CN101253155A

CN101253155A - 11β-羟基类固醇脱氢酶-1-抑制剂-2型糖尿病-1

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Publication number: CN101253155A
Application number: CNA2006800313298A
Authority: CN
Inventors: 布鲁斯·莱斯特·班纳; 约瑟夫·安松尼·比洛塔; 纳德·佛投赫; 保罗·吉莱斯皮; 罗伯特·阿兰·小古德诺; 凯文·理查德·格廷; 马修·迈克尔·汉密尔顿; 南希-埃伦·海恩斯; 阿尼耶思考·科瓦尔奇克; 亚历山大·V·迈韦格; 迈克尔·保罗·梅耶斯; 谢里·林恩·彼得拉尼科-科尔; 纳塔恩·罗伯特·斯科特; 克希蒂吉·查比尔波海·萨卡; 吉斐逊·赖特·蒂勒比
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2008-08-27
Anticipated expiration: 2026-08-21
Also published as: AU2006286568B2; AU2006286568A1; US7622492B2; AR057101A1; US20070049632A1; KR100996749B1; TW200806632A; WO2007025892A1; EP1924563B1; JP4839377B2; IL189271A0; CN101253155B; KR20080040043A; CA2618857C; BRPI0615285A2; CA2618857A1; JP2009506092A; EP1924563A1; ES2426011T3

Abstract

本发明提供式(I)化合物以及它们的药用盐，其中取代基是如在说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗例如II型糖尿病和代谢综合征的疾病。

Description

11β-羟基类固醇脱氢酶-1-抑制剂-2型糖尿病-1

[0001]本发明涉及11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。这些抑制剂包括，例如，吡唑啉酮及其衍生物，并且可用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢综合征。

[0002]本申请要求2005年8月31日提交的美国临时申请序列号60/713,074的优先权，该申请通过引用以其全文形式结合在此。

[0003]下面引用和依靠的全部文件都通过引用特意结合在此。

发明背景

[0004]糖尿病是在世界范围内影响越来越多的人的严重疾病。在许多国家中，其发生率与肥胖的向上趋势平行地增加。糖尿病的严重后果包括提高的中风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险。

[0005]糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血糖水平。存在两种形式的糖尿病：胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，绝大多数糖尿病是糖尿病的非胰岛素依赖型形式，称为2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严重后果，迫切需要控制糖尿病。

[0006] NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。这些因素针对与糖尿病有关的提高的心血管危险特别重要，但是它们对于疾病本身的控制通常无效。可以利用多种药物治疗，包括胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖，和噻唑烷二酮类。然而，这些治疗中的每一种都具有缺点，现时需要新的治疗糖尿病的药物。

[0007]二甲双胍是降低禁食血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效药剂。二甲双胍在体内具有多种效果，包括增加糖原(储存葡萄糖的聚合物形式)合成[R.A.De Fronzo，Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲双胍还对脂类分布具有有益效果，对心血管健康具有有利的结果。二甲双胍治疗导致LDL胆甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[S.E.Inzucchi，JAMA 2002，287，360]。然而，二甲双胍在多年后丧失其效力[R.C.Turner等，JAMA 1999，281，2005]因而需要糖尿病的新的治疗。

[0008]噻唑烷二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-γ的激活剂。它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性[M.Tadayyon和S.A.Smith，Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。与使用噻唑烷二酮类相关的一个缺点是增重。

[0009]磺酰脲类与胰腺β细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。磺酰脲类的使用也与增重有关[S.E.Inzucchi，JAMA 2002，287，360]，类似二甲双胍，它们随时间而丧失效力[R.C.Turner等JAMA1999，281，2005]。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个问题是低血糖[M.Salas J.J.和Caro Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。

[0010]阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制剂，α-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类较低的功效，并且它导致肠不适和腹泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]。

[0011]因为这些治疗中没有一种长期有效而没有严重的副作用，需要治疗2型糖尿病的新型药物。

[0012]代谢综合征是一种患者表现出以下症状中的两种以上的病症：肥胖，高甘油三酯血症，低水平的HDL-胆甾醇，高血压和升高的禁食葡萄糖水平。该综合征经常是2型糖尿病的前兆，并且在美国具有高流行程度，流行率估计为24％(E.S.Ford等JAMA 2002，287，356)。改善代谢综合征的治疗剂将可用于潜在地减缓或终止2型糖尿病的进展。

[0013]在肝脏，葡萄糖通过两种不同的过程产生：糖异生，其中在一系列酶反应中由丙酮酸盐(或酯)生成新的葡萄糖；和醣酵解，其中通过聚合物糖原的分解生成葡萄糖。

[0014]糖异生过程中的两种关键酶是：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，其催化草酰乙酸盐(或酯)向磷酸烯醇丙酮酸盐(或酯)的转化；和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，其催化葡萄糖-6-磷酸酯的水解产生游离葡萄糖。由PEPCK催化的草酰乙酸盐(或酯)向磷酸烯醇丙酮酸盐(或酯)的转化是糖异生中的限速步骤。在禁食时，PEPCK和G6Pase都上调，从而可以提高糖异生的速率。这些酶的水平受到皮质甾类激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)部分控制。当皮质甾类结合到皮质甾类受体上时，触发信号级联，导致这些酶的上调。

[0015]皮质甾类激素在体内是与它们的氧化的11-脱氢对应物(在人和小鼠中分别为皮质醇和11-脱氢皮质甾酮)一起被发现的，氧化的11-脱氢对应物在糖皮质激素受体不具有活性。激素的作用取决于在表达皮质甾类受体的组织中的局部浓度。这种局部浓度可以不同于该激素在血浆中的循环水平，原因在于组织中的氧还酶的作用。改变激素的氧化状态的酶是11β-羟基类固醇脱氢酶I型和II型。I型(11β-HSD1)负责在体内将可的松还原成皮质醇，而II型(11β-HSD2)负责将皮质醇氧化成可的松。这些酶的同源性低，并且在不同的组织中表达。11β-HSD1在许多组织中包括肝、脂肪组织和脑中高度表达，而11β-HSD2在盐皮质激素靶向组织如肾和结肠中高度表达。11β-HSD2阻止皮质醇结合到盐皮质激素受体上，并且已经发现这种酶的缺损与表观盐皮质激素过量(AME)的综合征有关。

[0016]因为11β-羟基类固醇与皮质甾类受体的结合导致PEPCK的上调并因此提高血糖水平，抑制11β-HSD1是用于治疗糖尿病的有希望的方法。除了上述生化讨论外，还有来自转基因小鼠以及来自人的小型临床研究的证据，这些证据证实了抑制11β-HSD1的治疗潜力。

[0017]转基因小鼠的实验显示，调节11β-HSD1的活性可以对糖尿病和代谢综合征具有有益的治疗效果。例如，当在小鼠中敲除11β-HSD1基因时，禁食并不导致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且动物对应激-或肥胖-相关的高血糖症不敏感。而且，与体重相当的对照相比，高脂肪饮食致肥的敲除动物具有明显较低的禁食葡萄糖水平(Y.Kotolevtsev等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14924)。已经发11β-HSD1敲除小鼠具有改善的脂类分布，胰岛素灵敏性和葡萄糖耐性(N.M.Moron等J.Biol.Chem.2001，276，41293)。已经研究了11β-HSD1基因在小鼠中的过表达。这些转基因小鼠在脂肪组织中显示出提高的11β-HSD1活性，它们还表现出与代谢综合征有关的内脏肥胖。皮质甾酮的水平在脂肪组织中提高，但在血清中不提高，并且小鼠，特别是在高脂肪饮食时，具有提高的肥胖水平。低脂肪饮食饲养的小鼠高血糖并且胰岛素过多(hyperinsulinemic)，而且显示出不耐葡萄糖性和抗胰岛素性(H.Masuzaki等Science，2001，294，2166)。

[0018]在人的许多小型试验中研究了非选择性11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂生胃酮的效果。在一个研究中，发现生胃酮导致整体胰岛素敏感性的提高，并且这种提高归因于肝脏葡萄糖生产的下降(B.R.Walker等J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80，3155)。在另一研究中，在糖尿病而非健康受试者中观察到响应胰高血糖素挑战的下降的葡萄糖生产和糖原分解(R.C.Andrews等J.Clin.Enocrinol.Metab.2003，88，285)。最后，在健康的老年人以及2型糖尿病患者中发现生胃酮改善认知功能(T.C.Sandeep等Proc.Natl.Acad.Sci USA 2004，101，6734)。

[0019]已经确认了许多非特异性的11β-HSD1和11β-HSD2抑制剂，包括甘草次酸，松香酸和生胃酮。另外，已经发现了许多选择性的11β-HSD1抑制剂，包括鹅脱氧胆酸，黄烷酮和2′-羟基黄烷酮(S.Diederich等Eur.J.Endocrinol.2000，142，200和R.A.S.Schweizer等Mol.Cell.Endocrinol.2003，212，41)。

[0020]WO 2004089470，WO 2004089416和WO 2004089415(Novo NordiskA/S)涉及作为11bHSD1抑制剂的化合物，其可用于治疗代谢综合征以及相关疾病和失调。

[0021]WO 0190090，WO 0190091，WO 0190092，WO 0190093，WO03043999(Biovitrum AB)涉及作为11β-HSD1抑制剂的化合物。WO2004113310，WO 2004112779，WO 2004112781，WO 2004112782，WO2004112783和WO 2004112784涉及使用这些化合物中的一些以促进伤口愈合的方法。

[0022]WO 0190094，WO 03044000，WO 03044009和WO 2004103980(Biovitrum AB)涉及作为11β-HSD1抑制剂的化合物。WO 2004112785涉及使用这些化合物中的一些以促进伤口愈合的方法。

[0023]WO 03065983，WO 03075660，WO 03104208，WO 03104207，US20040133011，WO 2004058741和WO 2004106294(Merck&Co.，Inc.)涉及作为11β-HSD1抑制剂的化合物。US 2004122033涉及食欲抑制剂与11β-HSD1抑制剂的组合以治疗肥胖和肥胖-相关的疾病。

[0024]WO 2005016877(Merck&Co.，Inc.)；WO 2004065351(Novartis)；WO 2004056744和WO 2004056745(Janssen Pharmaceutica N.V.)；WO2004089367；WO 2004089380和WO 2004089896(Novo Nordisk A/S)涉及作为11β-HSD1抑制剂的化合物。此外，US 20050137209(AGYTherapeutics，Inc.)涉及用于通过11β-HSD1抑制剂治疗神经系统疾病的方法和组合物；US 20050137209(AGY Therapeutics，Inc.)涉及用于通过11β-HSD1抑制剂治疗神经系统疾病的方法和组合物；JP 2005170939(Takeda Chemical Industries，Ltd.)涉及11β-HSD1抑制剂；WO 2004097002(The Miriam Hospital)涉及11β-HSD1抑制剂作为提高女性生育力的方法的用途；WO 2005060963(Pfizer，Inc.)涉及作为11β-HSD1抑制剂的化合物；WO 2004089471(Novo Nordisk A/S)公开了作为11β-HSD1抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶；WO 2005042513(Sterix Limited)涉及作为11β-HSD1抑制剂的苯基羧酰胺和磺酰胺衍生物。WO 2004037251(Sterix Limited)涉及作为11β-HSD1抑制剂的磺酰胺；WO 2004027047A2(Hartmut Hanauske-Abel)涉及11β-HSD1抑制剂；WO 2004011410，WO 2004033427，WO2004041264，WO 2005046685和WO 2005047250(AstraZeneca UK Limited)涉及11β-HSD1抑制剂；并且WO 2005044192(Amgen SF LLC和JapanTobacco Inc)涉及11β-HSD1抑制剂。

[0025]WO 2004089415(Novo Nordisk A/S)涉及11β-HSD1抑制剂的用途，其与糖皮质激素受体激动剂组合用于治疗疾病，包括癌症和涉及炎症的疾病。WO 2004089416(Novo NordiskA/S)涉及11β-HSD1抑制剂的用途，其与抗高血压药组合用于治疗疾病，包括抗胰岛素性，异常脂血症和肥胖。WO 2004089470(Novo NordiskA/S)涉及作为11β-HSD1抑制剂的取代的酰胺。

[0026]WO 02076435A2(The University of Edinburgh)涉及降低11β-HSD1水平的药剂在制备组合物中的用途，该组合物用于促进动脉粥样化保护性(atheroprotective)脂类分布。作为11β-HSD1抑制剂提到的药剂包括生胃酮，11-氧代孕酮，3α，17，21-三羟基-5β-孕-3-酮，21-羟基-孕-4-烯-3，11，20-三酮，雄-4-烯-3，11，20-三酮和3β-羟基雄-5-烯-17-酮。

[0027]WO 03059267(Rhode Island Hospital)涉及通过11β-HSD1抑制剂的给药治疗糖皮质激素-相关的状态的方法，所述11β-HSD1抑制剂如11-酮睾酮，11-酮-雄酮，11-酮-孕烯醇酮，11-酮-脱氢-表雄烯二酮，3α，5α-还原的-11-酮孕酮，3α，5α-还原的-11-酮睾酮，3α，5α-还原的-11-酮-雄烯二酮或3α，5α-四氢-11β-脱氢-皮质甾酮。

[0028]然而，本领域中需要具有治疗如和代谢综合征的疾病的功效的11β-HSD1抑制剂。而且，本领域中还需要IC50值小于约1μM的11β-HSD1抑制剂。

发明内容

[0029]在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物：

其中：

R¹是芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，低级烷基，低级-烷氧基-苄基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，(CH₂)_s-芳基，(CH₂)_s-杂芳基或(CH₂)_s-环烷基，其中所述的芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基(CH₂)_s-芳基，(CH₂)_s-杂芳基或(CH₂)_s-环烷基是未取代的或者被选自由卤素，低级烷基，低级烷氧基，氰基，低级-烷氧基-羰基，卤代-低级-烷基，苯基-(氧代-低级-烷基)和羟基-低级-烷基组成的组中的一个或多个取代基取代；

p是0或1；

s是0、1或2；和

R²是苯基，其可以是未取代的或者被一个或多个选自由卤素，羟基，卤代-低级-烷基，低级烷氧基，三氟甲氧基，氨基羰基，低级-烷基，硝基，氰基，亚磺酰氨基，低级-烷基-磺酰基，低级酰基和低级-烷氧基-羰基组成的组中的取代基取代，

卤代-低级-烷基，

未取代的或取代的萘基，

联苯，其可以是未取代的或者被一个或多个选自由乙酰基，卤

素，低级-烷氧基和低级-烷基组成的组中的取代基取代，

具有I-3个选自N、和S的原子的5-或6-元单环杂环，

其可以是未取代的或者被卤素，低级-烷基，

未取代的或取代的苯基或卤代-低级-烷基取代，或者

未取代的或取代的苯并噻吩，

条件是不包括如下化合物：

1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，

2，7，8，8-四甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，

1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，

1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，

2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，和

1，7，8，8-四甲基-2-邻-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。

[0030]在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体。

[0031]在本发明的再一实施方案中，提供一种治疗需要治疗的患者的代谢疾病的方法，包括向所述的患者给药治疗有效量的根据式(I)的化合物。

发明详述

[0032]本发明涉及11β-HSD1抑制剂。在优选的实施方案中，本发明提供包含可用作11β-HSD1抑制剂的式(I)的吡唑啉酮及其药用盐的药物组合物：

[0033]式I化合物可以含有几个不对称中心，并且可以以旋光纯的对映体和对映体的混合物例如外消旋体形式存在。

[0034]术语“不对称碳原子”(C^*)表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。

[0035]应理解，此处采用的术语的目的是描述具体的实施方案，而不意在限制。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与此处描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，现在描述的是优选的方法、装置和材料。

[0036]在本说明书中，术语“芳基”用于表示单-或多环芳族环体系，其中环可以是碳环或者可以含有选自O、S和N的一个或多个原子。芳基的实例为苯基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌啉基，呋喃基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，[1，7]萘啶，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，嘌呤基，哒嗪基，吡唑基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，嘧啶基，嘧啶并[3，2-c]嘧啶基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基等。

[0037]此处使用的术语“烷基”表示，例如，支链或直链的、环状(即，环烷基)或无环的、饱和(如果是环状的则部分饱和)或不饱和的烃基，其可以是取代的或未取代的。当为环状时，烷基优选为C₃至C₁₂，更优选C₃至C₁₀，更优选C₃至C₇。当为无环的时，烷基优选为C₁至C₁₀，更优选C₁至C₆，更优选甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基，异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此应理解，此处使用的术语“烷基”包括烷基(支链或直链的)，取代的烷基(支链或直链的)，链烯基(支链或直链的)，取代的链烯基(支链或直链的)，炔基(支链或直链的)，取代的炔基(支链或直链的)，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。

[0038]此处使用的术语“低级烷基”表示，例如，支链或直链的、环状(即，环烷基)或无环的、饱和(如果是环状的则部分饱和)或不饱和的烃基，其中所述的环状低级烷基是C₃，C₄，C₅，C₆或C₇，并且其中所述的无环的低级烷基是C₁，C₂，C₃或C₄，并且优选选自甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基)。因此应理解，此处使用的术语“低级烷基”包括低级烷基(支链或直链的)，低级链烯基(支链或直链的)，低级炔基(支链或直链的)，低级环烷基，低级环烯基和低级环炔基。

[0039]此处使用的术语″芳烷基″，单独或组合的，表示如上定义的烷基或环烷基，其中一个或多个，优选一个氢原子已经被如上定义的芳基取代。优选的是苄基，被羟基、烷氧基或卤素，优选氟取代的苄基。特别优选苄基。

[0040]烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如氧代基，醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳基氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚硫酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚硫酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚硫酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个，优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫代萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色满基，异色满基，酞嗪基和咔啉基)。

[0041]低级烷基可以是取代的或未取代的，优选未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。

[0042]此处使用的术语“烷氧基”表示，例如，烷基-O-，并且“烷酰基”表示，例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。

[0043]此处使用的术语“卤素”表示，例如，氟，氯，溴或碘基，优选氟，氯或溴基，并且更优选氟或氯基。

[0044]“药用盐”是指保持式I化合物的生物学功效和性质并且由合适的有机或无机酸或者有机或无机碱形成的常规的酸-加成盐或碱-加成盐。酸-加成盐实例包括：衍生自无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的酸-加成盐，和衍生自有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的酸-加成盐。碱-加成盐实例包括衍生自铵，钾，钠和季铵氢氧化物的碱-加成盐，例如四甲基氢氧化铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是公知的技术，用以试图改善化合物的物理或化学稳定性，例如化合物的吸湿性、流动性或溶解性。参见例如H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)》(1995年第6版)，第196和1456-1457页。

[0045]“药用酯”指常规酯化的具有羧基的式I化合物，这些酯保留了式I化合物的生物有效性和性质，并且在体内(在有机体内)分解成相应的活性羧酸。在体内分解(在这种情况下，水解)成相应的羧酸(R⁴⁰C(＝O)OH)的酯基的实例是其中氢被低级烷基的那些，所述低级烷基任选被例如杂环，环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是其中低级烷基被吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等取代的那些。可以在体内分解的基团可以是，例如，乙基，吗啉代乙基和二乙基氨基乙基。与本发明有关的，-CONH₂也被认为是酯，因为-NH₂在体内可以分解并且被氰基代替以形成相应的羧酸。

[0046]关于用于递送药物化合物的酯的实例和用途的更多信息可参见《原药设计(Design ofProdrugs)》，Bundgaard H编辑(Elsevier，1985)。还参见，H.Ansel等，《药用剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)》(1995年第6版)，108-109页；Krogsgaard-Larsen等，《药物设计和开发教科书(Textbook ofDrug Design and Development)》(1996年第2版)，152-191页。

[0047]优选的是式I化合物，其中R¹是低级烷基。

[0048]进一步优选的是那些式I化合物，其中R²是在邻位被卤素取代苯基。

[0049]其它优选的式I化合物是那些，其中

R¹是苯基；并且

R²是苯基，其可以是未取代的或者被一个或多个选自由卤素，三氟甲基，低级烷氧基，三氟甲氧基，氨基羰基，低级-烷基和低级-烷氧基-羰基组成的组中的取代基取代。

[0050]优选的是式I化合物，其中：

R¹是苯基；并且

R²是联苯，其可以是未取代的或者被选自由乙酰基，卤素，低级-烷氧基和低级-烷基组成的组中的基团取代。

[0051]还优选的是那些式I化合物，其中

R¹是苯基；并且

R²是含有1-3个选自N、S和O的原子的5-或6-元单环杂环，其可以是未取代的或者被低级-烷基或三氟甲基取代。

[0052]本发明的另一优选方面是式I化合物，其中

R¹是苄基，未取代的或取代的；并且

R²是苯基，其可以是未取代的或者被一个或多个选自由卤素，羟基，卤代低级烷基，低级烷氧基，三氟甲氧基，氨基羰基，低级-烷基，硝基，氰基，亚磺酰氨基，低级-烷基-磺酰基，低级酰基和低级-烷氧基-羰基组成的组中的取代基取代。

[0053]进一步优选的是那些式I化合物，其中

R¹是苄基；并且

[0054]还优选的是式I化合物，其中

R¹是苄基；并且

[0055]本发明的另一优选方面是那些式I化合物，其中

R¹是低级烷基；并且

[0056]本发明的优选化合物是那些式I化合物，其中：

R¹是低级烷基；并且

[0057]还优选的是那些式I化合物，其中

R¹是低级烷基；并且

[0058]还优选的是式I化合物，其中

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

[0059]优选的是式I化合物，其中

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

[0060]进一步优选的是式I化合物，其中

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

[0061]特别优选的式1化合物是那些化合物，其中所述的化合物选自由以下化合物组成的组中：

(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1-异丙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；和

(4S，7R)-1-环戊基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。

[0062]进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中所述的卤代低级烷基是三氟甲基或三氟乙基。

[0063]特别优选的式I化合物是那些化合物，其中所述的化合物选自由以下化合物组成的组中：

(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-引唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；和

(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。

[0064]本发明进一步优选的化合物是那些化合物，其选自下列：

1.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

2.(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

3.(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

4.(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

5.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

6.(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

7.(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

8.(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

9.(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

10.(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

11.(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

12.(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

13.(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

14.(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

15.(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1-异丙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

16.(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

17.(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

18.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

19.(4S，7R)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

20.(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

21.(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

22.(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

23.(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

24.(4S，7R)-2-(吡啶-2-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

25.(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

26.4-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苯甲酸甲酯；

27.(4S，7R)-2-苄基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

28.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

29.(4S，7R)-2-(3，4-二氯-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

30.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

31.(4S，7R)-2-(2-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

32.(4S，7R)-2-(3-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

33.(4S，7R)-2-(4-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

34.(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

35.(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

36.(4S，7R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

37.(4S，7R)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

38.(4S，7R)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

39.(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺；

40.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

41.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

42.(4S，7R)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

43.(4S，7R)-2-联苯-3-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

44.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-氯-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

45.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

46.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

47.(4S，7R)-2-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

48.(4S，7R)-2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

49.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

50.(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

51.(4R，7S)-2-(4-碘-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

52.(4S，7R)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

53.(4S，7R)-1-环丁基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

54.(4S，7R)-1-环戊基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

55.(4S，7R)-1-环己基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

56.(4S，7R)-1-环丙基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

57.(4S，7R)-1-环丁基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

58.(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

59.(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1，2-二苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

