間体１１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン（１５mL）中のオキシ塩化リン（０．３３mL、３．５mmol）、ｐ−クロロ−フェニルヒドラジン（７００mg、４．９mmol）及び（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；１．１ｇ、４．９mmol）の混合物を、一晩加熱還流し、次にトルエンをデカントして、ガム状物を得、これをトルエンで洗浄した。このトルエンをデカントした後、ガム状物を１M ＮａＯＨ溶液に溶解し、この溶液をトルエンで、次に酢酸エチルで抽出した。水層を氷酢酸で酸性化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２５２mg、１７％）を黄褐色の固体として得た。生成物の更なる量を下記のようにして得た：上記の酢酸エチル抽出物を酢酸水溶液と合わせ、混合物を撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、生成物（２３０mg、１６％）を褐色の固体として得た。
中間体１２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン（５mL）中のオキシ塩化リン（１．５mL、１６．１mmol）の溶液を、トルエン（２０mL）中の２−フルオロ−フェニルヒドラジン遊離塩基［水中の２−フルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（１２．６ｇ、７７．５mmol）を５M ＮａＯＨで処理し、酢酸エチルで抽出し、濾過し、蒸発することによって、物質３．１ｇ（２４．６mmol）を調製した］と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．０ｇ、２２．３mmol）との混合物に加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温で一晩保存し、次に更に３．５時間加熱還流した。１M ＮａＯＨ溶液を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（これは廃棄した）で洗浄し、次に氷酢酸でｐＨ５に酸性化した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、一晩空気乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．１２ｇ、１８％）を淡黄色の固体として得た。
中間体１３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン（５mL）中のオキシ塩化リン（１．５mL、１６．１mmol）の溶液を、トルエン（２０mL）中の２−フルオロ−フェニルヒドラジン遊離塩基［４−フルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（９ｇ、５５．３mmol）、水（１５０mL）及び３M ＮａＯＨ（４０mL）の混合物を、酢酸エチルで抽出し、濾過し、蒸発させることによって調製して、遊離塩基３．０５ｇ（４４％）を得た］と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．０ｇ、２２．３mmol）との混合物に加えた。混合物を室温で１０日間撹拌し、次に７時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、次に１M ＮａＯＨ（４００mL）を加え、溶液をトルエンで洗浄した。トルエン層を１M ＮａＯＨで抽出し、合わせた水層をトルエンで３回洗浄し、次にセライトで濾過した。濾液を氷酢酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに溶解し、０．２５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．６５ｇ、２６％）を淡黄色の固体として得た。
中間体１４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
トルエン中のオキシ塩化リン（１．３mL、１４mmol）の溶液を、トルエン中の２，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン遊離塩基［２，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（５．１８ｇ、２８．７mmol）と１M ＮａＯＨ（４００mL）との混合物を、酢酸エチルで抽出し、濾過し、蒸発させることによって調製して、遊離塩基３．０９ｇ（７５％）を得た］と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；４．３７ｇ、１９．５mmol）との混合物に加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温で週末の間放置し、次に更に４．５時間加熱還流した。追加のオキシ塩化リン（０．５mL、５．４mL）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。１M ＮａＯＨを加え、溶液をトルエンで洗浄した。トルエン層を１M ＮａＯＨで抽出し、合わせた水層をトルエンで洗浄し、次にセライトで濾過した。濾液を氷酢酸で酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに取り、濾過し、０．２５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶液を蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．６５ｇ、２６％）を白色の固体として得た。
手順Ｂ
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（６０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；５．４ｇ、２５．１５mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（３０mL）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−エチリデン−ヒドラジン（中間体２６；３．９２ｇ、２３．０４mmol）及びピリジン（２．９mL、３５．９mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間、次に５０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジオキサン（４M、１８mL、７２mmol）中のＨＣｌの溶液を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、次に氷酢酸（３０mL）を加えた。反応混合物を１００℃で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（２００mL）を加えた。溶液を５０％飽和ブライン（２×５０mL）で洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのプラグを通して溶離して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３．２ｇ、４５％）を橙色でガム状の固体として得た。
中間体１５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：２，６−ジクロロ−フェニルヒドラジン
１M ＮａＯＨ（５５mL）中の２，６−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（１１．７ｇ、５４．８mmol）、ブライン（２００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１００mL）の混合物を、ジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、２，６−ジクロロ−フェニルヒドラジン（９．８８ｇ、定量）を得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トルエン（１０mL）中のオキシ塩化リン（２mL、２１．５mmol）の溶液を、トルエン（２５mL）中の２，６−ジクロロ−フェニルヒドラジン（工程１から；５．１８ｇ、２９．３mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．９６ｇ、２６．６mmol）との混合物に加えた。混合物を油浴中で１１７℃にて７時間加熱し、次に室温で一晩放置した。１M ＮａＯＨ（２００mL）を加え、混合物を１１０℃の外温で４５分間加熱している間、機械的に撹拌して、褐色の沈殿物のすべてを溶解した。溶液を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。一番目の抽出物を廃棄し、２番目及び３番目の抽出物を蒸発して、赤色の固体１ｇを得た。水酸化ナトリウム溶液を氷酢酸（２０mL）で酸性化して、沈殿物を得て、それを濾別し、次に酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発して、赤色の固体２１０mgを得た。（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オンの合わせた収量は、１．２１ｇ（１３％）である。
中間体１６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン中のオキシ塩化リン（１．３mL、１４mmol）の溶液を、トルエン中の２−フルオロ−フェニルヒドラジン遊離塩基［２，３−ジメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（５．２３ｇ、３０．３mmol）、１M ＮａＯＨ（２００mL）、ブライン及び飽和重炭酸ナトリウムの混合物を、ジクロロメタンで抽出し、濾過し、蒸発することによって調製して、遊離塩基３．４７ｇ（８４％）を得た］と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．２０ｇ、２３．２mmol）との混合物に加えた。混合物を７時間加熱還流し、暗赤色の上澄み及び暗赤色のガラスを得た。上澄みをデカントし、蒸発した。残渣を１M ＮａＯＨ（１００mL）に溶解し、トルエンで洗浄した。暗赤色のガラスを加熱しながら１M ＮａＯＨ（２５０mL）に溶解し、溶液をトルエンで洗浄した。次にＮａＯＨ溶液を合わせ、酢酸エチル（２×３００mL）で洗浄し、次に氷酢酸の追加によりｐＨを４．５に調整した。固体が沈殿した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４．１７ｇ、６１％）をクリーム色の粉末として得た。
中間体１７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
トルエン（６mL）中のオキシ塩化リン（０．８mL、８．６mmol）の溶液を、トルエン（２５mL）中の３−ブロモ−フェニルヒドラジン（２．００ｇ、１０．７mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；２．４ｇ、１０．７mmol）との混合物に加えた。更なるトルエン１０mLを撹拌の促進のために加え、混合物を１１０〜１１５℃で一晩加熱した。トルエンをデカントし、残留した赤色のガラス状の物質をトルエンで洗浄し、次に１M ＮａＯＨに溶解した。溶液をトルエンで、次に酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣは、トルエン溶液が非常に少量の生成物を含有しているが、しかし酢酸エチル抽出物中にいくらかの生成物があることを示した。水層を酢酸で酸性化し、黄褐色の固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５２５mg、１４％）を得た。水性濾液を酢酸エチル溶液に加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２５０mg、７％）の更なるバッチを得た。
中間体１８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：３−ヨード−フェニルヒドラジン
水（６５mL）中の亜硝酸ナトリウム（１３．２ｇ、１８６mmol）の溶液を、濃塩酸（８０mL）中の３−ヨード−アニリン（４０．７１ｇ、１８２mmol）の冷却した（約０℃）混合物に、温度を０℃未満に維持することに注意しながら９０分間かけて加えた。混合物３０分間撹拌し、次に濾過した。濾液に、水中のスズ（ＩＩ）クロリド二水和物（１４２ｇ、０．６３mol）の溶液を滴下し、次に温度を０℃未満に維持しながら、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を冷蔵庫に一晩置き、次に濾過した。残渣をブラインで洗浄し、次に１：１ 石油エーテル／エーテル（７５０mL）、次に２：１ 石油エーテル／エーテル（３７５mL）で、洗液を廃棄した。残留残渣を５M ＮａＯＨ及びエーテルに溶解し、水層をエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、３−ヨード−フェニルヒドラジン（２５．３ｇ、５３％）を暗赤色で粘性の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トルエン（１０mL）中のオキシ塩化リン（１．９mL、２０mmol）の溶液を、トルエン（３０mL）中の３−ヨード−フェニルヒドラジン（工程１から；５．８６ｇ、２４．５mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．００ｇ、２２．２mmol）との氷浴冷却混合物に加えた。氷浴を取り外し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、２．５M ＮａＯＨ溶液（５０mL）を加えた。反応混合物を撹拌し、固体をへらで砕き、次に反応混合物を分液漏斗に移し、水、トルエン及び２．５M ＮａＯＨ（５０mL）を加えた。有機層を２．５M ＮａＯＨで抽出した。そして合わせた水層をトルエン（２×１００mL）で洗浄した。水層を氷酢酸でｐＨ４．９に酸性化し、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、RS-80カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．７５ｇ、２０％）を黄色の固体として得た。
中間体１９：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
メチルヒドラジン（７２０μL、１３．５mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５．００ｇ、２２．２mmol）との混合物を、２時間加熱還流した。冷却器を取り外し、溶液を２時間加熱した。メチルヒドラジンの更なる部分（７２０μL、１３．５mmol）をを加え、溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温で一晩保存して、エタノール（２０mL）と濃ＨＣｌ（２０mL）との混合物を加えた。混合物を５時間加熱還流し、次に５M ＮａＯＨ及びトルエンを加えた。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。塩を加え、溶液を酢酸エチルで再び抽出した。合わせたトルエン及び酢酸エチル抽出物を蒸発して、主に未反応ケト−エステルである油状物（３ｇ）を得た。酢酸（５０mL）及びメチルヒドラジン（７２０μL、１３．５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次に１時間還流した。反応混合物を濾過し、蒸発した。残渣をエタノールに取り、濾過し、再び蒸発させた。残渣を、１０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２７０mg、６％）を淡白色の固体として得た。
手順Ｂ
Figure 0004839377
Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１１．５ｇ、７８．７mmol）と（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；１７．６５ｇ、７８．７mmol）との混合物を、油浴中で１００℃にて３時間希釈せずに加熱した。濃ＨＣｌ（３０mL）をゆっくり加え、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。混合物を室温に放冷し、１M ＮａＯＨでｐＨを約６に調整し、混合物を再び冷却した。固体を濾別し、水で、次にヘキサンで洗浄し、最初に一晩空気乾燥により乾燥し、次に高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８．３ｇ、５１％）を白色の固体として得た。
中間体２０：（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド
Figure 0004839377
シュウ酸クロリド（５．５mL、６３．０５mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸（中間体３；４．０ｇ、２０．４mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンで３回共蒸発し、次に高真空下で乾燥して、（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（４．３６ｇ、１００％）を橙色の油状物として得た。
中間体２１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（２１．３mL、１５３mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１０．９ｇ、５１mmol）の冷却した（０℃）溶液に２分割して加え、濃厚な懸濁液を得た。ジクロロメタン（３０mL）を加え、続いてＮ′−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３３；９．８ｇ、３７．６mmol）を加えた。反応混合物を油浴中に５０℃にて置き、この温度で６時間加熱し、次に室温に放冷し、１時間撹拌した。反応混合物を水（２００mL）に注ぎ、２層を分離した。有機層を水（２×２００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、次に高真空下で９０分間乾燥して、Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４．９ｇ、９０％）を淡い泡状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（５０mL）を、ジクロロメタン（５０mL）中のＮ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４．８ｇ、３３．７mmol）の冷却した（０℃）溶液に２分割して加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に温まるにまかせ、４時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発し、ジクロロメタン（２５０mL）を加えた。溶液を水（４×１２５mL）及びブライン（１２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して、蒸発した。生成物を含有しているフラスコを箔で覆い、固体を高真空下で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１１．４ｇ、予想量の１０５％）を得た。この物質を更に精製しないで次の反応に使用した。
中間体２２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２０mL）中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．５５ｇ、１１．６mmol）の溶液を、約２℃に冷却し、メタノール（２０mL）中の２−トリフルオロメチル−フェニル−ヒドラジン（２．００ｇ、１１．４mmol）の溶液に滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発して、Ｎ′−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．１４ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Ｎ′−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．８５ｇ、６．６mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１２mL）とピリジン（０．６mL、７．６mmol）との混合物中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１．０９ｇ、５．１mmol）の氷浴冷却溶液に一度に加えた。混合物を撹拌の促進のために１，２−ジクロロエタン（６mL）で希釈した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。ジオキサン（３．６mL）中のＨＣｌの４M溶液を、冷却器を介して加え、溶液を数分間撹拌した。氷酢酸（７mL）を加え、反応混合物を油浴中で約１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発した。ジクロロメタンを加え、溶液をブラインで２回洗浄した。水性洗液をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、Analytical Sales Aspire 120gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製し、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（０．８０ｇ、４６％）を明褐色の固体として得た。
中間体２３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（１Ｒ，４Ｒ）−カンファーカルボン酸エチルエステル（中間体３；５ｇ、２２．３mmol）とベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（４．５７ｇ、２３．４mmol）との希釈していない混合物を、密閉管中で１００℃にて２日間加熱した。反応混合物を放冷し、次にそれを酢酸エチル（３００mL）で希釈し、２０％飽和ブライン（３×１２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィーにより２回精製した。まず最初に、化合物を、２０〜８５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCO 330gカラム上で、次に２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラム上で精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５４５mg、９％）を白色の泡状物として得た。
中間体２４：（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
Figure 0004839377
W. W. Shumway et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 5832-5839の手順に従って、Ｌ−（−）−カンファー（１５ｇ、９８．５mmol）を、トルエン（６２mL）に溶解し、−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中の１．８M溶液／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン；９８．５mL、１９７mmol、２当量）を添加漏斗を介して１５分間かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に温め、微紛ドライアイス（約３００ｇ）の過剰量に注意深く注ぎ入れた。トルエン（３０mL）を加え、溶液を室温に温まるにまかせた。ジエチルエーテル（１００mL）を加え、溶液を水（３×１５０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を２M ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体塩化ナトリウムで塩を振り、エーテル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１６．０ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
中間体２５：（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド
Figure 0004839377
シュウ酸クロリド（２．８mL、３２．１mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（中間体２４；２．１ｇ、１０．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の溶液に０℃で１０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で５分間、次に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンで３回共蒸発し、次に高真空下で２０分間乾燥して、（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（２．２ｇ、９６％）を橙色の油状物として得た。これを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
中間体２６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−エチリデン−ヒドラジン
Figure 0004839377
２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（Apollo；６．００ｇ、３２．３mmol）を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）と酢酸エチル（１５０mL）に分配した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（１００mL、次に５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン（４．５４ｇ、９８％）を明褐色の固体として得た。これを乾燥トルエン（５０mL）に取り、混合物をアルゴン下、０℃に冷却した。乾燥トルエン（１０mL）中のアセトアルデヒド（３．０mL、５３．４mmol）の溶液を、１５分かけて滴下し、溶液を０℃で５分間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物をフリザーに一晩保存し、次にそれを室温まで温め、濾過した。濾液を濃縮して、いくらかの水を含む褐色の油状物を得た。トルエンを加え、溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−エチリデン−ヒドラジン（４．６１ｇ、８４％）を、Ｅ及びＺ異性体（１Ｈ ＮＭＲによる）の混合物として褐色の油状物として得た。
中間体２７：Ｎ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
テトラヒドロフラン（４０mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１１．３ｇ、５１．３mmol）の溶液を、メタノール中のベンジルヒドラジン[ベンジルヒドラジン塩酸塩（１０．００ｇ、５１．３mmol）を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で中和することによって調製した]の冷却した（０℃）の溶液に１時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発した。得られた無色の油状物を、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．６０ｇ、３２％）を無色の油状物として得た。
中間体２８：Ｎ−シクロプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
工程１：シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３３mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１４．４０ｇ、６６mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１７mL）中のシクロプロピルアミン（５mL、７２．１mmol）の冷却した（０℃）溶液に２分間かけて加え、活発な気体発生を観察した。冷却浴を取り外し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発して、シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．８ｇ、９５％）を白色の固体として得、これを精製しないで次の工程に直接使用した。
工程２：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（７５mL）中のシクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．８ｇ、３０．５mmol）及びピリジン（５．９mL、７３mmol）の溶液を、四塩化炭素／ドライアイス浴中で約−２５℃に冷却した。ニトロソニウムテトラフルオロボラート（４．７ｇ、４０．２mmol）を２０分間かけて加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を氷浴中で０℃にて２．５時間撹拌した。水（１００mL）及び酢酸エチル（５００mL）を加え、有機層を水（１００mL）、２M ＨＣｌ水溶液（５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１０〜３０％酢酸エチルで溶離する、Isco 120gカラムを使用して２バッチにて精製し、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。
工程３：Ｎ−シクロプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
水（２４mL）を、メタノール（４８mL）中のＮ−ニトロソ−Ｎ−シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０１ｇ、１０．８mmol）、亜鉛粉末（７．２ｇ、１１０mmol）及び塩化アンモニウム（８．８ｇ、１６５mmol）の混合物に１分間かけて加えた。発熱及び気体発生が見られた。混合物を室温で２．２５時間、５０℃で２時間撹拌した。混合物を放冷した。それをセライトで濾過し、セライトをメタノールで十分洗浄した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（２５０mL）を加えた。塩を濾別し、溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。残渣を少量のジクロロメタンを用いて綿プラグに通し、溶媒を蒸発して、清澄な油状物を得た。これを、１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離で溶離するISCO 120 gカラムを使用したクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２０７mg、１１％）を淡黄色の油状物として、収率３６％の過還元シクロプロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステルと一緒に得た。
中間体２９：Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．４０ｇ、２０．２mmol）を、メタノール（５０mL）中のトリエチルアミン（８．３mL、５９．６mol）及び２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．００ｇ、１８．５mmol）の冷却した（０℃）溶液に一度に加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（１００mL）を加えた。溶液を水（２×２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、ヘキサンと共蒸発した。５％酢酸エチル／ヘキサン（２５mL）の溶液を、得られたガム状の黄色の固体に加え、混合物を室温で２０分間、次に氷浴中で０℃にて１時間撹拌した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥してＮ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．９７ｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。
中間体３０：Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
メタノール（３００mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１０１．２ｇ、４６４mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１６２mL、１．１６mol）、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（６９．４ｇ、３８８mmol）及びメタノール（３５０mL）の冷却した（約０℃）溶液に１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、室温で２時間、還流で６時間、次に室温で１４時間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．２ｇ、１９mmol）の更なる量を加え、溶液を２時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。溶液を水（４×１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６００mL）及びブライン（４００mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発した。得られた赤色の固体を砕き、ヘキサン類（総容量：３５０mL）で数回粉砕し、得られた原料を高真空下で一晩乾燥して、Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７７．８ｇ、８３％）を明褐色の粉末として得た。
中間体３１：Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
トリエチルアミン（６０mL、４３０mmol）を、４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２５．０１ｇ、１４３．２mmol）とメタノール（２７５mL）との冷却した（約０℃）混合物に加えた。溶液を５分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（３４．４ｇ、１５７．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、還流で５時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（５００mL）を加え、溶液を、水とブライン（水１００mL及びブライン２５０mL）の混合物で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、深い赤色の油状物を得た。更に高真空下で乾燥して深い赤色の固体を得た。固体を１０％酢酸エチル／ヘキサン（３０mL）から再結晶化し、緩冷で室温に冷却し、続いて冷蔵庫で冷却した。結晶を粉砕し、濾別し、ヘキサン類で洗浄し、高真空下で乾燥して、Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１９．８５ｇ、５８％）を褐色の固体として得た。
中間体３２：Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
トリエチルアミン（５８mL、４１６mmol）を、２，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２５ｇ、１３８mmol）とメタノール（２００mL）との冷却した（約０℃）混合物に２分割して加えた。溶液を５分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（３３．１ｇ、１５２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、還流で１１時間、次に週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（６００mL）を加え、溶液を、水とブラインの混合物で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、橙色の油状物を得た。５％酢酸エチル／ヘキサン（１００mL）の混合物を加えた。混合物を加熱し、フラスコをガラス棒でスクラッチし、混合物をフリーザーに３０分間置いた。結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１９．８５ｇ、５８％）を褐色の固体として得た。
