CN110382496B - 用于治疗软骨障碍的取代的吡啶并[3,4-b]吲哚 - Google Patents

用于治疗软骨障碍的取代的吡啶并[3,4-b]吲哚 Download PDF

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Abstract

本申请涉及式I的8‑芳基‑取代的和8‑杂芳基‑取代的9H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚，
Figure DDA0002114373670000011
其中A、E、G、R1至R6和R10如在权利要求中定义，其刺激软骨发生和软骨基质合成且可用于治疗其中期望受损软骨的再生的软骨障碍和病症，例如关节疾病诸如骨关节炎。本申请还涉及用于合成式I化合物的方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。

Description

用于治疗软骨障碍的取代的吡啶并[3,4-b]吲哚
本申请涉及式I的8-芳基-取代的和8-杂芳基-取代的9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚，
Figure GDA0002198182090000011
其中A、E、G、R1至R6和R10如下定义，其刺激软骨发生和软骨基质合成且可用于治疗其中期望受损软骨的再生的软骨障碍和病症，例如关节疾病诸如骨关节炎。本申请还涉及用于合成式I化合物的方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。
骨关节炎，下文中也缩写为″OA″且有时也称为骨关节病，是最常见的主要牵涉关节中的软骨损伤的退行性疾病。随着年龄的增长，高达80％的群体受到影响。尽管该疾病的临床症状是相当各种各样的，但是患有OA的患者通常证实了常见的病理表型。在特征在于关节的软骨层的中度退化的早期疾病阶段，疼痛是最显著的症状。随着软骨的退化和软骨损失，疼痛增加导致其通常伴随有受影响的关节的移动性的渐增的缺陷以及最终完全不动和功能丧失。同样地作为软骨退化和软骨损失的结果，软骨下结构开始改变其形态，这导致骨的重建过程诸如骨质压实以及囊肿的形成。部分患者也显示炎症的体征，其额外地影响关节的滑膜层。在该疾病的晚期，观察到关节的完全破坏。
对于软骨病症诸如OA的病理生理学的理解仍然尚未完全且时至今日没有可用的结构-改性或疾病-改性的疗法(cf.K.Wang et al.，Expert Opin. Investig.Drugs，2015，24，1539-1556；T.Aigner et al.，Adv.Drug Deliv.Rev. 2006，58，128-149)。目前OA通常用靶标全身或局部疼痛和炎症的药物治疗。使用不同的非甾类抗炎药物(NSAIDs)，以及通过关节内注射局部给药的糖皮质激素。两种治疗策略导致疼痛减轻，但是并未停止或逆转软骨破坏的进展。除了所述药物干预之外，还应用了物理治疗和/或透明质酸的局部关节内注射。最终，受影响的关节诸如膝关节或髋关节的部分或全部替换是减轻患者的严重关节疼痛且恢复关节移动性和功能的唯一留下的选择。
最近已经产生了如下证据：具体地在OA的早期阶段，软骨仍然具有再生和自体愈合的某种可能性且已经认为其诱导软骨发生(即软骨通过该过程生成)或刺激软骨生长，从而逆转或补偿OA中的软骨破坏。该观念由来自采用重组人FGF18(成纤维细胞生长因子18，Sprifermin，AS902330)的临床试验的最近数据所证实，其显示了在人的膝OA中的软骨保护作用(L.S. Lohmander et al.，Arthritis Rheumatol.2014，66，1820-1831；S.Onuora，Nature Rev.Rheumatol.2014，10，322；WO 2008/023063)。认为FGF18刺激成骨细胞且经由软骨细胞的活化而形成软骨且由此支持了愈合且不仅仅是减轻症状。
关节软骨发挥低摩擦、耐磨表面的功能，其覆盖骨末端且支持了动关节的负载转移和运动。软骨的这些性质和功能归因于关节软骨的组成。软骨组织，其为一类结缔组织且除了在关节中之外还存在于椎间盘中，例如其由一种特定的细胞类型即软骨细胞构建或含有该细胞，所述细胞产生并保持广泛的细胞外基质，所述基质主要由胶原(主要是II型胶原和少量的其它类型的胶原)、蛋白多糖(主要是聚集蛋白聚糖)和透明质酸组成。纤维胶原网状结构和高度荷负电的聚集蛋白聚糖赋予组织以拉伸强度和抗压刚度(D.Heinegard etal.，Nature Rev.Rheumatol.2011，7，50-56)。软骨细胞，其可能仅构成正常关节软骨中的组织体积的2％，其通过调节细胞外基质的合成代谢和分解代谢来保持组织的稳态。软骨在基质的形成和分解的平衡中的该持续重建是在正常条件下存在的，其在其中分解过程占主导地位的疾病状态诸如OA下紊乱。
除了对软骨细胞生物合成活性的生物力学诱导的调节之外，已经鉴别了若干可溶性因子诸如生长/分化因子和细胞因子来调节软骨细胞的合成代谢和分解代谢活性。认为参与软骨修复过程中的合成代谢细胞因子为IGF-1(胰岛素样生长因子1)、TGF-β(转化生长因子β)超家族成员(例如TGF-β1、 GDF5(生长/分化因子5)、BMP2(骨形态生成蛋白2)、BMP4、BMP7)和FGFs(成纤维细胞生长因子)。bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)为最有效的软骨细胞促细胞分裂剂且其它FGF家族成员例如FGF18可与IGF-1和TGF-β相互作用以促进并保持特定的软骨细胞活性，这取决于软骨细胞的阶段或分化状态(M.B.Goldring，ArthritisRheum.2000，43，1916-1926)。除了合成代谢或合成促进功能之外，生长因子和细胞因子还可发挥抗分解代谢功能。BMP7，其也已知为OP-1(成骨蛋白1)，例如其已经显示通过抑制金属蛋白酶MMP3(基质金属蛋白酶3；也已知为基质分解素1)和MMP13(也已知为胶原酶3)的表达而抵抗低剂量的IL-1β(白细胞介素1β)。
在所述分解代谢细胞因子中，认为促炎IL-1α和IL-1β以及TNF-α(肿瘤坏死因子α)是通过诱导蛋白水解酶诸如MMP3、MMP13、ADAMTS-4(″一种具有凝血酶敏感蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶″-4)和ADAMTS-5(其发挥聚集蛋白聚糖酶裂解聚集蛋白聚糖的功能)的表达且通过抑制细胞外基质合成成分胶原II和聚集蛋白聚糖的合成而导致细胞外基质降解的关键因子。其它已知的分解代谢细胞因子为IL-18、LIF(白血病抑制因子)和OSM(制瘤素M)。在早期骨关节炎中，软骨细胞试图通过内源性修复过程来修复被扰乱的基质形成和降解的平衡，但是在OA的进展过程中，软骨细胞无法保持组织稳态且合成代谢和分解代谢活性之间的平衡丧失且以分解代谢活性为主(X.Houard et al.，Curr.Rheumatol.Rep.2013，15，Article 375)。类似得，如在上述研究中针对FGF18所观察的，为了提高软骨形成而通过适当的活性剂影响合成代谢和/或分解代谢活性，这提供了治疗OA的机会。
此外，最近的证据表明在软骨内存在祖细胞可有助于修复应答(S. Koelling etal.，Cell Stem Cell 2009，4，324-335)。因此，通过影响软骨细胞的祖细胞或间充质干细胞而增强软骨发生带来了用于治疗骨关节炎的另一种治疗概念。此外，在细胞疗法的情况下软骨发生与软骨修复相关。具体地，在所述方法中，细胞分化和基因表达过程以及通过适当的药物对其影响发挥了作用。转录因子的SOX(SRY(性别决定区Y)框蛋白或SRY-相关的HMG(高移动性组)框蛋白)家族为软骨细胞分化的主要诱导剂，具体为SOX-9，其诱导间充质凝聚和软骨前体细胞的分化；随后是SOX-5和SOX-6，其调节软骨基质基因的合成(B.deCrombrugghe et al.，Curr.Opin.Cell Biol.2001，13， 721-727)。然而，如上所述，至今尚无可用的用于治疗疾病状态如OA的结构-改性疗法且仍然需要可刺激软骨发生并导致软骨再生的概念或活性剂。
在WO 2010/038153中，已经描述了众多具有不同结构的化合物(主要为天然产物诸如黄酮类衍生物)为SOX转录因子激活剂并刺激软骨发生。在E. S.Hara et al.，Biochimie 2013，95，374-381以及在JP 2012-171947中，最近已经描述了天然存在的7-烷氧基取代的-吡啶并[3，4-b]吲哚哈尔碱(1-甲基-7-甲氧基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚或1-甲基-7-甲氧基-9H-β-咔啉)具有软骨形成作用。但是如作者所指出的，鉴于其性质概况，哈尔碱本身并不认为是一种用于治疗退行性关节疾病的适当的药物且一些结构相关的化合物并未显示出类似活性。
令人惊讶的是，已经发现式I的8-芳基-取代的和8-杂芳基-取代的9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚为有效的软骨发生和软骨形成的刺激剂且显示出其它适当的性质且可被设计为显示适于意在用途的性质概况，例如针对它们的溶解性，可预期其为高或低的，而在后者情况下允许在关节内给药后在关节内的长的停留时间。式I化合物诱导软骨细胞中的主要关节软骨基质成分诸如II型胶原和聚集蛋白聚糖的合成。此外，它们还导致对SOX-5、SOX-6和SOX-9 的强的诱导。因此式I化合物用作用于再生软骨并治疗关节疾病诸如OA的活性剂。
已经描述了各种其它9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其也称为9H-β-咔啉、 9H-beta-咔啉或9H-β咔啉。例如，在US 4631149中，公开了某些9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其具有抗病毒、抗菌和抗肿瘤活性。在US 5604236中，公开了9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其含有酸性基团并抑制血栓素合成酶(thromboxane synthetase)且用于治疗血栓栓塞性疾病。在WO 01/68648和WO 03/039545 中，公开了9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其抑制IκB激酶的活性且用于治疗癌症和其它疾病。在WO 2008/132454中，公开了9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其为 GABAA受体的配体且为放射性标记的且用作CNS病症中的诊断剂。在C. Domonkos et al.，RSC Advances2015，5，53809-53818中，公开了某些在环系的7位上携带烷氧基取代基或取代的烷氧基取代基的9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，其具有抗癌活性。在WO 2015/083750中，公开了某些苯并噻唑衍生物以及某些9H-吡啶并[3，4-b]吲哚衍生物，其在环系的7位上携带烷氧基取代基或另外的经氧原子连接的取代基，其通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 (DYRK)来活化Neuropoiesis。尚未描述在环系的8位上携带直接键合的经环碳原子连接的碳环或杂环芳族基团且在环系的其它位置上不携带直接键合的芳族基团且在环系的7位上不携带烷氧基取代基或另外的经氧原子连接的取代基的9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，除了化合物8-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚之外，其已经在有关过渡金属催化的C-H键官能化的研究中制备且披露于N. Wu et al.，Chem.Eur.J.2014，20，3408-3418中。
因此，本申请主题为式I化合物及其药用盐，
Figure GDA0002198182090000051
其中
A选自苯基和单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或 2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和R30；
R1、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R2选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R7-O-C(O)- 和R8-N(R9)-C(O)-；
R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34和R40彼此独立地选自氢和 (C1-C4)-烷基；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1或2个相同或不同的选自以下的取代基取代： (C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21连同携带它们的碳原子一起可形成5元至7 元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和羟基且在一个或两个基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环或二环的3元至10元环，其为饱和或不饱和的且包含0、1、 2或3个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、 R33-N(R34)-和Het；
Het为单环的4元至7元的饱和的杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R40)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立且可为相同或不同的；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代；
条件是所述式I化合物不为8-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。
若结构要素诸如基团、取代基或数字如烷基、取代基R21或数字m例如可在式I化合物中出现若干次，则它们均为彼此独立的且可在每次出现时具有任何指定的含义且它们在每次出现时可与任何其它要素是相同或不同的。例如在二烷基氨基中，所述烷基可为相同或不同的。
烷基，即饱和的烃残基，可为线性的，即直链或支化的。这在这些基团为取代的或作为另一基团的一部分时也是适用的，例如烷基-O-基团(烷基氧基、烷氧基)或烷基氧基-取代的烷基。取决于各个定义，烷基中碳原子的数目可为1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或这些数字的任何亚组诸如2、 3或4，或1、2或3，或1或2，或1。烷基的实例为甲基(C1-烷基)、乙基(C2- 烷基)、丙基(C3-烷基)包括正丙基和异丙基、丁基(C4-烷基)包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基(C4-烷基)包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基以及己基(C6-烷基)包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基。烷基-O-基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。取代的烷基可在任何位置取代，条件是各个化合物是足够稳定的且适合作为药物活性化合物。必要条件是特定基团和式I化合物适合作为药物活性化合物，其一般地针对式I化合物中所有基团的定义适用。
独立于可存在于烷基上的任何其它取代基且除非另作说明，否则烷基可被一个或多个氟取代基取代，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氟取代基，或1、2、3、4或5个氟取代基，或1、2或3个氟取代基，或任何其它数目的氟取代基，其可位于烷基的任何位置上。也就是说，独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，烷基可未被氟取代基取代，即不携带氟取代基，或被氟取代基取代，其中式I化合物中的所有烷基针对任选的被氟取代基的取代是彼此对立的。例如，在氟-取代的烷基中，一个或多个甲基可各自携带三个氟取代基且作为三氟甲基存在，和/或一个或多个亚甲基(-CH2-)可各自携带两个氟取代基且作为二氟亚甲基存在。若所述基团额外地携带其它取代基和/或为另一基团的一部分(例如为烷基-O-基团的一部分)，则针对基团被氟取代的解释也是适用的。氟-取代的烷基的实例为三氟甲基(CF3)、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2- 三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟-取代的烷基-O-基团的实例为三氟甲氧基(CF3-O-)、2，2，2- 三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。针对式I化合物中可为烷基且可一般地含有一个或多个氟取代基的所有基团或取代基，基团CF3或各个基团诸如CF3-O-和其它具体的氟-取代的基团可包括在作为含有氟-取代的烷基的基团或取代基的实例的基团或取代基的定义中。