60.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

61.(4S，7R)-1，2-二苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

62.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

63.(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

64.(4S，7R)-1-环丙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

65.(4S，7R)-1-(2-甲氧基-乙基)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

66.(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

67.(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

68.(4S，7R)-2-(3-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

69.(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

70.(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

71.(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

72.(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

73.2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈；

74.(4S，7R)-2-(2-乙氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

75.(4S，7R)-2-(3-异丙基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

76.(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

77.(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

78.(4S，7R)-1-乙基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

79.(4S，7R)-1-苄基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

80.(4S，7R)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

81.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

82-(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

83.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

84.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

85.(4R，7S)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

86-(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

87.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

88.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

89.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

90.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-羟基-丙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

91.[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

92.[(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

93.(4R，7S)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

94.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

95.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

96.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

97.(4S，7R)-1-(4-氯-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

98.(4S，7R)-1-(4-叔-丁基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

99.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

100.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-羟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

101.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

102.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

103.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

104.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

105.(4R，7S)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

106.(4S，7R)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

107.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

108.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

109.(4S，7R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

110.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-氧代-3-苯基-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

111.(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

112.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

113.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

114.(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

115.(4S，7R)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

116.(4S，7R)-2-(2，6-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

117.(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

118.(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

119.(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

120.(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

121.(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

122.(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

123.(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

124.(4S，7R)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

125.(4S，7R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

126.(4S，7R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

127.(4S，7R)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

128.(4R，7S)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

129.(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

130.(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

131.4-氟-3-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈；

132.(4S，7R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

133.(4S，7R)-2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

134.(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

135.(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

136.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2，3，5-三氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

137.(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

138.(4S，7R)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

139.(4S，7R)-2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

140.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

141.(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

142.(4S，7R)-1-烯丙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

143.(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

144.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

145.(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

146.(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

147.(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

148.(4S，7R)-2-联苯-2-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

149.(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

150.(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

151.(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

152.(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

153.2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺；

154.(4S，7R)-2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

155.(4S，7R)-2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

156.(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；和

157.(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。

[0065]进一步优选的是用于制备本发明化合物的方法，该方法包括根据式16的化合物

在式13的化合物存在下进行反应

以获得式1的化合物

其中R¹和R²如上定义。

[0066]还优选的是本发明的化合物，其用作治疗活性物质。

[0067]进一步优选的是本发明的那些化合物，其用于制备用于治疗代谢疾病的药物。

[0068]还优选的是包含本发明化合物和治疗惰性载体的药物组合物。

[0069]进一步优选的是根据本发明的化合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于糖尿病，肥胖或代谢综合征。

[0070]优选的是用根据所述的方法制备的本发明的化合物。

[0071]还优选的是用于治疗代谢疾病的方法，该方法包括给药有效量的本发明的化合物。

[0072]进一步优选的是用于治疗糖尿病，肥胖或代谢综合征的方法，该方法包括给药有效量的本发明的化合物。

根据本发明的化合物的通用合成方法

[0073]本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。合成这些化合物的合适的方法提供于实施例中。通常，可以根据方案1或方案3(见下文)制备式I化合物。还描述了这些反应的原料的来源。请注意，除非另外指出，下面的结构显示相对立体化学，并且可以对源自外消旋的樟脑或源自任一种对映体的化合物进行下述的化学转化。

根据方案1制备本发明的化合物

方案1

[0074]式1化合物可以由樟脑制备，所述樟脑具有式2并且可以以外消旋体或它们的对映体形式商购，例如购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI。将这样的樟脑在例如约-78度的低温下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，用强碱如异丙基氨化锂或六甲基二硅叠氮化(hexamethyldisilazide)锂处理。然后将得到的溶液加入到干冰中，得到内-和外-樟脑甲酸的混合物，或者备选地，将干燥二氧化碳气体鼓泡通过阴离子溶液，得到相同的产物。适合该反应的条件可在文献中发现，例如W.W.Shumway等，J.Org.Chem.2001，66，5832-5839。外消旋的3-樟脑甲酸可从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)的SALOR目录商购。

[0075]然后可以采用有机合成领域的普通技术人员熟悉的众多方法中的一种，将得到的式3的酮-酸转化成式4的芳基-酰肼，其中R2是芳基。例如，可以通过以下方法将式3的酮-酸转化成式13的酰氯：采用氯化试剂如亚硫酰二氯，在没有溶剂情况下(neat)或在惰性溶剂如苯中，在约-5度和约80度之间、优选约-5度和约室温之间的温度进行处理。适合该反应的条件可在文献中找到，例如H.Staudinger和S.Schotz Chem.Ber.1920，53B，1105-1124Chemical Abstracts 14：18286；S.Nagai等Chem.Pharm.Bull.1979，27，1764-1770；以及W.W.Shumway等J.Org.Chem.2001，66，5832-5839。然后将酰氯用式ArNHNH2的芳基-肼在惰性溶剂如芳族烃如苯中，在约室温进行处理，得到式4的酰肼。然后将该酰肼在约100度用氢氧化钠水溶液处理，得到式5的吡唑啉酮，其中R2是芳基。适合该反应的条件可在文献中找到，例如A.Esanu GB 2157690。备选地，可以将酰肼用浓酰氯处理以进行环化。适合该反应的条件可在文献中找到，例如H.Wahl，Ber.Dtsch.Chem.Ges.1899，32，1987-1991。

[0076]备选地，可以由式3的酮-酸，通过将酮-酸转化成酯，随后与芳基-肼反应，制备式5的吡唑啉酮。例如，可以在室温附近在乙醇中用硫酸将式3的酮-酸转化成式6的乙酯(见下文)。然后在氯化试剂如三氧化磷或三氯氧化磷存在下，在惰性溶剂如甲苯中，在约100度用芳基-肼处理得到的乙酯.适合该反应的条件可在文献中找到，例如Laboratoires Marinier FR1.271.246和FR 701；以及H.Wahl Chem.Ber.1899，32，1987-1991.

方案2

[0077]作为进一步的备选方案，可以通过式13的酰氯与式14的亚乙基腙反应制备式5的吡唑啉酮。该反应是在芳族碱如吡啶存在下，在惰性溶剂如氯化烃(例如，1，2-二氯乙烷)中，在约50℃温度便利地进行的。可以通过用酸如盐酸和冰醋酸的混合物，在约100℃的温度进行处理，将得到的酰肼转化成所需的吡唑啉酮。式14的亚乙基腙是由式ArNHNH₂的芳基-肼，采用A.R.Maguire等在Bioorg.Med.Chem.2001，9，745-762中描述的方法制备的。

方案2b

[0078]合成吡唑啉酮5的另外的方法示于方案2b中。根据该方法，可以将式13的酰氯与式15的叔丁氧基-羰基-保护的肼反应，并且可以在酸存在下将中间体环化。通过以下方法便利地进行该反应：将式13的酰氯与式15的叔丁氧基-羰基-保护的肼和碱如三乙胺或吡啶，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷存在下，在约100℃的温度一起加热，得到中间体酰肼，然后将其在溶剂(如二噁烷和乙酸的混合物)中再次用盐酸处理，并且在约100℃再次加热。

[0079]式5的吡唑啉酮可以与烷基卤或芳烷基卤反应，得到本发明的式1化合物。该反应可以便利地通过以下方法进行：在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约100℃的温度用亲电试剂(例如，硫酸甲酯，乙基碘或苄基溴)处理式5的吡唑啉酮。反应还可以在另外存在碱(如氢氧化钠)，在惰性溶剂，例如在氢氧化钠水溶液中，在任选存在作为共溶剂的乙醇的情况下进行。适合该反应的条件可在文献中找到，例如Laboratoires Marinier FR1.271.246和FR 701；以及G.H.Alt和J.P Chupp Tetrahedron Lett.1970，36，3155-3158。在碱的存在下，烷基化反应典型地得到在氮或氧上被烷基化的产物的混合物。这些产物可典型地采用本领域技术人员熟知的方法容易地分离，如重结晶或色谱法。另外，可以通过以下方法将式5的吡唑啉酮转化成本发明的式1化合物：在约0℃，在氢氧化钾水溶液中用苯酰氯进行处理，得到苯甲酰氧基吡唑，接着用烷基卤或芳烷基卤在约100℃进行处理，得到N1-烷基-或N1-芳烷基-3-苯甲酰氧基吡唑，接着用氢氧化钠水溶液在约100℃进行处理，得到式1化合物。适合该反应的条件可在文献中找到，例如H.Wahl Chem.Ber.1899，32，1987-1991。

根据方案3制备本发明的化合物

方案3

[0080]可以将如上所述制备的式6的酮-酯用肼在惰性溶剂如乙醇中在回流下进行处理，得到式7的吡唑啉酮。至于合宜的条件，参见P.C.Guha和N.K.Seshadriengar Chem.Ber.1936，69B，1212-1218，或F.Ramirez和J.W.Sargent J.Am.Chem.Soc.1955，77，6297-6306。可以采用与上述的用于将式5化合物转化成式1化合物的反应类似的反应，将式7的吡唑啉酮转化成式8的取代的吡唑啉酮。至于合适条件的实例，参见B.Jursic和N.Bregant Synth.Commun.1989，19，2087-2094。然后将式8的取代的吡唑啉酮转化成式1化合物，采用的转化方法是本领域中已知的各种反应中的一种。例如，在R2是芳基的情况下，可以采用S_NAr亲核芳族取代反应或铜-催化的芳基化反应。例如，可以将式8的吡唑啉酮用带有离去基团的缺电子芳族环(例如，2，4-二硝基-氟苯)在惰性溶剂如乙醇中，在回流温度进行处理。参见例如C.Dardonville等New Journal of Chemistry 1998，22，1421-1430；或P.Nair等Tetrahedron 1960，11，140-147。作为进一步的实例，可以将式8的吡唑啉酮在以下条件下用卤代-芳族化合物(如溴化或碘化的苯衍生物或杂环)处理：在铜催化剂如碘化铜(I)或氯化铜(I)或氧化铜(II)或硅石上的铜的存在下，在碱如碳酸铯或碳酸钾或磷酸钾或叔丁醇钠的存在下，以及任选另外存在配体(例如1，10-菲咯啉或反式-1，2-环己二胺或乙二胺)，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷或二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在约80度和约150度之间的温度。合适条件的实例可以在文献中找到，例如M.Wolter等Org.Letters 2001，3，3803-3805；A.Klapars等J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729；B.Renger Synthesis 1985，856-806；G.M.Coppola J.Heterocycl.Chem.1987，24，1249-1251；A.Greiner Synthesis 1989，312-313；T.Maruyama等J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1995，733-734；S.-K.Kang等Synlett 2002，427-430；以及J.H.M Lange等Tetrahedron Lett.2002，43，1101-1104。还可以采用钯催化代替铜催化进行类似的反应(参见W.CShakespeare Tetrahedron Lett.1999，40，2035-2038)。作为第三个实例，可以将式8的吡唑啉酮在铜催化剂如乙酸铜(II)存在下，在碱如三乙胺和吡啶的混合物存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在约室温用芳基-硼酸进行处理。合适条件的实例可以在文献中找到，例如D.M.T.Chan等Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936；以及W.W.K.R.Mederski等Tetrahedron 1999，55，12757-12770。在R2是苄型基团或式-CH₂Het的基团，其中Het是杂环的情况下，可以通过式8的吡唑啉酮与合适的苄基卤或氯甲基-或溴甲-杂环的反应，制备式1化合物。可以便利地通过以下方法进行反应：在没有碱的情况下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约100℃的温度，用合适的亲电试剂处理式8的吡唑啉酮。在某些情况下，例如R2基团含有亲核的子结构(substructure)如吡唑时，适宜的是使用苄基卤或氯甲基-或溴甲基-杂环，其带有另外的掩蔽亲核试剂的保护基团，例如三苯甲基。然后需要另外的步骤以完成式1化合物的合成。带有亲核的子结构的R2基团的实例对于有机合成领域的技术人员是显而易见的。一个实例是1H-吡唑，其中可以使用三苯甲基作为方便的保护基团。通过在惰性溶剂如二氯甲烷中用三氟乙酸进行处理，方便地除去三苯甲基。

方案4

[0081]合成吡唑啉酮8的另外的方法示于方案4中。根据该方法，可以将式6的酮-酯与式11的叔丁氧基-羰基-保护的肼反应，得到式12的酰肼。该反应通过以下方法便利地进行：将酮-酯与叔丁氧基-羰基-保护的肼在没有溶剂的情况下，在约100℃的温度一起加热，得到中间体酰肼，然后将其用浓盐酸处理，并且在约100℃再次加热。有机合成领域普通技术人员应当清楚，可以使用源自如上所述的式3的酮-酸的酰氯代替式6的酮-酯。在这种情况下，在惰性溶剂如氯化烃(例如，二氯甲烷)或芳族烃(例如，苯)中，在碱如吡啶或二异丙基乙胺存在下，在约室温用式11的叔丁氧基-羰基-保护的肼处理所述的酰氯，得到的式12酰肼。

方案5

[0082]如方案5所示，在R¹＝R²的情况下，可以通过在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约100℃的温度，用式R1NHNHR2的肼处理式6的酮-酯，制备本发明的式1化合物。

方案5a

[0083]式1化合物，例如其中R2表示碳环或杂环芳基并且R1表示任选取代的低级-烷基或芳烷基的式1化合物，也可以如方案5a中所示制备。根据该方法，将式10的硼酸与式11的叔丁氧基羰基-保护的芳基肼反应，得到中间体，式16的取代的肼，其与式13的酰氯反应得到式1化合物。式10的硼酸与式11的肼的反应可以在任何常规条件下进行。例如，可以在以下条件下便利地进行该反应：采用铜盐如乙酸铜(II)作为催化剂，在胺如三乙胺存在下，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中，在约100℃的温度。可以在用于类似或相关转化的文献中找到略微不同的反应条件，例如G.W.Kabalka和S.K.Guchhait Org.Lett.2005，5，4129-4131和O.V.Dyablo等Chem.Heterocycl.Compd.2002，38，620-621。式16的取代的肼衍生物与式13的酰氯的反应是在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中便利地进行的。可以在约0℃和约室温之间的温度进行反应。该反应导致形成带有叔丁氧基羰基保护基团的酰肼中间体。该酰肼中间体溶液的处理(例如用在二噁烷中的4M HCl溶液处理)，导致保护基团的解离和环化形成式1化合物。环化反应是在约70℃和约100℃之间的温度，优选在约80℃进行的。

方案5b

[0084]如对有机合成领域的技术人员显而易见的，可以通过官能团的相互转化，由其它的式1化合物制备许多式1化合物。这些相互转化的许多实例是有机化学领域中熟知的，并且一个非限制性的实例示于方案5b中。根据该方法，可以将式17化合物，一种式1化合物，其中R1基团带有低级烷氧基羰基取代基，通过低级烷氧基羰基的还原，转化成式18的化合物。该反应可以以任何常规的方式进行。例如，可以在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约0℃和约室温之间的温度，便利地在约室温，用还原剂如氢化铝锂(或氢化二丁基铝等)处理式17化合物。

用于制备本发明化合物的原料的可用性

[0085]如上所述，樟脑是可以以外消旋体或者以任一种对映体形式商购的，例如可购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI。式3的外消旋的3-樟脑甲酸可从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)的SALOR目录商购。(-)-樟脑甲酸乙酯，式6化合物的对映体中的一种，可从LancasterSynthesis Ltd.(Lancashire，UK)商购。

[0086]式ArNHNH2的芳基肼的许多实例是可商购的。例如，可商购试剂的ACD目录列出了超过700种的可用芳基肼。另外，在文献中可以找到许多法，用于制备另外的实例。例如，可以用亚硝酸钠水溶液在约0℃处理在盐酸水溶液中的苯胺溶液，得到相应的重氮盐，其可以用二水合氯化锡水溶液在约0℃的温度再次进行处理，得到所需的芳基肼。适合该反应的条件可以在文献中找到，例如N.J.Green等Bioorg.Med.Chem.2003，11，2991-3013；M.T.Makhija等Bioorg.Med.Chem.2004，12，2317-2333；M.van der Mey等J.Med.Chem.2003，46，2008-2016；以及R.West和H.F.Stewart J.Am.Chem.Soc.1970，92，853-859。另外，在对亲核芳族取代敏感的芳族环的情况下，这些环是有机合成领域技术人员熟知的，其包括在邻或对位具有离去基团如氟和活化基团如硝基或氨基磺酰基的苯环，并且还包括卤代-取代的杂环如2-氯-吡啶或2-氯-嘧啶，可以通过以下方法制备所述的芳基-肼：在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，在约80℃的温度，用肼处理所述的芳族环化合物。适合该反应的条件可以在文献中找到，例如M.Pal等J.Med.Chem.2003，46，3975-3984；E.W.Parnell J.Chem.Soc.1959，2363-2365；L.Ondi等Eur.J.Org.Chem.2004，3714-3718；以及N.Guillot等Tetrahedron 1990，46，3897-3908。备选地，可以通过以下方法制备芳基肼：用有机金属试剂如格氏试剂，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约-78℃温度处理偶氮二羧酸酯衍生物如二-叔丁基-偶氮-二羧酸酯，然后除去保护基团，例如用酸如盐酸处理。适合该反应的条件可以在文献中找到，例如J.P.Demers和D.H.Klauben Tetrahedron Lett.1987，28，4933-4934。作为进一步的备选方案，可以通过用三(三甲基甲硅烷基)肼(hydrazido)铜处理芳基碘，制备芳基肼。适合该反应的条件可以在F.D.King和D.R.M.WaltonSynthesis 1975，738-739中找到。

[0087]各种烷基化和芳烷基化试剂可用于在本发明化合物中引入R¹和/或R²基团。这样的基团的实例为硫酸二甲酯，碘甲烷，2-碘乙烷，2-碘丙烷，烯丙基溴，未取代的或取代的苄基溴，或溴甲基-取代的杂环。这些化合物中的许多可从各种厂家商购，并且许多是可以通过有机合成领域中熟知的方法制备的已知化合物。许多这些方法的名录可以在以下文献中找到：″综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations)″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.New York，1989]，例如在313，322-323，353-363和381-382页。适合制备许多烷基卤或芳烷基卤的合成方法的另外实例可以在以下文献中找到：“高级有机化学(Advanced Organic Chemi stry)”[J.March，3^rd Edition，JohnWiley&Sons，Inc.New York，1985]，在382-384页。

[0088]在其中R²表示芳基的式1化合物中，该基团可以源自缺电子卤代-芳族或源自芳基-卤化物或芳基-硼酸。这些化合物中的许多可从多个厂家商购，并且许多是可以通过有机合成领域中熟知的方法制备的已知化合物。例如，多种可用于制备芳基-卤化物的方法可在以下文献中找到：″综合有机转化：官能团制备指南″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.NewYork，1989]，例如在316-318和345-346页。适合制备许多芳基卤的合成方法的另外实例可以在以下文献中找到：“高级有机化学”[J.March，3^rdEdition，John Wiley & Sons，Inc.New York，1985]，在1155页。根据可用化学品目录(MDL信息系统，San Leandro，CA)，有850种芳基-硼酸可商购。另外，适合制备芳基-硼酸的许多合成方法可以在文献中找到，例如在以下参考文献中：S.R.Holmes-Farley等US 2003064963；C.Glende等MutationRes.2002，515，15-38；A.Fensome等US 6,355,648；M.Gravel等J.Org.Chem 2002，67，3-15；D.Florentin等J.Heterocycl.Chem.1976，13，1265-1272；M.P.Groziak等J.Am.Chem.Soc.1994，116，7597-7605；W.Li等J.Org.Chem.2002，67，5394-5397；S.L.Gilat等Chem.Eur J.1995，1，275-284；W.J.Dale等J.Org.Chem.1962，27，2598-2603；T.E.Jacks等Org.Proc.Res.Dev.2004，8，201-212；D.Florentin等J.Heterocycl.Chem.1976，13，1265-1272；A.Kuno等PCT Int.Appl.WO 9604241；A.D.Borthwick等PCT Int.Appl.WO 2003053925；F.C.Fischer等Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1974，93，21-24；M.Takeshita等J.Org.Chem.1998，63，6643-6649。下面给出可用于制备芳基-硼酸的方法的更多实例。

Ar-Hal→Ar-B(OH)₂

9 10

方案6

[0089]式10的芳基-硼酸可以根据方案6从式14的芳基溴或碘化物便利地合成，其合成方法包括：在合适的惰性溶剂如醚(如四氢呋喃或二乙醚)中，在适合反应的温度(例如，对于与烷基锂的反应在约-78度，或对于与镁的反应在约室温)用烷基锂(例如，正丁基锂)或镁(以形成格氏试剂)处理，接着用三烷基硼酸酯处理以形成式10化合物。

[0090]式11的Boc-保护的肼可以通过多种方法制备，例如，式R1NHNH2的肼可以与叔丁基-S-甲基-硫代碳酸酯或二-叔丁基-二碳酸酯在惰性溶剂中在约-5℃和约室温之间的温度反应。这种反应的合适条件可以在文献中找到，例如K.A.Jensen等Acta Chem Scand.1968，22，1-50，或J.-N.Xiang等WO 2002070541。备选地，N-叔丁氧基羰基氨基四氯苯邻二甲酰亚胺或N-叔丁氧基羰基氨基苯邻二甲酰亚胺可以在Mitsunobu反应中与式R1OH的醇反应，接着用肼去保护，得到式11化合物。同样，这种反应的合适条件可以在文献中找到，例如M.-F.Pinto等Synth.Commun.2002，32，3603-3610或N.Brosse等J.Org.Chem.2000，65，4370。

[0091]适合制备式11的式R1NHNH2的烷基肼是可商购的或可以采用本领域熟知的反应制备。例如，肼基甲酸叔丁酯通过由与烷基醛或酮反应产生的腙的还原经历还原性烷基化。通过用酸(例如硫酸)处理除去叔丁氧基羰基保护基团，得到烷基肼。适合该反应的条件可在文献中找到，例如H.Hilpert Tetrahedron 2001，57，7675-7683；以及N.I.Ghali等J.Org.Chem.1981，46，5413-5414。备选地，烷基胺与N-(二乙氧基磷酰基)-邻-(对-硝基苯基磺酰基)-羟胺反应，接着用酸(例如，一水合对甲苯磺酸)处理得到的中间体，得到烷基肼。适合该反应的条件可在文献中找到，例如A.Koziara等Synth.Commun.1995，25，3805-3812。

[0092]式15的叔丁氧基-羰基-保护的芳基-肼可以通过以下方法制备：将式ArNHNH2的芳基-肼与二-叔丁基-二碳酸酯在惰性溶剂如醇(例如，甲醇)或水与有机溶剂如乙酸乙酯的混合物中反应。该反应可便利地在室温进行。

[0093]在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的任何普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。

[0094]制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。

[0095]药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。

[0096]按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人患者的情形中，约0.01mg/kg至约50mg/kg的日剂量应当是适当的，尽管在有迹象表明时可以超过上限。剂量优选为约0.3mg/kg至约10mg/kg每天。优选的剂量可以为约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。日剂量可以作为单剂量或分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。

[0097]本发明的化合物可以通过任何常规方式制备。合成这些化合物的合适的方法提供于实施例中。通常，式I化合物可以根据下述方案制备。还描述了用于这些反应的原料的来源。