中間体３３：Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
トリエチルアミン（２１．３mL、１５３mmol）を、２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、５０．８mmol）とメタノール（１００mL）との冷却した（約０℃）混合物に一度に加えた。ジ−tert−ブチルジカルボナート（１２．２ｇ、５５．９mmol）を加え、反応混合物を０℃で５分間、７５℃（油浴温度）で７時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（３００mL）を加えた。溶液を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンに取った。ガラス容器をスクラッチし、混合物をフリーザーに保存した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（９．８８ｇ、７５％）を得た。
中間体３４：Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１３．５６ｇ、６２．１mmol）を、メタノール（１３０mL）中の２，５−ジクロロ−フェニルヒドラジン（Aldrich；１０．００ｇ、５６．５mmol）の冷却した（０℃）溶液に一度に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をヘキサンと共蒸発した。５％酢酸エチル／ヘキサンの溶液を加え、ガラスをスクラッチして、固体を得た。混合物を氷浴中で０℃にて１時間撹拌し、次に固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥して、Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（８．６８ｇ、５５％）を褐色の固体として得た。
中間体３５：Ｎ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
トリエチルアミン（９．８mL、７０mmol）を、メタノール（５０mL）中の３，５−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、２３．４mmol）の冷却した（約０℃）溶液に２分割して加えた。ジ−tert−ブチルジカルボナート（３３．１ｇ、１５２mmol）を加え、反応混合物を０℃で２〜３分間、次に７５℃（油浴温度）で一晩撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（０．５ｇ、２．３mmol）及びトリエチルアミンの更なる部分（１mL、７．２mmol）を加え、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に放冷し、溶媒を蒸発した。酢酸エチル（２００mL）を加え、溶液を水（１００mL）及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で３時間乾燥して、Ｎ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５．５ｇ、８５％）を得た。
中間体３６：Ｎ−メチル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（４０mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．５０ｇ、１０．２６mmol）、２−ナフタレンボロン酸（Lancaster；１．９０ｇ、１１．０５mmol）、酢酸銅（II)（１．９０ｇ、１０．４６mmol）及びトリエチルアミン（３．６mL、２５．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて４５分間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用したクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、４５％）を、部分的に凝固している橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲのスペクトルのＢｏｃ領域は、「high（高）」でまとめられていたが、この物質を続く工程で更に精製しないで直接使用した。
中間体３７：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中のＮ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２７；１．２１ｇ、５．４４mmol）、２−ナフタレンボロン酸（Lancaster；１．００ｇ、５．８mmol）、酢酸銅（II)（９９０mg、５．４５mmol）及びトリエチルアミン（１．９mL、１３．６mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて１．５時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用したクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（９２９mg、４９％）を黄色の油状物として得、放置して凝固させた。
中間体３８：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（３mL、２１．５mmol）を、ジクロロメタン（１８mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；１．５０ｇ、７．０mmol）の冷却した（０℃）溶液に滴下し、濃厚な懸濁液を得た。これを３分間撹拌し、次にＮ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２９；１．２０ｇ、５．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、２．５時間撹拌した。混合物を水（５０mL）に加え、ジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で室温にて３０分間乾燥して、Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．６７ｇ、予想される量の１２４％）を橙色の泡状物として得た。これを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１０mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中のＮ′−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（−５．３mmol）の冷却した（０℃）溶液にゆっくり加え、得られた溶液を０℃で１０分間、次に室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（８０mL）を加えた。溶液を水（４×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して橙色の泡状物として得た。これを１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５mL）で粉砕し、混合物を氷浴中で０℃にて１時間冷却した。固体を濾別し、乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８９０mg、５８％）を淡黄色の固体として得た。
中間体３９：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（１．７mL、１２．１mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；１．００ｇ、４．６６mmol）の冷却した（０℃）溶液に滴下し、濃厚なスラリーを得た。ジクロロメタン（５mL）を撹拌の促進のために加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＮ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３０；９３６mg、３．８５mmol）を２〜３分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌し、次にそれを０℃に再び冷却し、ジクロロメタン（１mL）中のトリエチルアミン（０．５mL、３．６mmol）及びＮ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３０；２４１mg、１．１２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で６時間撹拌した。ジクロロメタン（１mL）中のトリエチルアミン（０．８mL、５．７mmol）及びＮ′−（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３０；４３１mg、２．０mmol）の溶液を０℃で再び加え、反応混合物を室温に温まるにまかせ、週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、水（２５mL）、１M ＨＣｌ（５０mL）及びブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、RediSep-40gシリカゲルカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc. Burlington, WI）を使用して精製して、Ｎ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．２７５ｇ、７９％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（５mL）を、ジクロロメタン（５mL）中のＮ′−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、３．０mmol）の溶液にゆっくり加え、得られた溶液を室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、明黄色の固体を得た。固体を週末にかけてフリーザーで保存し、次に５０％ヘキサン類／ジエチルエーテル（１０mL）で粉砕し、混合物を超音波処理した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７９０mg、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
中間体４０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−３−カンファーカルボン酸（中間体３；４．８１ｇ、２４．５mmol）の溶液を、氷水浴中で冷却し、シュウ酸クロリド（６．４mL、７３．４mmol）及びジメチルホルムアミドの触媒量（２滴）を加えた。反応混合物を０℃で２５分間、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと３回共蒸発させて、残留シュウ酸クロリドを除去した。残渣をジクロロメタン（６４mL）に取り、溶液を約０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．８mL、５６．０mmol）を加え、溶液を０℃で２０分間撹拌した。Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３１；４．４１ｇ、１８．５mmol）を加え、溶液を０℃で２０分間、還流で３時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）と水（１００mL）に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、粗Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１１．１ｇ、予想された量の１４４％）を粘性で赤色の油状物として得た。この物質を更に精製しないで次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１５mL）を、ジクロロメタン（１５mL）中の粗Ｎ′−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（約１８．５mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加え、溶液を約０℃で１５分間、次に室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、水性洗液のｐＨが約５になるまで、水（４×２５０mL）で洗浄した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、次にフラスコをアルミニウムで覆い、フリーザーに一晩保存した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を蒸発して、橙色／赤色の半固体を得、それを１０％ジクロロメタン／ヘキサン類で粉砕し、濾過し、ヘキサン類で洗浄した。固体を粉砕し、ヘキサン類で再び洗浄し、次に減圧下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３．９５ｇ、７２％）を褐色の固体として得た。
中間体４１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
エタンチオール（２０mL）中の塩化アルミニウム（２．４０ｇ、１８．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４０；２．００ｇ、６．７mmol）を加えた。フラスコに蓋をし、反応混合物を０℃で約２０分間、次に室温で２時間撹拌した。溶液を激しく撹拌しながら水（１００mL）に加え、得られた混合物を１M ＨＣｌでｐＨ １〜２に酸性化した。得られた固体を濾別し、水で、次にヘキサン類で洗浄し、空気乾燥し、次に減圧下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．６３ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。
中間体４２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
シュウ酸クロリド（３４mL、３９０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４〜５滴）を、ジクロロメタン（１３０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−３−カンファーカルボン酸（中間体２４；２５．７５ｇ、１３１mmol）の溶液に０℃で順次加えた。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと４回共蒸発し、次に高真空下で乾燥して、粗（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリドを得た。粗酸クロリドを、０℃でジクロロメタン（３４０mL）に溶解し、トリエチルアミン（４２mL、３０１mmol）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＮ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３２；２４．５ｇ、１００．４mmol）を加えた。混合物を０℃で５分間、還流で２．５時間、次に室温で２日間撹拌した。ジクロロメタン（２５０mL）及び水（２５０mL）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、粗Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６６．５ｇ、予想される量の１５７％）を黒色の油状物として得、これを次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（８０mL）を、ジクロロメタン（８０mL）中の粗Ｎ′−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（約１００mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタン（５００mL）に取り、必要であれば層を分離するのを助けるために、ブラインを加えた水（４×６００mL）で洗浄した。溶液をブライン（２５０mL）で更に洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。固体を１０％ジクロロメタン／ヘキサン類で粉砕し、濾過し、５％ジクロロメタン／ヘキサン類で、次にヘキサン類で洗浄し、週末にかけてフリーザーに保存し、次に高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２５．７１ｇ、８４％）を明褐色の固体として得た。
手順Ｂ
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（２５mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；約１５mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−エチリデン−ヒドラジン（中間体２６；２．３２ｇ、１３．６mmol）及びピリジン（１．８mL、２２．３mmol）の冷却した（０℃）溶液にシリンジにより５分間かけて加えた。酸塩化物を含んでいるフラスコを１，２−ジクロロエタン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を室温で１５分間、次に５０℃で４５分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌの溶液（Aldrich；４M、１１mL、４４mmol）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、次に酢酸（１８mL）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を、酢酸エチル（１５０mL）と１：１ 水／ブライン（７５mL）に分配した。有機層を１：１ 水／ブライン（５０mL）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して暗褐色の半固体を得、フリーザーに一晩保存し、次にジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾別し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．９３ｇ、４７％）を明褐色の固体として得、更に精製しないで次の工程に直接使用した。
中間体４３：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（３．９mL；２８mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；２．２ｇ、１０．２mmol）の冷却した（０℃）溶液に２〜３分間かけて加えると、重い沈殿物になった。ジクロロメタン（１０mL）を加え、続いてＮ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３３；１．８７ｇ、７．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、次に５０℃（油浴温度）で週末にかけて撹拌した。ジクロロメタンを加え、溶液を水（３×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、Ｎ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．８ｇ、予想された量の１２０％）を得た。これを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１５mL）を、ジクロロメタン（１５mL）中のＮ′−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（−７．２mmol）の冷却した（０℃）溶液に２分割して加えた。反応混合物を０℃に５分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発した（最後に高真空を使用）。ジクロロメタン（１００mL）を残渣に加え、溶液を水（４×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．６ｇ、予想された量の１１３％）を黄褐色の固体として得た。これを次の工程更に精製しないで直接使用した。
中間体４４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（２６mL、１８６．５mmol）を、ジクロロメタン（１５０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１３．３３ｇ、６２．１mmol）の冷却した（０℃）溶液に滴下し、濃厚な懸濁液を得た。これを３分間撹拌し、次にＮ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３４；１３．００ｇ、４６．９mmol）を一度に加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１０分間、次に油浴中で５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（２００mL）に加え、ジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２９．５５ｇ、予想された量の１３８％）を褐色の油状物として得た。これを次の工程更に精製しないで直接使用した。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１００mL）を、ジクロロメタン（１００mL）中のＮ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（約４６．９mmol）の冷却した（０℃）溶液にゆっくり加え、得られた溶液を０℃で１０分間、次に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（２００mL）を加えた。溶液を水（４×８０mL）及びブライン（８０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、褐色の泡状物を得た。これを１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００mL）で粉砕し、混合物を室温で２０分間撹拌し、次に氷浴中で０℃にて１時間冷却した。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３．５５ｇ、８６％）を黄褐色の固体として得た。
中間体４５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
トリエチルアミン（１０．７５mL、７７mmol）を、ジクロロメタン（５５mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；５．５ｇ、２５．６mmol）の冷却した（０℃）溶液に２分割して加え、濃厚な沈殿物を得た。Ｎ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３５；５．５ｇ、１９．８mmol）をジクロロメタン（２５〜３０mL）とともに加えた。反応混合物を油浴中に５０℃で置き、この温度で一晩加熱し、次に室温に放冷し、２０分間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、２層を分離した。有機層を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、次に高真空下で乾燥して、Ｎ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１０ｇ、予想された量の１１１％）を橙色の泡状物として得、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１５mL）を、ジクロロメタン（１５mL）中のＮ′−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−（（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（約０．１９mmol）の冷却した（０℃）溶液に一度に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に温まるにまかせ、４時間撹拌した。揮発物を減圧下で、次に高真空下で蒸発した。ジクロロメタン（２００mL）を加えた。溶液を水（４×１２５mL）、及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７．２ｇ、予想された量の１０８％）を得た。これを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
中間体４６：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ナフチルヒドラジンを、１−ナフチルヒドラジン塩酸塩の混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理することにより調製した。トルエン（４５mL）中の１−ナフチルヒドラジン（５０１mg、３．２mmol）の溶液を、窒素下、０℃に冷却し、冷トルエン（５mL）中のアセトアルデヒド（４４０μL、７．９mmol）の溶液を１５分かけて滴下した。混合物を０℃で５分間、次に室温で１時間撹拌した。溶媒をデカントし、残留物質を蒸発し、暗色の油状物を得て、これを１，２−ジクロロエタン（５mL）に溶解した。溶液を、１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；約１当量）及びピリジン（約１．５当量）の溶液に０℃で加え、すぐに沈殿物を得た。反応混合物を室温で１５分間、次に５０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；３mL、１２mmol）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次に氷酢酸（１０mL）を加えて、混合物を１００℃で２５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発した。ジクロロメタン（２００mL）を加え、溶液を１：１ 水／ブライン（２×５０mL）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルを通した溶離により精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、高真空下で２０分間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４５９mg、４６％）を橙色でガム状の固体として得た。
中間体４７：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル（中間体４；５．００ｇ、２２．３mmol）と２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中の７０％；Aldrich；２５．００ｇ、１５３mmol）との混合物を、密閉管中で１００℃にて１９時間加熱した。反応混合物を放冷し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４０mL、１６０mmol）を慎重に加えた。反応混合物を１００℃で４５分間再び加熱し、室温に冷却し、水（２００mL）に加えた。混合物をジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．０４ｇ、１７％）を明橙色の固体として得た。
中間体４８：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
シュウ酸クロリド（４．１mL、４６．９mmol）を、０℃ジクロロメタン（２０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−３−カンファーカルボン酸（中間体２４；４．０ｇ、２０．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと３回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥して、粗（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリドを橙−褐色の油状物として得た。粗酸クロリドをジクロロメタン（５２mL）に０℃で溶解し、トリエチルアミン（６．５mL、４６．８mmol）及びＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；２．２９ｇ、１５．７mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、次に約５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、粗Ｎ−メチル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６．１５ｇ、９３％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（１５．７mL）を、ジクロロメタン（１５．７mL）中のＮ−メチル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６．１３ｇ、１８．９mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、次に６時間加熱還流した。続いて室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタン（１００mL）に取り、水（２×１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージシステム（Biotage system）を使用して精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．４６ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
中間体４９：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
シュウ酸クロリド（ジクロロメタン中の２M；３５．１mL、７０．３mmol）及びジメチルホルムアミド（数滴）を、ジクロロメタン（３１mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−３−カンファーカルボン酸（中間体２４；６．００ｇ、３０．６mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと３回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥して、粗（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリドを得た。粗酸塩化物を最少量のジクロロメタンで溶解し、ジクロロメタン（９３mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４７mL）との混合物中のＮ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２７；７．４７ｇ、３３．６mmol）の冷却した（約０℃）溶液に２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間、次に約５０で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、粗Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得、それを次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（２５．５mL）を、ジクロロメタン（２５．５mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ′−（（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（約３０mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌し、還流冷却器を備えたフラスコの中で８０℃の油浴温度で６時間、次にモレキュラーシーブの存在下で１００℃の油浴温度で一晩加熱した。モレキュラーシーブを濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を洗液が中性になるまで水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する330gカラムを備えたバイオタージシステムを使用して精製し、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６１０mg、７％）を黄色の固体として得た。
中間体５０：５−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン
Figure 0004839377
工程１：（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル６−メトキシニコチナート（３．００ｇ、１７．９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１８mL）中の水素化アルミニウムリチウム（８１７mg、２１．５mmol）の冷却した（０℃）混合物に添加漏斗を介して１０分間かけて加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（１０％ w/v；１００mL）の溶液に注ぎ、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカプラグを通して溶離して、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．８ｇ、７２％）を澄明な油状物として得た。
工程２：５−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン
塩化チオニル（９．２mL、１２６mmol）を、ジクロロメタン（３８mL）中の（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．００ｇ、７．２mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（これにより泡立った）。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、５−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（９９５mg、８８％）を澄明な油状物として得た。
中間体５１：３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン
Figure 0004839377
工程１：２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
２−メトキシ−ニコチン酸（５．００ｇ、３２．６mmol）、塩化チオニル（５０mL）及び四塩化炭素（５０mL）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、揮発物をロータリエバポレーターで除去した。残渣を四塩化炭素と３回共蒸発させて、残留シュウ酸クロリドを除去した。メタノール（５０mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、クロロホルム（１５０mL）を加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（４．４２ｇ、８１％）を清澄な黄色の油状物として得た。
工程２：（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（７mL）中の２−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（４．４２ｇ、２６．５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１．２２ｇ、３２．１mmol）の冷却した（０℃）混合物に添加漏斗を介して１５〜２０分間かけて加えた。混合物を０℃で４０分間、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（１０％ w/v）の溶液に注ぎ、得られた混合物を室温で２５分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（４００mL）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するバイオタージ40Mシステムを使用して精製して、（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（２．９７ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