针对烷基的上述解释相应地适用于这样的烷基，其在式I化合物中的基团定义中键合至两个相邻基团，或连接至两个基团且可认为是二价烷基(烷二基、亚烷基)，如在取代的烷基的烷基部分的情况下或在链E的情况下，若E不含有杂原子链成员的话。因此，所述基团也可为线性或支化的，与相邻基团的键可位于任何位置且可起始于同一碳原子或不同的碳原子且它们可为未取代的或被独立于任何其它取代基的氟取代基取代。所述二价烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、 -C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有1、2、3、4、5或6个氟取代基的氟-取代的二价烷基的实例为例如-CHF-、 -CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、 -CF2-C(CH3)2-。
针对烷基的上述解释相应地适用于不饱和的烃残基，即烯基，其在本申请一个实施方案中含有一个双键；以及炔基，其在本申请一个实施方案中含有一个三键。因此，例如烯基和炔基也可为线性或支化的。双键和三键可存在于任何位置上。烯基和炔基中碳原子的数目可为2、3、4、5或6，或这些数字的任何亚组诸如2、3、4或5，或3、4或5，或2、3或4。烯基的实例为乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4- 甲基戊-3-烯基。炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2- 炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基。在本申请一个实施方案中，烯基和炔基含有至少三个碳原子且经不为双键或三键的一部分的碳原子键合至分子的剩余部分。
(C3-C7)-环烷基中的环碳原子数目可为3、4、5、6或7，或这些数字的任何亚组诸如3、4、5或6，或5、6或7，或3、4或5，或3或4。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
环烷基可被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如1、2、3或4，或 1、3或3，或1或2个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基，其可位于任何位置中。也就是说，环烷基可未被(C1-C4)-烷基取代基取代，即不携带(C1-C4)-烷基取代基，或被(C1-C4)-烷基取代基取代。所述烷基-取代的环烷基的实例为1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基。
独立于(C1-C4)-烷基取代基，环烷基可被一个或多个氟取代基取代，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟取代基，或1、2、3、 4或5个氟取代基，或1、2或3个氟取代基，或1或2个氟取代基，其可位于任何位置上且也可存在于(C1-C4)-烷基取代基中。也就是所，环烷基可未被氟取代基取代，即不携带氟取代基，或被氟取代基取代。氟-取代的环烷基的实例为1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4- 二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基。环烷基也可同时被氟和烷基取代基取代。
(C3-C7)-环烷基-取代的烷基的实例(在本申请一个实施方案中代表R10的 (C3-C7)-环烷基-取代的烷基选自其中的任何一个或多个)为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2- 环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环丁基丙基-、3-环戊基丙基-、3-环己基丙基-、3-环庚基丙基-。在本申请一个实施方案中，(C3-C7)-环烷基-取代的(C1-C6)-烷基为(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中为(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中为(C3-C7)-环烷基-CH2-。在基团环丙基甲基-中以及在所有其它含有一个或两个末端连字符的基团如烷基-O-中，例如，末端连字符表示基团经由其键合至分子中相邻部分的自由键且因此表示由若干原子或亚基组成的基团经由哪些原子或亚基而键合。
在取代的苯基(其可表示基团A和基团R30)中，所述取代基可位于任何位置上。在单取代的苯基中，所述取代基可位于2位、3位或4位上。在二取代的苯基中，所述取代基可位于2和3位、2和4位、2和5位、2和6 位、3和4位或3和5位上。在三取代的苯基中，所述取代基可位于2、3 和4位、2、3和5位、2、3和6位、2、4和5位、2、4和6位或3、4和5 位上。若苯基携带四个取代基，则其中一些可为氟原子，例如所述取代基可位于2、3、4和5位、2、3、4和6位或2、3、5和6位上。若多取代的苯基以及一般的任何其它多取代的基团携带不同的取代基，则每个取代基可位于任何适当的位置且本申请包括所有位置异构体。取代的苯基中的取代基数目可为1、2、3、4或5。在本申请一个实施方案中，取代的苯基中的取代基数目以及在可携带一个或多个取代基的任何其它取代的基团诸如表示基团 A、基团R30或基团Het的杂环基团中的取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1，其中在所述取代的基团的任一次出现时的取代基数目独立于在其它次出现时的取代基数目。
在可存在于式I化合物中的杂环基团包括基团Het、表示基团A的芳族杂环基团、表示基团R30的杂环基团以及由两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的杂环中，杂环成员可以任何组合存在且位于任何适当的环位置，条件是所得的基团和式I化合物是适当的且足够稳定地作为药物活性化合物。在本申请一个实施方案中，在式I化合物中的任何杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置上。在本申请另一个实施方案中，两个选自氧原子和硫原子或S(O)m基团的杂环成员不能存在于式I化合物中的任何杂环中的相邻环位置上。在本申请另一个实施方案中，两个选自氧原子、硫原子或S(O)m基团以及携带环外基团如氢原子或取代基诸如烷基的氮原子的杂环成员不能存在于式I化合物中的任何杂环中的相邻环位置上。芳族杂环中的杂环成员的选择受限于以下必要条件，即所述环为芳族的，即其包含具有6个离域π电子的环系(在芳族单环的情况下)或具有10个离域π电子的环系(在芳族二环的情况下)。单环芳族杂环为5元或6元环且在5元环的情况下，其包含一个选择氧、硫和氮的环杂原子，其中该环氮携带环外基团如氢原子或取代基如烷基以及任选地一个或多个另外的不携带环外基团的环氮原子；且在6 元环的情况下，其包含一个或多个氮原子作为环杂原子，但不包含氧原子和硫原子作为环杂原子。式I化合物中的杂环基团可经由任何适当的环碳原子和环氮原子键合，除非另作说明。在取代的杂环基团中，所述取代基可位于任何位置上。
例如在式I化合物中的各个基团的定义中具体描述了：可存在于式I化合物中的杂环基团中的环杂原子的数目、可存在的环成员的数目以及饱和或氢化的程度，即所述杂环基团是否是饱和的且在环内不含有双键，或其是否是部分不饱和的但不是芳族的，或其是否是芳族的且由此在环内含有两个双键(在5元单环芳族杂环的情况下)、在环内含有三个双键(在6元单环芳族杂环的情况下)以及四或五个双键(在包含6元环和5元环或两个6元环的二环芳族杂环的情况下)。杂环环系(由其可衍生得到式I化合物中的杂环基团包括例如基团Het、表示基团A的芳族杂环基团、表示基团R30的杂环基团以及由两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的杂环；且在本申请一个实施方案中式I化合物中的任何杂环基团选自其中的任何一个或多个，条件是所述环系包含在各个基团的定义中)的实例为氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、[1，3]间二氧杂环戊烯、[1，3]二氧杂环戊烷、异噁唑([1，2]噁唑)、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑([1，3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑([1，2]噻唑)、异噻唑啉、异噻唑烷、噻唑([1，3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、 [1，2，5]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、2，3-二氢 [1，4]二氧杂环己二烯、[1，4]二噁烷、吡啶、1，2，5，6-四氢吡啶、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，2，4]三嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、[1，3]二氮杂环庚烷、[1，4]二氮杂环庚烷、[1，4]氧氮杂环庚烷、[1，4]硫氮杂环庚烷、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H- 吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、2H-异吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、色满、异色满、硫色满、苯并[1，4]二噁烷、3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure GDA0002198182090000111
(3，4-二氢-2H-[1，5]苯并二氧杂
Figure GDA0002198182090000112
)、3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、异喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1，8]二氮杂萘，它们可均为未取代的或在任何适当位置被取代(如在式I化合物中的各个基团的定义中具体说明)，其中给定的不饱和度仅为实例且在各个基团中，也可存在具有更高或更低的饱和度或不饱和度的环系(符合所述基团的定义)。环硫原子，特别是在饱和的和部分不饱和的杂环中的环硫原子，可通常携带一个或两个氧代基团，即双键合的氧原子((O)，＝O)且在所述杂环中，基团 S(O)m作为杂环成员存在，其中数目m可为0(零)且由此硫原子(-S-)存在于环中，或m可为1且由此基团-S(O)-(-S(＝O)-)存在于环中，或m可为2且由此基团-S(O)2-(-S(＝O)2-)存在于环中。
除非另作说明，否则所提及的杂环基团可经任何适当的环碳原子和环氮原子键合，例如在表示R30的杂环基团的情况下。在本申请一个实施方案中，出现于式I化合物中的任何杂环基团在其任一次出现时(独立于其其它次出现且独立于任何其它杂环基团)经环碳原子键合且在另一个实施方案中经环氮原子键合(若适当时)。因此，例如其中的氧杂环丁烷和硫杂环丁烷可经2 位和3位键合；氮杂环丁烷可经1、2和3位键合；呋喃环、四氢呋喃环、噻吩环和四氢噻吩环可经2和3位键合；吡咯环和吡咯烷环可经1、2和3 位键合；异噁唑环和异噻唑环可经3、4和5位键合；吡唑环可经1、3、4 和5位键合；噁唑环和噻唑环可经2、4和5位键合；咪唑环和咪唑烷环可经1、2、4和5位键合；[1，2，3]三唑环可经1、4和5位键合；[1，2，4]三唑环可经1、3和5位键合；四氢吡喃环和四氢噻喃环可经2、3和4位键合；[1，4] 二噁烷环可经2位键合；吡啶环可经2、3和4位键合；哌啶环可经1、2、3 和4位键合；吗啉环和硫吗啉环可经2、3和4位键合；哌嗪环可经1和2 位键合；嘧啶环可经2、4和5位键合；吡嗪环可经2位键合；氮杂环庚烷环可经1、2、3和4位键合；苯并呋喃环和苯并噻吩环可经2、3、4、5、6和7位键合；1H-吲哚环和2，3-二氢-1H-吲哚环可经1、2、3、4、5、6和7 位键合；苯并[1，3]二氧杂环戊烯环可经4、5、6和7位键合；苯并噁唑环和苯并噻唑环可经2、4、5、6和7位键合；1H-苯并咪唑环可经1、2、4、5、 6和7位键合；苯并[1，4]二噁烷环可经5、6、7和8位键合；喹啉环可经2、 3、4、5、6、7和8位键合；5，6，7，8-四氢喹啉环可经2、3和4位键合；异喹啉环可经1、3、4、5、6、7和8位键合；5，6，7，8-四氢异喹啉环可经1、3 和4位键合，其中所得的杂环基团的残基可均为未取代的或在任何适当位置上取代(如在式I化合物中的各个基团的定义中具体说明)。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本申请一个实施方案中，卤素在其每次出现时(独立于任何其它次出现)为氟、氯或溴，在另一个实施方案中为氟或氯，在另一个实施方案中为氟，在另一个实施方案中为氯或溴，在另一个实施方案中为氯，其中所有出现的卤素彼此独立。
本申请包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体包括顺/反异构体。本申请还包括两个或多个立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体包括顺/反异构体的所有比例的混合物。本申请主题因此为式I化合物，其具有任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物，或其药用盐。包含在式I化合物中的不对称中心可均彼此独立地具有S构型或R构型。本申请涉及对映异构体纯的形式和基本上对映异构体纯的形式的对映异构体(左旋和右旋对映体)，以及其外消旋形式，即摩尔比为1∶1的两个对映异构体的混合物，以及所有比例的两个对映异构体的混合物的形式。本申请还涉及纯的和基本上纯的非对映异构体形式的非对映异构体，以及所有比例的两个或多个非对映异构体的混合物的形式。本申请还包括纯的形式和基本上纯的形式的式I化合物的所有顺/反异构体，以及所有比例的顺异构体和反异构体的混合物的形式。顺/反异构化可发生于烯基和取代的环中。若需要，单独的立体异构体的制备可根据常规方法通过拆分混合物来进行，例如通过色谱或结晶，或通过在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或通过立体选择性反应。任选地，在分离立体异构体之前，可进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在合成过程中的式I化合物阶段或在中间体阶段进行。例如，在含有不对称中心的式I化合物的情况下，各个对映异构体可通过如下制备：制备式I化合物的外消旋化合物并根据标准操作经手性相上的高效液相色谱将其拆分为对映异构体，或在其合成过程中通过所述色谱或通过用旋光胺或酸将其盐结晶来拆分任何中间体的外消旋化合物，并将中间体的对映异构体转化为式I的最终化合物的对映异构形式，或在合成过程中进行对映选择性反应。本申请还包括式I化合物的所有互变异构形式，以及含有特定同位素模式的形式，例如氘代化合物，其中一个或多个氢原子以氘同位素形式存在。
除了游离的式I化合物(即式I化合物本身，其中任何酸性和碱性基团不以盐的形式存在且也可称为″不含盐的″化合物)之外，本申请还包括式I化合物的盐，特别是其生理学可接受的盐或毒理学可接受的盐或药用盐，其可在式I化合物中的一个或多个酸性基团上形成，例如在羧酸基团上形成，或在碱性基团上形成，例如氨基或碱性杂环部分。式I化合物因此可在酸性基团上通过无机碱或有机碱脱质子化且例如以碱金属盐的形式使用。可制备包含至少一个碱性基团的式I化合物并以其酸加成盐的形式使用，例如以与无机酸和有机酸的药用盐的形式使用，诸如与盐酸的盐且由此以盐酸盐的形式存在。盐可一般地由酸性和碱性式I化合物制备，其通过与酸或碱在溶剂或稀释剂中根据常规操作反应。若式I化合物同时在分子中含有酸性和碱性基团，本申请还包括除了所提及的盐形式之外的内盐(内铵盐(betaines)，两性离子)。本申请还包括式I化合物的所有盐，由于低的生理学耐受性，其不直接适合用作药物，但适合作为用于化学反应或用于制备生理学可接受的盐的中间体，例如通过阴离子交换或阳离子交换。
在本申请一个实施方案中，代表二价基团A的芳族杂环基团为单环5 元或6元基团或二环8元至10元基团，在另一个实施方案中为单环5元或6 元基团或二环9元或10元基团。在一个实施方案中，代表基团A的芳族杂环基团为单环5元或6元基团，在另一个实施方案中其为单环5元基团，在另一个实施方案中其为单环6元基团，在另一个实施方案中其为二环9元或 10元基团，在另一个实施方案中其为二环9元基团且在另一个实施方案中其为二环10元基团。在一个实施方案中，表示A的杂环中的杂环成员数目为 1，在另一个实施方案中其为2。在一个实施方案中，表示A的杂环中的杂环成员选自N、N(R20)和S，在另一个实施方案中选自N、N(R20)和O，在另一个实施方案中选自N和N(R20)，在另一个实施方案中选自N和S，在另一个实施方案中选自N和O，在另一个实施方案中其为N且在另一个实施方案中其为S。在基团A的情况下，杂环成员N是指环氮原子，其经单键和双键键合至相邻环原子且环A经由其不能键合至分子中的另一部分；以及环氮原子，其经两个单键键合至相邻环原子且其具有自由价(经由其环A可键合至部分G-E-)。杂环(代表A的芳族杂环基团可由其衍生且在本申请一个实施方案中代表A的芳族杂环基团选自其中的任何一个或多个)的实例为呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、1H-吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、1H-吲唑、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉，其可均为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代。在另一个实施方案中，表示A的芳族杂环基团衍生自芳族杂环基团，其选自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶和嘧啶，在另一个实施方案中选自噻吩、噻唑、吡唑和吡啶，在另一个实施方案中选自噻吩、噻唑和吡啶，在另一个实施方案中选自噻吩、噻唑和吡唑，在另一个实施方案中选自噻吩和吡啶，在另一个实施方案中选自噻唑和吡啶，在另一个实施方案中选自吡唑和吡啶，在另一个实施方案中选自噻唑和吡唑，在另一个实施方案中表示A的芳族杂环基团衍生自噻吩，在另一个实施方案中选自噻唑，在另一个实施方案中选自吡唑，在另一个实施方案中选自吡啶，在另一个实施方案中选自嘧啶，其可均为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代。在一个实施方案中，A为芳族杂环基团，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代，在另一个实施方案中A为苯基，其为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R21取代。同样地，未取代的基团A(即不携带任何取代基R21)当然地携带式I中描绘的基团G-E-，其中G和E可均具有其含义。如在基团A的一般定义中所具体描述，二价基团A经环碳原子键合至式I中所描绘的9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚环。基团E以及基团G(在基团E为直接键的情况下)可键合至基团A中的环碳原子或键合至环氮原子(即键合至基团A中的杂环成员 N)。