实施例

优选中间体的制备

中间体1：N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0098]将在甲醇(40mL)中的二-叔-丁基-二碳酸酯(.23.69g，108.5mmol)在1.5h内滴加到冷却到～5℃的甲基肼(5.00g，106.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中。当加入完成时，tlc(10％甲醇/二氯甲烷)显示反应完全。将反应混合物在-20℃储存过夜，然后蒸发溶剂，得到N-甲基-肼甲酸叔丁酯(14.34g，92％)，为无色油状物，将其直接用于随后的步骤而无需进一步纯化。

中间体2：4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑

步骤1：3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[0099]将三苯基甲基氯(1.1g，3.6mmol)加入到3-(三氟甲基)-吡唑-4-甲酸乙酯(0.75g，3.6mmol)和三乙胺(1mL，7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂，将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且色谱分离(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.28g，79％)。

步骤2：(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇

[00100]将氢化铝锂的THF溶液(1.0M；1.6mL，1.6mmol)加入到冷却的(～-15℃)3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.64g，1.4mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中。将溶液在-10至-15℃搅拌45min，然后在-10℃用罗氏盐(Rochelle′s salt)溶液(2mL)猝灭。将混合物搅拌10min然后除去冷却浴。加入乙酸乙酯(25mL)，将混合物搅拌30min然后过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下保持过周末，得到(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.62g，定量)，为胶粘的白色油状物。

步骤3：4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑

[00101]将三苯膦(0.54g，2.1mmol)加入到(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(0.6g，1.5mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将得到的溶液冷却到-20℃，并且将四溴化碳(0.54g，1.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液分四部分加入。将溶液在-20℃搅拌5min然后在0℃搅拌3h。加入更多部分的三苯膦(0.17g，0.65mmol)和四溴化碳(0.24g，0.72mmol)。将溶液搅拌3h，并且加入更多部分的三苯膦(0.54g，2mmol)和四溴化碳。将溶液搅拌30min，然后蒸发溶剂，并且将残余物通过快速色谱纯化，用5-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑(0.30g，43％)，为白色固体。

中间体3：(1R，4R)-3-樟脑甲酸

[00102]按照W.W.Shumway等J.Org.Chem.2001，66，5832-5839的程序，将D-(+)-樟脑(25g，164mmol)溶解在甲苯(100mL)中，在氩气下冷却到-78度，并且滴加二异丙基氨化锂(在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的1.8M溶液；100mL，180mmol，1.1当量)。将得到的溶液在-78度搅拌30min，温热到室温，并且在氮气流下小心倒在过量的干冰上。将混合物在搅拌下温热到室温，并且将羧酸酯置于水(800mL)中并且用二乙醚洗涤两次。将水相用浓盐酸酸化到pH 1，将得到的固体用二乙醚萃取两次，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到(1R，4R)-3-樟脑甲酸(30.4g，94％)，为白色固体。

中间体4：(1R，4R)-3-樟脑甲酸乙酯

[00103]将浓硫酸(10m)滴加到(1R，4R)-3-樟脑甲酸(中间体3；30.4g，155mol)的乙醇(200mL)溶液中。将溶液在回流下加热5h，在室温保持过夜，然后用5M NaOH中和到pH 7。将固体滤出并且丢弃，将滤液浓缩，用水(600mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用浓碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并且过滤。将滤液与脱色碳(碱性，Norit A)一起搅拌，通过C盐垫过滤，并且蒸发，得到(1R，4R)-3-樟脑甲酸乙酯(27.9g，80％)，为黄色油状物。NMR显示该物质为内和外差向异构体的混合物。

中间体5：(1S，4S)-3-樟脑甲酸乙酯

[00104]采用上述的用于制备(1R，4R)-3-樟脑甲酸乙酯(中间体4)的程序，从R-(-)-樟脑制备(1S，4S)-3-樟脑甲酸乙酯，总产率56％。

中间体6：(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00105]程序A：将三氯氧化磷(1.1mL，11.7mmol)的甲苯(5mL)溶液加入到冰浴冷却的苯肼(1.75mL，17mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(3.65g，16.3mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中。除去冰浴，并且将混合物在回流下加热3h。将反应混合物冷却到约10度并且加入2.5M NaOH溶液(50mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后分离各层，并且将有机层用2.5MNaOH(3×50mL)萃取。将合并的水层用甲苯(2×50mL)萃取，然后将水层用冰醋酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-120柱，用0-16％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.1g，48％)，为黄色固体。

[00106]程序B：将(1RAR)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；4.36g，20.3mmol)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液在1分钟内加入到冷却的(～0℃)N-亚乙基-N′-苯基-肼(根据A.R.Maguire等Bioorg.Med.Chem.2001，9，745-762制备；2.60g，19.4mmol)和吡啶(2.5mL，30.9mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃搅拌25min。然后将其冷却到室温并且加入在二噁烷(12mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌5min，然后加入冰醋酸(20mL)，并且将混合物在油浴中于100℃加热20min。将反应混合物冷却到室温，然后蒸发。加入二氯甲烷(200mL)，将溶液用50％饱和盐水(2×50mL)洗涤，并且将合并的水层用二氯甲烷(2×100mL)回萃(back-extracte)。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且用30％乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶塞，得到(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(5.04g，97％)，为橙色泡沫。

中间体7：(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00107]将苯肼(1.17g，10.8mmol)加入到(1S，4S)-樟脑甲酸乙酯(中间体5；2.43g，10.8mmol)和三氯化磷(1.17g，8.5mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混合物在120-150度(油浴温度)加热3h。加入甲苯(150mL)和1M NaOH(150mL)，将混合物振荡并且分离各层。将有机层用1M NaOH(100mL)萃取。将合并的水层用甲苯(2×150mL)洗涤并且用冰醋酸酸化到pH 4.5。将得到的白色固体滤出，用水洗涤，并且在干燥器中干燥过夜。将固体置于乙酸乙酯中，将其加热到沸腾并且过滤。丢弃滤液，显示该滤液主要是(4R，7S)-7，8，8-三甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。在冷却后，获得第二批不需要的区域异构体(regioisomer)。将滤液蒸发，并且进行了从乙醇中重结晶固体的不成功尝试。将乙醇蒸发，得到(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.33g，46％)，为黄色固体。

中间体8：(4S，7R)-1-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00108]将(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；10.0g，44.6mmol)和苯肼(5mL，50.8mmol)的纯混合物在100℃加热过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并且加入浓HCl(50mL)。然后将反应混合物加热到100℃历时2.5h。加入另一部分的浓HCl(60mL)，并且将反应混合物在100℃加热直至LC-MS显示只有产物聚集。使用NaOH水溶液将溶液调节到pH 6，并且将固体滤出，空气干燥1h，然后真空干燥过夜，得到(4S，7R)-1-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(10.9g，91％)。

中间体9：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00109]将三氯氧化磷(0.32mL，3.4mmol)的甲苯(1mL)溶液加入到冰浴冷却的对-甲苯肼游离碱[通过将对-甲苯肼盐酸盐(2.11g，16.4mmol)的水溶液用5M NaOH(16mL)处理，用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发而制备]和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；3.50g，15.6mmol)在甲苯(19mL)中的混合物中。除去冰浴，将混合物在回流下加热3h。加入2.5M NaOH溶液(20mL)并且分离各层。将有机层用0.5MNaOH(3×50mL)萃取。将合并的水层用冰醋酸酸化到pH 5并且用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。粗产物通过从乙酸乙酯中重结晶而进行纯化，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.36g，26％)，为黄色固体。

中间体10：(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-引唑-3-酮

程序A

[00110]将三氯氧化磷(0.32mL，3.4mmol)，邻-氯-苯肼(0.92g，5.1mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；1.05g，4.7mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在回流下加热105min，然后加入1M NaOH(250mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，并且从萃取物中蒸发溶剂。加入甲苯(10mL)和三氯化磷(0.5mL，5.7mmol)，并且将混合物在回流下加热3h。加入1MNaOH (250mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×300mL)洗涤。用NaOH(200mL)回萃合并的乙酸乙酯层。将合并的NaOH萃取物用乙酸酸化并且用乙酸乙酯萃取，将萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(320mg，31％)，为黄色固体。

程序B

步骤1：N′-(2-氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[00111]将三乙胺(43mL，309mmol)在2-3分钟内加入到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；23.2g，103.8mmol)的无水二氯甲烷(260mL)溶液中，得到重的沉淀物。加入二氯甲烷(25mL)，接着一次性加入N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体30；19.36g，79.8mmol)。加入二氯甲烷(35mL)，并且将混合物在0℃搅拌5min，然后在油浴中于50℃加热4h。将混合物倒入冷水(500mL)中并且分离各层。将水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过硅胶色谱纯化，用20-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将产物均一地部分蒸发并且在高真空下干燥，得到N′-(2-氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(23.4g，70％)，为淡色的泡沫。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00112]将三氟乙酸(55mL)在1-2min内缓慢加入到N′-(2-氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(23.4g，56mmol)的无水二氯甲烷(55mL)溶液中，并且将得到的溶液在室温搅拌3h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(350mL)。将溶液用水(3×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥过周末，得到(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(16.07g，95％)，为淡色的固体。

中间体11：(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00113]将三氯氧化磷(0.33mL，3.5mmol)，对-氯-苯肼(700mg，4.9mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；1.1g，4.9mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在回流下加热过夜，然后将甲苯滗析，得到胶状物，将其用甲苯洗涤。在滗析甲苯后，将胶状物溶解在1M NaOH溶液中，并且将该溶液用甲苯萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将水层用冰醋酸酸化，得到(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(252mg，17％)，为棕褐色固体。用如下方法获得更多量的产物：将上述乙酸乙酯萃取物与乙酸水溶液合并，并且搅拌混合物。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到产物(230mg，16％)，为棕褐色固体。

中间体12：(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00114]将三氯氧化磷(1.5mL，16.1mmol)的甲苯(5mL)溶液加入到2-氟-苯肼游离碱[3.1g(24.6mmol)的通过以下方法制备的物质：将2-氟-苯肼盐酸盐(12.6g，77.5mmol)的水溶液用5M NaOH处理，用乙酸乙酯萃取，过滤并且蒸发]和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.0g，22.3mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中。将混合物在回流下加热1.5h，在室温储存过夜，然后在回流下再加热3.5h。加入1M NaOH溶液并且分离各层。将水层用乙酸乙酯(将其丢弃)洗涤，然后用冰醋酸酸化到pH 5。将得到的固体滤出，用水洗涤并且空气干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.12g，18％)，为浅黄色固体。

中间体13：(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00115]将三氯氧化磷(1.5mL，16.1mmol)在的甲苯(5mL)溶液加入到2-氟-苯肼游离碱[制备方法如下：将4-氟-苯肼盐酸盐(9g，55.3mmol)，水(150mL)和3M NaOH(40mL)的混合物用乙酸乙酯萃取，过滤并且蒸发，得到3.05g(44％)的游离碱]和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.0g，22.3mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌10天，然后在回流下加热7h。将反应混合物冷却，然后加入1M NaOH(400mL)并且将溶液用甲苯洗涤。用1M NaOH萃取甲苯层，并且将合并的水层用甲苯洗涤3次，然后通过C盐过滤。将滤液用冰醋酸酸化，将得到的沉淀物滤出，溶解在二氯甲烷中，并且用0.25M HCl和盐水洗涤。将溶液蒸发，得到(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.65g，26％)，为浅黄色固体。

中间体14：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

程序A

[00116]将三氯氧化磷(1.3mL，14mmol)的甲苯溶液加入到2，4-二氟-苯肼游离碱[制备方法如下：将2，4-二氟-苯肼盐酸盐(5.18g，28.7mmol)和1MNaOH(400mL)的混合物用乙酸乙酯萃取，过滤并且蒸发，得到3.09g(75％)的游离碱]和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；4.37g，19.5mmol)在甲苯中的混合物中。将混合物在回流下加热3h，让其在室温静置过周末，然后在回流下加热4.5h。加入另一部分的三氯氧化磷(0.5mL，5.4mL)，并且将反应混合物在回流下加热2.5h。加入1M NaOH，将溶液用甲苯洗涤。用1M NaOH萃取甲苯层，并且将合并的水层用甲苯洗涤，然后通过C盐过滤。将滤液用冰醋酸酸化，将得到的沉淀物滤出，置于二氯甲烷中，过滤，并且用0.25M HCl和盐水洗涤。将溶液蒸发，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.65g，26％)，为白色固体。

程序B

[00117]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；5.4g，25.15mmol)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)N-(2，4-二氟-苯基)-N′-亚乙基-肼(中间体26；3.92g，23.04mmol)和吡啶(2.9mL，35.9mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃搅拌40min。将反应混合物冷却，并且加入HCl的二噁烷溶液(4M，18mL，72mmol)。将溶液在室温搅拌5min，然后加入冰醋酸(30mL)。将反应混合物在100℃搅拌45min。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(200mL)。将溶液用50％饱和盐水(2×50mL)洗涤，并且将合并的水层用二氯甲烷(2×50mL)回萃。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且用30％乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶塞，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(3.2g，45％)，为橙色胶状固体。

中间体15：(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：2，6-二氯-苯肼

[00118]将在1M NaOH(55mL)中的2，6-二氯-苯肼盐酸盐(11.7g，54.8mmol)，盐水(200mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)的混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将有机层合并，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到2，6-二氯-苯肼(9.88g，定量)。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00119]将三氯氧化磷(2mL，21.5mmol)的甲苯(10mL)溶液加入到2，6-二氯-苯肼(来自步骤1；5.18g，29.3mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.96g，26.6mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中。将混合物在油浴中于117℃加热7h，然后让其在室温静置过夜。加入1M NaOH(200mL)，将混合物机械搅拌同时在110℃的外部温度加热45min以溶解全部的棕色沉淀物。将溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。丢弃第一萃取物，并且将第二和第三萃取物蒸发，得到1g的红色固体。用冰醋酸(20mL)酸化氢氧化钠溶液，得到沉淀物，将沉淀物滤出，然后溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发，得到210mg的红色固体。(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮的总产率为1.21g(13％)。

中间体16：(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00120]将三氯氧化磷(1.3mL，14mmol)的甲苯溶液加入到2-氟-苯肼游离碱[制备方法如下：将2，3-二甲基-苯肼盐酸盐(5.23g，30.3mmol)，1MNaOH (200mL)，盐水，和饱和碳酸氢钠的混合物用二氯甲烷萃取，过滤并且蒸发，得到3.47g(84％)的游离碱]和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.20g，23.2mmol)在甲苯中的混合物中。将混合物在回流下加热7h，得到暗红色上清液和暗红色玻璃。将上清液滗析并且蒸发。将残余物溶解在1M NaOH (100mL)中并且用甲苯洗涤。将暗红色玻璃在加热下溶解在1MNaOH (250mL)中，并且用甲苯洗涤溶液。然后将NaOH溶液合并并且用乙酸乙酯(2×300mL)洗涤，然后通过加入冰醋酸将pH调节到4.5。沉淀固体。将混合物在室温搅拌15分钟，然后将固体滤出，用水洗涤，并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(4.17g，61％)，为奶油色的粉末。

中间体17：(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00121]将三氯氧化磷(0.8mL，8.6mmol)的甲苯(6mL)溶液加入到3-溴-苯肼(2.00g，10.7mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；2.4g，10.7mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中。再加入10mL甲苯以促进搅拌，将混合物在110-115度加热过夜。倾析甲苯，将残余的红色玻璃状物质用甲苯洗涤，然后溶解在1M NaOH中。将溶液用甲苯萃取，然后用乙酸乙酯萃取。TLC显示甲苯溶液含有非常少的产物，但是在乙酸乙酯萃取物中有一些产物。将水层用乙酸酸化，得到棕褐色固体，将其过滤，用水洗涤，并且干燥，得到(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(525mg，14％)。将水性滤液加入到乙酸乙酯溶液中，分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取物用水洗涤，干燥，过滤并且蒸发，得到另一批的(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(250mg，7％)。

中间体18：(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：3-碘-苯肼

[00122]将亚硝酸钠(13.2g，186mmol)的水(65mL)溶液在90分钟内加入到冷却的(～0度)3-碘-苯胺(40.71g，182mmol)在浓盐酸(80mL)中的混合物中，小心确保将温度保持低于0度)。将混合物搅拌30min，然后过滤。向滤液滴加二水合氯化锡(II)(142g，0.63mol)的水溶液，然后将混合物搅拌30分钟同时将温度保持低于0度。将反应混合物在冰箱中放置过夜，然后过滤。将残余物用盐水洗涤，然后用1∶1石油醚/乙醚(750mL)洗涤，然后用2∶1石油醚/乙醚(375mL)洗涤，并且丢弃洗涤液。将剩余的残余物溶解在5M NaOH和乙醚中，并且用乙醚萃取水层。将合并的乙醚层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到3-碘-苯肼(25.3g，53％)，为暗红色粘稠的油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[00123]将三氯氧化磷(1.9mL，20mmol)的甲苯(10mL)溶液加入到冰浴冷却的3-碘-苯肼(来自步骤1；5.86g，24.5mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.00g，22.2mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中。除去冰浴并且将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却，加入2.5M NaOH溶液(50mL)。搅拌反应混合物，并且用刮勺打碎固体，然后将反应混合物转移到分液漏斗中，并且加入水，甲苯和2.5M NaOH(50mL)。将有机层用2.5M NaOH萃取，并且将合并的水层用甲苯(2×100mL)洗涤。将水层用冰醋酸酸化到pH 4.9并且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-80柱，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.75g，20％)，为黄色固体。

中间体19：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

程序A

[00124]将甲基肼(720μL，13.5mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5.00g，22.2mmol)的混合物在回流下加热2h。除去冷凝器，并且将溶液加热2h。加入另一部分的甲基肼(720μL，13.5mmol)，并且将溶液在回流下加热2h。将反应混合物在室温储存过夜，并且加入乙醇(20mL)和浓HCl(20mL)的混合物。将混合物在回流下加热5h，然后加入5M NaOH和甲苯。将水层用乙酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。加入盐并且将溶液再次用乙酸乙酯萃取。将合并的甲苯和乙酸乙酯萃取物蒸发，得到油状物(3g)，其主要是未反应的酮-酯。加入乙酸(50mL)和甲基肼(720μL，13.5mmol)，将混合物在室温搅拌过夜，然后在回流下搅拌1h。将反应混合物过滤并且蒸发。将残余物置于乙醇中，过滤并且再次蒸发。将残余物用快速色谱纯化，用10-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(270mg，6％)，为浅白色固体。

程序B

[00125]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(11.5g，78.7mmol)和(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；17.65g，78.7mmol)的混合物在油浴中于100℃纯(neat)加热3h。缓慢加入浓HCl(30mL)，并且将反应混合物在100℃加热45min。将混合物冷却到室温，用1M NaOH将pH调节到～6，并且将混合物再次冷却。将固体滤出，用水洗涤，然后用己烷洗涤，并且先空气干燥过夜，然后在高真空下干燥，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(8.3g，51％)，为白色固体。

中间体20：(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯

[0100]将草酰氯(5.5mL，63.05mmol)滴加到0℃的(1R，4R)-3-樟脑甲酸(中间体3；4.0g，20.4mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发3次，然后在高真空下干燥，得到(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(4.36g，100％)，为橙色油状物。

[0101]中间体21：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0102]将三乙胺(21.3mL，153mmol)分两批加入到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；10.9g，51mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，得到稠的悬浮液。加入二氯甲烷(30mL)，接着加入N′-(2-氯-4-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体33；9.8g，37.6mmol)。将反应混合物放置在50℃的油浴中，在此温度加热6小时，然后冷却到室温并且搅拌1h。将反应混合物倒入水(200mL)中并且分离两层。将有机层用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，然后在高真空下干燥90min，得到N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(14.9g，90％)，为淡色的泡沫。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0103]将三氟乙酸(50mL)分两批加入到冷却的(0℃)N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(14.8g，33.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌5min，然后除去冷却浴，将反应混合物温热到室温并且搅拌4h。减压蒸发挥发物，并且加入二氯甲烷(250mL)。将溶液用水(4×125mL)和盐水(125mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发。用箔覆盖含有产物的烧瓶，并且将固体在高真空下干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(11.4g，105％的预期量)。将该物质用于随后的反应中而无需进一步纯化。

中间体22：(4S，7R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-三氟甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0104]将二-叔丁基-二碳酸酯(2.55g，11.6mmol)的甲醇(20mL)溶液冷却到约2℃并且滴加到2-三氟甲基-苯基-肼(2.00g，11.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中。将溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到N′-(2-三氟甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(3.14g，100％)，为黄色固体。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0105]将N′-(2-三氟甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(1.85g，6.6mmol)一次性加入到冰浴冷却的(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；1.09g，5.1mmol)在1，2-二氯乙烷(12mL)和吡啶(0.6mL，7.6mmol)混合物中的溶液中。用1，2-二氯乙烷(6mL)稀释混合物以便于搅拌。将反应混合物在50℃加热1h，然后冷却到室温。经由冷凝管加入4M的HCl在二噁烷(3.6mL)中的溶液，并且将溶液搅拌数分钟。加入冰醋酸(7mL)，并且将反应混合物在～100℃的油浴中加热2h。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。加入二氯甲烷并且将溶液用盐水洗涤两次。用二氯甲烷回萃水性洗液，并且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用分析级Aspire 120g柱，用0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2-三氟甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(0.80g，46％)，为浅棕色固体。

中间体23：(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0106]将(1R，4R)-樟脑甲酸乙酯(中间体3；5g，22.3mmol)和苄肼二盐酸盐(4.57g，23.4mmol)的纯混合物在密封管中于100℃加热2天。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，并且用20％饱和盐水(3×120mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且用色谱纯化两次。最初，将化合物在ISCO 330g柱上纯化，用20-85％乙酸乙酯/己烷洗脱，随后在ISCO120g柱上纯化，用20-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(545mg，9％)，为白色泡沫。

中间体24：(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸

[0107]按照W.W.Shumway等J.Org.Chem.2001，66，5832-5839的程序，将L-(-)-樟脑(15g，98.5mmol)溶解在甲苯(62mL)中，冷却到-78度，并且经由加液漏斗在15min内加入二异丙基氨化锂(1.8M溶液，在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中；98.5mL，197mmol，2当量)。将得到的溶液在-78度搅拌30min，温热到室温，并且小心倒在过量的粉碎干冰(～300g)上。加入甲苯(30mL)并且让溶液温热到室温。加入二乙醚(100mL)并且将溶液用水(3×150mL)萃取。丢弃有机层。将水层用2M HCl酸化到pH 1，用固体氯化钠加盐，并且用乙醚(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(16.0g，83％)，为白色固体。

中间体25：(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯

[0108]将草酰氯(2.8mL，32.1mmol)在10min内加入到0℃的(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中间体24；2.1g，10.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌2h。蒸发溶剂，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发3次，然后在高真空下干燥20min，得到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(2.2g，96％)，为橙色油状物。将其直接用于随后的步骤而无需进一步纯化。