工程３：３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン
塩化チオニル（９．５mL、１３０mmol）を、ジクロロメタン（３６mL）中の（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．０２ｇ、７．３mmol）の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く処理し、混合物を５〜１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（９８９mg、８６％）を明黄色の油状物として得た。
好ましい化合物の調製
実施例１：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
手順Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；４．７７ｇ、１７．８mmol）及びヨウ化メチル（２．２mL、３５．３mmol）の混合物を、アルゴンでパージし、次に密閉管中で１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するAnalytical Sales 120gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI)を使用して精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．８ｇ）を白色の結晶として得た。濾液を蒸発し、酢酸エチル再結晶化して更に０．５３ｇを得、得られた濾液を蒸発し、ジクロロメタンに溶解し、脱色炭で処理し、ジクロロメタンから結晶化して、更に生成物０．７７ｇを得た。合計収量は４．１ｇ（８２％）であった。
ＥＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８３。
手順Ｂ：ジメチル硫酸（０．４mL、４．１mmol）を、１M ＮａＯＨ（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１．００ｇ、３．７mmol）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜１６％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１３mg、２０％）を白色の固体として得、（４Ｓ，７Ｒ）−３−メトキシ−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（２４３mg、２３％）を黄色の固体として及び未反応出発物質（２４３mg、２４％）を得た。
実施例２：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチル硫酸（６６μL、０．７mmol）を、１M ＮａＯＨ（５mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体７；１８５mg、０．７mmol）に加えた。混合物をボルテックスし、次にヒートガンで３０秒間加熱し、次に１０分間振とうし、ジクロロメタンで２回抽出した。ＴＬＣは、水酸化ナトリウム溶液が依然出発物質を含んでいることを示したので、ジメチル硫酸の更なる量（１５０μL、１．６mmol）を加え、混合物をボルテックスし、ヒートガンで３０秒間加熱し、次に１００℃で９０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を蒸発し、まず最初は５０％酢酸エチル／ヘキサンで、後に１２．５％メタノール／酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−３−メトキシ−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（７０mg、３５％）を黄色の固体として、及び（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３３mg、１７％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８３。
実施例３：（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
アセトン（２０mL）及びメタノール（３mL）中のブロモエタン（１．０５mL、１４．１mmol）、炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９mmol）、及び（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１．７４ｇ、６．５mmol）の混合物を、週末にかけて室温で撹拌し、次に溶媒を蒸発し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、酢酸エチルから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１６８mg、９％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７。
実施例４：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
手順Ａ：アセトン（２０mL）及びメタノール（３mL）中のベンジルブロミド（１．５４mL、１３．０mmol）、炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９mmol）、及び（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１．７４ｇ、６．５mmol）の混合物を、一晩加熱還流し、次にベンジルブロミドの更なる部分（０．７５mL、６．３mmol）を加え、反応混合物を週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９４mg、３％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
手順Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のベンジルブロミド（０．５４mL、４．５mmol）と（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１．１１ｇ、４．１mmol）との混合物を、７８℃で２．５時間加熱した。反応混合物を１M ＮａＯＨ（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を１M ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１１４mg、８％）を黄褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
手順Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のベンジルブロミド（３．８７mL、３１．９mmol）、（４Ｓ，７Ｒ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；２．１４ｇ、８．０mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（２．０６ｇ、５．６mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）及び水を加えた。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、３３〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムで精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．４１ｇ、８４％）をオフホワイト／褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例５：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体９；４００mg、１．４mmol）を、１M ＮａＯＨ（５mL）に溶解し、ジメチル硫酸（０．１４mL、１．４６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８２mg、２０％）をオフホワイトの固体として、及び（４Ｓ，７Ｒ）−３−メトキシ−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（１３４mg、３２％）を黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７。
実施例６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ヨードエタン（０．１２mL、１．５mmol）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体９；４００mg、１．４mmol）及び炭酸カリウム（４００mg、２．８mmol）に加えた。混合物をアルゴン下、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、及び（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３０mg、７％）を白色の固体として、（４Ｓ，７Ｒ）−３−エトキシ−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（２６６mg、６０％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１１。
実施例７：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ベンジルブロミド（０．１８mL、１．５mmol）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体９；４００mg、１．４mmol）、ヨウ化カリウム（３４mg、０．１４mmol）及び炭酸カリウム（４００mg、２．８mmol）に加えた。混合物をアルゴン下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜６５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１９mg、３．５％）をオフホワイトの固体として、及び（４Ｓ，７Ｒ）−３−ベンジルオキシ−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（２７９mg、５３％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
手順Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１．２４ｇ、６mmol）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（６６６μL、５．４mmol）、ヨウ化銅（I)（５７mg、０．３mmol）、ピコリン酸（１５０mg、１．２mmol）、及び炭酸水素カリウム（８４０mg、８．４mmol）の混合物を、高周波オーブンにて２００℃で１６０分間照射した。反応混合物を０．１M ＨＣｌ（２００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌ、０．２５M ＮａＯＨ、及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、黄褐色の半固体として得、それを酢酸エチルに取り、０．１M ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルから再結晶化した。母液を蒸発し、残渣を酢酸エチルから再結晶化した。結晶を合わせて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８０mg、５％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１７。
手順Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１０；５．１１ｇ、１６．９mmol）とヨウ化メチル（１．０５mL、１６．９mmol）との混合物を、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を水（５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２３３mg、４％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１７。
実施例９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ヨードエタン（１４μL、０．１８mmol）を、ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１０；４７mg、０．１６mmol）及び炭酸カリウム（４３mg、０．３１mmol）に加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、次に週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨで洗浄した。溶媒を酢酸エチル層から蒸発し、残渣を０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロ−フェニル）−３−エトキシ−７，８，８−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（１２．３mg、１６％）及び（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４．４mg、９％）を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３１。
実施例１０：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ベンジル−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オンを、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１０）及びベンジルブロミドから、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例９）の調製に関する上記の手順を使用して調製した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９３。
実施例１１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチル硫酸（８４μL、０．９２mmol）を、１M ＮａＯＨ（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１１；２５２mg、０．８３mmol）の溶液に加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水溶性の上澄みを赤色のガム状物からデカントし、ガム状物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するWaters Sep-Pak（登録商標）カラムを使用するクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−７，８，８−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾールを溶出し、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン、６６％酢酸エチル／ヘキサン、そして最後に４％メタノール／酢酸エチルの段階勾配で溶離するWaters Sep-Pak（登録商標）カラムを使用するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１８mg、７％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１７。
実施例１２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
密閉管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１２；１．０６ｇ、３．７mmol）とヨードメタン（４５０μL、７．２mmol）との混合物を、９８℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（２０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００mL）を加えた。溶液を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発した。残渣をヘキサン類（４×５mL）で粉砕し、固体を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４５１mg、４１％）を白色の針状晶として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０１。
実施例１３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
マイクロ波反応管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１２；１５０mg、０．５２mmol）と１−ヨードプロパン（１０３μL、１．０５mmol）との混合物を、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）。濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを備えたISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５９．７mg、３５％）を橙色の油状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２９。
実施例１４：（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
マイクロ波反応管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１２；１５０mg、０．５２mmol）とヨウ化アリル（１００μL、１．１mmol）との混合物を、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを備えたISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５６mg、３３％）を橙色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例１５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
マイクロ波反応管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１２；１５０mg、０．５２mmol）と２−ヨードプロパン（１０５μL、１．０５mmol）との混合物を、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを備えたISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、続いてジクロロメタンから結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７mg、４％）を黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２９。
実施例１６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
マイクロ波反応管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１２；１５０mg、０．５２mmol）とベンジルブロミド（１３０μL、１．０９mmol）との混合物を、１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを備えたISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５９mg、３０％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７７。
実施例１７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１M ＮａＯＨ（２５mL）中のジメチル硫酸（１．１mL、１１．６mmol）と（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１３；１．６５ｇ、５．８mmol）との混合物を、５０℃で一晩加熱し、次に週末にかけて室温で放置した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、酢酸エチルから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２３９mg、１４％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０１。
実施例１８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１M ＮａＯＨ（２５mL）中のジメチル硫酸（０．５６mL、５．９mmol）と（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１．８２ｇ、６．０mmol）との混合物を、４５℃で４．５時間加熱し、次にジメチル硫酸の更なる部分（０．５６mL、５．９mmol）を加え、反応物を４５℃で一晩加熱した。ＮａＯＨを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発し、１０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１９９mg、１１％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９。
実施例１９：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１．２８ｇ、４．２mmol）とベンジルブロミド（０．５mL、４．２mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌し、次に６０℃で３時間加熱した。ベンジルブロミドの更なる部分（０．５mL、４．２mmol）を加え、反応混合物を６０℃で一晩、次に８０℃で更に２４時間加熱した。反応混合物を水（６０mL）で希釈し、ジクロロメタン（６０mL）で抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して粘性で赤色の油状物を得た。これを石油エーテルと、次にヘキサン類と、そして次にエーテルと共蒸発させた。エーテルで粉砕して、ピンク色の固体０．４８ｇを得た。上澄みを濃縮し、次に石油エーテルと、次にヘキサン類と共蒸発させた。ヘキサン類で粉砕して、ピンク色の固体０．６１ｇを得た。上澄みを濃縮し、２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（３８ｇ）のプラグを通した。得られた粗生成物を既に得た２つのピンク色の固体と合わせ、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．０１ｇ、６１％）として淡いピンク色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９５。
実施例２０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１５；１．２ｇ、３．６mmol）とヨードメタン（０．４５mL、８．０mmol）との混合物を、８０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（２００mL）を加えた。固体が沈殿した。水（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、５〜８０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２２０mg、１８％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例２１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
密閉管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１６；４．０７ｇ、１３．８mmol）とヨードメタン（１．５mL、２４．１mmol）との混合物を、１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００mL）を加えた。固体が沈殿した。水（１００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出した。有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、濃縮し、６０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２．１２ｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１１。
実施例２２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチル硫酸（０．２６mL、２．７mmol）を、１M ＮａＯＨ（１２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１７；７７０mg、２．２mmol）に４０〜４５℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にジメチル硫酸の更なる部分（０．３５mL、３．７mmol）を加え、反応混合物を４０〜４５℃で２時間撹拌した。ジメチル硫酸の更なる部分（０．３５mL、３．７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。上澄み液を明褐色／黄褐色のガム状物からデカントし、ガム状物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、明褐色のガム状物０．７３ｇを得、ＬＣ／ＭＳによりこれは質量を含むことを確認し、ＲＰ−ＨＰＬＣによりこれは２つの主要な生成物を含むことを示した。この物質を、出発物質１ｇを使用した第２の実施の生成物と合わせた。合わせた粗生成物を、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-120カラムを備えたISCO CombiFlash（登録商標）Sg100cクロマトグラフィーシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３２mg、２％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６１。
実施例２３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチル硫酸（０．６mL、６．３mmol）を、メタノール（１０mL）及び１M ＮａＯＨ（２０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１８；１．６２ｇ、４．１mmol）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にジメチル硫酸の更なる部分（０．６mL、６．３mmol）を直ちに、２時間後に、５時間後に加えた。混合物を週末にかけて室温で撹拌し、次にそれを水で希釈し、酢酸エチル（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-90カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６２０mg、３８％）を白色の固体として、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−３−メトキシ−７，８，８−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−４，７−メタノ−インダゾール（６０６mg、３７％）を黄色の固体として、及び未反応出発物質（１４０mg、９％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９。
実施例２４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；４１２mg、２mmol）、２−ブロモ−ピリジン（１７５μL、１．８mmol）、ヨウ化銅（I)（１９mg、０．１mmol）、ピコリン酸（４９mg、０．４mmol）、及び炭酸水素カリウム（２８０mg、２．８mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２２０℃にて３０分間照射した。反応混合物を０．１M ＨＣｌ（２００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌ、０．２５M ＮａＯＨ、及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５〜６０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するISCOシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３２mg、２３％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４。
実施例２５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；４１２mg、２mmol）、３−ヨード−メトキシ−ベンゼン（２６４μL、２．２mmol）、ヨウ化銅（I)（１９mg、０．１mmol）、ピコリン酸（４９mg、０．４mmol）、及び炭酸水素カリウム（２８０mg、２．８mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２２０℃にて３０分間照射した。反応混合物を０．１M ＨＣｌ（２００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌ、０．２５M ＮａＯＨ、及びブラインで洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５〜６０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するISCOシステムを使用して精製して、黄褐色の半固体を得た。これを酢酸エチル（３０mL）に溶解し、０．１M ＨＣｌ（３０mL）で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発し、石油エーテルで粉砕して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０７mg、２０％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１３。
実施例２６：４−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0004839377
ジクロロメタン（１mL）及びピリジン（０．８mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４８mmol）、４−メトキシカルボニル−フェニル−ボロン酸（１８０mg、０．９７mmol）、及び酢酸銅（II)（１３３mg、０．７３mmol）の混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発し、１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製しして、４−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（４８．２mg、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４１。
実施例２７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）とベンジルブロミド（５２μL、０．４４mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７１．５mg、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７。
実施例２８：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と２−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（７７μL、０．５１mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５５．３mg、３２％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例２９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と３，４−ジクロロ−ベンジルブロミド（１１６mg、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０４mg、５９％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例３０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と２，４−ジフルオロ−ベンジルブロミド（６２μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８２mg、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３３。
実施例３１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と２−フルオロ−ベンジルブロミド（５８μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱し、次に室温で５日間放置した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６３mg、４２％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１５。
実施例３２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と３−フルオロ−ベンジルブロミド（５９μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６４mg、４２％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１５。
実施例３３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と４−フルオロ−ベンジルブロミド（６０μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６１mg、４１％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１５。