若二价基团E为直接键，则基团G经单键连接至基团A。若基团E为链，则其由1、2、3、4或5个链成员(如在E的定义中具体描述来定义)组成，其中基团G和A键合至所述链成员的末端链成员或在其仅由1个链成员组成时键合至所述单一链成员。在本申请一个实施方案中，所述二价基团E为直接键。在另一个实施方案中，所述二价基团E为由1、2、3、4或5个链成员(如在E的定义中具体描述来定义)组成的链。在一个实施方案中，链E 中的链成员数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为2、3或4，在另一个实施方案中为2或3，在另一个实施方案中为1，在另一个实施方案中为2，在另一个实施方案中为3，在另一个实施方案中为4。在一个实施方案中，链E中的0(零)或1个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员，在另一个实施方案中1或2个链成员为所述杂链成员，在另一个实施方案中0个链成员为所述杂链成员，在另一个实施方案中1个链成员为所述杂链成员且在另一个实施方案中2个链成员为所述杂链成员。若2个杂链成员存在于链E中，在一个实施方案中，它们不存在于所述链的相邻位置，即在该实施方案中，它们被至少1个链成员C(R26)(R27)隔开，在另一个实施方案中它们不存在于所述链的相邻位置，除非它们中的一个为基团S(O)m，其中m为1或2且在另一个实施方案中它们被2或3个链成员C(R26)(R27)、在另一个实施方案中被2个链成员C(R26)(R27)、在另一个实施方案中被3个链成员C(R26)(R27)隔开。在一个实施方案中，链E中的杂链成员选自N(R25)和O，在另一个实施方案中选自O和S(O)m，在另一个实施方案中它们为相同或不同的基团N(R25)，在另一个实施方案中它们为O，即氧原子且在另一个实施方案中它们为相同或不同的基团S(O)m。在一个实施方案中，链E中的杂链成员S(O)m的数目m选自0和1且在另一个实施方案中选自1和2，在另一个实施方案中选自0和2，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为1且在另一个实施方案中其为2。若键合至基团A的链E中的末端链成员或单个链成员(在仅由1个链成员组成的链的情况下)键合至A中的环氮原子，则在一个实施方案中，所述末端链成员或单个链成员不为杂链成员且在另一个实施方案中所述末端链成员或单个链成员不为杂链成员，所述杂链成员选自N(R25)、O和S(O)m，其中数目m为0。若键合至基团G的链 E中的末端链成员或单个链成员(在仅由1个链成员组成的链的情况下)键合至代表G的环R30中的环氮原子或键合至代表G的卤素原子或氰基，在一个实施方案中，所述末端链成员不为杂链成员且在另一个实施方案中所述末端链成员不为杂链成员，所述杂链成员选自N(R25)、O和S(O)m，其中数目m 为0。
在本申请一个实施方案中所述二价基团E选自直接键和任何一个或多个存在于基团G-E-的以下实例中的链，所述基团通过由末端连字符表示的自由键键合至式I中描绘的基团且二价链E本身由该基团通过移去基团G获得，其中在这些基团中，基团R25、R26和R27和数目m如上或如下具体描述所定义：
G-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-O-、
G-C(R26)(R27)-O-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-S(O)m-、
G-C(R26)(R27)-S(O)m-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-S(O)m-、
G-S(O)m-C(R26)(R27)-、
G-S(O)m-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-、
G-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-S(O)2-N(R25)-。
在本申请一个实施方案中，基团G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和R30，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和R30，在另一个实施方案中选自氢、卤素和R30，在另一个实施方案中选自氢和R30，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中G为氢且在另一个实施方案中G为R30。
在本申请一个实施方案中任何一个或多个基团R1、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和C1- 烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢和 (C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和C1-烷基且在另一个实施方案中它们彼此独立地为氢，在另一个实施方案中为卤素，在另一个实施方案中为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基且在另一个实施方案中为C1-烷基。
在本申请一个实施方案中，基团R2选自氢、卤素、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)- 烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、C1-烷基和(C1-C2)-烷基 -O-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和 C1-烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和C1-烷基且在另一个实施方案中R2为氢。
在本申请一个实施方案中，基团R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)- 烷基-O-和氰基，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、 R7-O-C(O)-和R8-N(R9)-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)- 烷基和氰基，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基且在另一个实施方案中R5为卤素。在一个实施方案中，代表R5的卤素选自氯和溴，在另一个实施方案中其为氯且在另一个实施方案中其为溴。在一个实施方案中，代表R5的或存在于R5中的(C1-C4)-烷基独立于任何其它所述烷基地为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。
在本申请一个实施方案中任何一个或多个基团R7、R8、R9、R20、R22、 R25、R31、R33、R34和R40彼此独立地选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和C1-烷基且在另一个实施方案中它们彼此独立地为氢，在另一个实施方案中(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中C1-烷基。
在本申请一个实施方案中，R10选自氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和 (C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基和 (C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、 (C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)- 烷基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中R10为(C1-C6)-烷基，其中在所有这些实施方案中，(C1-C6)- 烷基为未取代的或被1或2个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C3-C7)- 环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-。在一个实施方案中，R10为氢。在一个实施方案中，代表R10的(C1-C6)-烷基为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。在一个实施方案中，代表R10的(C1-C6)-烷基为未取代的或被 1个选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-。在一个实施方案中，在代表R10的经取代的烷基中的取代基选自(C3-C7)-环烷基、Het和氰基，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基、Het和(C1-C4)- 烷基-O-，在另一个实施方案中选自(C3-C7)-环烷基和Het且在另一个实施方案中，在代表R10的经取代的烷基中的取代基为(C3-C7)-环烷基且在另一个实施方案中，在代表R10的经取代的烷基中的取代基为基团Het。如上所述且一般地应用于烷基，除了在基团R10的定义中具体描述的取代基之外，代表R10的烷基也可携带一个或多个氟取代基。代表R10的或存在于R10中的环烷基可为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和 (C1-C4)-烷基。
若键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的环碳原子一起形成5元至7元环，则该环为单-不饱和的。也就是说，所得的环在环内含有一个双键，该双键存在于芳族环A中的所述两个相邻环碳之间，其对于环A和由两个基团R21形成的环是常见的且由于对于稠合环的命名规则，该双键视为存在于两个稠合环中任一个中的双键。若两个取代基R21与携带它们的A中的环碳原子一起形成环，则另外的取代基R21选自卤素、(C1-C4)- 烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，其可额外地存在于基团A中。键合至A中的相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成5元至7元环的情况换句话说可视为两个基团R21一起形成包含具有3至5个成员的链的二价残基，其中0、1或2个所述成员为相同或不同的选自N(R22)、O和S(O)m的杂原子部分，其末端原子键合至基团A中的两个相邻环碳原子。所述二价残基(来自其中的任何一个或多个的键合至A中的相邻环碳原子的两个基团 R21在本申请一个实施方案中选择)的实例为残基-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-、 -O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、 -O-CH2-CH2-CH2-O-、-N(R22)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(R22)-、 -S(O)m-CH2-CH2-N(R22)-和-N(R22)-CH2-CH2-S(O)m-，其可均在碳原子上被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代且因此也可作为例如残基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-O-存在。在一个实施方案中，任选存在于由键合至Ar中的相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的环中的杂环成员选自N(R22)和O，在另一个实施方案中选自O和S(O)m且在另一个实施方案中它们为O(氧原子)。在一个实施方案中，可由键合至A 中的相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的环为5元或6元环，在另一个实施方案中为5元环，在另一个实施方案中为6元环。在一个实施方案中，可由键合至A中的相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的环包含0个环杂原子，即其为碳环且在另一个实施方案中其包含1或2个相同或不同的杂环成员。在一个实施方案中，由两个基团R21与携带它们的碳原子一起形成的环上的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1且在另一个实施方案中其为0。
在本申请一个实施方案中，R21选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基且在另一个实施方案中它们为卤素且在所有这些实施方案中，键合至A中相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起可形成5元至7元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)、 O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。
在本申请一个实施方案中，R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O- 和氰基，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基且在另一个实施方案中它们为卤素且在所有这些实施方案中，键合至A中相邻环碳原子的两个基团R21与携带它们的碳原子一起不形成5元至7元不饱和单环。
在一个实施方案中，代表R21的(C1-C4)-烷基或存在于代表R21的(C1-C4)- 烷基-O-中的(C1-C4)-烷基独立于任何其它所述烷基地为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。在一个实施方案中，代表R21的卤素选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯，在另一个实施方案中其为氟且在另一个实施方案中其为氯。
若在链E中的基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起为氧代，即经双键键合的氧原子((O)，＝O)，则它们与携带它们的碳原子一起形成二价羰基(-C(O)-，-(C＝O)-)。若与所述羰基相邻的杂链成员诸如 N(R25)或O例如存在于链E中，或若所述羰基键合至基团A中的或代表基团 G的基团R30中的环氮，则得到羧酸酰胺部分、羧酸酯部分或羧酸部分。在本申请一个实施方案中，在链E中的一个基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代，在另一个实施方案中，不在链E中的任一基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起为氧代。
在本申请一个实施方案中，R26和R27彼此独立地选自氢、氟和(C1-C4)- 烷基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和氟且在另一个实施方案中它们为氢且在所有这些实施方案中，在链E中的一个或两个基团 C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代。
在一个实施方案中，R26和R27彼此独立地选自氢、氟，(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和氟且在另一个实施方案中它们为氢且在所有这些实施方案中，不在链E中的任一基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起为氧代。
在一个实施方案中，代表R26或R27的(C1-C4)-烷基独立于任何其它所述烷基地为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。