中间体26：N-(2，4-二氟-苯基)-N′-亚乙基-肼

[0109]将2，4-二氟苯肼盐酸盐(Apollo；6-00g，32.3mmol)在饱和碳酸钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(100mL，然后50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到2，4-二氟苯肼(4.54g，98％)，为浅棕色固体。将其置于无水甲苯(50mL)中，并且将混合物在氩气下冷却到0℃。在15min内滴加乙醛(3.0mL，53.4mmol)的无水甲苯(10mL)溶液，将溶液在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌1h。将反应混合物在冰箱中储存过夜，然后将其温热到室温并且过滤。将滤液浓缩，得到棕色油状物，存在一些水。加入甲苯，并且将溶液干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到棕色油状的N-(2，4-二氟-苯基)-N′-亚乙基-肼(4.61g，84％)，为E和Z异构体的混合物(由1H NMR确定)。

中间体27：N-苄基-肼甲酸叔丁酯

[0110]将二-叔丁基二碳酸酯(11.3g，51.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在1h内滴加到冷却的(0℃)苄肼(通过用饱和碳酸钠水溶液[10mL]中和苄肼盐酸盐[10.00g，51.3mmol]制备)的甲醇溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1h然后蒸发溶剂。将得到的无色油状物通过柱色谱纯化，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-苄基-肼甲酸叔丁酯(3.60g，32％)，为无色油状物。

中间体28：N-环丙基-肼甲酸叔丁酯

步骤1：环丙基-氨基甲酸叔丁酯

[0111]将二-叔丁基二碳酸酯(14.40g，66mmol)的二氯甲烷(33mL)溶液在2min内加入到冷却的(0℃)环丙胺(5mL，72.1mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中，并且观察到剧烈的气体发生。除去冷却浴，并且将溶液在室温搅拌1h。蒸发溶剂，得到环丙基-氨基甲酸叔丁酯(9.8g，95％)，为白色固体，将其直接用于下一步骤而无需纯化。

步骤2：N-亚硝基-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯

[0112]将环丙基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，30.5mmol)和吡啶(5.9mL，73mmol)的乙腈(75mL)溶液在四氯化碳/干冰浴中冷却到约-25℃。在20min内加入亚硝鎓离子四氟硼酸盐(4.7g，40.2mmol)。除去冷却浴并且将反应混合物在0℃的冰浴中搅拌2.5h。加入水(100mL)和乙酸乙酯(500mL)，并且将有机层用水(100mL)，2M HCl水溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且分两批使用ISCO 120g柱进行纯化，用10-30％乙酸乙酯洗脱，得到N-亚硝基-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，26％)，为黄色油状物。

步骤3：N-环丙基-肼甲酸叔丁酯

[0113]将水(24mL)在1min内加入到N-亚硝基-N-环丙基-氨基甲酸叔丁酯(2.01g，10.8mmol)，锌粉(7.2g，110mmol)和氯化铵(8.8g，165mmol)在甲醇(48mL)中的混合物中注意到放热和气体发生。将混合物在室温搅拌2.25h并且在50℃搅拌2h。将混合物冷却。将其通过C盐过滤，并且用甲醇充分洗涤C盐。蒸发共溶剂并且加入二氯甲烷(250mL)。将盐滤出，并且将溶液干燥(硫酸镁)，过滤和蒸发。将残余物通过含少量二氯甲烷的棉花塞，蒸发溶剂，得到澄清油状物。将该油状物用色谱纯化，使用ISCO120g柱，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-环丙基-肼甲酸叔丁酯(207mg，11％)，为浅黄色油状物，以及36％产率的过度还原的环丙基-氨基甲酸叔丁酯。

中间体29：N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0114]将二-叔丁基二碳酸酯(4.40g，20.2mmol)一次性加入到冷却的(0℃)三乙胺(8.3mL，59.6mol)和2-氟苯肼盐酸盐(3.00g，18.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10min，并且在室温搅拌2h。蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯(100mL)。将溶液用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且与己烷共蒸发。将5％乙酸乙酯/己烷(25mL)溶液加入到得到的胶状固体中，并且将混合物在室温搅拌20min，然后在冰浴中于0℃搅拌1h。将固体滤出，用己烷洗涤，并且干燥，得到N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(2.97g，71％)，为浅黄色固体。

中间体30：N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0115]将二-叔丁基二碳酸酯(101.2g，464mmol)的甲醇(300mL)溶液在15min内滴加到冷却的(～0℃)三乙胺(162mL，1.16mol)，2-氯苯肼盐酸盐(69.4g，388mmol)和甲醇(350mL)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌2h，在回流下搅拌6h，然后在室温搅拌14h。加入更多量的二-叔丁基二碳酸酯(4.2g，19mmol)并且将溶液在回流下加热2h。将混合物浓缩至干，并且加入乙酸乙酯(1L)。将溶液用水(4×1L)，饱和碳酸氢钠水溶液(600mL)和盐水(400mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，并且蒸发。将得到的红色固体研磨并且用己烷研制几次(总体积：350mL)，将得到的物质在高真空下干燥过夜，得到N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(77.8g，83％)，为浅棕褐色粉末。

中间体31：N′-(4-甲氧基-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0116]将三乙胺(60mL，430mmol)加入到冷却的(～0℃)4-甲氧基-苯肼盐酸盐(25.01g，143.2mmol)和甲醇(275mL)的混合物中。将溶液搅拌5min并且加入二-叔丁基二碳酸酯(34.4g，157.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，在回流下搅拌5h，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)，并且将溶液用水和盐水(100mL水和250mL盐水)的混合物洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到深红色油状物。在高真空下进一步干燥，得到深红色固体。将固体从10％乙酸乙酯/己烷(30mL)中重结晶，其中缓慢冷却到室温，接着在冰箱中冷却。将晶体压碎，滤出，用己烷洗涤并且在高真空下干燥，得到N′-(4-甲氧基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(19.85g，58％)，为棕褐色固体。

中间体32：N′-(2，4-二氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0117]将三乙胺(58mL，416mmol)分两批加入到冷却的(～0℃)2，4-二氟-苯肼盐酸盐(25g，138mmol)和甲醇(200mL)的混合物中。将溶液搅拌5min并且加入二-叔丁基二碳酸酯(33.1g，152mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，在回流下搅拌11h，然后在室温搅拌过周末。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(600mL)，并且将溶液用水和盐水的混合物洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到橙色油状物。加入5％乙酸乙酯/己烷混合物(100mL)。将混合物加热，用玻璃棒刮烧瓶，并且将混合物在冰箱中放置30min。将晶体滤出，用冷己烷洗涤并且在高真空下干燥，得到N′-(2，4-二氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(19.85g，58％)，为棕褐色固体。

中间体33：N′-(2-氯-4-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0118]将三乙胺(21.3mL，153mmol)一次性加入到冷却的(～0℃)2-氯-4-氟苯肼盐酸盐(10g，50.8mmol)和甲醇(100mL)的混合物中。加入二-叔丁基二碳酸酯(12.2g，55.9mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌5min，在75℃(油浴温度)搅拌7h，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂和并且加入乙酸乙酯(300mL)。将溶液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物置于5％乙酸乙酯/己烷中。刮玻璃容器，并且将混合物在冰箱中储存。将固体滤出并且用己烷洗涤，得到N′-(2-氯-4-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(9.88g，75％)。

中间体34：N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0119]将二-叔丁基二碳酸酯(13.56g，62.1mmol)一次性加入到冷却的(0℃)2，5-二氯-苯肼(Aldrich；10.00g，56.5mmol)的甲醇(130mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10min，然后除去冷却浴并且将溶液在室温搅拌3h。蒸发溶剂，并且将残余物与己烷共蒸发。加入5％乙酸乙酯/己烷溶液并且刮玻璃，得到固体。将混合物在冰浴中于0℃搅拌1h，然后将固体滤出，用己烷洗涤，并且在高真空下干燥，得到N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(8.68g，55％)，为棕褐色固体。

中间体35：N′-(3，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0120]将三乙胺(9.8mL，70mmol)分两批加入到冷却的(～0℃)3，5-二氯-苯肼盐酸盐(5g，23.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中。加入二-叔丁基二碳酸酯(33.1g，152mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌2-3min，然后在75℃(油浴温度)搅拌过夜。加入更多部分的二-叔丁基二碳酸酯(0.5g，2.3mmol)和三乙胺(1mL，7.2mmol)，并且将反应混合物在75℃搅拌过夜。让反应物冷却到室温并且蒸发溶剂。加入乙酸乙酯(200mL)，将溶液用水(100mL)和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥3h，得到N′-(3，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(5.5g，85％)。

中间体36：N-甲基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯

[0121]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.50g，10.26mmol)，2-萘硼酸(Lancaster；1.90g，11.05mmol)，乙酸铜(II)(1.90g，10.46mmol)和三乙胺(3.6mL，25.8mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的混合物在油浴中于50℃加热45min。将混合物冷却，然后将其吸附到硅胶上并且用色谱法纯化，使用ISCO 120g柱，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(1.26g，45％)，为部分固化的橙色油状物。1H NMR谱的Boc区积分高，但是该物质直接用于随后的步骤而无需进一步纯化。

中间体37：N-苄基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯

[0122]将N-苄基-肼甲酸叔丁酯(中间体27；1.21g，5.44mmol)，2-萘硼酸(Lancaster；1.00g，5.8mmol)，乙酸铜(II)(990mg，5.45mmol)和三乙胺(1.9mL，13.6mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在油浴中于50℃加热1.5h。将混合物冷却，然后吸附到硅胶上并且用色谱法纯化，使用ISCO 120g柱，用15-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-苄基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(929mg，49％)，为黄色油状物，该油状物在静置时固化。

中间体38：(4R，7S)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0123]将三乙胺(3mL，21.5mmol)滴加到冷却的(0℃)(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；1.50g，7.0mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中，得到稠的悬浮液。将其搅拌3min，然后一次性加入N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体29；1.20g，5.3mmol)。将反应混合物温热到室温并且搅拌2.5h。将混合物加入到水(50mL)中并且用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下在室温干燥30min，得到N′-(2-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(2.67g，124％的预期量)，为橙色泡沫。将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：(4R，7S)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0124]将三氟乙酸(10mL)缓慢加入到冷却的(0℃)N′-(2-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～5.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并且得到的溶液在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌3.5h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(80mL)。将溶液用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到橙色泡沫。将该泡沫用10％乙酸乙酯/己烷(25mL)研制，并且将混合物在0℃的冰浴中冷却1h。将固体滤出和干燥，得到(4R，7S)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(890mg，58％)，为浅黄色固体。

中间体39：(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氯-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0125]将三乙胺(1.7mL，12.1mmol)滴加到冷却的(0℃)(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；1.00g，4.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，得到稠的泥浆。加入二氯甲烷(5mL)以便于搅拌。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后将N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体30；936mg，3.85mmol)分成小份在2-3min内加入。将反应混合物温热到室温并且搅拌过夜，然后将其再次冷却到0℃，并且加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)和N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体30；241mg，1.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌6h。在0℃再次加入三乙胺(0.8mL，5.7mmol)和N′-(2-氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体30；431mg，2.0mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，并且将反应混合物温热到室温并且搅拌过周末。蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯中，并且用水(25mL)，1M HCl(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.Burlington，WI)纯化，其中使用RediSep-40g硅胶柱，用5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2-氯-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(1.275g，79％)，为浅黄色泡沫。

步骤2：(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0126]将三氟乙酸(5mL)缓慢加入到N′-(2-氯-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(1.26g，3.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并且将得到的溶液在室温搅拌19h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到浅黄色固体。将固体在冰箱中储存过周末，然后用50％己烷/二乙醚(10mL)研制并且将混合物超声。将固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，空气干燥，得到(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(790mg，86％)，为灰白色固体。

中间体40：(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(4-甲氧基-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0127]将(1R，4R)-3-樟脑甲酸(中间体3；4.81g，24.5mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液在冰-水浴中冷却，并且加入草酰氯(6.4mL，73.4mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(2滴)。将反应混合物在0℃搅拌25min并且在室温搅拌2.5h。蒸发溶剂并且将残余物与二氯甲烷共蒸发3次以除去残余的草酰氯。将残余物置于二氯甲烷(64mL)中并且将溶液冷却到～0℃。加入三乙胺(7.8mL，56.0mmol)，并且将溶液在0℃搅拌20min。加入N′-(4-甲氧基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体31；4.41g，18.5mmol)，并且将溶液在0℃搅拌20min，在回流下搅拌3h，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到粗的N′-(4-甲氧基-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(11.1g，144％的预期量)，为粘稠的红色油状物。将该物质直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0128]将三氟乙酸(15mL)加入到冷却的(～0℃)粗的N′-(4-甲氧基-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸(～18.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，并且将溶液在～0℃搅拌15min，然后在室温搅拌2.5h。蒸发溶剂并且将残余物溶解在二氯甲烷(150mL)中，并且用水(4×250mL)洗涤直至水性洗液的pH为～5。将有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后用铝包裹烧瓶并且在冰箱中储存过夜。滤出硫酸镁，并且蒸发溶剂，得到橙色/红色半固体，将其用10％二氯甲烷/己烷研制，过滤，并且用己烷洗涤。将固体压碎，用己烷再次洗涤，然后在真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(3.95g，72％)，为棕褐色固体。

中间体41：(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0129]将氯化铝(2.40g，18.0mmol)的乙硫醇(20mL)溶液冷却到0℃并且加入(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体40；2.00g，6.7mmol)。将烧瓶盖上盖子，并且将反应混合物在0℃搅拌约20min，然后在室温搅拌2h。在剧烈搅拌下将溶液加入到水(100mL)中，并且用1M HCl将得到的混合物酸化到pH 1-2。将得到的固体滤出，用水洗涤，然后用己烷洗涤，空气干燥，然后在真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.63g，85％)，为灰白色固体。

中间体42：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

程序A

步骤1：N′-(2，4-二氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0130]将草酰氯(34mL，390mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4-5drops))顺序加入到0℃的(1S，4S)-3-樟脑甲酸(中间体24；25.75g，131mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌2.5h。蒸发溶剂，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发4次，然后在高真空下干燥，得到粗的(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯。将该粗的酰氯溶解在0℃的二氯甲烷(340mL)中，并且加入三乙胺(42mL，301mmol)。将混合物在0℃搅拌5min，然后加入N′-(2，4-二氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体32；24.5g，100.4mmol)。将混合物在0℃搅拌5min，在回流下搅拌2.5h，然后在室温搅拌2天。加入二氯甲烷(250mL)和水(250mL)，并且分离各层。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到粗的N′-(2，4-二氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(66.5g，157％的预期量)，为黑色油状物，将其直接用于下一步骤。

[0131]步骤2：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0132]将三氟乙酸(80mL)加入到0℃的粗的N′-(2，4-二氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～100mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌4h。蒸发溶剂。将残余物置于二氯甲烷(500mL)中，并且用水(4×600mL)洗涤，其中在必要时加入盐水以帮助分离各层。将溶液用盐水(250mL)进一步洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将固体用10％二氯甲烷/己烷研制，过滤，用5％二氯甲烷/己烷洗涤，然后用己烷洗涤，在冰箱中储存过周末，然后在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(25.71g，84％)，为浅棕色固体。

程序B

[0133]将(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；～15mmol)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液通过注射器在5分钟内加入到冷却的(0℃)N-(2，4-二氟-苯基)-N′-亚乙基-肼(中间体26；2.32g，13.6mmol)和吡啶(1.8mL，22.3mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中。用1，2-二氯乙烷(10mL)冲洗含有酰氯的烧瓶。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃搅拌45min。加入HCl的二噁烷溶液(Aldrich；4M，11mL，44mmol)。将溶液在室温搅拌5min，然后加入乙酸(18mL)。将反应混合物氩气下于100℃搅拌1h。蒸发溶剂并且将残余物在乙酸乙酯(150mL)和1∶1水/盐水(75mL)之间分配。将有机层用1∶1水/盐水(50mL)洗涤，并且合并的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到暗棕色半固体，将其在冰箱中储存过夜，然后用二乙醚研制。将固体滤出，用乙醚洗涤并且空气干燥，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1-93g，47％)，为浅棕色固体，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

中间体43：(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0134]将三乙胺(3.9mL；28mmol)在2-3min内加入到冷却的(0℃)(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；2.2g，10.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，得到重的沉淀物。加入二氯甲烷(10mL)，接着加入N′-(2-氯-4-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体33；1.87g，7.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在50℃(油浴温度)搅拌过周末。加入二氯甲烷，并且将溶液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(3.8g，120％的预期量)。将该物质直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0135]将三氟乙酸(15mL)分两批加入到冷却的(0℃)N′-(2-氯-4-氟-苯基)-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～7.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌2h。将反应混合物蒸发(最后使用高真空)。将二氯甲烷(100mL)加入到残余物中，将溶液用水(4×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.6g，113％的预期量)，为棕褐色固体。将其直接用于随后的步骤而无需进一步纯化。

中间体44：(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0136]将三乙胺(26mL，186.5mmol)滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；13.33g，62.1mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，得到稠的悬浮液。将其搅拌3min，然后一次性加入N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体34；13.00g，46.9mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在室温搅拌10min，然后在油浴中于50℃搅拌4h。将反应混合物冷却到室温，然后加入到水(200mL)中并且用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到N′-(2，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(29.55g，138％的预期量)，为棕色油状物。将该物质直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-引唑-3-酮

[0137]将三氟乙酸(100mL)缓慢加入到冷却的(0℃)N′-(2，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～46.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并且得到的溶液在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(200mL)。将溶液用水(4×80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到棕色泡沫。将其用10％乙酸乙酯/己烷(100mL)研制，并且将混合物在室温搅拌20min，然后在0℃的冰浴中冷却1h。将固体滤出，用己烷洗涤，并且干燥，得到(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(13.55g，86％)，为棕褐色固体。

中间体45：(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(3，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0138]将三乙胺(10.75mL，77mmol)分两批加入到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；5.5g，25.6mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液中，得到稠的沉淀物。加入N′-(3，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(中间体35；5.5g，19.8mmol)，以及二氯甲烷(25-30mL)。将反应混合物放置在50℃的油浴中，在此温度加热过夜，然后冷却到室温并且搅拌20min。将反应混合物倒入水(100mL)中并且分离两层。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，然后在高真空下干燥，得到N′-(3，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(10g，111％的预期量)，为橙色泡沫，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤2：(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0139]将三氟乙酸(15mL)一次性加入到冷却的(0℃)N′-(3，5-二氯-苯基)-N′-((1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～0.19mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌5min，然后除去冷却浴，并且将反应混合物温热到室温并且搅拌4h。在减压下，然后在高真空下蒸发挥发物。加入二氯甲烷(200mL)。将溶液用水(4×125mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(7.2g，108％的预期量)。将该物质用于随后的反应中而无需进一步纯化。

中间体46：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0140]通过用10％甲醇/二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液处理1-萘肼盐酸盐的混合物制备萘肼。将1-萘肼(501mg，3.2mmol)的甲苯(45mL)溶液在氮气下冷却到0℃，并且在15分钟内滴加乙醛(440μL，7.9mmol)在冷(cole)甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌1h。将溶剂滗析并且将剩余的物质蒸发，得到暗的油状物，将其溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中。将溶液加入到0℃的(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；～1当量)和吡啶(～1.5当量)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中，得到立即的沉淀物。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃搅拌40min。将反应混合物冷却到室温并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；3mL，12mmol)。将混合物在室温搅拌5min，然后加入冰醋酸(10mL)，并且将混合物在100℃搅拌25min。将反应混合物冷却，并且蒸发溶剂。加入二氯甲烷(200mL)并且将溶液用1∶1水/盐水(2×50mL)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(2×50mL)回萃。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过用30％乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶而纯化。将产物均一地部分蒸发并且在高真空下干燥20min，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(459mg，46％)，为橙色胶状固体。

中间体47：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0141]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(中间体4；5.00g，22.3mmol)和2，2，2-三氟乙基肼(70％，在水中；Aldrich；25.00g，153mmol)的混合物在密封管中于100℃加热19h。让反应混合物冷却，并且小心加入HCl的二噁烷溶液(4M；40mL，160mmol)。将反应混合物在100℃再次加热45min，冷却到室温，并且加入到水(200mL)。将混合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发，通过快速色谱(20-50％乙酸乙酯)纯化，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.04g，17％)，为浅橙色固体。

中间体48：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-甲基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0142]将草酰氯(4.1mL，46.9mmol)滴加到0℃的(1S，4S)-3-樟脑甲酸(中间体24；4.0g，20.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物0℃搅拌20min，然后在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发3次，然后在高真空下干燥，得到粗的(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯，为橙色-棕色油状物。将粗的酰氯溶解在0℃的二氯甲烷(52mL)中，并且加入三乙胺(6.5mL，46.8mmol)和N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；2.29g，15.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在～50℃搅拌2h。将反应混合物冷却并且在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到粗的N-甲基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(6.15g，93％)，将其直接用于下一步骤。

步骤2：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮[0143]将三氟乙酸(15.7mL)加入到0℃的N-甲基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(6.13g，18.9mmol)的二氯甲烷(15.7mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌1h，然后在回流下加热6h。在室温搅拌过夜后，蒸发溶剂。将残余物置于二氯甲烷(100mL)中，并且用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用用2％甲醇/二氯甲烷洗脱的Biotage系统纯化，得到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.46g，63％)，为白色固体。

中间体49：(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-苄基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯

[0144]将草酰氯(2M in二氯甲烷；35.1mL，70.3mmol)和二甲基甲酰胺(几滴)加入到0℃的(1S，4S)-3-樟脑甲酸(中间体24；6.00g，30.6mmol)的二氯甲烷(31mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发3次，然后在高真空下干燥，得到粗的(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯。将粗的酰氯溶解在最小量的二氯甲烷中并且在20min内加入到冷却的(～0℃)N-苄基-肼甲酸叔丁酯(中间体27；7.47g，33.6mmol)在二氯甲烷(93mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(47mL)混合物中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌3h，然后在约50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并且分离各层。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到粗的N-苄基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。

步骤2：(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0145]将三氟乙酸(25.5mL)加入到0℃的N-苄基-N′-((1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-肼甲酸叔丁酯(～30mmol)的二氯甲烷(25.5mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌2h，在配备有回流冷凝管的烧瓶中在80℃的油浴温度加热6h，然后在分子筛的存在下在100℃的油浴温度加热过夜。将分子筛滤出并且用二氯甲烷洗涤。将滤液用水洗涤直至洗液为中性。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Biotage系统纯化，其中使用330g柱，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(610mg，7％)，为黄色固体。

中间体50：5-氯甲基-2-甲氧基-吡啶

步骤1：(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇

[0146]将6-甲氧基烟酸甲酯(3.00g，17.9mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液经由加液漏斗在10分钟内加入到冷却的(0℃)氢化铝锂(817mg，21.5mmol)在四氢呋喃(18mL)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌2h。将反应混合物倒入酒石酸钠钾溶(10％w/v；100mL)中，并且得到的混合物在室温搅拌20min。将混合物通过C盐垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。分离滤液的有机层，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并且使用40％乙酸乙酯/己烷洗脱通过石英塞，得到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(1.8g，72％)，为澄清的油状物。步骤2：5-氯甲基-2-甲氧基-吡啶

[0147]将亚硫酰二氯(9.2mL，126mmol)滴加到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(1.00g，7.2mmol)的二氯甲烷(38mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(这导致起泡)。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到5-氯甲基-2-甲氧基-吡啶(995mg，88％)，为澄清的油状物。