実施例３４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と３−メトキシ−ベンジルブロミド（６７μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６５mg、４２％）を明黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例３５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１０２mg、０．４９mmol）と４−メトキシ−ベンジルブロミド（７３μL、０．５０mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌し、次に１００℃に加熱し、週末にかけて放置した。この時点で、加熱浴は失敗し、反応混合物が室温であったことが判った。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４８mg、３０％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例３６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（７５μL、０．４９mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６４mg、３６％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例３７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；２１０mg、１．０２mmol）と４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（４７０μL、３．０４mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜０．５％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Mシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１５mg、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８３。
実施例３８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と４−トリフルオロメトキシ−ベンジルブロミド（７７μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１１０mg、６０％）を明黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８１。
実施例３９：（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 0004839377
工程１：（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；２５０mg、１．２１mmol）とメチル４−（ブロモメチル）−ベンゾアート（０．２７ｇ、１．１８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２５６mg、６１％）を明黄色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸
１M ＮａＯＨ（１．１mL、１．１mmol）を、メタノール（０．９mL）及びテトラヒドロフラン（１．８mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２２８mg、０．６４４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを水（１００mL）とエーテル（１００mL）に分配した。１M ＨＣｌで水層をｐＨ＜３に酸性化し、得られた混合物をクロロホルム（１００mL）で抽出した。クロロホルム抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸（１６８mg、７７％）を白色の固体として得た。
工程３：（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド
４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸（５０mg、０．１４７mmol）とジクロロメタン（１．５mL）との混合物を、０℃に冷却し、シュウ酸クロリド（２６．６μL、０．２９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。反応混合物を約０℃で３０分間、次に室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残渣をジクロロメタンと３回共蒸発させ、残留シュウ酸クロリドを除去した。ジクロロメタン（１．５mL）を加え、混合物を０℃に冷却した。無水アンモニアガスを炭酸カルシウム乾燥管に通し、該溶液に約０℃で１５分間泡立て入れた。フラスコに蓋をして、混合物を約０℃で５０分間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２５mL）とクロロホルム（２５mL）に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜７％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（３５mg、７０％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４０。
実施例４０：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２３ｇ、０．４９mmol）との混合物を、週末にかけて１００℃で加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１３mg、７３％）を得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（２mL）を、ジクロロメタン（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１０mg、０．３５mmol）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３．５時間撹拌した。トリエチルシラン（５６μL、０．３５mmol）を加え、溶液を５分間撹拌し、次に蒸発し、高真空下で一晩保持した。残渣をジクロロメタン及び水に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを約７に調整した。層を分離し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１〜３％メタノール／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーに付して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８６mg、６９％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５。
実施例４１：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−フラン（１４４mg、０．６３mmol）との混合物を、１１０℃で２日間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解し、水（２×２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３６mg、７８％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５。
実施例４２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（６０μL、０．４８mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾールの更なる部分（３０μL、０．２４mmol）を加え、溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６２mg、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１６。
実施例４３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−３−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（３mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２２；７５mg、０．２mmol）、フェニル−ボロン酸（３８mg、０．３mmol）、リン酸カリウム（１３２mg、０．６２mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７mg、０．０２４mmol）の脱ガスした混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に週末にかけて６０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、残渣をジメトキシエタンで洗浄した。溶媒を濾液から蒸発させ、残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するSep-Pakカラムのクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−３−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３mg、１７％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例４４：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、２−クロロ−フェニル−ボロン酸（４６mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２３mg、３０％）を明褐色の固体として及び未反応出発物質（３７mg、４６％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９３。
実施例４５：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（４６mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製し、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８mg、１０％）を白色の固体として及び未反応出発物質（５４mg、６７％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８９。
実施例４６：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、２−メチル−フェニル−ボロン酸（４０mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３２mg、４４％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例４７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−アセチル−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、２−アセチル−フェニル−ボロン酸（４９mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−アセチル−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン及び未反応出発物質（４０mg、５０％）を得た。生成物を更に分取ＨＰＬＣ（Gilson 215コレクタ、Shimazu分取ＨＰＬＣシステム、Leap自動注入器。溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／ＡＣＮ、２０〜８０％溶媒Ｂの直線勾配を１０分間使用、C-18カラム装備、２．０×１０cm ２０ml/分で溶離、ＵＶ誘導による回収）により精製し、続いて凍結乾燥により、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−アセチル−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９mg、１１％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１。
実施例４８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、３−メトキシ−フェニル−ボロン酸（４６mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogi× Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製し、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン及び未反応出発物質（５４mg、６７％）を得た。生成物を更に分取ＨＰＬＣ（Gilson 215コレクタ、Shimazu分取ＨＰＬＣシステム、Leap自動注入器。溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／ＡＣＮ、２０〜８０％溶媒Ｂの直線勾配を１０分間使用、C-18カラム装備、２．０×１０cm ２０ml/分で溶離、ＵＶ誘導による回収）により精製し、続いて凍結乾燥により（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３mg、１７％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８９。
実施例４９：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメトキシエタン（４mL）中の２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例２３；８０mg、０．２mmol）、３−メチル−フェニル−ボロン酸（４１mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（６６mg、０．４７mmol）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０mg、０．０１４mmol）の混合物を、アルゴン下で密閉し、８０℃で一晩、次に９０℃で週末にかけて加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、綿プラグ及びフリットを通して濾過し、蒸発し、０〜３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12カラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１５mg、２０％）を褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例５０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体８；１．００ｇ、３．７mmol）とベンジルブロミド（０．９mL、７．６mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で及びブライン洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 80gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製し、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．０１ｇ、７６％）を褐色の油状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例５１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（４−ヨード−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１０４mg、０．５０mmol）と４−ヨード−ベンジルブロミド（１６３．５mg、０．５５mmol）との混合物を、週末にかけて８０℃で加熱し、次に室温で３日間放置した。反応混合物を蒸発し、残渣を０〜１％メタノール／クロロホルムで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、続いて高真空下で乾燥させて、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（４−ヨード−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１４４mg、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２３。
実施例５２：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３mL）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（２６３μL、２．７５mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１８４mg、０．６９mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（１．０２ｇ、２．７５mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）及び水を加えた。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）で、次にチオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、３３〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムで精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロプロピル）メチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０８mg、４９％）をオフホワイトの／黄褐色の油状物として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２３。
実施例５３：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）中の（ブロモメチル）シクロブタン（１．７mL、１５．１mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；３９３mg、１．４６mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（４００mg、１．０８mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１６時間加熱した。（ブロモメチル）シクロブタンの更なる量（１．７mL、８．９mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（４００mg、１．０８mmol）を加え、混合物を油浴中で１３５℃にて６日間加熱した。反応混合物を冷却し、次にそれをジクロロメタン（７５mL）及び水（３０mL）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（５×３０mL）、チオ硫酸ナトリウム溶液（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、１５〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムで精製し、次に高真空下で保持して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロブチル）メチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５２mg、１１％）を黄色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３７。
実施例５４：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（ヨードメチル）シクロペンタン（W. L. Corbett US 20040067939に従って調製した；３５２mg、１．６８mmol）と（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；９０mg、０．３４mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて６日間加熱した。反応混合物を放冷し、次にそれをジクロロメタン（２００mL）で希釈し、水（５×３０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムで精製し、次に高真空下で保持して（４Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロペンチル）メチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４．５mg、４％）を半固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例５５：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のシクロヘキシルメチルブロミド（２．１mL、１５mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；３９５mg、１．４７mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（４００mg、１．０８mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて６４時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）、シクロヘキシルメチルブロミド（２．１mL、１５mmol）、及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（４００mg、１．０８mmol）の更なる量を加え、混合物を１３５℃で２０時間加熱した。シクロヘキシルメチルブロミドの更なる量（２．１mL、１５mmol）を加え、混合物を１３５℃で６日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水（５×３０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離で溶離するIsco 40gカラム上で精製し、次に高真空下で保持して、橙色のガム状物を得た。これを温水浴中でメタノール中のチャコールで処理し、得られた混合物を濾過し、蒸発し、高真空下で保持して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−（シクロヘキシル）メチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２２mg、４％）を黄色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例５６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（２mL、２０．６mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；４１４mg、１．３６mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（０．８０ｇ、２．２mmol）の混合物を、密閉管中、油浴中で１００℃にて２０時間加熱した。反応混合物をに室温冷まし、次にジクロロメタン（２００mL）で希釈した。溶液を水（５×３０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムで精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（シクロプロピル）メチル−７，８，８−トリメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２０９mg、４３％）を淡黄色のガム状物として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例５７：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（ブロモメチル）シクロブタン（２mL、１７．８mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；４０２mg、１．３mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（８３０mg、２．２５mmol）の混合物を、油浴中で１３５℃にて４２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にジクロロメタン（２００mL）で希釈した。溶液を水（５×３０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムで精製して、褐色のガム状物（１４５mg）を得た。これをメタノール及び酢酸エチルに溶解し、チャコールで処理し、温水中で２０分間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、ジクロロメタンと２回共蒸発させ、高真空下で保持して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１２０mg、２４％）を淡黄色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例５８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２１；２９０mg、０．９０mmol）とヨードメタン（０．１５mL、２．３mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。水を加え、反応混合物酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２６０mg、８６％）を黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３５。
実施例５９：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１，２−ジフェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジクロロメタン（１０mL）及びピリジン（０．６mL、７．５mmol）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１−フェニル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体８；１．００ｇ、３．７mmol）、フェニル−ボロン酸（０．９４ｇ、７．５mmol）、及び酢酸銅（II)（１．０３ｇ、５．６mmol）の混合物を、室温で２日間撹拌し、次に２時間加熱還流した。反応混合物を水及びジクロロメタン希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を水、１０％硫酸銅（II)溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶液を次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するAnalytical Sales Aspire 90gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１，２−ジフェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（０．５７ｇ、４４％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４５。
実施例６０：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
密閉管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２２；７１０mg、２．１mmol）とヨードメタン（０．３３mL、５．３mmol）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するAnalytical Sales Aspire 90gカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc., Burlington, WI）を使用して精製した。生成物のの均質な画分を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、活性炭で１０分間加熱還流した。混合物をCelite（登録商標）で濾過し、蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６０２mg、８１％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例６１：（４Ｓ，７Ｒ）−１，２−ジベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のベンジルブロミド（３００μL、２．５mmol）、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２３；１５９mg、０．５６mmol）、及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（１６０mg、０．４３mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１２５mL）で希釈した。溶液を水（５×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムで精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，２−ジベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８９mg、４２％）を黄色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例６２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（２−ブロモエチル）ベンゼン（２００μL、１．４６mmol）、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（９４mg、０．２５mmol）の混合物を、圧力管中、油浴中で１００℃にて１８時間加熱した。（２−ブロモエチル）ベンゼン（２００μL、２．２mmol）及びテトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（１００mg、０．２７mmol）のそれぞれの更なる部分を加え、反応混合物を１００℃で３日間加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、水（５×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムで精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３７mg、２８％）を淡黄色の油状物として得、それを放置して凝固させた。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９．
実施例６３：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；４２０mg、１．５７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．３１ｇ、６．２６mmol）及び４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（７２０μL、６．２６mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、９０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３８mg、７％）を粘性で黄色の油状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３７。
実施例６４：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−フェニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３mL）中のＮ−シクロプロピル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２８；０．１１１ｇ、０．６４mmol）、フェニルボロン酸（Aldrich；１５６mg、１．３mmol）、酢酸銅（II)（１１６mg、０．６４mmol）及びトリエチルアミン（１８０μL、１．３mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラム備えたクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ′−フェニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７２mg、４５％）を淡黄色の固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１２０μL、０．８６mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；９０mg、０．４２mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ′−フェニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６６mg、０．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて９０分間撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。ジオキサン中の更なる部分のＨＣｌ（４M；１０mL、４０mmol）を加え、混合物を油浴中で１００℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタン（３０mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にジクロロメタンと、次に石油エーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７５℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３５mg、４３％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０９。
実施例６５：（４Ｓ，７Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１５０mg、０．５６mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０７mg、０．５６mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（５４０μL、５．７５mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１７時間加熱した。２−ブロモエチルメチルエーテルの更なる部分（５４０μL、５．７５mmol）を加え、混合物を１００℃で３日間加熱した。ジクロロメタン（７５mL）及び水（２５mL）を加え、水層をジクロロメタン（２×３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を水（４×２０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（３０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、残渣を、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製して、橙色の油状物を得た。これをメタノール中のチャコールで処理し、混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０．３mg、６％）を橙色の油状物として得た。サンプルの純度を１Ｈ ＮＭＲにより８８％で評価した。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例６６：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体６；１５０mg、０．５６mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２００mg、０．５４mmol）及び（２−ブロモエチル）ベンゼン（５００μL、３．７mmol）の混合物を、圧力管中、油浴中で１００℃にて２日間加熱した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を水（４×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、ジクロロメタン／石油エーテルと、次にメタノールと連続して共蒸発し、高真空下、室温で週末にかけて、次に８０℃で４時間乾燥した。残渣を石油エーテルで処理して、固体を得た。溶媒を蒸発し、固体を７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３０mg、１４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７３。