代表基团G的基团R30为含有3、4、5、6、7、8、9或10个环成员的单环和二环的残基。在本申请一个实施方案中，在单环基团R30中的环成员数目为3、4、5、6或7，在另一个实施方案中为3、4、5或6，在另一个实施方案中为3或4，在另一个实施方案中为4、5或6，在另一个实施方案中为5、6或7，在另一个实施方案中为5或6，在另一个实施方案中为3，在另一个实施方案中为4，在另一个实施方案中为5，在另一个实施方案中为6 且在二环基团R30中的环成员数目为6、7、8、9或10，在另一个实施方案中7、8、9或10，在另一个实施方案中8、9或10，在另一个实施方案中9 且在另一个实施方案中10。在一个实施方案中，环状基团R30的环成员数目为3至10(在杂环的情况下)。在一个实施方案中，环状基团R30为单环，在另一个实施方案中其为二环。二环基团R30可为稠合环系或桥接环系或螺环环系。在一个实施方案中，二环基团R30为稠合或桥接环系，在另一个实施方案中其为稠合环系。
代表R30的不饱和基团可为芳族，即其在环内含有两个双键(在5元单环芳族杂环的情况下，其中双键与环杂原子上的电子对一起形成具有6个π电子的离域环系)以及在环内含有三个双键(在苯基或6元单环芳族杂环的情况下)，或在两个稠合环内含有两个、三个、四个或五个双键(在包含一个或两个芳族环的二环基团的情况下)；或其可为部分不饱和的，即其在环(所述基团经该环键合)内含有一个或多个例如一个或两个双键，但在该环内不是芳族的。在本申请一个实施方案中，环状基团R30为饱和的基团，在另一个实施方案中，其为不饱和的基团，包括部分不饱和的基团和芳族基团。在另一个实施方案中，R30为饱和的基团或部分不饱和的基团，在另一个实施方案中其为饱和的基团或芳族基团，在另一个实施方案中其为饱和的基团且在另一个实施方案中其为芳族基团。
环状基团R30可为碳环，即包含0(零)个杂环成员；或杂环基团，即包含 1、2或3个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员。在基团 R30的情况下，杂环成员N是指环氮原子，其经两个单键键合至相邻环原子且其具有自由价(环R30经其键合至基团E)，如出现于例如吡咯环、吡唑环、哌啶环或吗啉环；以及环氮原子，其经一个单键和一个双键或经三个单键键合至相邻环原子且所述环R30不能经其键合至基团E，除非存在季铵化，如出现于例如吡啶环、噻唑环、喹啉环或1-氮杂二环[2.2.2]辛烷环。在一个实施方案中，R30包含0、1或2个相同或不同的杂环成员，在另一个实施方案中包含0或1个杂环成员且在另一个实施方案中R30包含0个杂环成员且由此为碳环。在另一个实施方案中R30为杂环基团，其包含1、2或3个相同或不同的杂环成员，在另一个实施方案中包含1或2个相同或不同的杂环成员，在另一个实施方案中包含1个杂环成员。在一个实施方案中，R30中的杂环成员选自N、N(R31)和O，在另一个实施方案中选自N、N(R31)和S(O)m，在另一个实施方案中选自N、O和S(O)m，在另一个实施方案中选自N和N(R31)，在另一个实施方案中选自N和O，在另一个实施方案中选自N(R31)和O，在另一个实施方案中它们为N，在另一个实施方案中它们为N(R31)且在另一个实施方案中它们为O。在一个实施方案中，基团R30中的杂环成员可仅存在于相邻环位置，若它们中的一个为S(O)m，其中m为1或2，或若果它们中的一个为N，其经一个单键和一个双键键合至两个相邻环原子且不具有自由价(环R30经其键合至基团)。在后面的实施方案中，两个氧原子例如可因此不存在于R30中的相邻环位置。杂环基团R30可经环氮原子键合至基团E，即杂环成员N或环碳原子。在一个实施方案中，杂环基团R30经环碳原子键合，在另一个实施方案中其经环氮原子即杂环成员N键合。
碳环(其可代表R30且其中的任何一个或多个可在一个实施方案中包括在R30的定义中且在另一个实施方案中R30选自其中的任何一个或多个)的实例为例如环烷基诸如(C3-C7)-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，环烯基诸如(C5-C7)-环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，二环烷基诸如(C6-C10)-二环烷基、苯基、茚满基包括茚满-1-基和茚满-2-基以及萘基包括萘-1-基和萘-2-基，其可均为未取代的或经一个或多个相同或不同的取代基R32取代。如上给出的解释，例如关于环烷基的解释，例如其经氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的任选取代，以及关于苯基的解释，相应地应用于代表R30的所述基团。
杂环基团(其可代表R30且其中的任何一个或多个可在一个实施方案中包括在R30的定义中且在另一个实施方案中R30选自其中的任何一个或多个) 的实例为氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基，四氢呋喃基包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基，四氢吡喃基包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基，氧杂环庚烷基包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基，四氢噻吩包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基，四氢噻喃基包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基，氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷基包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基，哌啶基包括哌啶-1-基、哌啶 -2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，1，2-二氢吡啶基包括1，2-二氢吡啶-1-基、1，2- 二氢吡啶-2-基、1，2-二氢吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基和1，2-二氢吡啶-6-基，1，2，3，6-四氢吡啶基包括1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6- 四氢吡啶-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-5-基和1，2，3，6-四氢吡啶-6-基，氮杂环庚烷基包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基，1-氮杂二环[2.2.2]辛基包括1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基和1-氮杂二环[2.2.2] 辛-4-基，[1，3]二氧杂环戊基包括[1，3]二氧杂环戊-2-基和[1，3]二氧杂环戊-4-基，[1，4]二氧杂环己烷基包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基，[1，3]噁唑烷基包括[1，3] 噁唑烷-2-基、[1，3]噁唑烷-3-基、[1，3]噁唑烷-4-基和[1，3]噁唑烷-5-基，[1，3] 噻唑烷基包括[1，3]噻唑烷-2-基、[1，3]噻唑烷-3-基、[1，3]噻唑烷-4-基和[1，3] 噻唑烷-5-基，咪唑烷基包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基，吗啉基包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基，硫吗啉基包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基，哌嗪基包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基，呋喃基包括呋喃 -2-基和呋喃-3-基，噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基，吡咯基包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基，异噁唑基包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5- 基，噁唑基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基，噻唑基包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基，吡唑基包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑 -5-基，咪唑基包括咪唑基-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基，[1，2，4] 三唑基包括[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-3-基和[1，2，4]三唑-5-基，吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，哒嗪基包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基，嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基，吡嗪基包括吡嗪-2-基，吲哚基包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基，苯并咪唑基包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基，喹啉基包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基、异喹啉基包括异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基包括2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基和2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，喹唑啉基包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基，其可均为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代且若适用时，其可均在能够携带取代基的环氮原子上携带(C1-C4)-烷基取代基(其相应于出现在R30中的杂环成员N(R31)中的基团R31的(C1-C4)-烷基)且可在所有能够携带氧原子的环硫原子上携带一个或两个氧原子(其相应于R30中的杂环成员 S(O)m中的氧原子)。
在本申请一个实施方案中，可存在于R30中的碳原子上的取代基R32的数目为1、2、3、4、5或6，在另一个实施方案中其为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中其为1、2、3或4，在另一个实施方案中其为1、2或3，在另一个实施方案中其为1或2，在另一个实施方案中其为1。在一个实施方案中，R30为未取代的。
在本申请一个实施方案中，基团R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-、R33-N(R34)-和Het，在另一个实施方案中选自卤素、 (C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、R33-N(R34)-和Het，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和R33-N(R34)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中它们为卤素且在另一个实施方案中它们为(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，代表R32的(C1-C4)-烷基或存在于代表R32的(C1-C4)-烷基-O-中的(C1-C4)-烷基独立于任何其它所述烷基地为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。在一个实施方案中，代表R32的卤素选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯，在另一个实施方案中其为氟，在另一个实施方案中其为氯且在另一个实施方案中其为溴。
基团Het含有4、5、6或7个环成员。在本申请一个实施方案中，Het 为4元至6元，在另一个实施方案中4元或5元，在另一个实施方案中5元或6元，在另一个实施方案中4元，在另一个实施方案中5元，在另一个实施方案中6元。在一个实施方案中，Het包含1个杂环成员。在一个实施方案中，Het中的杂环成员选自N、N(R40)和O，在另一个实施方案中选自N 和N(R40)，在另一个实施方案中选自O和S(O)m，在另一个实施方案中它们为O。在一个实施方案中，基团Het中的两个杂环成员可仅存在于相邻环位置，若它们中的一个为S(O)m，其中m为1或2，在另一个实施方案中基团 Het中的两个杂环成员不存在于相邻环位置。在后面的实施方案中，例如两个氧原子可因此不存在于相邻环位置。基团Het可经环氮原子键合，即杂环成员N或环碳原子。在一个实施方案中，Het经环碳原子键合，在另一个实施方案中其经环氮原子即杂环成员N键合。在基团Het的情况下，杂环成员 N是指环氮原子，其经两个单键键合至Het中的相邻环原子且其具有自由价 (经由其环Het键合至分子的另一部分)，如出现在例如吡咯烷环、哌啶环或吗啉环的情况下。杂环基团(在一个实施方案中Het选自其中的任何一个或多个)的实例为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基，包括更具体的基团，其中具体说明了结合位置且其如上在关于基团R30的部分列出。在一个实施方案中，在基团Het中的环碳原子上的任选取代基的数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中其为 1、2或3，在另一个实施方案中其为1或2，在另一个实施方案中其为1。在一个实施方案中，Het为未取代的。在一个实施方案中，在基团Het中的环碳原子上的取代基为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中为C1-烷基。
在本申请一个实施方案中数字m为整数，其在任何一次出现时独立于任何其它次出现而选自数字0和2，在另一个实施方案中选自1和2，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为1且在另一个实施方案中其为2。
本申请主题均为式I化合物，其中任何一个或多个结构要素诸如基团、残基、取代基和数字如在任一特定实施方案或要素的定义中所定义，或具有一个或多个如在本申请中作为要素的实施例所提及的特定含义，其中化合物或要素的一个或多个定义和/或要素的特定实施方案和/或特定含义的所有组合均为本申请主题。同样地，关于所有所述式I化合物，所有它们的立体异构形式和任何比例的立体异构形式的混合物以及它们的药用盐为本申请主题。
作为本申请化合物的实例(其关于任何结构要素如在本申请特定实施方案或所述要素的定义中所定义)，可提及式I化合物及其药用盐，其中
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G为R30；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G为R30；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G为R30；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G为R30；
且所有其它基团和数字如在式I化合物的一般定义中所定义或在本申请任何特定实施方案或结构要素的定义中所定义。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和R30；
R1、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1 个选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R20、R22、R25、R31和R40彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21连同携带它们的碳原子一起可形成5元或6 元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟，(C1-C3)-烷基和羟基且在一个基团 C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环或二环的3元至10元环，其为饱和或不饱和的且包含0、1、 2或3个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
Het为单环的4元至6元的饱和的杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R40)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立且可为相同或不同的；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)和O的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G选自氢、(C1-C4)-烷基和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R3和R6彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1 个选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R20、R22、R25、R31和R40彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21连同携带它们的碳原子一起可形成5元或6 元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和C1-烷基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟、(C1-C3)-烷基和羟基且在一个基团 C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环或二环的3元至10元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或 2个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-；