中间体51：3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶

步骤1：2-甲氧基-烟酸甲酯

[0148]将2-甲氧基-烟酸(5.00g，32.6mmol)，亚硫酰二氯(50mL)和四氯化碳(50mL)的混合物在回流下保持2h。将反应混合物冷却并且在旋转蒸发仪上除去挥发物。将残余物与四氯化碳共蒸发3次以除去残余的草酰氯。加入甲醇(50mL)并且将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入氯仿(150mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到2-甲氧基-烟酸甲酯(4.42g，81％)，为澄清的黄色油状物。

步骤2：(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇

[0149]将2-甲氧基-烟酸甲酯(4.42g，26.5mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液经由加液漏斗在15-20分钟内加入到冷却的(0℃)氢化铝锂(1.22g，32.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌40min，然后在室温搅拌3h。将反应混合物倒入酒石酸钠钾溶液(10％w/v)中，并且将得到的混合物在室温搅拌25min。将混合物通过C盐垫过滤，用乙酸乙酯(400mL)洗涤。分离滤液的有机层，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且使用用30％乙酸乙酯/己烷洗脱的Biotage 40M系统纯化，得到(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(2.97g，81％)，为白色固体。

步骤3：3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶

[0150]将亚硫酰二氯(9.5mL，130mmol)滴加到(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(1.02g，7.3mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液小心处理，并且将混合物搅拌5-10min。分离有机层，将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶(989mg，86％)，为浅黄色油状物。

优选化合物的制备

实施例1：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0151]程序A：将(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；4.77g，17.8mmol)和甲基碘(2.2mL，35.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物用氩气吹扫，然后在密封管中于100℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温，用碳酸氢钠稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用分析级120g柱，用25-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，接着从乙酸乙酯重结晶，得到(4S，7R)-2-苯基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.8g)的白色晶体。将滤液蒸发并且从乙酸乙酯重结晶，得到另外的0.53g，并且将得到的滤液蒸发，溶解在二氯甲烷中，用脱色炭处理并且从二氯甲烷重结晶，得到另外的0.77g产物。总产率为4.1g(82％)。EI(+)-MS(M+H)283。

[0152]程序B：将硫酸二甲酯(0.4mL，4.1mmol)加入到在1M NaOH(10mL)中的(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；1.00g，3.7mmol)中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-16％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(213mg，20％)，黄色固体形式的(4S，7R)-3-甲氧基-7，8，8-三甲基-2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(243mg，23％)，和未反应的原料(243mg，24％)。

实施例2：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0153]将硫酸二甲酯(66μL，0.7mmol)加入到在1M NaOH(5mL)中的(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体7；185mg，0.7mmol)中。将混合物涡动，然后用加热枪加热30秒，然后振荡10min，并且用二氯甲烷萃取两次。TLC显示氢氧化钠溶液仍含有原料，因此加入更多量的硫酸二甲酯(150μL，1.6mmol)，并且将混合物涡动，用加热枪加热30秒，然后在100度加热90分钟。将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的二氯甲烷萃取物蒸发并且通过柱色谱纯化，先用50％乙酸乙酯/己烷洗脱然后用12.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体形式的(4R，7S)-3-甲氧基-7，8，8-三甲基-2-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(70mg，35％)，和白色固体形式的(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(33mg，17％)。APCI-MS(M+H)283。

实施例3：(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0154]将溴乙烷(1.05mL，14.1mmol)，碳酸钾(3.58g，25.9mmol)和(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；1.74g，6.5mmol)在丙酮(20mL)和甲醇(3mL)中的混合物在室温搅拌过周末，然后蒸发溶剂，并且将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层蒸发，将残余物色谱分离(0-50％乙酸乙酯/己烷)并且从乙酸乙酯重结晶，得到(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(168mg，9％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)297。

实施例4：(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0155]程序A：将苄基溴(1.54mL，13.0mmol)，碳酸钾(3.58g，25.9mmol)和(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；1.74g，6.5mmol)在丙酮(20mL)和甲醇(3mL)中的混合物在回流下加热过夜，然后加入另一部分的苄基溴(0.75mL，6.3mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌过周末。蒸发溶剂并且将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层蒸发，将残余物色谱分离(0-50％乙酸乙酯/己烷)，并且从乙酸乙酯重结晶/己烷，得到(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(94mg，3％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)359。

[0156]程序B：将苄基溴(0.54mL，4.5mmol)和(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；1.11g，4.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在78℃加热2.5h。将反应混合物用1MNaOH(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用1M NaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发。将残余物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(114mg，8％)，为棕褐色固体。APCI-MS(M+H)359。

[0157]程序C：将苄基溴(3.87mL，31.9mmol)，(4S，7R)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；2.14g，8.0mmol)和碘化四-正丁基铵(2.06g，5.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在100℃的油浴中加热16h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)和水。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且将合并的有机层用水(5×100mL)洗涤。蒸发溶剂，将残余物在Isco 120g柱上纯化，用33-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.41g，84％)，为灰白色/棕褐色固体。ES(+)-MS(M+H)359。

实施例5：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0158]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体9；400mg，1.4mmol)溶解在1M NaOH(5mL)中并且加入硫酸二甲酯(0.14mL，1.46mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到灰白色固体形式的(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(82mg，20％)，和黄色固体形式的(4S，7R)-3-甲氧基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(134mg，32％)。ES(+)-MS(M+H)297。

实施例6：(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0159]将碘乙烷(0.12mL，1.5mmol)加入到在二甲基甲酰胺(5mL)中的(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体9；400mg，1.4mmol)和碳酸钾(400mg，2.8mmol)中。将混合物在氩气下于60度加热过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(30mg，7％)，和浅黄色固体形式的(4S，7R)-3-乙氧基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(266mg，60％)。ES(+)-MS(M+H)311。

实施例7：(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0160]将苄基溴(0.18mL，1.5mmol)加入到在二甲基甲酰胺(5mL)中的(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体9；400mg，1.4mmol)，碘化钾(34mg，0.14mmol)和碳酸钾(400mg，2.8mmol)中。将混合物在氩气下于80度加热过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-65％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到灰白色固体形式的(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(19mg，3.5％)，和(4S，7R)-3-苄氧基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(279mg，53％)，为黄色油状物。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例8：(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0161]程序A：将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氧-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；1.24g，6mmol)，1-氯-2-碘苯(666μL，5.4mmol)，碘化铜(I)(57mg，0.3mmol)，吡啶甲酸(150mg，1.2mmol)和碳酸氢钾(840mg，8.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在微波炉中于200℃照射160min。将反应混合物用0.1M HCl(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用0.1M HCl，0.25M NaOH和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，用5-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到棕褐色半-固体，将其置于乙酸乙酯中并且用0.1M HCl洗涤。蒸发溶剂并且将残余物从乙酸乙酯中重结晶。将母液蒸发并且将残余物从乙酸乙酯中重结晶。将晶体合并，得到(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(80mg，5％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)317。

[0162]程序B：将(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体10；5.11g，16.9mmo1)和甲基碘(1.05mL，16.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加热到80℃历时2h。将反应混合物用水(50mL)和饱和碳酸氢钠(150mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(233mg，4％)。ES(+)-MS(M+H)317。

实施例9：(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0163]将碘乙烷(14μL，0.18mmol)加入到在二甲基甲酰胺(1mL)中的(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体10；47mg，0.16mmol)和碳酸钾(43mg，0.31mmol)中。将混合物在60度加热4h，然后在室温搅拌过周末。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用NaOH洗涤。从乙酸乙酯层蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(2-氯-苯基)-3-乙氧基-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(12.3mg，16％)和(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(4.4mg，9％)。APCI-MS(M+H)331。

实施例10：(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0164]采用上述用于制备(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例9)的程序，从(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体10)和苄基溴制备苄基-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。APCI-MS(M+H)393。

实施例11：(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0165]将硫酸二甲酯(84μL，0.92mmol)加入到(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体11；252mg，0.83mmol)在1M NaOH(3mL)中的溶液中，并且将得到的溶液在室温搅拌过夜。将水性上清液从红色胶状物中滗析，并且将胶状物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且通过色谱纯化，qizh shiyWaters Sep-Pak柱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱以洗脱2-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑，然后走50％乙酸乙酯/己烷、66％乙酸乙酯/己烷、最后4％甲醇/乙酸乙酯的梯度，得到(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(18mg，7％)。ES(+)-MS(M+H)317。

实施例12：(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0166]将(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体12；1.06g，3.7mmol)和碘甲烷(450μL，7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在密封管中加热到98℃并且搅拌5h。将反应混合物冷却，并且加入水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)。将溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并且蒸发。将残余物用己烷(4×5mL)研制并且将固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶两次，得到(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(451mg，41％)，白色针状物。ES(+)-MS(M+H)301。

实施例13：(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0167]将(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体12；150mg，0-52mmol)和1-碘丙烷(103μL，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在微波反应管中加热到100℃和搅拌18h。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，其中使用Isco 12g柱，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(59.7mg，35％)，为橙色油状物。ES(+)-MS(M+H)329。

实施例14：(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0168]将(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体12；150mg，0.52mmol)和烯丙基碘(100μL，1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在微波反应管中加热到100℃并且搅拌18h。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，其中使用Isco 12g柱，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(56mg，33％)，为橙色固体。ES(+)-MS(M+H)327。

实施例15：(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1-异丙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0169]将(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体12；150mg，0.52mmol)和2-碘丙烷(105μL，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在微波反应管中加热到100℃并且搅拌18h。将反应混合物冷却，用稀释饱和碳酸氢钠，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，其中使用Isco 12g柱，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，接着从二氯甲烷中重结晶，得到(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1-异丙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(7mg，4％)，为黄色固体。ES(+)-MS(M+H)329。

实施例16：(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0170]将(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体12；150mg，0.52mmol)和苄基溴(130μL，1.09mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在微波反应管中加热到100℃并且搅拌18h。将反应混合物冷却，用稀释饱和碳酸氢钠，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化，其中使用Isco 12g柱，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(59mg，30％)，为浅棕色固体。ES(+)-MS(M+H)377。

实施例17：(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0171]将硫酸二甲酯(1.1mL，11.6mmol)和(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体13；1.65g，5.8mmol)在1M NaOH(25mL)中的混合物在50度加热过夜，然后让其在室温静置过周末。将沉淀物滤出，用水洗涤，并且从乙酸乙酯中重结晶，得到(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(239mg，14％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)301。

实施例18：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0172]将硫酸二甲酯(0.56mL，5.9mmol)和(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；1.82g，6.0mmol)在1M NaOH(25mL)中的混合物在45度加热4.5h，然后加入另一部分硫酸二甲酯(0.56mL，5.9mmol)并且将反应物在45度加热过夜。加入NaOH并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层蒸发并且通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，接着从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(199mg，11％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)319。

实施例19：(4S，7R)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0173]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；1.28g，4.2mmol)和苄基溴(0.5mL，4.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在60℃加热3h。加入另一部分的苄基溴(0.5mL，4.2mmol)并且将反应混合物在60℃加热过夜，然后在80℃再加热24小时。将反应混合物用水稀释(60mL)并且用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机层用水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，和浓缩，得到粘稠的红色油状物。将其与石油醚共蒸发，然后与己烷共蒸发，然后与乙醚共蒸发。用乙醚研碎，得到0.48g粉红色固体。将上清液浓缩，然后与石油醚共蒸发，然后与己烷共蒸发。用己烷研碎，得到0.61g粉红色固体。将上清液浓缩并且通过硅胶塞(38g)，用25-75％乙酸乙酯/己烷洗脱。将得到的粗产物与先前获得的两份粉红色固体合并，并且使用ISCO CombiFlashSgl00c色谱系统纯化，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.01g，61％)，为浅粉红色固体。ES(+)-MS(M+H)395。

实施例20：(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0174]将(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体15；1.2g，3.6mmol)和碘甲烷(0.45mL，8.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加热到80℃并且搅拌4.5h。将反应混合物冷却并且加入水(200mL)。固体沉淀。加入水(100mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并且通过色谱纯化，用5-80％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将含有产物的部分合并，蒸发并且从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(220mg 18％)，为浅棕褐色固体。ES(+)-MS(M+H)351

实施例21：(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0175]将(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体16；4.07g，13.8mmol)和碘甲烷(1.5mL，24.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在密封管中加热到105℃并且搅拌1.5h。将反应混合物冷却并且加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)。固体沉淀。加入水(100mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用盐水(300mL)洗涤，浓缩并且通过色谱纯化，用60-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将含有产物的部分合并，蒸发并且从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(2.12g 49％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)311。

实施例22：(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0176]将硫酸二甲酯(0.26mL，2.7mmol)加入到40-45度的在1M NaOH(12mL)中的(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体17；770mg，2.2mmol)中。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入另一部分硫酸二甲酯(0.35mL，3.7mmol)并且将反应混合物在40-45度搅拌2h。加入另一部分硫酸二甲酯(0.35mL，3.7mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将水性上清液从浅棕色/棕褐色胶状物中滗析，将胶状物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到0.73g浅棕色胶状物，其LC/MS证实含有质量(the mass)，并且其RP-HPLC显示含有2个主要产物。将该物质与使用1g原料的第二批产物合并。使用ISCO CombiFlashSg100c色谱系统纯化合并的粗产物，使用RS-120柱，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(32mg，2％)。ES(+)-MS(M+H)361。

实施例23：(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0177]将硫酸二甲酯(0.6mL，6.3mmol)加入到(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体18；1.62g，4.1mmol)在甲醇(10mL)和1M NaOH(20mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜，然后在2h和5h后立即加入更多部分的硫酸二甲酯(0.6mL，6.3mmol)。将混合物在室温搅拌过周末，然后将其用水稀释并且用乙酸乙酯(2×125mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-90柱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(620mg，38％)，黄色固体形式的(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-3-甲氧基-7，8，8-三甲基-4，5，6，7-四氢-2H-4，7-亚甲基-吲唑(606mg，37％)，和未反应的原料(140mg，9％)。ES(+)-MS(M+H)409。

实施例24：(4S，7R)-2-(吡啶-2-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0178]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；412mg，2mmol)，2-溴-吡啶(175μL，1.8mmol)，碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)，吡啶甲酸(49mg，0.4mmol)和碳酸氢钾(280mg，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在微波炉中于220℃照射30min。将反应混合物用0.1M HCl(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用0.1M HCl，0.25M NaOH和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO系统纯化，用5-60％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(吡啶-2-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(132mg，23％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)284。

实施例25：(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0179]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；412mg，2mmol)，3-碘-甲氧基-苯(264μL，2.2mmol)，碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)，吡啶甲酸(49mg，0.4mmol)和碳酸氢钾(280mg，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在微波炉中于220℃照射30min。将反应混合物用0.1M HCl(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用0.1M HCl，0.25M NaOH和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO系统纯化，用5-60％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到棕褐色半-固体。将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中并且用0.1MHCl(30mL)洗涤，然后干燥，过滤，蒸发并且用石油醚研制，得到(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(107mg，20％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)313。

实施例26：4-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苯甲酸甲酯

[0180]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.48mmol)，4-甲氧基羰基-苯基-硼酸(180mg，0.97mmol)和乙酸铜(II)(133mg，0.73mmol)在二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.8mL)中的混合物在室温搅拌2天。将反应混合物蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用Isco 12g柱，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苯甲酸甲酯(48.2mg，29％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)341。

实施例27：(4S，7R)-2-苄基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0181]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和苄基溴(52μL，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-苄基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(71.5mg，55％)，为灰白色固体。APCI-MS(M+H)297。

实施例28：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0182]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和2-三氟甲基-苄基溴(77μL，0.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(55.3mg，32％)，为浅黄色固体。APCI-MS(M+H)365。

实施例29：(4S，7R)-2-(3，4-二氯-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0183]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和3，4-二氯-苄基溴(116mg，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(3，4-二氯-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(104mg，59％)，为浅黄色固体。APCI-MS(M+H)365。

实施例30：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0184]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和2，4-二氟-苄基溴(62μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(82mg，51％)，为灰白色固体。APCI-MS(M+H)333。

实施例31：(4S，7R)-2-(2-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0185]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和2-氟-苄基溴(58μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜，然后让其在室温静置5天。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(63mg，42％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)315。

实施例32：(4S，7R)-2-(3-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0186]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和3-氟-苄基溴(59μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(3-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(64mg，42％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)315。

实施例33：(4S，7R)-2-(4-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0187]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和4-氟-苄基溴(60μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(61mg，41％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)315。

实施例34：(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0188]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和3-甲氧基-苄基溴(67μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(65mg，42％)，为浅黄色oil。APCI-MS(M+H)327。

实施例35：(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0189]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；102mg，0.49mmol)和4-甲氧基-苄基溴(73μL，0.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后加热到100℃并且放置过周末。此时发现加热浴失效，并且反应混合物处于室温。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(48mg，30％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)327。

实施例36：(4S，7R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0190]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0-49mmol)和3-三氟甲基-苄基溴(75μL，0.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(64mg，36％)，为灰白色固体。APCI-MS(M+H)365。

实施例37：(4S，7R)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0191]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；210mg，1.02mmol)和4-氟-2-三氟甲基-苄基溴(470μL，3.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40M系统纯化，用0-0.5％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(215mg，55％)，为灰白色固体。APCI-MS(M+H)383。

实施例38：(4S，7R)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0192]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和4-三氟甲氧基-苄基溴(77μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(110mg，60％)，为浅黄色油状物。APCI-MS(M+H)381。

实施例39：(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺

步骤1：(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯

[0193]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；250mg，1.21mmol)和4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯(0.27g，1.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(256mg，61％)，为浅黄色油状物。

步骤2：(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸

[0194]将1M NaOH(1.1mL，1.1mmol)加入到(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(228mg，0.644mmol)在甲醇(0.9mL)和四氢呋喃(1.8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后将其在水(100mL)和乙醚(100mL)之间分配。将水层用1M HCl酸化到pH＜3，并且将得到的混合物用氯仿(100mL)萃取。将氯仿萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸(168mg，77％)，为白色固体。

步骤3：(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺

[0195]将4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸(50mg，0.147mmol)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物冷却到0℃并且加入草酰氯(26.6μL，0.29mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)。将反应混合物在～0℃搅拌30min，然后在室温搅拌2.5h。将反应混合物蒸发，并且将残余物与二氯甲烷共蒸发三次以除去残余的草酰氯。加入二氯甲烷(1.5mL)并且将混合物冷却到0℃。将无水氨气通过碳酸钙干燥管并且向～0℃的溶液中鼓泡15min。将烧瓶盖上盖子，将混合物在～0℃搅拌50min，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物在水(25mL)和氯仿(25mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用0-7％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺(35mg，70％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)340。

实施例40：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0196]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑(0.23g，0.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过周末。将反应混合物蒸发并且将残余物通过快速色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(213mg，73％)。

步骤2：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0197]将三氟乙酸(2mL)加入到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(210mg，0.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，并且将得到的溶液在室温搅拌3.5h。加入三乙基硅烷(56μL，0.35mmol)并且将溶液搅拌5min，然后蒸发并且保持在高真空下过夜。将残余物置于二氯甲烷和水中，并且通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调节到～7。分离各层，将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且色谱纯化，用1-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(86mg，69％)。ES(+)-MS(M+H)355。

实施例41：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0198]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和2-溴甲基-5-三氟甲基-furan(144mg，0.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在110℃加热2天。将反应混合物蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过快速色谱纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(136mg，78％)，为白色固体。APCI-MS(M+H)355。

实施例42：(4S，7R)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0199]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑(60μL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入另一部分的4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑(30μL，0.24mmol)，并且将溶液在100℃加热2h。将反应混合物蒸发，将残余物用水稀释并且用氯仿萃取。将氯仿层用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过快速色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(62mg，41％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)316。

实施例43：(4S，7R)-2-联苯-3-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0200]将脱气的2-(3-溴-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例22；75mg，0.2mmol)，苯基-硼酸(38mg，0.3mmol)，磷酸钾(132mg，0.62mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(17mg，0.024mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在60度加热过周末。将反应混合物过滤，并且将残余物用二甲氧基乙烷洗涤。从滤液蒸发溶剂，并且将残余物通过Sep-Pak柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-联苯-3-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(13mg，17％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)359。

实施例44：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-氯-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0201]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，2-氯-苯基-硼酸(46mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2′-氯-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(23mg，30％)，浅棕色固体，和未反应的原料(37mg，46％)。ES(+)-MS(M+H)393。

实施例45：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0202]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，2-甲氧基-苯基-硼酸(46mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体形式的(4S，7R)-2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(8mg，10％)，和未反应的原料(54mg，67％)。ES(+)-MS(M+H)389。

实施例46：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0203]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，2-甲基-苯基-硼酸(40mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用稀释二氯甲烷，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(32mg，44％)，为浅棕色固体。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例47：(4S，7R)-2-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0204]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，2-乙酰基-苯基-硼酸(49mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮和未反应的原料(40mg，50％)。产物用制备型HPLC(Gilson 215收集器，Shimadzu prep HPLC系统，Leap自动注射器。溶剂(A)0.05％TFA/H2O(B)0.035％TFA/ACN，采用10分钟内的20-80％溶剂B的线性梯度，使用C-18柱，2.0×10cm，以20ml/min洗脱和UV-引导的收集)进一步纯化，接着冻干，得到(4S，7R)-2-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(9mg，11％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)401。

实施例48：(4S，7R)-2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0205]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，3-甲氧基-苯基-硼酸(46mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮和未反应的原料(54mg，67％)。产物用制备型HPLC(Gilson 215收集器，Shimadzu制备型HPLC系统，Leap自动注射器。溶剂(A)0.05％TFA/H2O(B)0.035％TFA/ACN，采用10分钟内的20-80％溶剂B的线性梯度，使用C-18柱，2.0×10cm，以20ml/min洗脱和UV-引导的收集)进一步纯化，接着冻干，得到(4S，7R)-2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(13mg，17％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)389。

实施例49：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0206]将2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例23；80mg，0.2mmol)，3-甲基-苯基-硼酸(41mg，0.29mmol)，碳酸钾(66mg，0.47mmol)和[1，1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的混合物在氩气下密封并且在80度加热过夜，然后在90度加热过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过棉花塞和玻璃料过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12柱，用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(15mg，20％)，为棕色固体。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例50：(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0207]将(4S，7R)-1-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体8；1.00g，3.7mmol)和苄基溴(0.9mL，7.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用Isco 80g柱，用5-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.01g，76％)，为棕色油状物。ES(+)-MS(M+H)359。

实施例51：(4R，7S)-2-(4-碘-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0208]将(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；104mg，0.50mmol)和4-碘-苄基溴(163.5mg，0.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在80℃加热过周末，然后让其在室温静置3天。将反应混合物蒸发，并且将残余物使用Biotage 40S系统纯化，用0-1％甲醇/氯仿洗脱，接着在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(4-碘-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(144mg，68％)，为灰白色固体。APCI-MS(M+H)423。

实施例52：(4S，7R)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0209]将(溴甲基)环丙烷(263μL，2.75mmol)，(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；184mg，0.69mmol)和碘化四-正丁基铵(1.02g，2.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.3mL)中的混合物在100℃的油浴中加热16h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)和水。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(5×100mL)洗涤，然后用硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，将残余物在Isco 120g柱上纯化，用33-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4R，7S)-1-(环丙基)甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(108mg，49％)，为灰白色/棕褐色油状物。APCI-MS(M+H)323。