実施例６７：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３mL）中のＮ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２７；４４４mg、２mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸（Matrix；２７４mg、２．０１mmol）、酢酸銅（II)（３６３mg、２．０mmol）及びトリエチルアミン（２８０μL、２．０mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラム使用したクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２４２mg、３８％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（４４０μL、３．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；３１８mg、１．５mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。次に１，２−ジクロロエタン（８mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ′−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２４２mg、０．７７mmol）の溶液を、２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に油浴中で１００℃にて４５分間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌの更なる部分（４M；２mL、８mmol）を加え、混合物を油浴中で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する40gカラムを使用したISCOシステムで精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、ジエチルエーテル及び石油エーテルと共蒸発し、次に高真空下、９０℃で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４０mg、１４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７７。
手順Ｂ
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体３８；８９０mg、３．１１mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８６０mg、２．３３mmol）及びベンジルブロミド（１．７mL、１４．３mmol）の溶液を、油浴中で１００℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を水（５×２５mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）、及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。残渣を、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を濃縮し、次にエーテルと共蒸発した。石油エーテルを加え、混合物をスクラッチして、固体を得た。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールと３回共蒸発させ、次に高真空下、６５℃で、次に７５℃で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４６２mg、３９％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７７。
実施例６８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；５７０mg、４．１mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（Aldrich；６７３mg、４．６mmol）、酢酸銅（II)（７５０mg、４．１mmol）及びトリエチルアミン（１．４mL、１０．０mmol）の混合物を、油浴中で６０℃にて１．５時間加熱した。混合物を冷却し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３８６mg、３９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１．１mL、７．９mmol）を、１，２−ジクロロエタン（８mL）中のＮ′−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、１．５８mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（１６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；９８０mg、４．５６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にジクロロメタンと、次に石油エーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３０mg、２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０１。
実施例６９：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体３９；１５１．５mg、０．５mmol）及びヨードメタン（０．１６mL、２．５５mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０６mg、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１７。
実施例７０：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体３９；１５１mg、０．５mmol）及びヨードエタン（０．２１mL、２．５８mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色のガム状物を得、それを酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７６mg、４６％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３１。
実施例７１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体３９；１５１mg、０．５mmol）及びヨードプロパン（０．２５mL、２．５４mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色のガム状物を得、それを酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４４mg、２６％）を明褐色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４５。
実施例７２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（４．３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１０；１５４mg、０．５１mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７５２mg、２．０mmol）、及び（ブロモメチル）シクロプロパン（Lancaster；１９５μL、２．０mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて１６時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、６５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６０mg、３３％）を黄色のガム状物としえ得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５７。
実施例７３：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；８９０mg、６．０６mmol）、２−シアノフェニルボロン酸（CombiBlock；１．００ｇ、６．８mmol）、酢酸銅（II)（１．２５ｇ、６．９mmol）及びトリエチルアミン（２mL、１４．４mmol）の混合物を、油浴中で６０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４３９mg、２９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
トリエチルアミン（０．８２mL、５．９mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；６９０mg、３．２１mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（１０mL）中のＮ′−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４３５mg、１．７６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて１時間で撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で５０℃にて３０分間、次に１００℃で１時間加熱し、そして放冷した。ジクロロメタン（１５０mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノールと、次にジエチルエーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で乾燥して、２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（５５mg、１０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８。
実施例７４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．８mmol）、２−エトキシフェニルボロン酸（Combiblock；１．１２ｇ、６．８mmol）、酢酸銅（II)（１．２４ｇ、６．８mmol）及びトリエチルアミン（９６０μL、６．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて一晩加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７５１mg、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（９４４μL、６．７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；６９３mg、３．２３mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５４４mg、２．０４mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて２時間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱し、次に室温に冷却した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にエーテルと、次に石油エーテルと共蒸発させた。残渣をヘキサン類で粉砕し、固体を高真空下、７０℃で一晩、次に８５℃で１時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２００mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例７５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−イソプロピル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；３００mg、２．０５mmol）、２−イソプロピルフェニルボロン酸（Lancaster；３３０mg、２．０１mmol）、酢酸銅（II)（３７３mg、２．０５mmol）及びトリエチルアミン（２８７μL、２．０５mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４２mg、２６％）を油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−イソプロピル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（０．３８mL、２．７３mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；３３０mg、１．５４mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（８mL）中のＮ′−（３−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１４２mg、０．５４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；５mL、２０mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱し、放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノールと、次にジエチルエーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−イソプロピル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５１mg、２９％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２５。
実施例７６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４１；１．６０ｇ、５．６mmol）とヨードメタン（１．１mL、１７．７mmol）との混合物、を密閉管中で約１００℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した。管を注意深く開き、内容物を週末にかけて室温で放置した。溶媒を蒸発して、ジクロロメタン（２５０mL）を加えた。溶液を水（１００mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００mL）、水（１００mL）、及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、固体を濾別し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで、次にヘキサン類で洗浄し、次に、３〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Mシステムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１．２６ｇ、７５％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９９。
実施例７７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（９mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４０；３００mg、１．０mmol）とヨードメタン（３１５μL、５．１mmol）との混合物を、密閉管中で約１００℃にて１時間４０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、丸底フラスコに移して、蒸発した。酢酸エチル（１００mL）及びジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水、濃チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL；５０％ w/v）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、エタノールと共蒸発させ、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２３５mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１３。
実施例７８：（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（９mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４０；３００mg、１．０mmol）とヨードエタン（４０５μL、５．０mmol）との混合物を、密閉管中で約１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、丸底フラスコに移して、蒸発した。酢酸エチル（１００mL）を加え、溶液を水、濃チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL；５０％ w/v）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、エタノールと共蒸発させ、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１５２mg、４６％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７。
実施例７９：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４０；３００mg、１．０mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７１mg、１．０mmol）及びベンジルブロミド（４７８μL、４．０mmol）の混合物を、約１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタン（１５０mL）を加え、溶液をブライン（１５０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL；５０％ w/v）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、０．５〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製して、部分的に精製された精製し生成物を得たが、それは依然幾分のヨウ化テトラブチルアンモニウム(
１Ｈ ＮＭＲによる）を含有していた。固体をジクロロメタンで溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に蒸発乾固した。固体を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカのプラグを通して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５４．５mg、１４％）を得た。
ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８９。
実施例８０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；５００mg、３．４mmol）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrich；５２９mg、３．３５mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離Isco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、３９％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３６０mg、１．４mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；８００mg、３．７２mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。溶媒を蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１２９mg、２９％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９。
実施例８１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；１５３mg、０．５mmol）及びヨードメタン（０．１６mL、２．５５mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色の半固体を得、それを酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０４mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９。
実施例８２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；１５３mg、０．５mmol）及びヨードエタン（０．２１mL、２．６mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１７時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色の半固体を得、それを酢酸エチル溶解した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６６mg、３９％）を淡黄色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３３。
実施例８３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；２００mg、０．６５mmol）とびヨウ化エチル（２６２μL、３．３mmol）との混合物を、週末にかけて１００℃で加熱した。溶媒を蒸発し、酢酸エチルを加えた。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、及び水で３回洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、７５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１４５mg、６７％）を白色の固体として得た。ＩＲ １６６７ｃｍ−１。
実施例８４：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
Ｎ−メチルピロリジン（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；１５３mg、０．５mmol）及びヨードプロパン（０．２５mL、２．５４mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて一晩加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色のガム状物を得、それを酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７５mg、３９％）をベージュ色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４７。
実施例８５：（４Ｒ，７Ｓ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５．７mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；９８９mg、３．２５mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６００mg、１．６３mmol）及びヨウ化アリル（１．０５mL、９．７５mmol）の混合物を、油浴中で１００℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（４００mL）を加えた。溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、合わせた水溶洗液をジクロロメタン（２×１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次に連続してメタノール、エーテル、及び石油エーテルと共蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を高真空下、７０℃で一晩、次に８５℃で１時間乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３３４mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４５。
実施例８６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；４２０mg、１．３８mmol）とヨウ化アリル（６００μL、５．５mmol）との混合物を、油浴中で１００℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン及び水に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、９０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３１３mg、６６％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４５。
実施例８７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（６mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；６００mg、１．９７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７７０mg、２．１mmol）及び１−ブロモ−３−メチル−ブタン（２mL、１６．７mmol）の混合物を、油浴中で１２０℃にて１８時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（７５mL）を加えた。溶液を水（５×２０mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して、蒸発した。残渣を、２０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２０４mg、２８％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７５。
実施例８８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；２００mg、０．６６mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１９０mg、０．５１mmol）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（Aldrich；５．００ｇ、２８．２５mmol）の混合物を、圧力管中、油浴中で１００℃にて４日間加熱した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムの更なる部分（１９０mg、０．５１mmol）を加え、反応混合物を１００℃で３日間加熱し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（１５０mL）を加え、溶液を水（５×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣を石油エーテルで粉砕した。混合物を再び蒸発し、高真空下、７０℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４６mg、１７％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１。
実施例８９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（Aldrich；２M；８０μL；０．１６mmol）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（EMScience DriSolve；７００μL）中の［（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例９２；５７mg、０．１５mmol）の溶液に１分間かけて加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。水（４mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。２M水酸化ナトリウム水溶液（４mL、８mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌したした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、０〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶離するISCO 4gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発し、メタノール及びエーテルと連続して共蒸発させ、次に高真空下、７５℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８mg、１６％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４９．
実施例９０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；３５５mg、１．１７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２０mg、０．６０mmol）及び３−ブロモ−１−プロパノール（４５０μL、５．０mmol）の混合物を、１００℃で２１時間加熱した。ジクロロメタン（１００mL）及び溶液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）及び水（４×２５mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。シリカゲルを加えて溶媒を蒸発した。得られた物質を、０〜５％メタノール／酢酸エチルで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発し、高真空下、９５℃で一晩乾燥して、ガム状物を得、それをスクラッチして凝固した。このような方法で、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１mg、９％）を明褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６３。
実施例９１：［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；３５５mg、１．１６mmol）とヨード酢酸エチル（７００μL、５．９１mmol）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を１：１ 水／チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２５mL）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製し、高真空下、７５℃で乾燥して、［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（２６９mg、５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１。
実施例９２：［（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；２５６mg、０．８４mmol）とヨード酢酸エチル（５００μL、４．２２mmol）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（７５mL）を加え、溶液を１：１ 水／チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２５mL）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製し、高真空下、７０℃で一晩乾燥して、［（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１３０mg、４０％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１。
実施例９３：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１．４mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；２１３mg、０．７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２７１mg、０．７mmol）及びベンジルブロミド（０．４５mL、３．７mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて２４時間加熱し、次に室温で更に２４時間放置した。溶媒を蒸発して酢酸エチルを加えた。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12Gシリカゲルカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc. Burlington, WI）を使用して精製して、明褐色の泡状物を得た。これをエタノールに溶解し、溶液を活性炭（１５mg）で処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発し、得られた泡状物を高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２２０mg、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９５．
実施例９４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８５mg、０．２３mmol）及び２−フルオロ−ベンジルブロミド（１６４μL、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）及び水（１３mL）とブライン（６mL）の混合物を加えた。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０６mg、７８％）を淡色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３。
実施例９５：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；１５２mg、０．５mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１９５mg、０．５２mmol）及び４−フルオロベンジルブロミド（０．３３mL、２．５７mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて９時間加熱した。溶媒を蒸発して酢酸エチルを加えた。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-12Gシリカゲルカラムを備えたAnalogix Intelliflash 280 system（Analogix, Inc. Burlington, WI）を使用して精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１６７mg、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９５。
実施例９６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８５mg、０．２３mmol）及び４−フルオロ−ベンジルブロミド（１６４μL、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）及び水（１０mL）とブライン（１０mL）の混合物を加えた。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０５mg、７８％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３。