Het为单环的4元至6元的饱和的杂环基团，其包含1个选自N(R40)和 O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C3)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立且可为相同或不同的；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一所述实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基 R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0或1个链成员为相同或不同的选自N(R25)和O的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团 C(R26)(R27)；
G选自氢和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R3和R6彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R5选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1 个选自以下的取代基取代：(C3-C5)-环烷基和Het且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基(C1-C2)-烷基取代；
R20、R25和R31彼此独立地选自氢和(C1-C3)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟，C1-烷基和羟基且在一个基团C(R26)(R27) 中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环的3元至6元的或二环的9元至10元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自N、N(R31)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C3)-烷基，羟基和氧代；
Het为单环的4元或5元的饱和的杂环基团，其包含1个为O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基 (C1-C3)-烷基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
作为另一实例，可提及式I化合物及其药用盐，其中：
A选自苯基和芳族杂环基团吡唑基和吡啶基，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至3个链成员组成的链，其中0或1个链成员为杂链成员，其为O且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R2选自氢、卤素和C1-烷基；
R3和R6为氢；
R5选自卤素和(C1-C2)-烷基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1 个选自以下的取代基取代：(C3-C5)-环烷基和Het；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟和C1-烷基；
R30为单环的3元至6元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自N、N(R31)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自氢和(C1-C3)-烷基；
R32选自卤素和(C1-C3)-烷基；
Het为单环的4元或5元的饱和的杂环基团，其包含1个为O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基 (C1-C3)-烷基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
本申请主题也为式I化合物，其选自本申请公开的任何具体式I化合物，或为本申请公开的任何一个具体式I化合物，无论其是否作为游离化合物和 /或具体盐或其药用盐而公开，其中所述式I化合物为本申请主题，其具有任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物(若适用)。例如，本申请主题为式I化合物，其选自；
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-1，5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
2-(4-[6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇、
6-氯-1-甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1，3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1，9-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-甲腈、
6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-1，5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吡啶、
6-氯-9-环丙基甲基-8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-9-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-氯-苯基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-色满-6-基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-8-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-基胺、
6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，and
6-氯-9-环丙基甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，
或其为这些化合物中的任何一种，及其药用盐。
本申请另一主题为制备式I化合物的方法，其如下阐述且可通过上述方法获得出现于其合成过程中的式I化合物和中间体及其盐。式I化合物本身可一般地使用本领域技术人员已知的操作和技术来制备。在所述方法之一中，式I化合物例如通过如下制备：使式II化合物与式III的有机硼化合物在熟知的Suzuki反应(也称为Suzuki-Miyaura交叉偶联反应或另一Suzuki型反应或其变化形式)条件下在过渡金属催化剂的存在下进行交叉偶联。该反应综述于例如F.Alonso et al.，Tetrahedron 2008，64，3047-3101中。
Figure GDA0002198182090000341
式II化合物中的基团R1至R6和R10以及式III化合物中的基团A、E和 G如在式I化合物中所定义且此外官能团可以经保护形式或前体基团形式存在，随后将所述前体基团转化为最终基团。式II化合物中的基团X是适当的离去基团诸如选自氯、溴和碘的卤素，其在本申请一个实施方案中选自溴和碘；或磺酰基氧基如三氟甲磺酰基氧基(CF3-SO2-O-)。
式III化合物中的基团Y为氢且在该情况下，式III化合物由此为硼酸或(C1-C4)-烷基，在本申请一个实施方案中为(C1-C3)-烷基如甲基、乙基或异丙基且在该情况下，式III化合物为硼酸烷基酯，或两个基团Y与它们所键合的-O-B-O-部分一起形成饱和的5元或6元环，其包含除了-O-B-O-部分之外的2或3个碳原子作为环原子且为未取代的或被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如甲基取代基且在该情况下，式III化合物为环状硼酸烷基酯。在后面的情况下，由两个基团Y与它们所键合的-O-B-O-部分一起形成的环为1，3，2-二氧硼杂环戊烷环或1，3，2-二氧硼杂环己烷环，其为未取代的或被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷环(作为相应的硼酸的频哪醇酯(2，3-二甲基-2，3-丁二醇酯)存在)，或 5，5-二甲基-1，3，2-二氧硼杂环己烷环(作为相应的硼酸的新戊基乙二醇酯(2，2- 二甲基-1，3-丙二醇酯)存在)。在本申请一个实施方案中，式III化合物为如前所具体说明的硼酸或环状硼酸烷基酯。在另一个实施方案中，式III化合物为硼酸或硼酸频哪醇酯，即基团Y为氢或与它们所键合的-O-B-O-部分一起形成4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷环。可选择地，代替式III化合物，式II化合物可与有机三氟硼酸盐诸如有机三氟硼酸钾反应，即式G-E-A-BF3 - K+的化合物，其中基团A、E和G如在式I化合物中所定义且此外，官能团可以经保护的形式或前体基团形式存在，该盐可由硼酸和氟化物诸如二氟化氢钾获得且综述于例如S.Darses et al.，Chem.Rev.2008，108，288-325。
式II化合物与式III化合物的反应一般地在惰性溶剂中进行，所述溶剂诸如烃如苯或甲苯，醚如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，醇如乙醇或异丁醇，腈如乙腈，或水；或所述溶剂的混合物，例如在甲苯中或在1，2-二甲氧基乙烷和水的约5∶1至约2∶1 v/v 比例例如3∶1 v/v比例的混合物。所述反应一般地在升高的温度诸如在约50℃至约150℃例如在约90℃至约130℃的温度在加热烧瓶或容器或在微波辐射装置中加热的微波容器中进行(cf.V.P.Metha et al.，Chem.Soc.Rev.2011，40， 4925-4936)。反应时间通常为约5分钟至约24小时，例如约10分钟至约10 小时，这取决于具体情况的详情诸如反应混合物的反应性和所选的温度。
作为Suzuki反应和相似的交叉偶联反应中的过渡金属催化剂，通常采用钯化合物，但也可使用其它金属催化剂诸如镍催化剂(cf.F.-S.Han，Chem. Soc.Rev.2013，42，5270-5298，for example)。可在式II化合物与式III化合物的反应中用作催化剂的钯化合物的实例为钯(II)盐如二乙酸钯(II)或二氯化钯 (II)，其也可在膦诸如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、三环己基膦或三苯基膦的存在下使用，以及钯络合物如四(三苯基膦)钯(0)、二(三叔丁基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(三叔丁基膦)二氯化钯(II)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(其在本申请中缩写为″BDFP″且其通常以与二氯甲烷的络合物的形式使用)，或在三叔丁基膦的存在下的二(二亚苄基丙酮)钯(0)。也可使用固体载体如氧化铁、氧化镁、氧化镧镁、磷灰石或阴离子粘土材料上的钯催化剂以及聚合物支持的钯催化剂。催化剂的量通常为每mol式II化合物约 0.001mol至约0.02mol，例如约0.001至约0.01mol催化剂，这取决于待反应的化合物的反应性以及所选的催化剂和反应条件。在本申请一个实施方案中，在式II化合物与式III化合物的反应中采用四(三苯基膦)钯(0)或BDFP 作为催化剂。
Suzuki反应和相似的交叉偶联反应通常在碱的存在下进行。可在式II 化合物与式III化合物的反应中采用的碱的实例为碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐如磷酸三钾，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属氟化物如氟化钾或氟化铯，以及适当的胺如三乙胺、二异丙基乙基胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在本申请一个实施方案中，在式II化合物与式III化合物的反应中采用碱金属碳酸盐例如碳酸钠作为碱。
式III的硼酸和硼酸酯可经文献中描述的所述化合物的各种合成操作例如由有机金属化合物诸如有机锂化合物或Grignard化合物获得，所述有机金属化合物可继而由以下获得：各种卤化物，即式G-E-A-卤素的化合物，其中基团A、E和G如在式I化合物中定义且此外官能团可以经保护的形式或以前体基团的形式存在，诸如各种溴化物和碘化物，其通过与硼酸酯诸如硼酸三甲酯或硼酸异丙酯反应(cf.例如A.E.Smith et al.，Eur.J.Org.Chem. 2008，1458-1463；W.Li et al.，Org.Synth.2009，81，89-97)；或各种卤化物和二硼酸(四羟基二硼)或二硼酸酯诸如频哪醇酯(二(频哪醇合)二硼， 4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷)在钯催化剂的存在下 (cf.例如T.Ishiyama et al.，Tetrahedron 2001，57，9813-9816；G.A.Molander et al.，J.Am.Chem.Soc.2010，132，17701-17703)。鉴于硼酸和硼酸酯的广泛的合成用途，可商购获得大量的可用于制备本申请式I化合物的式III化合物和相关的硼酸和硼酸酯。
其中基团X为氯、溴或碘的式II化合物可根据用于芳族氯化、溴化和碘化的标准操作获得，例如经由N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺 (NBS)和N-碘琥珀酰亚胺(NIS)(cf.例如S.M.Maddox et al.，Org.Lett.2015， 17，1042-1045；R.H.Mitchell et al.，J.Org.Chem.1979，44，4733-4735；K. Rajesh et al.，J.Org.Chem.2007，72，5867-5869；G.K.S.Prakash et al.，J.Am. Chem.Soc.2004，126，15770-15776)。这些试剂也可用于在吡啶并[3，4-b]吲哚环系的其它位置诸如6位上引入卤素取代基，这取决于在各个起始化合物的取代方式和反应条件。例如，适当取代的式IV化合物可转化为式II化合物，其中基团Xa为氯、溴或碘，其通过用NCS、NBS或NIS(其在本申请中一起缩写为NXaS)例如在溶剂诸如水中在酸诸如盐酸、硫酸或磷酸的存在下在约 20℃至约100℃的温度处理。
Figure GDA0002198182090000361
类似地，其中基团R5a为氯、溴或碘的式IV化合物可通过用NXaS处理适当取代的式V化合物来获得，例如其中R5a为氯的式IV化合物通过用NCS 在水和盐酸中处理。
Figure GDA0002198182090000371
在式IIa、IV、IVa和V的化合物中的基团R1至R6和R10如在式I化合物中定义且此外官能团可以经保护的形式或前体基团的形式存在。然后其中 R5a为氯的式IV化合物可例如通过用NBS或NIS处理而转化为式II化合物，其中R5为氯且Xa为溴或碘，然后其可与式III化合物反应得到式I化合物，其中R5为氯。
式II化合物和用于制备式II化合物的相关化合物诸如式IV和V的化合物可根据文献中描述的或类似于文献中描述的方法的各种方法制备且它们中的许多是可商购得到的，诸如化合物哈尔碱(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚)、去甲哈尔碱(9H-吡啶并[3，4-b]吲哚)、6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、6-溴-9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚、6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚或6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。可用于制备式II化合物的熟知的方法以及相关化合物(其起始于吲哚前体，其继而可经文献中描述的各种方法得到)的实例为涉及以下的方法：Bischler-Napieralski型环化或Pictet-Spengler型环化以及包含在吲哚环系的2和3位上的两个氧代取代的基团的吲哚衍生物的环化。
由式VI的在吲哚环系的3位上携带任选取代的2-酰基氨基-乙基部分的适当取代的吲哚衍生物，式VII化合物可在Bischler-Napieralski型环化中通过用磷酰氯(三氯氧磷)或磷酰氯和五氧化二磷的混合物在升高的温度诸如约 60℃至约120℃例如约80℃的温度在惰性溶剂(诸如烃如苯或腈如乙腈)中或无溶剂的情况下处理来获得。然后将式VII化合物氧化或脱氢得到式VIII 化合物，其例如通过用硝基苯在升高的温度诸如在约回流温度处理，或通过用重铬酸钾在溶剂(诸如)中水和乙酸在升高的温度诸如在约溶剂的回流温度处理。