实施例53：(4S，7R)-1-环丁基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0210]将(溴甲基)环丁烷(1.7mL，15.1mmol)，(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；393mg，1.46mmol)和碘化四-正丁基铵(400mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在100℃的油浴中加热16h。加入另外量的(溴甲基)环丁烷(1.7mL，8.9mmol)和碘化四-正丁基铵(400mg，1.08mmol)，并且将混合物在135℃的油浴中加热6天。将反应混合物冷却，然后用二氯甲烷(75mL)和水(30mL)稀释。分离各层，并且将水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(5×30mL)，硫代硫酸钠溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且将残余物在Isco 40g柱上纯化，用15-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后保持在高真空下，得到(4R，7S)-1-(环丁基)甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(52mg，11％)，为黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)337。

实施例54：(4S，7R)-1-环戊基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0211]将(碘甲基)环戊烷(根据W.L.Corbett US 20040067939制备；352mg，1.68mmol)和(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；90mg，0.34mmol)的混合物在100℃的油浴中加热6天。将反应混合物冷却，然后用二氯甲烷(200mL)稀释并且用水(5×30mL)，硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且将残余物在Isco 40g柱上纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后保持在高真空下，得到(4R，7S)-1-(环戊基)甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(4.5mg，4％)，为半-固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例55：(4S，7R)-1-环己基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0212]将环己基甲基溴(2.1mL，15mmol)，(4R，7S)-2-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；395mg，1.47mmol)和碘化四-正丁基铵(400mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃的油浴中加热64h。加入另外量的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，环己基甲基溴(2.1mL，15mmol)和碘化四-正丁基铵(400mg，1.08mmol)，并且将混合物在135℃加热20h。加入另外量的环己基甲基溴(2.1mL，15mmol)，并且将混合物在135℃加热6天。将反应混合物冷却到室温，然后用二氯甲烷(150mL)稀释并且用水(5×30mL)，硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且残余物在Isco 40g柱上纯化，用15-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后保持在高真空下，得到橙色胶状物。将其在温水浴中用在甲醇中的炭处理，并且将得到的混合物过滤，蒸发并且保持在高真空下，得到(4R，7S)-1-(环己基)甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(22mg，4％)，为黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)365。

实施例56：(4S，7R)-1-环丙基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0213]将(溴甲基)环丙烷(2mL，20.6mmol)，(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；414mg，1.36mmol)和碘化四-正丁基铵(0.80g，2.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在密封管中在100℃的油浴中加热20h。将反应混合物冷却到室温，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。将溶液用水(5×30mL)，硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，并且将残余物在Isco 120g柱上纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-(环丙基)甲基-7，8，8-三甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(209mg，43％)，为浅黄色胶状物。APCI-MS(M+H)359。

实施例57：(4S，7R)-1-环丁基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0214]将(溴甲基)cyclo丁烷(2mL，17.8mmol)，(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；402mg，1.3mmol)和碘化四-正丁基铵(830mg，2.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在135℃的油浴中加热42h。将反应混合物冷却到室温，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。将溶液用水(5×30mL)，硫代硫酸钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，并且将残余物在Isco 120g柱上纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到棕色胶状物(145mg)。将其溶解在甲醇和乙酸乙酯中，用炭处理，在温水中搅拌20min，通过C盐过滤，浓缩，与二氯甲烷共蒸发两次，并且保持在高真空下，得到(4S，7R)-1-环丁基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(120mg，24％)，为浅黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例58：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0215]将(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体21；290mg，0.90mmol)和碘甲烷(0.15mL，2.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，得到(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(260mg，86％)，为黄色固体。ES(+)-MS(M+H)335。

实施例59：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1，2-二苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0216]将(4S，7R)-1-苯基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体8；1.00g，3.7mmol)，苯基-硼酸(0.94g，7.5mmol)和乙酸铜(II)(1.03g，5.6mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(0.6mL，7.5mmol)中的混合物在室温搅拌2天，然后在回流下搅拌2h。将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机层用水，10％硫酸铜(II)溶液，水和盐水洗涤。然后将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用分析级Aspire 90g柱，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1，2-二苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(0.57g，44％)，为浅棕色固体。ES(+)-MS(M+H)345。

实施例60：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0217]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体22；710mg，2.1mmol)和碘甲烷(0.33mL，5.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合物的在密封管中在100℃加热过夜。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc.，Burlington，WI)纯化，其中使用分析级Aspire 90g柱，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，溶解在乙酸乙酯中并且在回流下与活性炭一起加热10min。将混合物通过Celite过滤和蒸发，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(602mg，81％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例61：(4S，7R)-1，2-二苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0218]将苄基溴(300μL，2.5mmol)，(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体23；159mg，0.56mmol)和碘化四-正丁基铵(160mg，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃的油浴中加热17h。将反应混合物冷却到室温并且用二氯甲烷(125mL)稀释。将溶液用水(5×25mL)和硫代硫酸钠溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，将残余物在Isco 40g柱上纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1，2-二苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(89mg，42％)，为黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例62：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0219]将(2-溴乙基)苯(200μL，1.46mmol)，(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)和碘化四-正丁基铵(94mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在压力管中在100℃的油浴中加热18h。加入另外部分的(2-溴乙基)苯(200μL，2.2mmol)和碘化四-正丁基铵(100mg，0.27mmol)，将反应混合物在100℃加热3天，然后让其在室温静置过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(5×25mL)和硫代硫酸钠溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且蒸发，并且将残余物在Isco 40g柱上纯化，用40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(37mg，28％)，为浅黄色油状物，其在静置时固化。ES(+)-MS(M+H)409。

实施例63：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0220]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；420mg，1.57mmol)，碘化四丁基铵(2.31g，6.26mmol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(720μL，6.26mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃的油浴中加热8h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，并且将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用90-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(38mg，7％)，为粘稠的黄色油状物。APCI(+)-MS(M+H)337。

实施例64：(4S，7R)-1-环丙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-环丙基-N′-苯基-肼甲酸叔丁酯

[0221]将N-环丙基-肼甲酸叔丁酯(中间体28；0.111g，0.64mmol)，苯基硼酸(Aldrich；156mg，1.3mmol)，乙酸铜(II)(116mg，0.64mmol)和三乙胺(180μL，1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物在50℃的油浴中加热16h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-环丙基-N′-苯基-肼甲酸叔丁酯(72mg，45％)，为浅黄色固体。

步骤2：(4S，7R)-1-环丙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0222]将三乙胺(120μL，0.86mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；90mg，0.42mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中。加入N-环丙基-N′-苯基-肼甲酸叔丁酯(66mg，0.27mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌90min。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热1h。加入另一部分的HCl的二噁烷溶液(4M；10mL，40mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热2h。蒸发溶剂。加入二氯甲烷(30mL)，将混合物用1∶1水/盐水(10mL洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与二氯甲烷共蒸发，然后与石油醚共蒸发。将残余物在高真空下于75℃干燥过夜，得到(4S，7R)-1-环丙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(35mg，43％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)309。

实施例65：(4S，7R)-1-(2-甲氧基-乙基)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0223]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；150mg，0.56mmol)，碘化四丁基铵(207mg，0.56mmol)和2-溴乙基甲基醚(540μL，5.75mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在100℃的油浴中加热17h。加入另一部分的2-溴乙基甲基醚(540μL，5.75mmol)，并且将混合物在100℃加热3天。加入二氯甲烷(75mL)和水(25mL)，并且将水层用二氯甲烷(2×30mL)回萃。将合并的有机层用水(4×20mL)，硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到橙色油状物。将其用在甲醇中的炭处理，并且将混合物通过C盐过滤。蒸发溶剂，得到(4S，7R)-1-(2-甲氧基-乙基)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(10.3mg，6％)，为橙色油状物。通过1H NMR估计样品的纯度为88％。ES(+)-MS(M+H)327。

实施例66：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0224]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体6；150mg，0.56mmol)，碘化四丁基铵(200mg，0.54mmol)和(2-溴乙基)苯(500μL，3.7mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在压力管中在100℃的油浴中加热2天。加入二氯甲烷(100mL)，将溶液用水(4×25mL)和硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，并且顺序与二氯甲烷/石油醚然后甲醇共蒸发，并且在高真空下于室温干燥过周末，然后在80℃干燥4h。将残余物用石油醚处理，得到固体。蒸发溶剂，将固体在70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(30mg，14％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)373。

实施例67：(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

程序A

步骤1：N-苄基-N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0225]将N-苄基-肼甲酸叔丁酯(中间体27；444mg，2mmol)，2-氟苯基硼酸(Matrix；274mg，2.01mmol)，乙酸铜(II)(363mg，2.0mmol)和三乙胺(280μL，2.0mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-苄基-N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(242mg，38％)，为无色油状物。

步骤2：(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0226]将三乙胺(440μL，3.2mmol)在1min内滴加到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；318mg，1.5mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。然后在2min内加入N-苄基-N′-(2-氟-苯基)-肼甲酸叔丁酯(242mg，0.77mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在100℃的油浴中加热45min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热1h。加入另一部分的HCl的二噁烷溶液(4M；2mL，8mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热2h。将反应混合物冷却到室温，并且加入二氯甲烷(100mL)。将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在ISCO系统上纯化，使用40g柱，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与二乙醚和石油醚共蒸发，然后在高真空下于90℃干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(40mg，14％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)377。

程序B

[0227]将(4R，7S)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体38；890mg，3.11mmol)，碘化四丁基铵(860mg，2.33mmol)和苄基溴(1.7mL，14.3mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在100℃的油浴中加热3h。将反应混合物冷却到室温并且蒸发溶剂。加入二氯甲烷(100mL)，将溶液用水(5×25mL)，硫代硫酸钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物使用ISCO 120g柱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含有产物的部分浓缩，然后与乙醚共蒸发。加入石油醚，刮混合物，得到固体。蒸发溶剂，将残余物与乙醇共蒸发三次，然后在高真空下于65℃干燥，然后在75℃干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(462mg，39％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)377。

实施例68：(4S，7R)-2-(3-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(3-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0228]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；570mg，4.1mmol)，3-氟苯基硼酸(Aldrich；673mg，4.6mmol)，乙酸铜(II)(750mg，4.1mmol)和三乙胺(1.4mL，10.0mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在60℃的油浴中加热1.5h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 120g柱，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(3-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(386mg，39％)，为浅黄色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(3-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0229]将三乙胺(1.1mL，7.9mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)N′-(3-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(380mg，1.58mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液中。加入(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；980mg，4.56mmol)的1，2-二氯乙烷(16mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌2h。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热1h。加入二氯甲烷(100mL)，并且将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均-地部分蒸发，然后与二氯甲烷共蒸发，然后与石油醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(3-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(130mg，27％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)301。

实施例69：(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0230]将(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体39；151.5mg，0.5mmol)和碘甲烷(0.16mL，2.55mmol)在N-甲基吡咯烷(1mL)中的溶液在密封管中在100℃加热2h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(106mg，67％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)317。

实施例70：(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0231]将(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体39；151mg，0.5mmol)和碘乙烷(0.21mL，2.58mmol)的N-甲基吡咯烷(1mL)溶液在密封管中在100℃加热过夜。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到棕色胶状物，将其溶解在乙酸乙酯中。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(76mg，46％)，为灰白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)331。

实施例71：(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0232]将(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体39；151mg，0.5mmol)和碘丙烷(0.25mL，2.54mmol)在N-甲基吡咯烷(1mL)中的溶液在密封管中在100℃加热过夜。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到棕色胶状物，将其溶解在乙酸乙酯中。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(44mg，26％)，浅棕色胶状物。ES(+)-MS(M+H)345。

实施例72：(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0233]将(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体10；154mg，0.51mmol)，碘化四丁基铵(752mg，2.0mmol)和(溴甲基)环丙烷(Lancaster；195μL，2.0mmol)在二甲基甲酰胺(4.3mL)中的混合物在100℃的油浴中加热16h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，并且将残余物纯化，使用ISCO 120g柱，用65-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(60mg，33％)，为黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)357。

实施例73：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈

步骤1：N′-(2-氰基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0234]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；890mg，6.06mmol)，2-氰基苯基硼酸(CombiBlock；1.00g，6.8mmol)，乙酸铜(II)(1.25g，6.9mmol)和三乙胺(2mL，14.4mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在60℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2-氰基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(439mg，29％)，为浅黄色油状物。

步骤2：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈

[0235]将三乙胺(0.82mL，5.9mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；690mg，3.21mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。加入N′-(2-氰基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(435mg，1.76mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌1h。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，并且将混合物在油浴中于50℃加热30min，然后在100℃加热1h，并且让其冷却。加入二氯甲烷(150mL)，将混合物用1∶1水/盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过快速色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥，得到2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈(55mg，10％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)308。

实施例74：(4S，7R)-2-(2-乙氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-乙氧基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0236]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.8mmol)，2-乙氧基苯基硼酸(Combiblock；1.12g，6.8mmol)，乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol)和三乙胺(960μL，6.8mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热过夜。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 120g柱，用20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，，得到N′-(2-乙氧基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(751mg，38％)，为灰白色固体。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-乙氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0237]将三乙胺(944μL，6.7mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；693mg，3.23mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2-乙氧基-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(544mg，2.04mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌2h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热1h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与乙醚共蒸发，然后与石油醚共蒸发。将残余物用己烷研制，并且将固体在高真空下于70℃干燥过夜，然后在85℃干燥1h，得到(4S，7R)-2-(2-乙氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(200mg，30％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)327。

实施例75：(4S，7R)-2-(3-异丙基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(3-异丙基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0238]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；300mg，2.05mmol)，2-异丙基苯基硼酸(Lancaster；330mg，2.01mmol)，乙酸铜(II)(373mg，2.05mmol)和三乙胺(287μL，2.05mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(3-异丙基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(142mg，26％)，为油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(3-异丙基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0239]将三乙胺(0.38mL，2.73mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；330mg，1.54mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。加入N′-(3-异丙基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(142mg，0.54mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌1h。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；5mL，20mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h并且让其冷却。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且通过快速色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(3-异丙基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(51mg，29％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)325。

实施例76：(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0240]将(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体41；1.60g，5.6mmol)和碘甲烷(1.1mL，17.7mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在密封管中在约100℃加热2.5h。将反应混合物冷却到室温。小心打开该管，并且让内容物在室温静置过周末。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(250mL)。将溶液用水(100mL)，饱和硫代硫酸钠(100mL)，水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物用乙酸乙酯研制，将固体滤出，用20％乙酸乙酯/己烷洗涤，然后用己烷洗涤，然后使用Biotage 40M系统纯化，用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(1.26g，75％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)299。

实施例77：(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0241]将(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体40；300mg，1.0mmol)和碘甲烷(315μL，5.1mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在密封管中在～100℃加热1h 40min。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(100mL)稀释，转移到圆底烧瓶中并且蒸发。加入乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(50mL)，将溶液用水，浓硫代硫酸钠水溶液(50mL；50％w/v)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与乙醇共蒸发并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(235mg，75％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)313。

实施例78：(4S，7R)-1-乙基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0242]将(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体40；300mg，1.0mmol)和碘乙烷(405μL，5.0mmol)在二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在密封管中在～100℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(100mL)稀释，转移到圆底烧瓶中并且蒸发。加入乙酸乙酯(100mL)，并且将溶液用水，浓硫代硫酸钠水溶液(50mL；50％w/v)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与乙醇共蒸发并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-1-乙基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(152mg，46％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)327。

实施例79：(4S，7R)-1-苄基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0243]将(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体40；300mg，1.0mmol)，碘化四丁基铵(371mg，1.0mmol)和苄基溴(478μL，4.0mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在～100℃加热过夜。蒸发溶剂。加入二氯甲烷(150mL)并且将溶液用盐水(150mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL；50％w/v)，饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用0.5-2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到部分纯化的产物，其还含有一些碘化四丁基铵(根据1H NMR)。将固体溶解在二氯甲烷中，用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后蒸发至干。将固体通过石英塞，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-1-苄基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(54.5mg，14％)。APCI(+)-MS(M+H)389。

实施例80：(4S，7R)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，3-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0244]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；500mg，3.4mmol)，2，3-二氟苯基硼酸(Aldrich；529mg，3.35mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，3-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(450mg，39％)，为无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0245]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到N′-(2，3-二氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(360mg，1.4mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；800mg，3.72mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液冷却，加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(129mg，29％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)319。

实施例81：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0246]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；153mg，0.5mmol)和碘甲烷(0.16mL，2.55mmol)在N-甲基吡咯烷(1mL)中的溶液在密封管中在100℃加热过夜。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到棕色半-固体，将其溶解在乙酸乙酯中。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(104mg，65％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)319。

实施例82：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0247]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；153mg，0.5mmol)和碘乙烷(0.21mL，2.6mmol)在N-甲基吡咯烷(1mL)中的溶液在密封管中在100℃加热17h。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到棕色半-固体，将其溶解在乙酸乙酯中。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(66mg，39％)，为浅黄色泡沫。ES(+)-MS(M+H)333。

实施例83：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0248]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；200mg，0.65mmol)和乙基碘(262μL，3.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过周末。蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯。将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，并且用水洗涤三次。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用75％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(145mg，67％)，为白色固体。IR 1667cm^-1。

实施例84：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0249]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；153mg，0.5mmol)和碘丙烷(0.25mL，2.54mmol)在N-甲基吡咯烷(1mL)在的溶液在密封管中在100℃加热过夜。将反应混合物用制备型HPLC纯化，得到棕色胶状物，将其溶解在乙酸乙酯中。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(75mg，39％)，为米色泡沫。ES(+)-MS(M+H)347。

实施例85：(4R，7S)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0250]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；989mg，3.25mmol)，碘化四丁基铵(600mg，1.63mmol)和烯丙基碘(1.05mL，9.75mmol)在二甲基甲酰胺(5.7mL)中的混合物在100℃的油浴中加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(400mL)。将溶液用硫代硫酸钠水溶液(2×100mL)洗涤，并且将合并的水性洗涤液用二氯甲烷(2×100mL)回萃。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后顺序与甲醇，乙醚和石油醚共蒸发。将残余物用己烷研制，并且将固体在高真空下于70℃干燥过夜，然后在85℃干燥1h，得到(4R，7S)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(334mg，30％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)345。

实施例86：(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0251]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；420mg，1.38mmol)和烯丙基碘(600μL，5.5mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃的油浴中加热8h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并且将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，并且将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用90-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(313mg，66％)，为白色固体。APCI(+)-MS(M+H)345。

实施例87：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0252]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；600mg，1.97mmol)，碘化四丁基铵(770mg，2.1mmol)和1-溴-3-甲基-丁烷(2mL，16.7mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在120℃的油浴中加热18h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(75mL)。将溶液用水(5×20mL)和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用20-90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(204mg，28％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)375。

实施例88：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0253]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；200mg，0.66mmol)，碘化四丁基铵(190mg，0.51mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丙烷(Aldrich；5.00g，28.25mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在压力管中在100℃的油浴中加热4天。加入另一部分的碘化四丁基铵(190mg，0.51mmol)，将反应混合物在100℃加热3天然后冷却到室温。加入二氯甲烷(150mL)，将溶液用水(5×25mL)和硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发并且将残余物用石油醚研制。将混合物再次蒸发并且于70℃在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(46mg，17％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)401。

实施例89：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0254]将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(Aldrich；2M；80μL；0.16mmol)在1min内加入到[(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(实施例92；57mg，0.15mmol)的无水四氢呋喃(EMScience DriSolve；700μL)溶液中，并且将溶液在室温搅拌18h。加入水(4mL)，并且将混合物搅拌10min。加入2M氢氧化钠水溶液(4mL，8mmol)，并且将混合物搅拌10min。将混合物用二氯甲烷(50mL)萃取，将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 4g柱纯化，用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将含有产物的部分合并，蒸发，顺序与甲醇和乙醚共蒸发，然后在高真空下于75℃干燥，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(8mg，16％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)349。

实施例90：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-羟基-丙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0255]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；355mg，1.17mmol)，碘化四丁基铵(220mg，0.60mmol)和3-溴-1-丙醇(450μL，5.0mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃加热21h。二氯甲烷(100mL)，并且将溶液用硫代硫酸钠水溶液(25mL)和水(4×25mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，并且过滤。加入硅胶并且将溶剂蒸发。将得到的物质使用ISCO 12g柱纯化，用0-5％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将含有产物的部分合并，蒸发并且在高真空下于95℃干燥过夜，得到胶状物，其在刮擦时固化。以这种方式获得(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-羟基-丙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(21mg，9％)，为浅棕色固体。APCI(+)-MS(M+H)363。

实施例91：[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

[0256]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；355mg，1.16mmol)和碘乙酸乙酯(700μL，5.91mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热2h。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用1∶1水/硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×25mL)回萃，并且将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，使用ISCO 12g柱纯化，用40-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下于75℃干燥，得到[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(269mg，59％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)391。

实施例92：[(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯

[0257]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；256mg，0.84mmol)和碘乙酸乙酯(500μL，4.22mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热2h。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(75mL)，并且将溶液用1∶1水/硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(25mL)回萃，并且将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，使用ISCO 12g柱纯化，用40-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下于70℃干燥过夜，得到[(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯(130mg，40％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)391。

实施例93：(4R，7S)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0258]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；213mg，0.7mmol)，碘化四丁基铵(271mg，0.7mmol)和苄基溴(0.45mL，3.7mmol)在二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液在密封管中在100℃加热24h，然后在室温静置另外的24h。蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Analogix Intelliflash 280系统(Analogix，Inc。Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12G硅胶柱，用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅棕色泡沫。将其溶解在乙醇中，并且将溶液用活性碳(15mg)处理并且在50℃加热1h。将混合物通过C盐过滤并且用乙醇洗涤C盐。将合并的滤液蒸发并且将得到的泡沫在高真空下干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(220mg，80％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)395。

实施例94：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0259]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(85mg，0.23mmol)和2-氟-苄基溴(164μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)以及水(13mL)和盐水(6mL)的混合物。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(106mg，78％)，为淡色的固体。ES(+)-MS(M+H)413。

实施例95：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0260]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；152mg，0.5mmol)，碘化四丁基铵(195mg，0.52mmol)和4-氟苄基溴(0.33mL，2.57mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液在密封管中在100℃加热9h。蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯。将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用AnalogixIntelliflash 280系统(Analogix，Inc。Burlington，WI)纯化，其中使用RS-12G硅胶柱，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(167mg，81％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)395。

实施例96：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0261]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(85mg，0.23mmol)和4-氟-苄基溴(164μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)以及水(10mL)和盐水(10mL)的混合物。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(105mg，78％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)413。

实施例97：(4S，7R)-1-(4-氯-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0262]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；150mg，0.49mmol)，碘化四丁基铵(181mg，0.49mmol)和4-氯苄基溴(400mg，1.95mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热4天。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用60-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到灰白色固体。将其溶解在乙醇中，并且将溶液用炭处理，然后通过C盐过滤并且蒸发。1H NMR显示存在一些碘化四丁基铵。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并且将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且色谱纯化，用75％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-1-(4-氯-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(100mg，48％)。APCI(+)-MS(M+H)429。