実施例９７：（４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１５０mg、０．４９mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８１mg、０．４９mmol）及び４−クロロベンジルブロミド（４００mg、１．９５mmol）の混合物を、８０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、６０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して、オフホワイトの固体を得た。これをエタノールに溶解し、溶液をチャコールで処理し、次にセライトで濾過して、蒸発した。１Ｈ ＮＭＲは幾分のヨウ化テトラブチルアンモニウムがあることを示した。残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解し、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、７５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーに付して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１００mg、４８％）を得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２９。
実施例９８：（４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１５０mg、０．４９mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８１mg、０．４９mmol）及び４−tert−ブチルベンジルブロミド（３６０μL、１．９６mmol）の混合物を、８０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、６０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して、淡黄色の泡状物を得た。これをエタノールに溶解し、チャコールで処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１５１mg、６８％）を得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１。
実施例９９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１５０mg、０．４９mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８１mg、０．４９mmol）及び４−メトキシベンジルブロミド（２８０μL、１．９４mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、６０〜７５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１６２mg、７８％）を得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２５。
実施例１００：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
テトラヒドロフラン（２mL）中の４−［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（実施例１０４；１８９mg、０．４２mmol）と微粉砕された水素化ホウ素ナトリウム（１０２mg、２．７mmol）との混合物を、６５℃で１５分間加熱した。メタノール（２mL）を２分間かけて滴下し、気体発生が見られた。混合物を６５℃で１時間加熱し、次にメタノールの更なる部分（１mL）を加えた。混合物を６５℃で１時間加熱し、次に水素化ホウ素ナトリウムの更なる部分（約５０mg）を加えた。混合物を６５℃で１時間加熱し、次に水素化ホウ素ナトリウムの更なる部分（約５０mg）を加えた。混合物を６５℃で１時間加熱し、次にそれを室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６mL）及びジクロロメタン（３０mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。１：１ 水／ブライン（２０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して、蒸発した。残渣を、７５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を濃縮し、エーテル及び石油エーテルと共蒸発させ、次に高真空下、５０℃で一晩乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７６mg、４３％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２５。
実施例１０１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２０mg、０．３２mmol）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２００μL、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を１：１ 水／ブライン（２０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５２mg、３４％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６３。
実施例１０２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８５mg、０．２３mmol）及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２００μL、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水（３×２０mL）、５０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０８mg、７１％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６３。
実施例１０３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８５mg、０．２３mmol）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３１５mg、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）及び水（１３mL）とブライン（６mL）の混合物を加えた。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５８mg、３８％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６３。
実施例１０４：４−［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；３００mg、０．９９mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２７０mg、０．７mmol）及びメチル４−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．００ｇ、４．３７mmol）の溶液を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を（５×２５mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム、濾過し、蒸発した。残渣を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を濃縮し、次に高真空下、５０℃で乾燥して、４−［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（２１９mg、４９％）を淡黄色の固体としてえた。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３。
実施例１０５：（４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（０．８mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；１０１mg、０．３３mmol）、ヨウ化ナトリウム（５３mg、０．３５mmol）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．２２mL、１．６８mmol）の溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。酢酸エチルを加え、溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３回）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するRS-4gシリカゲルカラムで精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８２mg、５８％）を明褐色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１。
実施例１０６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；５００mg、１．６４mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６０５mg、１．６４mmol）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（８４０μL、６．５４mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（２５０mL）を加え、溶液を水（３×１００mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４５〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を濃縮して、油状物を得、それをエタノールと共蒸発させ、次に高真空下で保持して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５０８mg、７１％）を得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１。
実施例１０７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；２５mg、０．０８mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０mg、０．０８mmol）及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（７５mg、０．２９mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、溶液を水／ブライン（１：１；２０mL）、水（２×２０mL）、チオ硫酸ナトリウム（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１mg、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８１。
実施例１０８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２０mg、０．３２mmol）及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２０４μL、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を１：１ 水／ブライン（２×２５mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色の油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲは、この油状物が幾分のジメチルホルムアミドを含んでいることを示した。油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水（３×１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、次にエチルエーテル及びジクロロメタンと共蒸発させ、高真空下で保持して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６３mg、４０％）を淡色の泡状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８１。
実施例１０９：（４Ｓ，７Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２０mg、０．３２mmol）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２４０μL、１．３mmol）の混合を、１００℃で一晩加熱た。ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を１：１ 水／ブライン（２０mL）、水（２×２０mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４５〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得た。油状物をエタノールと共蒸発させ、残渣を高真空下で保持して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１２８mg、７３％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３１。
実施例１１０：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（６mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；３３０mg、１．０８mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（４００mg、１．０８mmol）及び３−クロロプロピオフェノン（Acros；８２０mg、４．８６mmol）の混合物を、１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を水（４×２５mL）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）、及びブライン（２５mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。得られた物質を高真空下、７０℃で３時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２９０mg、６１％）を黄褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７。
実施例１１１：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１４；１００mg、０．３３mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２０mg、０．３２mmol）及び４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（Maybridge pic, Tintagel, Cornwall, UK；１９７mg、１．３mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を１：１ 水／ブライン（２×２５mL）で洗浄し、合わせた水性洗液をジクロロメタン（５０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５９mg、４３％）を明黄褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６。
実施例１１２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（実施例１１３；１４９mg、０．３５mmol）、エタノール（４４０μL）及び濃塩酸水溶液（４４０μL）の混合物を、７５℃で一晩、次に約１００℃で４０分間加熱した。水（１０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して混合物をｐＨ ７〜８に中和した。得られた混合物をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製し、次に真空オーブンで３日間乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０８mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１２。
実施例１１３：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（１６mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；４７６mg、１．５６mmol）、３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（中間体５１；９８９mg、６．３mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５８０mg、１．６mmol）の混合物を、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発してジクロロメタン（２５０mL）を加えた。溶液を濃チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）、水（６×５００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Lシステムを使用して精製して、油状の物質を得た。この物質を真空ポンプで乾燥し、エタノールと３回共蒸発させ、最後に再び高真空下で保持して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２０１mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２６。
実施例１１４：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（６３mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４２；４８０mg、１．６mmol）、５−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（中間体５０；９９５mg、６．３mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５８３mg、１．６mmol）の混合物を、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１５０mL）を加えた。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Mシステムを使用して精製して、幾分のヨウ化テトラブチルアンモニウムを含んでいる粗生成物を得た。この物質をジクロロメタン（５０mL）に取り、水中の５％ジメチルホルムアミド（２×１００mL）及び水（５×１００mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５９mg、９％）を得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２６。
実施例１１５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；５００mg、３．４mmol）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrich；５２９mg、３．３５mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３０５mg、３５％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３０５mg、１．２mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；８００mg、３．７mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を放冷し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。溶媒を蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して黄色の泡状物を得た。これを酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を蒸発し、残渣を、５０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCOシステムで更に精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール及びジエチルエーテルと連続して共蒸発させ、次に高真空下、７５℃で一晩乾燥して（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０５mg、２７％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９。
実施例１１６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．８mmol）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrich；１．０７ｇ、６．８mmol）、酢酸銅（II)（１．２４ｇ、６．８mmol）及びトリエチルアミン（９６０μL、６．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて一晩加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１６７mg、９％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（３００μL、２．１５mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；２２０mg、１．０３mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１６７mg、０．６５mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて１時間撹拌した。溶液を室温に放冷し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール及びジエチルエーテルと連続して共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９７mg、４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９。
実施例１１７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２１；２００mg、０．６２mmol）とヨードエタン（２５０μL、３．１mmol）との混合物を、９５℃で一晩加熱し、次に週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、６０〜７５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６２mg、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４９。
実施例１１８：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４３；１５０mg、０．４７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７４mg、０．４７mmol）及び１−ヨード−３−メチルブタン（２３０μL、１．７５mmol）の混合物を、８０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、６０〜８０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３１mg、１７％）を粘着性の油状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１。
実施例１１９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２１；２００mg、０．６２mmol）及び１−ヨード−３−メチルブタン（４１０μL、３．１mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱し、次に週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、６５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、週末にかけて高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９１mg、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１。
実施例１２０：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４３；１５０mg、０．４７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７４mg、０．４７mmol）及びベンジルブロミド（２２３μL、１．９mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱し、次に週末にかけて室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、６０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９２mg、３８％）を明黄褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１１。
実施例１２１：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４３；１５０mg、０．４７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７４mg、０．４７mmol）及び４−フルオロベンジルブロミド（２３０μL、１．８５mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発してジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で２日間乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０３mg、５１％）を明褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２９。
実施例１２２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４３；１５０mg、０．４７mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７４mg、０．４７mmol）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（２４０μL、１．９mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発してジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で一晩乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１２３mg、５９％）を明褐色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例１２３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（４mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体２１；２００mg、０．６２mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２９mg、０．６２mmol）及び２，４−ジフルオロベンジルブロミド（３２０μL、２．５mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加えた。溶液を水（２×２０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮し、６０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１８２mg、６８％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７。
実施例１２４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４．５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；６５０mg、４．４mmol）、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（Aldrich；７６０mg、４．３５mmol）、酢酸銅（II)（８０７mg、４．４mmol）及びトリエチルアミン（６２３μL、４．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２−クロロ−Ｓ−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３２２mg、２７％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；８００mg、３．７mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３２２mg、１．２mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。溶媒を蒸発し、残渣を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCOシステムで精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣を少量のメタノールを含んだエーテルで処理した。固体を濾別した。１Ｈ ＮＭＲは、生成物がトリエチルアミン塩酸塩を含んでいることを示した。この物質をジクロロメタンに溶解し、水で５回、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で、最後にブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２１９mg、５５％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３５。
実施例１２５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；５００mg、３．４mmol）、３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（Aldrich；５８４mg、３．３５mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４３４mg、４６％）を無色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４３４mg、１．６mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；８００mg、３．７mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を冷却し、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。溶媒を蒸発し、残渣を、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCOシステムで精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノールと共蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンで粉砕して、溶媒をピペットで除去した。固体を高真空下、９０℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３７mg、７％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３５。
実施例１２６：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．８mmol）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（Lancaster；１．２９ｇ、６．８mmol）、酢酸銅（II)（１．２４ｇ、６．８mmol）及びトリエチルアミン（９６０μL、６．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７７５mg、３９％）を固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１．３mL、９．３３mmol）を、１，２−ジクロロエタン（８mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；９０５mg、４．２２mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７７５．８mg、２．６６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；１０mL、４０mmol）の溶液を加え、混合物を１時間加熱還流して放冷した。ジクロロメタン（１５０mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノール、次にジエチルエーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３３２mg、３６％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１２７：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；０．５０ｇ、３．４mmol）、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（Lancaster；６４５mg、３．４mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、３４％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（４５０μL、３．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；３６１mg、１．６８mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg、１．０７mmol）の溶液を２分間加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて２時間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール、ジエチルエーテル及び石油エーテルと連続して共蒸発させた。残渣をヘキサン類で粉砕し、固体を高真空下、７０℃で一晩、次に８５℃で１時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１７５mg、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１２８：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４．５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；６５０mg、４．４５mmol）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（Aldrich；８３１mg、４．３６mmol）、酢酸銅（II)（８０７mg、４．４５mmol）及びトリエチルアミン（６２３μL、４．４５mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５９２mg、４６％）を黄色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（４４０μL、３．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；３２９mg、１．５mmol）の溶液に１分間かけて加えた。次に１，２−ジクロロエタン（８mL）中のＮ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．０３mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に油浴中で５０℃にて３０分間加熱した。１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、１．０mmol）の更なるの部分を加え、混合物を油浴中で５０℃にて１．５時間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を放冷し、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発し、混合物を、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール及びジエチルエーテルと連続して共蒸発させ、次に高真空下、９５℃で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２４mg、３７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１２９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