Figure GDA0002198182090000381
由式IX的在吲哚环系的3位上携带任选取代的2-氨基-乙基部分的适当取代的吲哚衍生物以及式X的醛，式XI化合物可在Pictet-Spengler型环化中例如在酸性条件下(诸如在水中在硫酸的存在下)在升高的温度诸如约65℃，或在醇(诸如乙醇)中在盐酸的存在下在升高的温度诸如在约溶剂的回流温度获得(cf.例如E.D.Cox et al.，Chem.Rev.1995，95，1797-1842)，然后将式XI 化合物氧化或脱氢得到式VIII化合物，其例如通过用重铬酸钾在溶剂(诸如水和乙酸)中在升高的温度诸如在约溶剂的回流温度处理，或通过用钯在溶剂(诸如二甲苯)中在升高的温度诸如在约溶剂的回流温度处理。
在式II化合物和相关化合物的另一合成方法中，将式XII的适当取代的吲哚衍生物(其可通过将在吲哚环系的3位上携带任选取代的2-氧代-乙基的吲哚衍生物用酰化剂在催化剂(诸如氯化锌)的存在下酰化来获得)环化为式 VIII化合物，其通过用氨源(诸如铵盐如乙酸铵)在溶剂(诸如乙酸)中在升高的温度诸如约60℃处理。
Figure GDA0002198182090000391
在另一合成方法中，将在2位上携带3-氟-吡啶-4-基的式XIII的苯胺衍生物(其可例如在Suzuki反应或另一Suzuki-型反应的条件下在过渡金属催化剂(诸如BDFP)的存在下由各种2-溴-苯胺和在4位上携带硼酸基团或非环状或环状硼酸酯基团(如在式II化合物中的式(Y-O)2-B-基团所定义)的3-氟-吡啶来获得)环化为式VIII化合物，其通过用碱(例如碱金属化合物诸如酰胺如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)在溶剂(诸如醚如四氢呋喃或二噁烷)中在约20℃至约30℃的温度或用另一环化剂处理(cf.P.Rocca et al.，Tetrahedron1993，49， 49-64；P.Rocca et al.，Tetrahedron 1993，49，3325-3342)。
Figure GDA0002198182090000392
在式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基团R3至R6和 R10如在式I化合物中定义且此外官能团可以经保护的形式或前体基团的形式存在。式VI、VII、VIII、X、XI、XII和XIII化合物中的基团R1a选自氢和(C1-C4)-烷基，在一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和C1-烷基且在另一个实施方案中为氢且在另一个实施方案中为 (C1-C4)-烷基例如C1-烷基。式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基团R2a选自氢、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和C1-烷基且在另一个实施方案中为氢且在另一个实施方案中为(C1-C4)-烷基例如C1-烷基。式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII 化合物中的基团Z选自氢、氯、溴、碘、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在一个实施方案中选自氢、氯、溴和碘，在另一个实施方案中选自氢、溴和碘，在另一个实施方案中选自氯、溴和碘，在另一个实施方案中选自溴和碘，在另一个实施方案中选自羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中其为氢且在另一个实施方案中其为溴。其中Z为氯、溴或碘的式VIII化合物为式II和 IIa化合物，其可用于与式III化合物的反应中得到式I化合物。其中Z为氢的式VIII化合物可转化为式II和IIa化合物，其可用于与式III化合物的反应中通过如上阐述的卤化得到式I化合物。其中Z为(C1-C4)-烷基-O-的式VIII 化合物可在裂解烷基醚的标准条件下转化为其中Z为羟基的式VIII化合物，例如通过用三溴化硼处理。其中Z为羟基的式VIII化合物可在标准条件下转化为式II化合物，其中基团X为磺酰基氧基例如三氟甲磺酰基氧基，其可通过将式VIII化合物用三氟甲磺酸酐处理来引入且所得的式II化合物可用于与式III化合物的反应中得到式I化合物。
如上所提及，式II、IIa、IV、IVa、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII 和XIII化合物中的基团R10如在式I化合物中定义且此外官能团可以经保护的形式或前体基团的形式存在且可由此为氢或不为氢且为任选取代的 (C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和任选取代的(C3-C7)-环烷基。不为氢的基团R10可存在于用于合成式I化合物的起始化合物中，或在合成过程中的任何阶段引入至例如本申请式II、IIa、IV、IVa、V或VIII化合物以及最终的式I化合物，其通过其中R10为氢的各个化合物与式XIV的亲电子化合物(例如烷化剂，若待引入代表R10的任选取代的烷基)反应，如由式IIb化合物的实例所示例说明，其为式IIa化合物，其中R10为氢且可通过与式XIV 化合物反应而转化为式IIc化合物。
Figure GDA0002198182090000401
式IIb和IIc化合物中的基团R1至R6和X如在式IIa化合物中定义。式 IIc和XIV化合物中的基团R10a选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1或2个相同或不同的选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。式XIV化合物中的基团L为可亲核取代的离去基团，诸如选自氯、溴和碘的卤素，或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或4-甲苯磺酰基氧基。式IIb化合物和式I、II、IV、IVa、V或VIII化合物(其中R10为氢)与式XIV化合物的反应可在针对亲电子化合物诸如烷化剂例如与氮杂环和其它氮化合物(其中氮原子上的氢原子可被基团诸如烷基替代)的反应的标准条件下进行。以更有利的方式，所述反应在碱(诸如碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属醇化物如乙醇钠或叔丁醇钠，或碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下在惰性溶剂(诸如酰胺如二甲基甲酰胺或N-甲基 -2-吡咯烷酮，或酮如丙酮或丁-2-酮，或醚如四氢呋喃或二噁烷)中在约20℃至约100℃的温度例如约20℃至约60℃的温度进行。在一个实施方案中，式 IIb化合物或式I、II、IV、IVa、V或VIII化合物(其中R10为氢)与式XIV化合物的反应在碱金属碳酸盐(如碳酸钾或碳酸铯)的存在下在溶剂(如二甲基甲酰胺)中在约20℃至约30℃的温度进行。
在另一方法中，式I化合物通过化合物(其已经如上所述由式II化合物和式III化合物制备)的化学修饰或官能团的引入或转化来制备。经化学修饰的化合物可为本申请式I化合物，以及并未涵盖在本申请式I化合物的定义中的化合物。所述化学修饰可在例如部分G-E-A-或基团R1至R6和R10中进行。所述化学修饰也可在合成式I化合物的另一阶段例如在式II化合物中进行。
例如，羟基可与羧酸在活化剂(诸如碳二亚胺或N，N′-羰基二唑)或另一常规的偶联剂的存在下反应，或与反应性羧酸衍生物诸如羧酸氯化物反应得到酰基氧基，即羧酸酯基。羟基可通过如下醚化：用卤素化合物例如溴化物或碘化物在碱(诸如碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下在惰性溶剂(诸如酰胺如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮，或酮如丙酮或丁-2-酮)中在约20℃至约120℃的温度进行烷基化，或用各种醇在Mitsunobu反应的条件下在膦(如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸衍生物如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的存在下在惰性溶剂(诸如醚如四氢呋喃)中进行烷基化。可将最初存在的醚基裂解，例如经由三溴化硼或酸，然后将所得的羟基转化为各种其它基团。通过与异氰酸酯的反应，可将羟基转化为N-取代的氨基甲酸酯。通过用卤化剂(诸如亚硫酰氯或卤化磷) 处理，可将羟基替换为卤素原子。
卤素原子也可根据文献中所述的各种其它操作引入。氟原子可经由试剂 (诸如二乙基氨基三氟化硫或N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐，以及类似地试剂)引入。卤素原子以及羟基(其在活化后转化为反应性离去基团诸如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或4-甲苯磺酰基氧基)可在取代反应中替换为各种基团，包括诸如以下的基团：氰基、三氟甲基、五氟乙基、羧酸、甲酰胺、氨基、烷基、芳基或杂环基团，其也可经过渡金属诸如经钯催化剂、镍催化剂或铜催化剂催化。通过卤素/金属交换以及通过氢/金属交换，例如通过用有机锂化合物处理且随后与广泛的亲电子试剂反应，可引入各种取代基。
羧酸酯基或氰基可在酸性或碱性条件下水解得到羧酸。氰基可部分水解得到伯酰胺。羧酸基团可活化或转化为如上所述的反应性衍生物且与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。已经通过酯基的皂化得到的羧酸基团可通过脱羧转化为氢原子，例如通过加热羧酸的金属盐。伯酰胺可脱水得到腈。羧酸基团、羧酸酯基、醛基或酮基可还原为醇，例如用氢化物复合物诸如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠还原，或与有机金属化合物诸如Grignard化合物反应，得到醇。羟基可氧化为氧代基团，例如经由氯铬酸吡啶鎓或Dess-Martin高碘烷试剂。
杂环中的氨基和适当的环氮原子可在对于酰基化或磺酰基化的标准条件下修饰，例如通过与活化羧酸或反应性羧酸衍生物如羧酸氯化物或羧酸酐或磺酰基氯反应。杂环中的氨基和适当的环氮原子可被烷基化，其通过与任选取代的烷基卤化物如烷基氯、烷基溴或烷基碘或磺酰基氧基化合物如甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基化合物通常例如在碱(诸如碳酸钾，碳酸铯，氢化钠或叔丁醇钾)的存在下反应，或通过羰基化合物在复合氢化物还原剂的存在下的还原胺化。硝基可用各种还原剂(诸如诸如硫化物、连二亚硫酸盐、铁、复合氢化物)或通过催化氢化还原为氨基。氰基和甲酰胺基团可还原为氨基-取代的甲基。烷基-S-基团或杂环中的杂原子可用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化得到亚砜部分(S(O))或砜部分(S(O)2)。
用于制备式I化合物的所有所述反应本身是已知的且可以本领域技术人员熟知的方式根据或类似于在标准文献中描述的操作进行，例如Houben-Weyl，Methods of OrganicChemistry，Thieme；或Organic Reactions， John Wiley&Sons；或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2.ed.(1999)，John Wiley&Sons，在本申请引用所述参考文献。如通常所应用且对于本领域技术人员所已知的，其可在某些情况下变得对于具体地改变反应条件或由各种试剂(其在原则上可在反应中采用)中选择特定试剂或采取特定措施以实现预期转化(例如使用保护基团技术)而言是必要的。
在制备式I化合物的过程中，为了减少或防止在合成步骤中的不预期反应或副反应，通常可有利地或必要地通过暂时保护适于特定合成问题的基团而阻断官能团，或使它们以前体基团的形式存在或引入它们且之后将其转化为预期的官能团。这应用于在合成式I化合物的过程中的所有反应，包括合成中间体以及合成起始化合物和构造块(buildingblock)。所述策略对于本领域技术人员而言是熟知的且描述于例如P.G.M.Wuts andT.W.Greene， Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，4.ed.(2007)，JohnWiley& Sons。前体基团的实例为氰基和硝基。如已经提及的，氰基可在之后的步骤中通过水解转化为羧酸衍生物或通过还原转化为氨基甲基且硝基可通过还原如催化氢化转化为氨基。可提及的保护基团的实例为苄基保护基团，例如羟基化合物的苄基醚和羧酸的苄基酯，所述苄基可由其通过在钯催化剂的存在下催化氢化移去；叔丁基保护基团，例如羧酸的叔丁酯或羟基的叔丁基醚，所述叔丁基可由其通过用三氟乙酸处理移去；酰基保护基团，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，其可通过酸或碱水解而再次裂解；或烷氧基羰基保护基团，例如氨基化合物的叔丁氧基羰基衍生物，其可通过用三氟乙酸处理而再次裂解。
在用于制备式I化合物的所有方法中，根据本领域技术人员已知的常规方法进行反应混合物的后处理和产物的纯化，例如将反应混合物用水淬灭、调节某些pH、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱法。作为可在合成式I化合物中采用的方法的另外的实例，可提及用于加速、促进或促成反应的微波辅助，以及可用于分离异构体混合物(其可出现于反应中)的分离技术如制备性高效液相色谱(HPLC)。同样地，针对产物的表征，使用常规方法诸如NMR、UV、IR和质谱。
本申请另一主题为在合成式I化合物中出现的新的起始化合物和中间体包括式II、IIa、IIb、IIc、III、IV、IVa、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII、 XIII和XIV的化合物及其盐以及它们作为合成中间体或起始化合物的用途，其中基团R1至R6、R1a、R2a、R5a、R10a、L、X、Xa、Y和Z如上定义，所述化合物具有任何其立体异构形式或任何比例的立体异构形式的混合物。实施方案的所有一般解释、具体说明以及如上给出的关于式I化合物的数字和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本申请主题具体地为本申请所述的新的特定起始化合物和中间体。无论它们是否描述为游离化合物和/或特定盐，它们(游离化合物形式和其盐形式)均为本申请主题且若描述了特定盐，其额外地包括该特定盐的形式。
本申请式I化合物及其药用盐刺激软骨发生和软骨形成且诱导关节软骨基质组分和SOX转录因子具体为SOX-5、SOX-6和SOX-9的形成且用作病理学病症的活性药物，在所述病症中软骨发生或软骨形成减少或不适当或期望刺激软骨发生或软骨形成或诱导关节软骨基质组分或SOX转录因子的形成(诸如在骨关节炎和如上或如下提及的其它疾病的治疗或预防中)。式I化合物的活性可在如下所述的测定中或在其它体外、离体或体内测定和本领域技术人员已知的模型中确定。为了对在不同试验中确定的化合物活性进行比较，鉴于在不同试验之间的软骨形成反应的天然生物变异，在测定诸如如下所述的那些中化合物活性的确定中，在所有试验中包括常规浓度的内参化合物且以相对于在其浓度的内参化合物的百分比计算化合物的活性诸如II型胶原诱导或蛋白多糖诱导。可使用任何活性化合物作为内参化合物，例如化合物1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基]-4，5-二氢-1H-噻吩并[3，4-g]吲唑 -6-甲酰胺，其已知为TD-198946(F.Yano et al.，Ann.Rheum.Dis.2013，72， 748-753)，或本申请化合物诸如实施例28的化合物。
由于其药理学性质，本申请化合物适用于治疗在以下进程中的所有病症：其中涉及降低的或不充分的软骨发生或软骨形成或SOX转录因子水平，包括例如在本申请引言中所述的适应症。本申请具体地涉及式I化合物或其药用盐在治疗例如以下中的用途：退行性关节障碍和退行性软骨改变包括骨关节炎、原发性骨关节炎、继发性骨关节炎、年龄相关性腐蚀手骨关节炎、骨关节病、类风湿性关节炎、关节失调综合征、脊椎关节强硬、关节创伤后的软骨分解，或半月板或髌骨损伤后的延长的关节固定或韧带撕裂和退行性椎间盘疾病；任何类型的纤维化和炎性过程；疼痛包括急性疼痛如损伤后的疼痛和术后疼痛，以及慢性疼痛如与慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛、背痛、与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛以及与炎症相关的疼痛；运动系统的慢性病症诸如炎性、免疫性或代谢性相关的疾病和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱；结缔组织病症诸如胶原病和伤口愈合紊乱。疾病诸如退行性关节障碍、退行性软骨改变、骨关节炎、关节失调综合征或退行性椎间盘疾病的治疗可在各种关节包括膝、髋、肩、肘关节以及手关节和椎间关节中进行且也包括以下方面：关节中的软骨或半月板再生和椎间盘再生。
疾病的治疗在本申请中一般地理解为以下含义：针对在有此需要的受试者中缓解、减轻或治愈的目的，治疗有机体的现存的病理学变化或功能障碍或治疗现存的症状；以及针对预防或抑制其出现或在其出现的情况下预防或抑制衰弱的目的，在对此敏感的受试者中和在需要所述预防或防护的受试者中预防或防护有机体的病理学变化或功能障碍或预防或防护症状。在本申请一个实施方案中，疾病的治疗是治疗现存的病理学变化或功能障碍，在另一个实施方案中，其为预防或防护病理学变化或功能障碍。疾病的治疗均可在急性情况和在慢性情况下出现。