实施例98：(4S，7R)-1-(4-叔-丁基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0263]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；150mg，0.49mmol)，碘化四丁基铵(181mg，0.49mmol)和4-叔丁基苄基溴(360μL，1.96mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热4天。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用60-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到浅黄色泡沫。将其溶解在乙醇中，并且用炭处理。将混合物通过C盐过滤，将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-1-(4-叔-丁基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(151mg，68％)。APCI(+)-MS(M+H)451。

实施例99：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0264]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；150mg，0.49mmol)，碘化四丁基铵(181mg，0.49mmol)和4-甲氧基苄基溴(280μL，1.94mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热过夜。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用60-75％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(162mg，78％)。APCI(+)-MS(M+H)425。

实施例100：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-羟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0265]将4-[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(实施例104；189mg，0.42mmol)和粉碎的硼氢化钠(102mg，2.7mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在65℃加热15min。在2分钟内滴加甲醇(2mL)，并且注意到气体发生。将混合物在65℃加热1h，然后加入另外部分的甲醇(1mL)。将混合物在65℃加热1h，然后加入另外部分的硼氢化钠(约50mg)。将混合物在65℃加热1h，然后另外部分的硼氢化钠(约50mg)。将混合物在65℃加热1h，然后将其冷却到室温。加入饱和氯化铵水溶液(6mL)和二氯甲烷(30mL)。将混合物在室温搅拌10min。加入1∶1水/盐水(20mL)，并且将混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物使用ISCO 12g柱纯化，用75-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含有产物的部分浓缩，与乙醚和石油醚共蒸发，然后在高真空下于50℃干燥过夜，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-羟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(76mg，43％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)425。

实施例101：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0266]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(120mg，0.32mmol)和2-(三氟甲基)苄基溴(200μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用1∶1水/盐水(20mL)，硫代硫酸钠水溶液，水和盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(52mg，34％)，为白色固体。APCI(+)-MS(M+H)463。

实施例102：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0267]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(85mg，0.23mmol)和3-(三氟甲基)苄基溴(200μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用水(3×20mL)，50％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(108mg，71％)，为白色固体。APCI(+)-MS(M+H)463。

实施例103：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0268]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(85mg，0.23mmol)和4-(三氟甲基)苄基溴(315mg，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)以及水(13mL)和盐水(6mL)的混合物。将有机层用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(58mg，38％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)463。

实施例104：4-[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯

[0269]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；300mg，0.99mmol)，碘化四丁基铵(270mg，0.7mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.37mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在100℃加热3h。将反应混合物冷却。加入二氯甲烷(100mL)，并且将溶液用(5×25mL)，硫代硫酸钠水溶液(25mL和水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且蒸发。将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含有产物的部分浓缩，然后在高真空下于50℃干燥，得到4-[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(219mg，49％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)453。

实施例105：(4R，7S)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0270]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；101mg，0.33mmol)，碘化钠(53mg，0.35mmol)和2，4-二氟苄基溴(0.22mL，1.68mmol)的二甲基甲酰胺(0.8mL)溶液在微波照射下于150℃加热1h。加入乙酸乙酯，并且将溶液用10％硫代硫酸钠水溶液(三次)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且在RS-4g硅胶柱上纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4R，7S)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(82mg，58％)，浅棕色泡沫。ES(+)-MS(M+H)431。

实施例106：(4S，7R)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0271]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；500mg，1.64mmol)，碘化四丁基铵(605mg，1.64mmol)和2，4-二氟苄基溴(840μL，6.54mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(250mL)，并且将溶液用水(3×100mL)，硫代硫酸钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用45-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将产物均一的部分浓缩，得到油状物，将其与乙醇共蒸发，然后保持在高真空下，得到(4S，7R)-1-(2，4-二氟-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(508mg，71％)。APCI(+)-MS(M+H)431。

实施例107：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0272]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；25mg，0.08mmol)，碘化四丁基铵(30mg，0.08mmol)和3-氟-5-三氟甲基-苄基溴(75mg，0.29mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且将溶液用水/盐水(1∶1；20mL)，水(2×20mL)，硫代硫酸钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并且通过色谱纯化，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(21mg，53％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)481。

实施例108：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0273]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(120mg，0.32mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苄基溴(204μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用1∶1水/盐水(2×25mL)，硫代硫酸钠水溶液，水和盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到橙色的油状物。1H NMR显示该油状物含有一些二甲基甲酰胺。将该油状物溶解在乙酸乙酯中，并且将溶液用水(3×10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，然后与乙醚和二氯甲烷共蒸发，并且保持在高真空下，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(63mg，40％)，为淡色的泡沫。APCI(+)-MS(M+H)481。

实施例109：(4S，7R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0274]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(120mg，0.32mmol)和3，5-双(三氟甲基)苄基溴(240μL，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用1∶1水/盐水(20mL)，水(2×20mL)，硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用45-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到油状物。将该油状物与乙醇共蒸发，并且将残余物保持在高真空下，得到(4S，7R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(128mg，73％)，为白色固体。APCI(+)-MS(M+H)531。

实施例110：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-氧代-3-苯基-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0275]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；330mg，1.08mmol)，碘化四丁基铵(400mg，1.08mmol)和3-氯苯丙酮(Acros；820mg，4.86mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在100℃加热3.5h。将反应混合物冷却到室温。加入二氯甲烷(100mL)，并且将溶液用水(4×25mL)，硫代硫酸钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将得到的物质在高真空下于70℃干燥3h，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-氧代-3-苯基-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(290mg，61％)，为棕褐色固体。APCI(+)-MS(M+H)437。

实施例111：(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0276]将(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体14；100mg，0.33mmol)，碘化四丁基铵(120mg，0.32mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK；197mg，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。加入二氯甲烷(50mL)，并且将溶液用1∶1水/盐水(2×25mL)洗涤，将合并的水性洗涤液用二氯甲烷(50mL)回萃。将合并的有机萃取物用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用50-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(59mg，43％)，为浅棕褐色固体。APCI(+)-MS(M+H)416。

实施例112：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0277]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(实施例113；149mg，0.35mmol)，乙醇(440μL)和浓盐酸水溶液(440μL)的混合物在75℃加热过夜，然后在～100℃加热40min。加入水(10mL)，并且通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和到pH 7-8。将得到的混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，使用Biotage 40S系统纯化，用3-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后在真空炉中干燥3天，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(108mg，75％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)412。

实施例113：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0278]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；476mg，1.56mmol)，3-氯甲基-2-甲氧基-吡啶(中间体51；989mg，6.3mmol)和碘化四丁基铵(580mg，1.6mmol)在二甲基甲酰胺(16mL)中的混合物在100℃加热48h。蒸发溶剂，并且加入二氯甲烷(250mL)。将溶液用浓硫代硫酸钠水溶液(2×100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水(6×500mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40L系统纯化，用1-2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状物。将该物质在真空泵上干燥，与乙醇共蒸发三次，并且最后再次保持在高真空下，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(201mg，30％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)426。

实施例114：(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0279]将(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体42；480mg，1.6mmol)，5-氯甲基-2-甲氧基-吡啶(中间体50；995mg，6.3mmol)和碘化四丁基铵(583mg，1.6mmol)在二甲基甲酰胺(63mL)中的混合物在100℃加热48h。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(150mL)。将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40M系统纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷、然后2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到含有一些碘化四丁基铵的粗产物。将该物质置于二氯甲烷(50mL)中，用5％二甲基甲酰胺的水溶液(2×100mL)和水(5×100mL)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并且蒸发，得到(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(59mg，9％)。APCI(+)-MS(M+H)426。

实施例115：(4S，7R)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，5-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0280]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；500mg，3.4mmol)，2，5-二氟苯基硼酸(Aldrich；529mg，3.35mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加入3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上，并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，5-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(305mg，35％)，为无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0281]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到N′-(2.5-二氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(305mg，1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；800mg，3.7mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液离去，并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色泡沫。将其置于乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有机层蒸发，并且将残余物在ISCO系统上进一步纯化，用50-90％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，顺序与甲醇和二乙醚共蒸发，然后在高真空下于75℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(105mg，27％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)319。

实施例116：(4S，7R)-2-(2，6-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，6-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0282]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.8mmol)，2，6-二氟苯基硼酸(Aldrich；1.07g，6.8mmol)，乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol)和三乙胺(960μL，6.8mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热过夜。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上，并且通过色谱纯化，使用ISCO 120g柱，用20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，6-二氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(167mg，9％)，为无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，6-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0283]将三乙胺(300μL，2.15mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；220mg，1.03mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2，6-二氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(167mg，0.65mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌1h。将溶液冷却，并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发并且顺序与甲醇和二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，6-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(97mg，47％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)319。

实施例117：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0284]将(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体21；200mg，0.62mmol)和碘乙烷(250μL，3.1mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在95℃加热过夜，然后在室温搅拌过周末。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并且通过色谱纯化，用60-75％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(62mg，29％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)349。

实施例118：(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0285]将(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体43；150mg，0.47mmol)，碘化四丁基铵(174mg，0.47mmol)和1-碘-3-甲基丁烷(230μL，1.75mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热4天。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过色谱纯化，用60-80％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(31mg，17％)，为胶粘的油状物。APCI(+)-MS(M+H)391。

[0286]实施例119：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0287]

将(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体21；200mg，0.62mmol)和1-碘-3-甲基丁烷(410μL，3.1mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃加热过夜，然后在室温搅拌过周末。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过色谱纯化，用65％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过周末，得到(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(91mg，38％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)391。

实施例120：(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0288]将(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体43；150mg，0.47mmol)，碘化四丁基铵(174mg，0.47mmol)和苄基溴(223μL，1.9mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热过夜，然后在室温搅拌过周末。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过色谱纯化，用60-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(92mg，38％)，为浅棕褐色固体。APCI(+)-MS(M+H)411。

实施例121：(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0289]将(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体43；150mg，0.47mmol)，碘化四丁基铵(174mg，0.47mmol)和4-氟苄基溴(230μL，1.85mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过色谱纯化，用50-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥2天，得到(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(103mg，51％)，为浅棕色固体。APCI(+)-MS(M+H)429。

实施例122：(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0290]将(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体43；150mg，0.47mmol)，碘化四丁基铵(174mg，0.47mmol)和2，4-二氟苄基溴(240μL，1.9mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过色谱纯化，用50-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(123mg，59％)，为浅棕色固体。APCI(+)-MS(M+H)447。

实施例123：(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0291]将(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体2l；200mg，0.62mmol)，碘化四丁基铵(229mg，0.62mmol)和2，4-二氟苄基溴(320μL，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在80℃加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(50mL)。将溶液用水(2×20mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并且通过色谱纯化，用60-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱，，得到(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(182mg，68％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)447。

实施例124：(4S，7R)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氯-5-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0292]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；650mg，4.4mmol)，2-氯-5-氟苯基硼酸(Aldrich；760mg，4.35mmol)，乙酸铜(II)(807mg，4.4mmol)和三乙胺(623μL，4.4mmol)在1，2-二氯乙烷(4.5mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上，并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2-氯-5-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(322mg，27％)，为无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0293]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；800mg，3.7mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2-氯-5-氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(322mg，1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液冷却并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂并且将残余物在ISCO系统上纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，并且将残余物用含有少量甲醇的乙醚处理。将固体滤出。1H NMR显示产物加三乙胺盐酸盐。将该物质溶解在二氯甲烷并且用水洗涤5次，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2-氯-5-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(219mg，55％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)335。

实施例125：(4S，7R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(3-氯-2-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0294]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；500mg，3.4mmol)，3-氯-2-氟苯基硼酸(Aldrich；584mg，3.35mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(3-氯-2-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(434mg，46％)，为无色油状物，其在静置时固化。

步骤2：(4S，7R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0295]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到N′-(3-氯-2-氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(434mg，1.6mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；800mg，3.7mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液冷却并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，和将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂并且将残余物在ISCO系统上纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发并且与甲醇共蒸发。将残余物用乙醚/己烷研制，并且用吸液管除去溶剂。将固体在高真空下于90℃干燥，得到(4S，7R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(37mg，7％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)335。

实施例126：(4S，7R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，3-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0296]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.8mmol)，2，3-二氯苯基硼酸(Lancaster；1.29g，6.8mmol)，乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol)和三乙胺(960μL，6.8mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，3-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(775mg，39％)，为固体。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0297]将三乙胺(1.3mL，9.33mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；905mg，4.22mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液中。加入N′-(2，3-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(775.8mg，2.66mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌30min。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；10mL，40mmol)，将混合物在回流下加热1h并且让其冷却。加入二氯甲烷(150mL)，将混合物用1∶1水/盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 120g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(332mg，36％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例127：(4S，7R)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，4-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0298]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；0.50g，3.4mmol)，2，4-二氯苯基硼酸(Lancaster；645mg，3.4mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，4-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(380mg，34％)，为无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0299]将三乙胺(450μL，3.2mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；361mg，1.68mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2，4-二氯-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(310mg，1.07mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌2h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发并且顺序与甲醇、二乙醚和石油醚共蒸发。将残余物用己烷研制，并且将固体在高真空下于70℃干燥过夜，然后在85℃干燥1h，得到(4S，7R)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(175mg，45％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例128：(4R，7S)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0300]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；650mg，4.45mmol)，2，5-二氯苯基硼酸(Aldrich；831mg，4.36mmol)，乙酸铜(II)(807mg，4.45mmol)和三乙胺(623μL，4.45mmol)在1，2-二氯乙烷(4.5mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(592mg，46％)，为黄色油状物，其在静置时固化。

步骤2：(4R，7S)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0301]将三乙胺(440μL，3.2mmol)在1min内加入到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；329mg，1.5mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。然后在2min内加入N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(300mg，1.03mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中加热30min。加入另外部分的在1，2-二氯乙烷(4mL)中的N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(290mg，1.0mmol)，将混合物在50℃的油浴中加热1.5h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h。将反应混合物冷却，加入硅胶，蒸发溶剂，并且将混合物使用ISCO 40g柱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，顺序与甲醇和二乙醚共蒸发，然后在高真空下于95℃干燥，得到(4R，7S)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(24mg，37％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例129：(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

程序A

步骤1：N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0302]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.8mmol)，2，5-二氯苯基硼酸(Aldrich；1.28g，6.7mmol)，乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol)和三乙胺(0.96mL，6.8mmol)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的混合物在50℃的油浴中加热过夜。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 120g柱，用20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，5-二氯-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(750mg，38％)，为灰白色固体。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0303]将三乙胺(1.2mL，8.6mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；880mg，4.1mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2，5-二氯-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(751mg，2.58mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌30min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在回流下加热1h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(150mL)，将混合物用1∶1水/盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 120g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发并且顺序与甲醇和二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(400mg，44％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

程序B

[0304]将(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体44；12.55g，37.2mmol)和碘甲烷(12mL，193mmol)在二甲基甲酰胺(75mL)中的混合物在100℃加热3h，然后冷却到室温。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，并且将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)，水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过快速柱色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱。将产物均一地部分蒸发并且加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物在室温搅拌10min，然后加入己烷(300mL)。将混合物在室温搅拌10min然后冷却到0℃并且过滤。将滤饼用己烷洗涤并且干燥。将固体溶解在乙醇(100mL)中并且用活性炭(0.8g)处理。将混合物在室温搅拌30min，通过C盐过滤，然后蒸发。将残余物在70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(2，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(9.18g，70％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例130：(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-苄基-N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0305]将N-苄基-肼甲酸叔丁酯(中间体27；444mg，2.0mmol)，2，5-二氯苯基硼酸(Aldrich；274mg，1.44mmol)，乙酸铜(II)(363mg，2.0mmol)和三乙胺(280μL，2.0mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-苄基-N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(265mg，50％)，为无色油状物。

步骤2：(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0306]将三乙胺(380μL，2.7mmol)在1min内滴加到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；318mg，1.5mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。然后在2min内加入N-苄基-N′-(2，5-二氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(265mg，0.72mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在100℃的油浴中加热45min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热1h。加入另外部分的HCl的二噁烷溶液(4M；2mL，8mmol)，并且将混合物在100℃的油浴中加热2h。将反应混合物冷却到室温并且加入二氯甲烷(100mL)。将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在ISCO系统上纯化，使用12g柱，用33-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与二乙醚和石油醚共蒸发，然后在高真空下于90℃干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(10mg，3％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)427。

实施例131：4-氟-3-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈

步骤1：N′-(5-氰基-2-氟-苯基)-N-甲基肼甲酸叔丁酯

[0307]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.1mmol)，5-氰基-2-氟苯基硼酸(CombiBlocks；1.00g，6.84mmol)，乙酸铜(II)(1.1g，6.1mmol)和三乙胺(2.1mL，15.1mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的混合物在60℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 120g柱，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(5-氰基-2-氟-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(700mg，44％)，为无色油状物。步骤2：4-氟-3-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈

[0308]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；1.00g，4.7mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(5-氰基-2-氟-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(700mg，2.6mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液冷却并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色泡沫。将其用乙醚研制，然后用石油醚研制，并且除去溶剂。将残余物与甲醇和石油醚共蒸发，然后在ISCO系统上进一步纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，顺序与甲醇，二乙醚和石油醚共蒸发，然后在高真空下在室温干燥，得到4-氟-3-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈(84mg，10％)，为白色泡沫。APCI(+)-MS(M+H)326。

实施例132：(4S，7R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0309]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；0.50g，3.4mmol)，2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(Aldrich；561mg，3.4mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(310mg，31％)，为固化的无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0310]将三乙胺(518μL，3.7mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(418mg，1.95mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(380mg，1.23mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌2h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与乙醚共蒸发，然后与石油醚共蒸发。将残余物用己烷研制，并且将固体在高真空下于70℃干燥过夜，然后在85℃干燥1h，得到(4S，7R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(142mg，30％)，为浅黄色固体。ES(+)-MS(M+H)369。

实施例133：(4S，7R)-2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0311]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；400mg，2.74mmol)，5-氟-2-(三氟甲基)苯基硼酸(Cuschem，Inc.，Yonkers，NY；512mg，2.46mmol)，乙酸铜(II)(497mg，2.74mmol)和三乙胺(380μL，2.7mmol)在1，2-二氯乙烷(18mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(348mg，41％)，为固化的无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0312]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；349mg，1.62mmol)的1，2-二氯乙烷(9mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(320μL，2.30mmol)和N′-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(348mg，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌10min，然后在50℃的油浴中搅拌1h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在回流下加热1h，然后让其冷却到室温。加入硅胶并且蒸发溶剂。将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将产物均一地部分蒸发，并且将残余物溶解在二氯甲烷(75mL)中，并且用1∶1水/饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在高真空下于95℃干燥，得到(4S，7R)-2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(127mg，31％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)369。

实施例134：(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0313]将(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体45；200mg，0.59mmol)和碘甲烷(180μL，2.9mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在95℃加热7h，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，将溶液用水(3×25mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过夜，得到浅橙色固体。将其溶解在乙醇中，将溶液用炭处理，然后通过C盐过滤(用乙醇充分洗涤C盐)和蒸发，得到棕色固体。将该棕色固体溶解在乙醚中，并且将溶液在冰箱中冷却1h。将固体滤出并且用乙醚洗涤，得到(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(39mg，19％)。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例135：(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0314]将(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体45；400mg，1.2mmol)和碘乙烷(480μL，5.95mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在95℃加热7h，然后加入更多部分的碘乙烷(480μL，5.95mmol)。将溶液在95℃加热过夜。蒸发溶剂，加入二氯甲烷(100mL)，将溶液用水(3×50mL)，饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，并且在高真空下干燥过周末，得到浅橙色固体。将固体在少量乙醚中搅拌，滤出不溶物，并且在高真空下干燥过夜，得到(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(30mg，7％)。ES(+)-MS(M+H)351。

实施例136：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2，3，5-三氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-甲基-N′-(2，3，5-三氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0315]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；500mg，3.4mmol)，2，3，5-三氯苯基硼酸(Aldrich；751mg，3.35mmol)，乙酸铜(II)(621mg，3.4mmol)和三乙胺(480μL，3.4mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲基-N′-(2，3，5-三氯-苯基)-肼甲酸叔丁酯(592mg，53％)，为无色油状物，其在静置时固化。

步骤2：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2，3，5-三氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0316]将三乙胺(1mL，7.2mmol)在1min内滴加到(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；1.00g，4.66mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在2min内加入N′-(2，3，5-三氯-苯基)-N′-甲基-肼甲酸叔丁酯(592mg，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在50℃的油浴中加热1h。将溶液冷却并且加入HCl的二噁烷溶液(4M；6mL，24mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。蒸发溶剂并且将残余物通过制备型HPLC纯化，然后在ISCO系统上纯化，用40-70％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后在高真空下干燥，得到(4S，7R)-2-(2，3，5-三氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(317mg，46％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)385。

实施例137：(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-苄基-N′-(2，3-二甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯

[0317]将N-苄基-肼甲酸叔丁酯(中间体27；790mg，3.55mmol)，2，3-二甲基苯基硼酸(Aldrich；522mg，3.48mmol)，乙酸铜(II)(646mg，3.55mmol)和三乙胺(500μL，3.55mmol)在1，2-二氯乙烷(5.5mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-苄基-N′-(2，3-二甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(450mg，39％)，为黄色油状物。步骤2：(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0318]将三乙胺(440μL，3.2mmol)在1min内加入到(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；329mg，1.5mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。然后在2min内加入N-苄基-N′-(2，3-二甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯(450mg，1.38mmol)的1，2-二氯乙烷(12mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中加热2h，然后在60℃加热1h。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h。将反应混合物冷却，加入硅胶，蒸发溶剂，并且将混合物用ISCO 40g柱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷、然后5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后用甲醇和炭处理。该混合物搅拌20min，通过C盐过滤和蒸发，得到橙色胶状物。使用ISCO 40g柱，用2-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，将该胶状物第二次纯化。将产物均一地部分蒸发，与二乙醚和石油醚共蒸发，然后在高真空下在室温干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(57mg，11％)，为灰白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)387。

实施例138：(4S，7R)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0319]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.00g，6.8mmol)，2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸(Ryscor；1.75g，6.8mmol)，乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol)和三乙胺(960μL，6.8mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(646mg，36％)，为固体。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0320]将三乙胺(840μL，6.0mmol)在1min内加入到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；612mg，2.9mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后加入N′-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(646mg，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(14mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌30min，然后在50℃的油浴中搅拌30min。加入另外部分的在1，2-二氯乙烷(6mL)中的(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；0.6g，2.8mmol)，将混合物在50℃加热45min。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；8mL，32mmol)，将反应混合物在回流下加热1h，让其冷却，倒入水(200mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且进行色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到(4S，7R)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(501mg，66％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)419。

实施例139：(4S，7R)-2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0321]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；600mg，3.4mmol)，2，5-双(三氟甲基)苯基硼酸(ChemFocus，LLC，East Brunswick，NJ，USA；953mg，3.7mmol)，乙酸铜(II)(746mg，4.1mmol)和三乙胺(575μL，4.1mmol)在1，2-二氯乙烷(18mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(480mg，33％)，为固化的无色油状物。

步骤2：(4S，7R)-2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0322]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；415mg，1.93mmol)的1，2-二氯乙烷(12mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(380μL，2.73mmol)和N′-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(480mg，1.34mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌10min，然后在50℃的油浴中搅拌45min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；10mL，40mmol)，将混合物在回流下加热1.5h，然后让其冷却到室温。加入二氯甲烷(75mL)和1∶1水/盐水(20mL)。将混合物振荡并且分层。将水层用二氯甲烷(30mL)回萃。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO40g柱纯化，用40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，顺序与甲醇和乙醚共蒸发，然后在高真空下于95℃干燥，得到(4S，7R)-2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(256mg，46％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)419。