手順Ａ
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（７mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．８mmol）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（Aldrich；１．２８ｇ、６．７mmol）、酢酸銅（II)（１．２４ｇ、６．８mmol）及びトリエチルアミン（０．９６mL、６．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて一晩加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７５０mg、３８％）をオフホワイトの固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１．２mL、８．６mmol）を、１，２−ジクロロエタン（８mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；８８０mg、４．１mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７５１mg、２．５８mmol）の溶液を２分間加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて３０分間撹拌した。ジオキサン（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を１時間加熱還流し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（１５０mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール及びジエチルエーテルと連続して共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４００mg、４４％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
手順Ｂ
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（７５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４４；１２．５５ｇ、３７．２mmol）とヨードメタン（１２mL、１９３mmol）との混合物を、１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（３００mL）を加え、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）、水（２×１００mL）、及びブライン（１００mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、酢酸エチル（１００mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にヘキサン（３００mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、乾燥した。固体をエタノール（１００mL）に溶解し、活性炭（０．８ｇ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトで濾過して、次に蒸発した。残渣を７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９．１８ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１３０：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３mL）中のＮ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２７；４４４mg、２．０mmol）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（Aldrich；２７４mg、１．４４mmol）、酢酸銅（II)（３６３mg、２．０mmol）及びトリエチルアミン（２８０μL、２．０mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２６５mg、５０％）を無色の油状物として得た。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（３８０μL、２．７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；３１８mg、１．５mmol）の溶液に、１分間かけて滴下した。次に１，２−ジクロロエタン（８mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ′−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２６５mg、０．７２mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に油浴中で１００℃にて４５分間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；２mL、８mmol）の更なるの部分を加え、混合物を油浴中で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３３〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する12gカラムを使用してISCOシステムで精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、ジエチルエーテル及び石油エーテルと共蒸発させ、次に高真空下、９０℃で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１０mg、３％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２７。
実施例１３１：４−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（３０mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．１mmol）、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ；１．００ｇ、６．８４mmol）、酢酸銅（II)（１．１ｇ、６．１mmol）及びトリエチルアミン（２．１mL、１５．１mmol）の混合物を、油浴中で６０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 120gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、４４％）を無色の油状物として得た。
工程２：４−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１．００ｇ、４．７mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、２．６mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を放冷却、ジオキサン中のＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。溶媒を蒸発し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の泡状物を得た。これをエーテル、次に石油エーテルで粉砕し、溶媒を除去した。残渣をメタノール及び石油エーテルと共蒸発させ、次に５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCOシステム上で更に精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール、ジエチルエーテル、及び石油エーテルと連続して共蒸発させ、次に高真空下、室温で乾燥して、４−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（８４mg、１０％）を白色の泡状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２６。
実施例１３２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；０．５０ｇ、３．４mmol）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Aldrich；５６１mg、３．４mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg、３１％）を無色の油状物として得、それを凝固させた。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（５１８μL、３．７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（４１８mg、１．９５mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（６mL）中のＮ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、１．２３mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて２時間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にエーテル、次に石油エーテルと共蒸発させた。残渣をヘキサン類で粉砕し、固体を高真空下、７０℃で一晩、次に８５℃で１時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１４２mg、３０％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６９。
実施例１３３：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１８mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；４００mg、２．７４mmol）、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Cuschem, Inc., Yonkers, NY；５１２mg、２．４６mmol）、酢酸銅（II)（４９７mg、２．７４mmol）及びトリエチルアミン（３８０μL、２．７mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３４８mg、４１％）を無色の油状物として得、それを凝固させた。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
１，２−ジクロロエタン（９mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；３４９mg、１．６２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のトリエチルアミン（３２０μL、２．３０mmol）及びＮ′−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３４８mg、１．１３mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で１０分間、次に油浴中で５０℃にて１時間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を１時間加熱還流し、次に室温に放冷した。シリカゲルを加えて溶媒を蒸発した。残渣を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に１０％メタノール／酢酸エチルでで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣をジクロロメタン（７５mL）に溶解し、１：１ 水／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、高真空下、９５℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１２７mg、３１％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６９。
実施例１３４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４５；２００mg、０．５９mmol）及びヨードメタン（１８０μL、２．９mmol）の混合物を、９５℃で７時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（５０mL）を加え、溶液を水（３×２５mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）、及びブライン（２５mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、高真空下で一晩乾燥して、淡橙色の固体を得た。これをエタノールに溶解し、溶液をチャコールで処理し、次にセライトで濾過し（セライトウエルをエタノールでよく洗浄する）、蒸発して、褐色の固体を得た。褐色の固体をエチルエーテルに溶解し、溶液をフリーザーで１時間冷却した。固体を濾別し、エーテルで洗浄して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３９mg、１９％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１３５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４５；４００mg、１．２mmol）及びヨードエタン（４８０μL、５．９５mmol）の混合物を、９５℃で７時間加熱し、次にヨードエタン（４８０μL、５．９５mmol）の更なる部分を加えた。溶液を９５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加え、溶液を水（３×５０mL）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）、及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、週末にかけて高真空下で乾燥して、淡橙色の固体として得た。固体を少量のエーテル中で撹拌し、不溶性物質を濾別し、高真空下で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３０mg、７％）を得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１。
実施例１３６：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；５００mg、３．４mmol）、２，３，５−トリクロロフェニルボロン酸（Aldrich；７５１mg、３．３５mmol）、酢酸銅（II)（６２１mg、３．４mmol）及びトリエチルアミン（４８０μL、３．４mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ′−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５９２mg、５３％）を無色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１mL、７．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１．００ｇ、４．６６mmol）の溶液に１分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−Ｎ′−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（５９２mg、１．８mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を油浴中で５０℃にて１時間加熱した。溶液を放冷し、ジオキサンのＨＣｌ（４M；６mL、２４mmol）中の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸発し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより、次に４０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するISCOシステムにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次に高真空下で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３１７mg、４６％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８５。
実施例１３７：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２，３−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（５．５mL）中のＮ−ベンジル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体２７；７９０mg、３．５５mmol）、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（Aldrich；５２２mg、３．４８mmol）、酢酸銅（II)（６４６mg、３．５５mmol）及びトリエチルアミン（５００μL、３．５５mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（２，３−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、３９％）を黄色の油状物として得た。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（４４０μL、３．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；３２９mg、１．５mmol）の溶液に１分間かけて加えた。次に１，２−ジクロロエタン（１２mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ′−（２，３−ジメチル−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４５０mg、１．３８mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に油浴中で５０℃にて２時間、次に６０℃にて１時間加熱した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を放冷し、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発し、混合物を、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノール及びチャコールで処理した。この混合物を２０分間撹拌し、セライトで濾過し、蒸発して、橙色のガム状物を得た。ガム状物を、２〜４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 40gカラムを使用して２回目の精製をした。生成物の均質な画分を蒸発し、ジエチルエーテル及び石油エーテルと共蒸発させ、次に高真空下、室温で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５７mg、１１％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８７。
実施例１３８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．００ｇ、６．８mmol）、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｒｙｓｃｏｒ；１．７５ｇ、６．８mmol）、酢酸銅（II)（１．２４ｇ、６．８mmol）及びトリエチルアミン（９６０μL、６．８mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６４６mg、３６％）を固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（８４０μL、６．０mmol）を、１，２−ジクロロエタン（８mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；６１２mg、２．９mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に１，２−ジクロロエタン（１４mL）中のＮ′−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（６４６mg、１．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間、次に油浴中で５０℃にて３０分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（６mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；０．６ｇ、２．８mmol）の更なる部分を加え、混合物を５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を放冷した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；８mL、３２mmol）の溶液を加え、反応混合物を１時間加熱還流し、放冷し、水（２００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィーに付し、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５０１mg、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９。
実施例１３９：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１８mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；６００mg、３．４mmol）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ChemFocus, LLC, East Brunswick, NJ, USA；９５３mg、３．７mmol）、酢酸銅（II)（７４６mg、４．１mmol）及びトリエチルアミン（５７５μL、４．１mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４８０mg、３３％）を無色の油状物として得、それを凝固させた。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
１，２−ジクロロエタン（１２mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；４１５mg、１．９３mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（８mL）中のトリエチルアミン（３８０μL、２．７３mmol）及びＮ′−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（４８０mg、１．３４mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で１０分間、次に油浴中で５０℃にて４５分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；１０mL、４０mmol）の溶液を加え、混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温に放冷した。ジクロロメタン（７５mL）及び１：１ 水／ブライン（２０mL）を加えた。混合物を振とうし、層を分離した。水層をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノール及びエーテルと共蒸発させ、次に高真空下、９５℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２５６mg、４６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９。
実施例１４０：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４６；１５０mg、０．４７mmol）とヨードメタン（１１８μL、１．８８mmol）との混合物を、油浴中で１００℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと水分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及び水溶性チオ硫酸ナトリウム（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、７０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５４mg、３５％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３３。
実施例１４１：（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４６；１５０mg、０．４７mmol）とびヨードエタン（１５１μL、１．８８mmol）との混合物を、油浴中で１００℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、９０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７２mg、４４％）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４７．
実施例１４２：（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４６；１５０mg、０．４７mmol）とヨウ化アリル（２０４μL、１．８８mmol）との混合物を、油浴中で１００℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン及び水に分配した。水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を水（５×１００mL）及び水溶性チオ硫酸ナトリウム（１００mL）で洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を、９０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 12gカラムを使用して精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（７８mg、４６％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例１４３：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（１２mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；５３０mg、２．４７mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のトリエチルアミン（４７０μL、３．３７mmol）及びＮ−メチル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３６；４５０mg、１．６５mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；１０mL、４０mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０分間加熱還流し、放冷した。溶媒を蒸発した。残渣をIsco 40gカラムを使用して２回精製した。最初のカラムを５０〜１００％酢酸エチルで、次に１０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。２番目のカラムを６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣をメタノール、次にジエチルエーテルで共蒸発させ、高真空下、室温で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１７０mg、３１％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３３。
実施例１４４：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（１２mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；４６０mg、２．１４mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（６mL）中のトリエチルアミン（４１０μL、２．９４mmol）及びＮ−メチル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３６；４３０mg、１．５８mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；１０mL、４０mmol）の溶液を加え、反応混合物を油浴中で１００℃にて３０分間加熱し、放冷した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を１：１ 水／ブライン（３０mL）で洗浄し、水溶性洗液をジクロロメタン（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣をメタノール、次にジエチルエーテルと共蒸発させ、高真空下、４０℃で乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３３７mg、６４％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３３。
実施例１４５：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（８mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２５；２４０mg、１．１２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中のトリエチルアミン（２１０μL、１．５mmol）及びＮ−ベンジル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３７；２６０mg、０．７５mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて３０分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、反応混合物を１時間加熱還流して、放冷した。シリカゲルを加えて溶媒を蒸発した。残渣を５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルと共蒸発させ、高真空下で乾燥して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９３mg、３０％）のオフホワイトの固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９。
実施例１４６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
１，２−ジクロロエタン（８mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；２４０mg、１．１２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（４mL）中のトリエチルアミン（２１０μL、１．５mmol）及びＮ−ベンジル−Ｎ′−ナフタレン−２−イル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体３７；２８５mg、０．８２mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて加えた。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を蒸発し、再び、６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を蒸発し、次にメタノール、次にジエチルエーテルと共蒸発させ、高真空下、室温で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（５３mg、１６％）白色の泡状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９。
実施例１４７：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；４５０mg、３．１mmol）、（４−メチル−１−ナフタレン）ボロン酸（Aldrich；５６１mg、３．０mmol）、酢酸銅（II)（５５９mg、３．１mmol）及びトリエチルアミン（４３０μL、３．１mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて３時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７９mg、９％）を黄色の固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（０．１８mL、１．２９mmol）を、１，２−ジクロロエタン（２mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１６０mg、０．７５mmol）の冷却した（０℃）の溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（４mL）中のＮ−メチル−Ｎ′−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（７４mg、０．２６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を放冷した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；４mL、１６mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１時間加熱し、放冷した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノール、次にジエチルエーテルと共蒸発させた。残渣を高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３３mg、３７％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４７。
実施例１４８：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−２−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：Ｎ′−ビフェニル−２−イル−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中のＮ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体１；１．４６ｇ、１０．０mmol）、２−ビフェニルボロン酸（Aldrich；１．９４ｇ、１０．０mmol）、酢酸銅（II)（１．８１ｇ、１０．０mmol）及びトリエチルアミン（１．４mL、１０．０mmol）の混合物を、油浴中で５０℃にて２時間加熱した。混合物を放冷し、次にそれをシリカゲルに吸着させ、５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′−ビフェニル−２−イル−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．０２ｇ、３４％）オフホワイトの固体として得た。