式I化合物及其药用盐可因此在动物具体是哺乳动物且特别是人中使用，其作为以其本身的药物或药剂、与另一种的混合物或以药物组合物的形式使用。本申请主题也为用作药物的式I化合物及其药用盐。本申请主题也为药物组合物和药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药用盐作为活性成分(其具有用于期望用途的有效剂量)和药用载体(即一种或多种药用无毒的或无害的媒介物和/或赋形剂)以及任选地一种或多种其它药用活性化合物。
本申请主题也为式I化合物及其药用盐，其用于治疗如上或如下提及的疾病，包括治疗任何一种所提及的疾病，例如治疗退行性关节障碍、退行性软骨改变、纤维化、炎性过程或疼痛，其中疾病的治疗包括如上提及的其治疗和预防；或用作软骨发生或软骨形成的刺激剂或用作SOX转录因子的诱导剂。本申请主题也为式I化合物及其药用盐在制备用于治疗如上或如下提及的疾病的药物中的用途，包括治疗任何一种所提及的疾病，例如治疗退行性关节障碍、退行性软骨改变、纤维化、炎性过程或疼痛，其中疾病的治疗包括如上提及的其治疗和预防；或制备用于刺激软骨发生或软骨形成或诱导 SOX转录因子的药物中的用途。本申请主题也为治疗如上或如下提及的疾病的方法，包括治疗任何一种所提及的疾病，例如治疗退行性关节障碍、退行性软骨改变、纤维化、炎性过程或疼痛，其中疾病的治疗包括如上提及的其治疗和预防；以及用于刺激软骨发生或软骨形成或诱导SOX转录因子的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予有效量的至少一种式I化合物和/ 或其药用盐。本申请主题也为化合物8-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚及其药用盐，其用作药物、药物组合物和药剂，其包含化合物8-苯基-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚和/或其药用盐和药用载体；以及化合物8-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚及其药用盐，其用于治疗如上或如下提及的疾病，包括治疗任何一种所提及的疾病，例如治疗退行性关节障碍、退行性软骨改变、纤维化、炎性过程或疼痛，其中疾病的治疗包括如上提及的其治疗和预防；或用作软骨发生或软骨形成的刺激剂或SOX转录因子的诱导剂。
式I化合物及其药用盐以及包含它们的药物组合物和药物可肠内给药，例如经口服或直肠给药，其形式为丸剂、片剂、涂层片剂、包衣片剂、颗粒、硬和软名叫胶囊、溶液、浆液、乳剂、混悬剂、气雾剂混合物或栓剂；或肠胃外给药。肠胃外给药可如下进行：例如，静脉内、关节内、腹膜内、肌内或皮下，例如通过注射或输注，其形式为溶液、混悬剂、微囊剂、植入剂或棒或其它适当的制剂形式。给药也可例如局部、经皮或透皮以及以其它方式进行，给药的优选形式取决于具体情况的详细事项。针对向外部组织诸如向皮肤或口中的局部给药，可使用制剂诸如软膏剂、乳膏剂、洗剂、酊剂、粉末、溶剂、混悬剂、糊剂、明胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。适于经皮给药的药物制剂可可作为用于与接受者的表皮延长、紧密接触的膏药(plaster)给予。在软膏剂的情况下，活性成分可在石蜡或水可混溶的乳膏基质上采用且可配制活性成分得到具有水包油乳膏基质或油包水乳膏基质的乳膏。
本申请药物组合物以本身已知的且本领域技术人员所熟悉的方式制备，其通过将一种或多种药用惰性无机和/或有机媒介物和赋形剂与一种或多种式I化合物和/或其药用盐混合且使它们具有用于剂量和给药的适当形式，然后可将其用于人类药物或兽药。对于丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的产生，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。对于明胶胶囊和栓剂的产生，可使用例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油。对于溶液例如注射用溶液的产生或乳剂或浆液的产生，可使用例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油；且对于微囊剂、植入剂或棒的产生，可使用例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物组合物通常含有约0.5wt％至约90wt％的式I化合物和/或其药用盐。药物组合物中的式I的活性成分和/或其药用盐的量通常为每单位剂量约0.1mg至约 1000mg，例如约1mg至约500mg。取决于药物组合物的种类和具体情况的详细事项，所述量可偏离指定的量。
除了式I的活性成分和/或其药用盐以及媒介物或载体物质之外，药物组合物还可含有赋形剂、助剂或添加剂，例如，填充剂、崩解剂、粘合剂、乳化剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现贮库效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可含有两种或多种式I化合物和/或其药用盐。在药物组合物含有两种或多种式I化合物的情况下，单独的化合物的选择可针对药物组合物的特定的总体药理学分布。例如，具有较短作用持续时间的高效的化合物可与具有较低效力的长期作用的化合物混合。关于式I化合物中的取代基的选择所允许的灵活性导致了对所述化合物的生物学和物理化学性质的大量控制且由此允许选择所述期望的化合物。
当使用式I化合物治疗疾病时，剂量可在宽的限度内变化且对于医师而言常规和已知的是其适于在每个个体情况中的个体条件。其取决于例如所采用的具体化合物、待治疗的疾病的性质和严重度、给药的模式和方案，或所治疗的是急性还是慢性疾病或是否进行预防。适当的剂量可使用本领域技术人员已知的临床方法确定。一般地，在每日给药的情况下，实现在体重为约 75kg的成人中的期望结果的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，例如约0.1mg/kg至约50mg/kg，诸如约0.1mg/kg至约10mg/kg，在每种情况下所述剂量以mg/kg体重计。具体地在给药相对大量的情况下，每日剂量可分为若干个例如2、3或4个部分给药。在关节内给药的情况下(其通常在较长的时间间隔诸如每周一次、每两周一次或每月一次进行)，例如，每次给药的剂量一般地为约0.1mg/个关节至约100mg/个关节，例如约0.5mg/个关节至约50mg/个关节，诸如约1mg/个关节至约75mg/个关节。通常，取决于个体行为，其可能必然地向上或向下偏离指定的剂量。
本申请化合物也用作在涉及软骨发生或诱导SOX转录因子的测试或测定中的标准或参比化合物。针对例如在药物研究中的所述用途，所述化合物可以商购试剂盒的形式提供。例如，本申请化合物可用作测定中的参比化合物以比较其已知的活性与具有未知活性的化合物。此外，式I化合物可用作用于制备其它化合物的合成中间体，所述其它化合物具体为其它药用活性化合物，其可由式I化合物通过例如引入取代基或修饰官能团来获得。
以下实施例示例说明本申请。
实施例
所用的缩写如下解释或对应于通常的规定。
ACN 乙腈
BDFP 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
HEP 正庚烷
MeOH 甲醇
RT 保留时间
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
当含有碱性基团的实施例化合物通过在反相(RP)柱材料上的制备性高效液相色谱(HPLC)纯化且通常地所述洗脱剂为含有酸诸如三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物，它们通常部分地或完全地以其酸加成盐诸如与三氟乙酸的盐的形式获得，这取决于后处理诸如蒸发或冻干条件的详细内容。在实施例的标题中的名称以及结构式中，所述实施例化合物的三氟乙酸成分以及其它酸加成盐诸如盐酸盐的酸成分(分离出例如具有该形式的部分实施例化合物)通常未作具体说明。
反应通常在氩气作为保护气体进行。通常采用溶剂诸如二氯甲烷、乙醇、二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃等作为可商购得到的无水溶剂。″室温″是指 20℃至25℃的温度。微波辐射下的反应在Personal Chemistry Emrys Optimizer 微波合成器中在容量为0.5ml至20ml的容器中进行。溶剂通常在减压下在 35℃至45℃的温度在旋转蒸发器上蒸发。硅胶上的色谱法手动进行(快速色谱法)或经半自动柱系统诸如Companion(CombiFlash)或Flashmaster II(Jones Chromatography)支持。经制备性RP HPLC的纯化通常用直径为25mm或30mm且长度为250mm并填充有粒度为10μm的RP18硅胶的柱进行，其用含有三氟乙酸或盐酸的水和乙腈的梯度洗脱。
实施例化合物通常通过以下表征：分析性HPLC(在220nm和254nm 的紫外检测)和具有电喷射离子化(ESI)的质谱(MS)检测(LCUV/ESI-MS偶联； LC/MS)，以及1H核磁共振光谱(1H NMR)。LC/MS分析是基于在220nm和 254nm的UV色谱和来自不同离子化模式(例如ESI+，ESI-)的质谱的离子流 (其借助于预期的离子质量的离子提取)。1H NMR光谱在400MHz或500MHz 或600MHz以DMSO-d6作为溶剂在298K记录，除非另作说明。在NMR表征中，给出了化学位移δ(以ppm计)和多重性(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰， q＝四重峰，dd＝双二重峰，br＝宽峰)和峰的氢原子(H)数目。在LC/MS表征中，给出了如下具体说明的HPLC方法、以分钟计的保留时间(RT)以及一般地代表单一同位素质量的分子离子或相关离子(其取决于离子化模式而形成)的峰的质量-电荷比。在大多数情况下，离子化模式为阳离子电喷射离子化(ESI+) 且给出了离子[M+H]+的质量-电荷比。当未获得显著的[M+H]+峰时，给出了另一特征质量信号诸如[M+2H]++或与溶剂分子的加成化合物的离子或 [M-H]-(其取决于离子化模式而形成，诸如在后一离子的情况下的阴性电喷射离子化(ESI-))的质量-电荷比。
LC/MS表征中的HPLC方法的详细事项如下：
方法LCl
柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，2×50mm，整体柱；流速：2.0 ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度： 98％A：2％B(0.0min)至98％A：2％B(0.2min)至2％A：98％B(2.4min)至 2％A：98％B(3.2min)至98％A：2％B(3.3min)至98％A：2％B(4.0min)
方法LC2
柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，2×50mm，整体柱；流速：2.4 ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度： 98％A：2％B(0.0min)至98％A：2％B(0.2min)至2％A：98％B(2.4min)至 2％A：98％B(3.2min)至98％A：2％B(3.3min)至98％A：2％B(4.0min)
方法LC3
柱：Waters UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；温度 55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA，洗脱剂B：ACN+0.035％FA；梯度：95％A：5％B(0.0min)至5％A：95％B(1.1min)至5％A：95％B(1.7min)至 95％A：5％B(1.8min)至95％A：5％B(2.0min)
方法LC4
柱：Waters UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；温度 55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA，洗脱剂B：ACN+0.035％FA；梯度： 95％A：5％B(0.0min)至5％A：95％B(2.0min)至5％A：95％B(2.6min)至 95％A：5％B(2.7min)至95％A：5％B(3.0min)
方法LC5
柱：Waters UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；温度 55℃；洗脱剂A：水+0.05％FA，洗脱剂B：ACN+0.035％FA；梯度： 98％A：2％B(0.0min)至5％A：95％B(2.0min)至5％A：95％B(2.6min)至 98％A：2％B(2.7min)至98％A：2％B(3.0min)
方法LC6
柱：Waters UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm；流速：0.9ml/min；温度 55℃；洗脱剂A：水+0.1％FA，洗脱剂B：ACN+0.08％FA；梯度： 95％A：5％B(0.0min)至5％A：95％B(1.1min)至5％A：95％B(1.7min)至 95％A：5％B(1.8min)至95％A：5％B(2.0min)
方法LC7
柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，2.5μm；流速：1.6ml/min；温度 30℃；洗脱剂A：水+0.1％FA，洗脱剂B：ACN+0.08％FA；梯度： 97％A：3％B(0.0min)至2％A：98％B(18.0min)至2％A：98％B(19.0min)至 97％A：3％B(19.5min)至97％A：3％B(20.0min)
方法LC8
柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，2.5μm；流速：1.3ml/min；温度 30℃；洗脱剂A：水+0.1％FA，洗脱剂B：ACN+0.1％FA；梯度： 97％A：3％B(0.0min)至40％A：60％B(3.5min)至2％A：98％B(4.0min)至 2％A：98％B(5.0min)至97％A：3％B(5.2min)至97％A：3％B(6.5min)
方法LC9
柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；温度 50℃；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度： 95％A：5％B(0.0min)至95％A：5％B(0.2min)至5％A：95％B(2.4min)至5％A：95％B(3.5min)至95％A：5％B(3.6min)至95％A：5％B(4.5min)
方法LC10
柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，2.5μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度：95％A：5％B(0.0min)至 95％A：5％B(0.3min)至5％A：95％B(3.5min)至5％A：95％B(4.0min)至 95％A：5％B(4.5min)
方法LC11
柱：YMC-Pack Jsphere H80，2.1×33mm，4.0μm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度：98％A：2％B(0.0min) 至98％A：2％B(1.0min)至5％A：95％B(5.0min)至5％A：95％B(6.25min)
方法LC12
柱：YMC-Pack Jsphere H80，2.1×33mm，4.0μm；流速：0.9ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：MeOH+0.05％TFA；梯度：98％A：2％B(0.0min) 至98％A：2％B(1.0min)至5％A：95％B(5.0min)至5％A：95％B(6.25min)
方法LC13
柱：Phenomenex Luna C18，2.0×10mm，3.0μm；流速：1.1ml/min；室温；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN；梯度：93％A：7％B(0.0min)至 5％A：95％B(1.2min)至5％A：95％B(1.4min)至93％A：7％B(1.45min)
方法LC14
柱：Phenomenex Luna C18，2.0×10mm，3.0μm；流速：1.1ml/min；室温；洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：ACN；梯度：93％A：7％B(0.0min)至 5％A：95％B(1.0min)至5％A：95％B(1.45min)至93％A：7％B(1.5min)
用于中间体合成的示例性操作
中间体1. 8-溴-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000511
a)6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将N-氯琥珀酰亚胺(9.78g，73.29mmol)避光按份加至去甲哈尔碱盐酸盐(10.0g，48.86mmol)在水(100ml)和1M盐酸(100ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜且随后在冰(0℃至5℃)中冷却下搅拌2h。在用水(50ml)稀释后，将析出物抽吸滤出，用水洗涤并在干燥箱中干燥。得到7.1g(76％)标题化合物。
LC/MS(方法LC10)：RT＝2.26min；m/z＝203.1[M+H]+