实施例140：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0323]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体46；150mg，0.47mmol)和碘甲烷(118μL，1.88mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃的油浴中加热8h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂并且将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用70-90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(54mg，35％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)333。

实施例141：(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0324]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体46；150mg，0.47mmol)和碘乙烷(151μL，1.88mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃的油浴中加热8h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，并且将残余物使用ISCO 12g柱纯化，用90-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(72mg，44％)，为浅黄色泡沫。ES(+)-MS(M+H)347。

实施例142：(4S，7R)-1-烯丙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0325]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体46；150mg，0.47mmol)和烯丙基碘(204μL，1.88mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃的油浴中加热8h。蒸发溶剂并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机层用水(5×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，并且将残余物使用ISCO 12g柱纯化，用90-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4S，7R)-1-烯丙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(78mg，46％)，为白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)359。

实施例143：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0326]将(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；530mg，2.47mmol)的1，2-二氯乙烷(12mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(470μL，3.37mmol)和N-甲基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(中间体36；450mg，1.65mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌90min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；10mL，40mmol)，将反应混合物在回流下加热90min，并且让其冷却。蒸发溶剂。将残余物使用ISCO 40g柱纯化两次。第一根柱用50-100％乙酸乙酯洗脱，然后用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。第二根柱用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，并且将残余物与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发，并且在高真空下在室温干燥，得到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(170mg，31％)，为灰白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)333。

实施例144：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0327]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；460mg，2.14mmol)的1，2-二氯乙烷(12mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(410μL，2.94mmol)和N-甲基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(中间体36；430mg，1.58mmol)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌30min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；10mL，40mmol)，将反应混合物在100℃的油浴中加热30min，并且让其冷却。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用1∶1水/盐水(30mL)洗涤，并且将水性洗涤液用二氯甲烷(30mL)回萃。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，将残余物与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发，并且在高真空下于40℃干燥，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(337mg，64％)，为灰白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)333。

实施例145：(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0328]将(1S，4S)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体25；240mg，1.12mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(210μL，1.5mmol)和N-苄基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(中间体37；260mg，0.75mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌30min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，将反应混合物在回流下加热1h，并且让其冷却。加入硅胶并且蒸发溶剂。将残余物使用ISCO 40g柱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，将残余物与二乙醚共蒸发并且在高真空下干燥，得到(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(93mg，30％)，为灰白色固体。ES(+)-MS(M+H)409。

实施例146：(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0329]将(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；240mg，1.12mmol)的1，2-二氯乙烷(8mL)溶液在1min内加入到冷却的(0℃)三乙胺(210μL，1.5mmol)和N-苄基-N′-萘-2-基-肼甲酸叔丁酯(中间体37；285mg，0.82mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌75min。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，将反应混合物在回流下加热1h，让其冷却，并且浓缩。将残余物使用ISCO40g柱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含有产物的部分蒸发并且再次纯化，使用ISCO 40g柱，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将含有产物的部分蒸发，然后与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发，并且在高真空下在室温干燥过夜，得到(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(53mg，16％)，为白色泡沫。ES(+)-MS(M+H)409。

实施例147：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N-甲基-N′-(4-甲基-萘-1-基)-肼甲酸叔丁酯

[0330]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；450mg，3.1mmol)，(4-甲基-1-萘)硼酸(Aldrich；561mg，3.0mmol)，乙酸铜(II)(559mg，3.1mmol)和三乙胺(430μL，3.1mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物在50℃的油浴中加热3h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-甲基-N′-(4-甲基-萘-1-基)-肼甲酸叔丁酯(79mg，9％)，为黄色固体。

步骤2：(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0331]将三乙胺(0.18mL，1.29mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；160mg，0.75mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中。加入N-甲基-N′-(4-甲基-萘-1-基)-肼甲酸叔丁酯(74mg，0.26mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌30min。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；4mL，16mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1h并且让其冷却。加入二氯甲烷(100mL)，将混合物用1∶1水/盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过快速色谱纯化，用40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后与甲醇共蒸发，然后与二乙醚共蒸发。将残余物在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(33mg，37％)，为浅棕色固体。ES(+)-MS(M+H)347。

实施例148：(4S，7R)-2-联苯-2-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：N′-联苯-2-基-N-甲基-肼甲酸叔丁酯

[0332]将N-甲基-肼甲酸叔丁酯(中间体1；1.46g，10.0mmol)，2-联苯基硼酸(Aldrich；1.94g，10.0mmol)，乙酸铜(II)(1.81g，10.0mmol)和三乙胺(1.4mL，10.0mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在50℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，然后将其吸附在硅胶上并且通过色谱纯化，使用ISCO 40g柱，用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N′-联苯-2-基-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(1.02g，34％)，为灰白色固体。

步骤2：(4S，7R)-2-联苯-2-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0333]将三乙胺(1.7mL，12.2mmol)在1min内滴加到冷却的(0℃)

(1R，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基氯(中间体20；1.25g，5.82mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中。在2min内加入N′-联苯-2-基-N-甲基-肼甲酸叔丁酯(1.09g，3.65mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min，然后在50℃的油浴中搅拌1h。将反应混合物冷却。加入HCl的二噁烷溶液(4M；20mL，80mmol)，将混合物在100℃的油浴中加热1.5h。将反应混合物冷却。加入二氯甲烷(200mL)，将混合物用1∶1水/盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 120g柱纯化，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，然后顺序与甲醇，二乙醚，然后石油醚共蒸发。将残余物用石油醚处理，并且将混合物搅拌20min。将固体滤出并且在高真空下于90℃干燥1h，得到(4S，7R)-2-联苯-2-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(612mg，47％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)359。

实施例149：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

步骤1：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0334]将(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体48；250mg，1.2mmol)和4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑(中间体2；580mg，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液在100℃加热4.5h。蒸发溶剂并且将残余物在Biotage 40S色谱系统上纯化，用0-3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物均一的部分浓缩，并且将残余物保持在高真空下，得到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(420mg，58％)，为粘稠的金橙色油状物。

步骤2：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0335]将三氟乙酸(4mL)加入到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(410mg，0.69mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，并且将该黄色溶液在室温搅拌4h。加入三乙基硅烷(110μL，0.69mmol)，将溶液在室温搅拌10min。使用旋转蒸发仪蒸发溶剂，并且将残余物保持在高真空下过夜。将残余物置于二氯甲烷(50mL)中，将溶液转移到分液漏斗中并且加入水(50mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1巴斯德吸液管)并且分离各层。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用1-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(118mg，48％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)355。

实施例150：(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0336]将(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体49；109mg，0.38mmol)，碘化四丁基铵(147mg，0.39mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK；60mg，0.40mmol)的二甲基甲酰胺(3.9mL)溶液在100℃加热24h。加入第二部分的4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(120mg，0.81mmol)，将混合物在110℃加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(92mg，61％)，为微红的-棕色半-固体。APCI(+)-MS(M+H)394。

实施例151：(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0337]将(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体48；115mg，0.55mmol)和2-(三氟甲基)苄基溴(133mg，0.55mmol)的二甲基甲酰胺(5.6mL)溶液在100℃加热过夜。蒸发溶剂并且将残余物在Biotage色谱系统上纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将得到的澄清油状物置于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且用乙醚研制，得到(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(32mg，16％)，为白色固体。APCI(+)-MS(M+H)365。

实施例152：(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0338]将(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体49；96mg，0.33mmol)和2-(三氟甲基)苄基溴(85mg，0.35mmol)的二甲基甲酰胺(3.4mL)溶液在100℃加热24h。加入第二部分的2-(三氟甲基)苄基溴(85mg，0.35mmol)，并且将混合物在110℃加热过夜。蒸发溶剂并且加入二氯甲烷(100mL)。将溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，蒸发并且使用Biotage 40S系统纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(82mg，55％)，为灰白色固体。APCI(+)-MS(M+H)441。

实施例153：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺

步骤1：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯

[0339]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；300mg，1.5mmol)和2-溴甲基-苯甲酸甲酯(370mg，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液在～100℃加热2天。将反应混合物冷却并且蒸发溶剂。将残余物置于二氯甲烷中，并且在Biotage 40S系统上纯化，用0-2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(304mg，59％)，为橙色油状物。1H NMR显示其含有少量杂质。将其用于下一步骤中而无需进一步纯化。

步骤2：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸

[0340]将2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸甲酯(304mg，0.86mmol)和1M NaOH(1.5mL，1.5mmol)在四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(1.2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水(100mL)和乙醚(100mL)之间分配。将水层用1M HCl酸化到pH＜3，将得到的混合物用氯仿(100mL)萃取，然后含少量甲醇的氯仿(100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且真空干燥，得到2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸(188mg，64％)，为灰白色固体)。

步骤3：2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺

[0341]将2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酸(100mg，0.29mmol)，草酰氯(51μL，0.58mmol)和催化的二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在～0℃搅拌15min，然后在室温搅拌2.5h。蒸发溶剂并且将残余物与二氯甲烷共蒸发4次以除去残余的草酰氯。将残余物置于二氯甲烷(3mL)中，将溶液冷却到～0℃并且放置在防爆屏蔽后。将无水氨气通过碳酸钙干燥管并且向溶液中鼓泡10-15min。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发过夜，并且将残余物在氯仿(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且在Biotage 40S色谱系统上纯化，用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺(12.5mg，13％)，为浅黄色固体。APCI(+)-MS(M+H)340。

实施例154：(4S，7R)-2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0342]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)-噻唑(Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK；153mg，0.63mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热2天。蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯(50mL)。将溶液用水(两次)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过色谱纯化，用-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(89mg，44％)，为灰白色泡沫。APCI(+)-MS(M+H)414。

实施例155：(4S，7R)-2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0343]将(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体19；100mg，0.49mmol)和3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩(Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK；164mg，0.63mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热2天，蒸发溶剂并且加入乙酸乙酯(50mL)。将溶液用水(两次)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且通过色谱纯化，用1-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(4S，7R)-2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(140mg，74％)，为灰白色泡沫。APCI(+)-MS(M+H)387。

实施例156：(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0344]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体47；150mg，0.55mmol)，碘化四丁基铵(220mg，0.60mmol)和苄基溴(580μL，4.9mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在压力管中在100℃的油浴中加热20h。加入二氯甲烷(75mL)，将溶液用水(5×25mL)和硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与石油醚共蒸发，用石油醚研制，蒸发并且在高真空下于70℃干燥过夜，得到(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(139mg，70％)，为白色固体。ES(+)-MS(M+H)365。

实施例157：(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

[0345]将(4S，7R)-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(中间体47；150mg，0.55mmol)，碘化四丁基铵(220mg，0.60mmol)和(2-溴乙基)苯(660μL，4.8mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在压力管中于100℃的油浴中加热24h。加入二氯甲烷(75mL)，并且将溶液用水(5×25mL)和硫代硫酸钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发并且使用ISCO 40g柱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。将产物均一地部分蒸发，与甲醇共蒸发，并且在高真空下于90℃干燥3h，得到(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮(24mg，12％)，为黄色胶状物。ES(+)-MS(M+H)379。

实施例158：本发明化合物体外测试

[0346]通过以下测试证明本发明化合物对11β-HSD1的体外抑制作用。

[0347]将纯化的人HSD1稀释在50mM Tris-HCl，100mM NaCl，0.1mg/mlBSA，0.02％Lubrol，20mM MgCl₂，10mM葡萄糖6-磷酸酯，0.4mMNADPH，60U/ml葡萄糖6-磷酸酯脱氢酶中至1.5μg/ml的浓度(酶溶液)。将在DMSO中的可的松(100μM)用50mM Tris-HCl，100mM NaCl稀释到1μM(底物溶液)。将在DMSO中的测试化合物(40μM)在DMSO中连续地稀释3倍，并且在底物溶液中进一步稀释20倍。将酶溶液(10μl/孔)加入到384孔微量滴定板中，接着加入稀释的化合物溶液(10μl/孔)并且充分混合。然后将样品在37℃温育30min。然后加入在28mM EDTA，100nM生物素-皮质醇，50mM Tris-HCl，100mM NaCl中的EDTA/生物素-皮质醇溶液(10μl/孔)，接着加入5ul/孔的在50mM Tris-HCl，100mM NaCl，0.1mg/ml BSA中的抗-皮质醇抗体(3.2μg/ml)，并且将溶液在37度温育30min。加入5ul/孔的在50mM Tris-HCl，100mM NaCl，0.1mg/ml BSA中的Eu-结合的抗-小鼠IgG(16nM)和APC-结合的抗生蛋白链菌素(160nM)，并且将溶液在室温温育2小时。通过在Victor 5读数机(Wallac)上读取时间分辨荧光将信号定量。

[0348]通过以下公式计算各种浓度的试剂的HSD1活性抑制百分比：

％抑制＝100*[1-(Fs-Fb)/(Ft-Fb)]，

其中

Fs是包含试剂的样品的荧光信号，

Fb是没有HSD1和试剂时的荧光信号，

Ft是存在HSD1但是没有试剂时的荧光信号。

[0349]测试化合物的抑制活性是由IC₅₀或产生50％抑制作用的化合物的浓度确定的。

[0350]采用代表性的式1化合物作为测试化合物在上述测试中获得的结果汇编于下表中：

化合物	hHSD1IC50(μM)
化合物	hHSD1IC50(μM)	实施例1	0.063
实施例4	0.036	实施例1	0.063
实施例4	0.036	实施例8	0.014
实施例12	0.291	实施例8	0.014
实施例12	0.291	实施例17	1.715
实施例21	0.01	实施例17	1.715
实施例21	0.01	实施例32	0.023
实施例34	0.472	实施例32	0.023
实施例34	0.472	实施例39	0.101
实施例43	0.059	实施例39	0.101
实施例43	0.059	实施例49	0.39

实施例159：本发明化合物体内测试

[0351]可以通过以下测试证明本发明化合物对11β-HSD1的体内抑制作用：

[0352]将本发明化合物配制在7.5％改性明胶的溶液中，并且以100mg/kg的量向小鼠(雄C57Bl/6J，年龄～97天)给药。30分钟后，将配置在明胶中的可的松通过s.c.注射以1mg/kg的量给药。再经过40分钟后，从小鼠取血液样品并且采用LC-MS分析可的松，皮质醇和药物的浓度。

[0353]通过以下公式计算抑制剂对HSD1活性的抑制百分比：

％抑制＝100*[1-(Cinh/Cveh)]

其中：

[0354]Cveh是给动物服用赋形剂(vehicle)时可的松向皮质醇的转化率，并且Cinh给动物服用抑制剂时可的松向皮质醇的转化率，其中转化率C表示为：

C＝[皮质醇]/([皮质醇]+[可的松])。

实施例160：本发明化合物体外测试(细胞-基的试验)

[0355]通过以下测试证明本发明化合物在细胞-基的试验中对11β-HSD1的体外抑制作用：

[0356]将用全长人11βHSD1cDNA稳定转染的HEK-293细胞在DMEM高葡萄糖培养基(Invitrogen Cat#11995-065)中繁殖和扩大，该培养基中补充了10％FCS(Invitrogen Cat#10082-147)，青霉素/链霉素(10μg/mL)，和geneticin(10μg/mL)。在试验的前一天，使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶上释放，离心并且用平板培养基(DMEM高葡萄糖，没有酚红；Invitrogen Cat#21063-029，补充以2％炭去色的(charcoal stripped)FCS；Gemini Cat#A22311P)洗涤。从在平板培养基中的250,000细胞/ml悬浮液，将200ul的细胞接种到96孔涂铺板(coated plate)(BioCoat Cat#356461)的每一个孔中，并且在37℃培养过夜。第二天，将溶解在DMSO中的连续稀释的11bHSD1抑制剂化合物加入到补充了BSA(2mg/ml终浓度)的平板培养基。最终的DMSO浓度为1％。从板上吸出培养基，并且将在培养基中的化合物加入到每个孔中。将板在37℃温育1小时以允许化合物的细胞吸收。然后将10μL的底物(可的松)加入到每一个孔中(最终浓度100nM)并且在37℃温育1小时。然后将板转移到冰上，并且将80μL培养基转移到96孔板上并且在-30℃储存。

[0357]细胞培养基中的皮质醇的定量是通过竞争性ELISA，使用ELISA-Light(Tropix Cat#T10206/EL100S4)，抗-皮质醇EIA抗体(AssayDesigns，Inc.Cat#80-1148)和皮质醇-酶结合物(Assay Designs，Inc.Cat#80-1147)进行的。将384孔板(Falcon Cat#3988)预涂悬浮在0.9％NaCl(5mg/mL)中的抗-小鼠IgG(Sigma Cat#M-1397)，每孔50μL，在4℃过夜。将板用PBS，0.1％吐温-20洗涤，然后用PBS单独洗涤。将板用封闭缓冲液(Tropix Cat#AI075)在室温封闭2小时。然后将板如上所述洗涤。将试验样品解冻，在DMEM，2mg/mL BSA，1％DMSO中1∶4稀释，并且将24μL转移到预涂的384孔板的孔中，而且改变皮质醇标准的量。向每一孔中加入12μL的皮质醇-结合物和12μL的抗-皮质醇EIA抗体，并且在轨道(orbital)板振荡器上于室温温育2hrs。然后通过倒置将孔倒空，然后用100μL的洗涤缓冲液(Tropix)洗涤3次，然后用100μL的试验缓冲液(Tropix)洗涤2次。将60μL的CDP-STAR(Tropix)加入到每一孔中，并且在室温温育10分钟。使用Victor V读数器(Perkin Elmer)策测量化学发光。从用已知量的皮质醇得到的标准曲线中内插测量每个样品中的皮质醇。采用曲线拟合软件XLFit3(IDBS)计算IC50值。

[0358]采用代表性的式1化合物作为测试化合物在上述测试中获得的结果汇编于下表中：

化合物	基于细胞的IC50(μM)
化合物	基于细胞的IC50(μM)	实施例1	0.043
实施例4	0.011	实施例1	0.043
实施例4	0.011	实施例8	0.02
实施例12	0.019	实施例8	0.02
实施例12	0.019	实施例17	0.11
实施例21	0.019	实施例17	0.11
实施例21	0.019	实施例32	0.06
实施例34	0.134	实施例32	0.06
实施例34	0.134	实施例37	0.027

实施例39	0.243
实施例39	0.243	实施例43	0.025
实施例49	0.025	实施例43	0.025
实施例49	0.025	实施例66	0.019
实施例67	0.001	实施例66	0.019
实施例67	0.001	实施例69	0.019
实施例75	0.017	实施例69	0.019
实施例75	0.017	实施例76	0.02
实施例87	0.014	实施例76	0.02
实施例87	0.014	实施例98	0.028
实施例99	0.014	实施例98	0.028
实施例99	0.014	实施例103	0.011
实施例113	0.036	实施例103	0.011
实施例113	0.036	实施例120	0.018
实施例122	0.021	实施例120	0.018
实施例122	0.021	实施例123	0.009
实施例126	0.006	实施例123	0.009
实施例126	0.006	实施例132	0.21
实施例133	0.021	实施例132	0.21
实施例133	0.021	实施例137	0.004
实施例144	0.024	实施例137	0.004
实施例144	0.024	实施例145	0.021
实施例150	0.208	实施例145	0.021

[0359]应理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为具体实施方案的变体是可以进行的并且仍落在后附权利要求书的范围内。

Claims

1.式(I)化合物：

其中：

p是0或1；

s是0、1或2；并且

卤代-低级-烷基，

未取代的或取代的萘基，

联苯，其可以是未取代的或者被一个或多个选自由乙酰基，卤素，低级-烷氧基和低级-烷基组成的组中的取代基取代，

含有1-3个选自N、O和S的原子的5-或6-元单环杂环，其可以是未取代的或者被卤素，低级-烷基，未取代的或取代的苯基或卤代-低级-烷基取代，或者

未取代的或取代的苯并噻吩，

条件是不包括如下化合物：

1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，2，7，8，8-四甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮，和

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是低级烷基。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R²是在邻位被卤素取代的苯基。

4.根据权利要求1或3的化合物，其中：

R¹是苯基；并且

5.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是苯基；并且

6.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是苯基；并且

7.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是未取代的或取代的苄基；并且

8.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是苄基；并且

9.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是苄基；并且

10.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是低级烷基；并且

11.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是低级烷基；并且

12.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是低级烷基；并且

13.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

14.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

15.根据权利要求1的化合物，其中：

R¹是(CH₂)-环烷基；并且

16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中所述的化合物选自由以下化合物组成的组中：

17.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中所述的卤代低级烷基是三氟甲基或三氟乙基。

18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中所述的化合物选自由以下化合物组成的组中：

(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中所述的化合物选自由以下化合物组成的组中：

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-对-甲苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，6-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，3-二甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-溴-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-碘-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(吡啶-2-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

4-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苯甲酸甲酯；

(4S，7R)-2-苄基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3，4-二氯-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-氟-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-4-(1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-联苯-3-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-氯-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2′-乙酰基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(3′-甲基-联苯-3-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-苄基-7，8，8-三甲基-1-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(4-碘-苄基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丁基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环戊基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环己基甲基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丙基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丁基甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1，2-二苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，2-二苄基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-环丙基-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-(2-甲氧基-乙基)-7，8，8-三甲基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-苯基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-苯基)-1-环丙基甲基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈；

(4S，7R)-2-(2-乙氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3-异丙基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-羟基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-乙基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-2-(4-甲氧基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，3-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-丙基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-烯丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-羟基-丙基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

[(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

[(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-3-氧代-2，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(，2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-(4-氯-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-(4-叔-丁基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-羟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-氧代-3-苯基-丙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，6-二氟-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1-(3-甲基-丁基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-2-(2，5-二氯-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

4-氟-3-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基)-苄腈；

(4S，7R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(3，5-二氯-苯基)-1-乙基-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(2，3，5-三氯-苯基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-2-(2，3-二甲基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-乙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-烯丙基-7，8，8-三甲基-2-萘-1-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-萘-2-基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-2-(4-甲基-萘-1-基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-联苯-2-基-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1，7，8，8-四甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4R，7S)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2-三氟甲基-苄基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

2-((4S，7R)-1，7，8，8-四甲基-3-氧代-1，3，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-2-基甲基)-苯甲酰胺；

(4S，7R)-2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1，7，8，8-四甲基-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；

(4S，7R)-1-苄基-7，8，8-三甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮；和

(4S，7R)-7，8，8-三甲基-1-苯乙基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4，5，6，7-六氢-4，7-亚甲基-吲唑-3-酮。

20.一种用于制备根据权利要求1至19中任一项的化合物的方法，包括式16化合物

在式13的化合物存在下进行反应

以获得式1化合物

其中R¹和R²如权利要求1中所定义。

21.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。

22.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用于制备用于治疗代谢疾病的药物。

23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物和治疗惰性载体。

24.根据权利要求1至19中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病、肥胖或代谢综合征的药物中的用途。

25.根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任一项的化合物。

26.一种用于治疗代谢疾病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至19中任一项定义的化合物。

27.一种用于治疗糖尿病，肥胖或代谢综合征的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至19中任一项定义的化合物。

28.如上所述的本发明。