工程２：（４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−２−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリエチルアミン（１．７mL、１２．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（中間体２０；１．２５ｇ、５．８２mmol）の冷却した（０℃）溶液に１分間かけて滴下した。１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ′−ビフェニル−２−イル−Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．０９ｇ、３．６５mmol）の溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、次に油浴中で５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４M；２０mL、８０mmol）の溶液を加え、混合物を油浴中で１００℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を冷却した。ジクロロメタン（２００mL）を加え、混合物を１：１ 水／ブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するIsco 120gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、次にメタノール、ジエチルエーテル、次に石油エーテルと連続して共蒸発させた。残渣を石油エーテルで処理し、混合物を２０分間撹拌した。固体を濾別し、高真空下、９０℃で１時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−２−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（６１２mg、４７％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５９。
実施例１４９：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
工程１：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
ジメチルホルムアミド（１２mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４８；２５０mg、１．２mmol）及び４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体２；５８０mg、１．２mmol）の溶液を、１００℃で４．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を、０〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sクロマトグラフィーシステムで精製した。生成物の均質な画分を濃縮し、残渣を高真空下で保持して、（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４２０mg、５８％）を粘性で金橙色の油状物として得た。
工程２：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸（４mL）を、ジクロロメタン（４mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（４１０mg、０．６９mmol）の溶液に加え、黄色の溶液を室温で４時間撹拌した。トリエチルシラン（１１０μL、０．６９mmol）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを使用して蒸発し、残渣を高真空下で一晩保持した。残渣をジクロロメタン（５０mL）に取り、溶液を分液漏斗に移し、水（５０mL）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１パスツール(Pasteur)ピペット）を加えて、層を分離した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１〜３％メタノール／酢酸エチルで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１１８mg、４８％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５。
実施例１５０：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３．９mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４９；１０９mg、０．３８mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１４７mg、０．３９mmol）及び４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（Maybridge pic, Tintagel, Cornwall, UK；６０mg、０．４０mmol）の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールの２番目の部分（１２０mg、０．８１mmol）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（９２mg、６１％）を赤褐色の半固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９４。
実施例１５１：（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５．６mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４８；１１５mg、０．５５mmol）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１３３mg、０．５５mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージクロマトグラフィーシステムで精製した。得られた清澄な油状物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、エーテルで粉砕して、（４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（３２mg、１６％）を白色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例１５２：（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（３．４mL）中の（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４９；９６mg、０．３３mmol）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８５mg、０．３５mmol）の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドの２番目の部分（８５mg、０．３５mmol）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムを使用して精製して、（４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８２mg、５５％）をオフホワイトの固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４１。
実施例１５３：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 0004839377
工程１：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；３００mg、１．５mmol）及びメチル ２−ブロモメチル−ベンゾアート（３７０mg、１．６mmol）の溶液を、約１００℃で２日間加熱した。反応混合物を放冷し、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタンに取り、０〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオタージ40Sシステムで精製して、２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３０４mg、５９％）を橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲはそれが微量の不純物を含有していることを示した。それを更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸
テトラヒドロフラン（２．４mL）及びメタノール（１．２mL）中の２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３０４mg、０．８６mmol）と１M ＮａＯＨ（１．５mL、１．５mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００mL）及びエーテル（１００mL）に分配した。１M ＨＣｌで水層をｐＨ ＜３に酸性化し、得られた混合物をクロロホルム（１００mL）で、次に少量のメタノール（１００mL）を含むクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、減圧下で乾燥して、２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸（１８８mg、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３：２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（３mL）中の２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−安息香酸（１００mg、０．２９mmol）、シュウ酸クロリド（５１μL、０．５８mmol）及び触媒ジメチルホルムアミド（１滴）の混合物を、約０℃で１５分間、次に室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと４回共蒸発させて、残留シュウ酸クロリドを除去した。残渣をジクロロメタン（３mL）に取り、溶液を約０℃に冷却し、ブラストシールドの後に置いた。無水アンモニアガスを炭酸カルシウム乾燥管に通し、溶液に１０〜１５分間泡立て入れた。反応混合物を０℃で５分間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を一晩蒸発し、残渣をクロロホルム（５０mL）及び水（５０mL）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、３〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するバイオテージ40Sクロマトグラフィーシステムで精製して、２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド（１２．５mg、１３％）を明黄色の固体として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４０。
実施例１５４：（４Ｓ，７Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と４−クロロメチル−２−（４−クロロフェニル）−チアゾール（Maybridge pic, Tintagel, Cornwall, UK；１５３mg、０．６３mmol）との混合物を、１００℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（５０mL）を加えた。溶液を水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（８９mg、４４％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１４。
実施例１５５：（４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（５mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体１９；１００mg、０．４９mmol）と３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（Maybridge pic, Tintagel, Cornwall, UK；１６４mg、０．６３mmol）との混合物を、１００℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（５０mL）を加えた。溶液を水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、１〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１４０mg、７４％）をオフホワイト色の泡状物として得た。ＡＰＣＩ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８７．
実施例１５６：（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４７；１５０mg、０．５５mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２０mg、０．６０mmol）及びベンジルブロミド（５８０μL、４．９mmol）の混合物を、圧力管中、油浴中で１００℃にて２０時間加熱した。ジクロロメタン（７５mL）を加え、溶液を水（５×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、石油エーテルと共蒸発させ、石油エーテルで粉砕し、蒸発し、高真空下、７０℃で一晩乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（１３９mg、７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５。
実施例１５７：（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
Figure 0004839377
ジメチルホルムアミド（２mL）中の（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（中間体４７；１５０mg、０．５５mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２０mg、０．６０mmol）及び（２−ブロモエチル）ベンゼン（６６０μL、４．８mmol）の混合物を、圧力管中、油浴中で１００℃にて２４時間加熱した。ジクロロメタン（７５mL）を加え、溶液を水（５×２５mL）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco 40gカラムを使用して精製した。生成物の均質な画分を蒸発し、メタノールと共蒸発させ、高真空下、９０℃で３時間乾燥して、（４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン（２４mg、１２％）を黄色のガム状物として得た。ＥＳ（＋）−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７９。
実施例１５８：インビトロでの本発明の化合物のテスト
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、以下のテストにより実証した。
精製されたヒトＨＳＤ１を、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg/ml ＢＳＡ、０．０２％Lubrol、２０mM ＭｇＣｌ２、１０mMグルコース−６−リン酸、０．４mM ＮＡＤＰＨ、６０U/mlグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼで、１．５μg/mlの濃度に希釈した（酵素溶液）。ＤＭＳＯ中のコルチゾン（１００μM）を、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌで１μMに希釈した（基質溶液）。ＤＭＳＯ中の被験化合物（４０μM）を、ＤＭＳＯで３倍系列に希釈して、更に基質溶液で２０倍に希釈した。酵素溶液（１０μl/ウエル）を３８４ウエルマイクロタイタープレートに添加し、次に希釈した化合物溶液を添加して（１０μ/ウエル）、ウエルを混合した。その後、試料を３７℃で３０分間インキュベートした。その後、２８mM ＥＤＴＡ、１００nMビオチン−コルチゾル、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ中のＥＤＴＡ／ビオチン−コルチゾル溶液（１０μl／ウエル）を添加し、次に５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg/ml ＢＳＡ中の抗コルチゾル抗体（３．２μg/ml）を５μl/ウエル添加して、その溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、０．１mg/ml ＢＳＡ中のＥｕコンジュゲート抗マウスＩｇＧ（１６nM）及びＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（１６０nM）を、５μl/ウエル添加して、溶液を室温で２時間インキュベートした。Victor５リーダー（Wallac）で時間分解蛍光を読み取ることにより、シグナルを定量した。
様々な濃度の薬剤によるＨＳＤ１活性の％阻害率を、以下の式により計算した。
％阻害率＝１００×［１−（Ｆｓ−Ｆｂ）／（Ｆｔ−Ｆｂ）］
ここで、
Ｆｓは、薬剤を含む試料の蛍光シグナルであり、
Ｆｂは、ＨＳＤ１及び薬剤の非存在下での蛍光シグナルであり、
Ｆｔは、ＨＳＤ１の存在下及び薬剤の非存在下での蛍光シグナルである。
被験化合物の阻害活性を、ＩＣ５０、すなわち５０％阻害率を与える化合物の濃度により決定した。
式１で示される代表的化合物を被験化合物として用いた上述のテストで得られた結果を、以下の表に集約した。
Figure 0004839377
実施例１５９：インビボでの本発明の化合物のテスト
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビボ阻害を、以下のテストにより実証することができた。
本発明の化合物を、水中の７．５％変性ゼラチンに配合させ、マウスに１００mg/kg、ＩＰ投与した（オスＣ５７Ｂ１／６Ｊ、約９７日齢）。３０分後に、ゼラチンに配合させたコルチゾンを、１mg/kg皮下注入により投与した。更に４０分後、血液試料をマウスから採取し、コルチゾン、コルチゾル及び薬物の濃度についてＬＣ−ＭＳを用いて分析した。
該阻害剤によるＨＳＤ１活性の％阻害率を、以下の式により計算した。
％阻害率＝１００×［１−（Ｃｉｎｈ）／（Ｃｖｅｈ）］
ここで、
Ｃｖｅｈは、動物にビヒクルを投与した場合のコルチゾンからコルチゾルへの変換率であり、Ｃｉｎｈは、動物に阻害剤を投与した場合のコルチゾンからコルチゾルへの変換率であり、ここで変換率：Ｃは、
Ｃ＝［コルチゾル］／（［コルチゾル］＋［コルチゾン］）
で表される。
実施例１６０：インビトロでの本発明の化合物のテスト（細胞を基にしたアッセイ）
本発明の化合物による細胞を基にしたアッセイでの１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、以下のテストにより実証した。
全長ヒト１１β−ＨＳＤ１ ｃＤＮＡを安定してトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を増殖させ、１０％ＦＣＳ（Invitrogen Cat#10082-147）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１０μg/mL）及びゲネチシン（１０μg/mL）を補足したＤＭＥＭ高グルコース培地（Invitrogen Cat#11995-065）で膨張させる。アッセイの前日に、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞をフラスコから剥離し、遠心分離して、プレーティング用培地（２％活性炭濾過ＦＣＳ；Gemini Cat#A22311Pを補足したフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ高グルコース；Invitrogen Cat#21063-029）で洗浄した。プレーティング用培地中の２５０，０００細胞／ml懸濁液から、細胞２００μlを９６ウエルコーティングプレート（BioCoat Cat#356461）の各ウエルに播種し、３７℃で一晩培養した。翌日、ＤＭＳＯに溶解した系列希釈の１１ｂＨＳＤ１阻害剤化合物を、ＢＳＡを補足したプレーティング用培地に添加した（最終濃度２mg/ml）。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％であった。培地をプレートから吸引し、培地中の化合物を各ウエルに添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、化合物を細胞に取り込ませた。その後、基質（コルチゾン）１０μLを各ウエルに添加し（最終濃度１００nM）、３７℃で１時間インキュベートした。その後、プレートを氷上に移して、培地８０μLを９６ウエルプレートに移し、−３０℃で貯蔵した。
細胞培地中のコルチゾルの定量を、ELISA-Light（Tropix Cat#T10206/EL100S4）、抗コルチゾルＥＩＡ抗体（Assay Design, Inc. Cat#80-1148）、及びコルチゾル−酵素コンジュゲート（Assay Designs, Inc. Cat#80-1147）を用いた競合ＥＬＩＳＡにより実施した。３８４ウエルプレート（Falcon Cat#3988）を、０．９％ＮａＣｌで懸濁させた抗マウスＩｇＧ（Sigma Cat#M-1397）（５mg/mL）５０μL／ウエルで４℃、一晩プレコートした。プレートをＰＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄し、その後、ＰＢＳのみで洗浄した。プレートを室温で２時間、阻止緩衝液（Tropix Ca#AI075）で阻止した。その後、プレートを、これまで記載したとおり洗浄した。アッセイ試料を溶解して、ＤＭＥＭ、２mg/mL ＢＳＡ、１％ＤＭＳＯで１：４に希釈し、２４μL及び様々な量のコルチゾル標準を、プレコートした３８４ウエルプレートのウエルに移した。各ウエルにコルチゾルコンジュゲート１２μL及び抗コルチゾルＥＩＡ抗体１２μLを添加して、オービタルプレートシェーカーで室温にて２時間インキュベートした。その後、ウエルを倒置して空にし、その後、洗浄緩衝液（Tropix）１００μLで３回洗浄し、その後、アッセイ緩衝液（Tropix）１００μLで２回洗浄した。CDP-STAR（Tropix）６０μLを各ウエルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。Victor Vリーダー（Perkin Elmer）を用いて、化学発光を測定した。各試料中のコルチゾルを、既知量のコルチゾルで作成した標準曲線から内挿した。曲線適合ソフトウェアXLFit3（IDBS）を利用して、ＩＣ５０値を計算した。
式１で示される代表的化合物を被験化合物として用いた上述のテストで得られた結果を、以下の表に集約した。
Figure 0004839377
Figure 0004839377
特定の実施形態の変形例が、実施可能であり、そして添付の特許請求の範囲に含まれるため、本発明が、上記に記載した本発明の特定の実施形態に限定されないことを理解すべきである。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004839377
    [式中、
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、低級アルキル、低級アルコキシ−ベンジル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（ＣＨ２）ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ＣＨ２）ｓ−アリール、（ＣＨ２）ｓ−ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｓ−シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級アルコキシ−カルボニル、ハロ−低級アルキル、フェニル−（オキソ−低級アルキル）及びヒドロキシ−低級アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    ｐは、０又は１であり；
    ｓは、０、１又は２であり；そして
    Ｒ２は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、
    ハロ−低級アルキル、
    非置換又は置換ナフチル、
    非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいビフェニル、
    Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、非置換フェニルもしくは置換フェニル、又はハロ−低級アルキルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環、あるいは
    非置換又は置換ベンゾチオフェンである]で示される化合物、
    但し、以下の化合物を除外することを条件とする：
    １，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
    ２，７，８，８−テトラメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
    １，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
    １，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、
    ２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン、及び
    １，７，８，８−テトラメチル−２−ｏ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン。
  2. Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、ハロゲンによりオルト位で置換されたフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、フェニルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１又は３記載の化合物。
  5. Ｒ１が、フェニルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニルであり；そして
    Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１が、非置換又は置換ベンジルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ベンジルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ベンジルであり；そして
    Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ１が、低級アルキルであり；そして
    Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル−スルホニル、低級アシル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
    Ｒ２が、非置換であるか、又はアセチル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいビフェニルである、請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ１が、（ＣＨ２）−シクロアルキルであり；そして
    Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される原子を１〜３個含み、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい、５員もしくは６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物。
  16. 前記化合物が、
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
    からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 前記ハロ低級アルキルが、トリフルオロメチル又はトリフルオロエチルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  18. 前記化合物が、
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
    からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  19. 前記化合物が、
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ｐ−トリル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−ヨード−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    ４−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−４−（１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−３−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２′−アセチル−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３′−メチル−ビフェニル−３−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−ベンジル−７，８，８−トリメチル−１−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（４−ヨード−ベンジル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロペンチルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロブチルメチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１，２−ジフェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，２−ジベンジル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−シクロプロピル−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（２−メトキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−フェニル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    ２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−イソプロピル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メトキシ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−プロピル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    ［（４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
    ［（４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    ４−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イル）−ベンゾニトリル；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２，３，５−トリクロロ−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−７，８，８−トリメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−エチル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−アリル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−１−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−ナフタレン−２−イル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−ビフェニル−２−イル−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１，７，８，８−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    ２−（（４Ｓ，７Ｒ）−１，７，８，８−テトラメチル−３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−２−イルメチル）−ベンズアミド；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１，７，８，８−テトラメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；
    （４Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジル−７，８，８−トリメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン；及び
    （４Ｓ，７Ｒ）−７，８，８−トリメチル−１−フェネチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−インダゾール−３−オン
    からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. 式１６：
    Figure 0004839377
    で示される化合物を、式１３：
    Figure 0004839377
    で示される化合物の存在下で反応させることにより、式１：
    Figure 0004839377
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されたとおりである）
    で示される化合物を得ることを含む、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
  21. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  22. 代謝障害の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  23. 請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性の担体を含む医薬組成物。
  24. 糖尿病、肥満又は代謝症候群の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
  25. 請求項２０の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  26. 代謝障害の処置用の、請求項２３記載の医薬組成物。
  27. 糖尿病、肥満又は代謝症候群の処置用の、請求項２３記載の医薬組成物。
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