b)8-溴-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.5g，2.09mmol)置于水(10ml)和1M盐酸(10ml)中。避光按份加入N-溴琥珀酰亚胺(0.37g，2.09mmol)。将混合物在室温搅拌。1.5天后，完成向产物的转化，如通过由LC/MS监测的反应所示。将析出物抽吸滤出，用水洗涤并在干燥箱中干燥，得到642mg标题化合物，其为其盐酸盐形式。
LC/MS(方法LC10)：RT＝2.16min；m/z＝281.0[M+H]+
中间体2. 8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000521
a)6-氯-9-环丙基甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(2.0g，9.87mmol)置于DMF(40ml)中并用碳酸铯(8.04g，24.68mmol)和环丙基甲基溴(1.33g，0.965ml，9.87mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物与水(20ml)混合并用EA(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。得到2.5g(99％)标题化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT＝0.93min；m/z＝257.2[M+H]+
b)8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-氯-9-(环丙基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.5g，1.94mmol)置于水(4.78ml)和1M盐酸(4.78ml)中。避光按份加入N-溴琥珀酰亚胺(0.52g， 2.92mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入另外的N-溴琥珀酰亚胺(0.52g， 2.92mmol)并将混合物在室温搅拌1天，当反应监测显示完全转化为产物。将混合物用EA(3×20ml)萃取，将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液振摇，将有机相经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。得到516mg粗产物，将其经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥，得到169mg(19％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.21min；m/z＝334.9[M+H]+
中间体3. 8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000531
a)6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将N-氯琥珀酰亚胺(1.92g，54.32mmol)避光按份加至哈尔碱(2.50g， 13.72mmol)在水(60ml)和1M盐酸(60ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜且随后在冰(0至5℃)中冷却下搅拌2h。经LC/MS监测的反应显示完全转化为产物。将析出物抽吸滤出，用水洗涤并在50℃在干燥箱中干燥，得到 2.2g(64％)标题化合物，其为其盐酸盐形式。
LC/MS(方法LC10)：RT＝2.35min；m/z＝217.0[M+H]+
b)8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸盐(10.00g，39.51mmol)置于水(250ml)和1M盐酸(250ml)中。避光按份加入N-溴琥珀酰亚胺(7.03g， 39.51mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入另外的N-溴琥珀酰亚胺(0.52g， 2.92mmol)并将混合物在室温搅拌1天。监测的反应显示完全转化为产物且已经形成精细淡黄色析出物。在冰水中冷却2h后，将析出物抽吸滤出并在 45℃在减压下干燥为恒定重量，得到13.00g(99％)标题化合物，其为其盐酸盐形式。
LC/MS(方法LC11)：RT＝2.52min；m/z＝295.1[M+H]+
中间体4. 8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000532
将8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(4.22g，12.71mmol)置于DMF(40ml)中并用碳酸铯(10.35g，31.78mmol)和环丙基甲基溴(1.72g， 12.71mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。经LC/MS监测的反应显示完全转化为产物。将混合物与水(20m1)混合并用EA(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。得到4.2g粗产物，将其经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥，得到2.22g(50％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.13min；m/z＝349.0[M+H]+
中间体5. 6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000541
a)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将85％磷酸(155ml)加至6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸盐(13.1 g)中。搅拌30min后，加入额外的磷酸(60ml)。冷却至0℃后，6h内加入3 份N-碘琥珀酰亚胺(12.8g)。在黑暗中在室温搅拌16h后，加入另外的N- 碘琥珀酰亚胺(3.0g)。搅拌24h后，将反应混合物加至冰和水(600ml)的搅拌混合物中。30min后，将析出物滤出并用冰水洗涤。然后将10N氢氧化钠溶液加至滤液中并将pH调节至10。将新形成的析出物抽吸滤出并与第一析出物混合。将水加至混合的析出物中，并将pH用10N氢氧化钠溶液调节至 9。搅拌1h后，将固体抽吸滤出，用丙酮(250ml)处理并再次抽吸滤出。将该操作用乙醚重复两次，并将所得的固体在38℃真空干燥。然后将固体溶于 MeOH，同时添加一些DMF，并吸附于硅胶上。除去溶剂后，将硅胶置于填充有硅胶的布氏漏斗的顶部。将硅胶首先用DCM洗涤以除去杂质，然后用 DCM和MeOH的混合物(20∶1)洗涤。将DCM/MeOH滤液真空浓缩并将残留物用含有一些丙酮的乙醚处理。将固体抽吸滤出并真空干燥，得到10g标题化合物。
LC/MS(方法LC13)：RT＝0.74min；m/z＝343.0[M+H]+
中间体6. 6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000551
b)6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3.00g，8.76mmol)溶于 DMF(25ml)，并在搅拌下加入碳酸铯(7.13g，21.89mmol)和碘乙烷(858μl， 10.51mmol)。在氩气气氛下搅拌16h后，加入水和DCM。相分离后，将水相用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(95∶5))得到2.1g标题化合物。
LC/MS(方法LC14)：RT＝0.87min；m/z＝371.1[M+H]+
中间体7. 6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000552
a)6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将哈尔碱(2g)混悬于2M盐酸(60ml)中并在搅拌下加入N-溴琥珀酰亚胺(2.15g)。搅拌16h后，将反应混合物在冷却下用2N氢氧化钠溶液设置为pH 9。然后加入EA，分离各相，并将水相用EA萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化 (DCM/MeOH(梯度))得到1.69g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.35min；m/z＝261.1[M+H]+
b)6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将磷酸(25ml)加至6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.56g)，随后加入 N-碘琥珀酰亚胺(1.61g)。将混合物在室温在黑暗中搅拌16h。然后在冷却下将混合物用10M氢氧化钠溶液调节至pH 9。加入EA并分离各相，并将水相用EA萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(1∶0至0∶1，梯度))得到1.39g标题化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.05min；m/z＝387.0[M+H]+
中间体8. 6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000561
6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(700mg)溶于DMF(10ml)，并在搅拌下加入碳酸铯(1.47g)和碘乙烷(180μl)。在氩气气氛下搅拌2h后，加入额外的碘乙烷(180μl)并继续搅拌额外的2h。然后加入水和EA。分离各相，并将水相用EA萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(梯度))得到650mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.65min；m/z＝415.0[M+H]+
中间体9. 6-氯-8-碘-1，9-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000562
将6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1g)溶于DMF(10ml)，并在搅拌下加入碳酸铯(2.38g)和碘甲烷(220μl)。在氩气气氛下搅拌16h后，加入水和DCM。相分离后，将水相用DCM萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化 (DCM/MeOH(梯度))得到440mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.38min；m/z＝357.0[M+H]+
中间体10. 8-溴-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000563
标题化合物由哈尔碱类似于中间体3和4的合成使用溴乙烷合成。
LC/MS(方法LC12)：RT＝3.32min；m/z＝323.0[M+H]+
中间体11. 8-溴-6-氯-9-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000571
标题化合物由去甲哈尔碱类似于中间体3和4的合成使用溴乙烷合成。
LC/MS(方法LC10)：RT＝2.73min；m/z＝309.0[M+H]+
中间体12. 8-溴-6-氯-1-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000572
a)1-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将催化量的钯/炭(ca.100mg)加至1-异丙基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚(3.00g，14mmol)在二甲苯(20ml)中的溶液并将混合物在150℃搅拌7天。将催化剂与反应混合物分离，同时经硅胶层趁热滤过，并将硅胶层用少量的MeOH洗涤。将合并的有机相浓缩并得到2.280g(77％)标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC/MS(方法LC6)：RT＝0.89min；m/z＝209.1[M-H]-
b)6-氯-1-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将N-氯琥珀酰亚胺(1.74g，12.00mmol)避光按份加至1-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(2.28g，13.72mmol)在2M盐酸(100ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。按份加入另外的N-氯琥珀酰亚胺(0.5g，3.82mmol)，并将混合物搅拌1天。经LC/MS监测的反应显示完全转化为产物。将混合物用水(200ml)稀释，用浓氢氧化钠水溶液中和并用EA振摇。分离有机相，经硫酸镁干燥并浓缩得到2.60g(定量收率)标题化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT＝0.98min；m/z＝245.1[M+H]+
c)8-溴-6-氯-1-异丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将N-溴琥珀酰亚胺(2.73g，15.33mmol)避光按份加至6-氯-1-异丙基-9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚(2.50g，10.22mmol)在2M盐酸(40ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。经LC/MS监测的反应显示完全转化为产物。将混合物用2 M氢氧化钠水溶液中和并用EA振摇。分离有机相，经硫酸镁干燥并浓缩得到3.30g(定量)粗标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.06min；m/z＝323.0[M+H]+
中间体13. 8-溴-6-氯-1-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000581
标题化合物由1-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚类似于合成中间体12的方法来合成。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.04min；m/z＝309.0[M+H]+
中间体14. 8-溴-9-丁-2-炔基-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000582
将8-溴-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(2.0g，7.1mmol)在DMF(28ml)中的溶液用碳酸铯(5.79g，17.76mmol)和1-溴-丁-2-炔(0.95g，7.1mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。经LC/MS监测的反应显示未转化为产物。额外添加两份1-溴-2-丁炔化合物，每次1当量，并将混合物搅拌若干天。将混合物与水(10ml)混合并用EA(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。将产物经制备性RPHPLC 纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥。得到809mg(25％) 标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.74min；m/z＝333.1[M+H]+
中间体15. 8-溴-6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000583
将8-溴-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(5.2g，21.75mmol)在DMF(41ml)中的溶液用碳酸铯(17.72g，54.38mmol)和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(5.30g，22.84mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。经LC/MS监测的反应显示完全转化为产物。将混合物与水(20ml)混合并用EA(3×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。将粗产物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥。得到1g(13％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC2)：RT＝1.33min；m/z＝363.0[M+H]+
中间体16. 8-溴-6-氯-9-(2-甲氧基乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000591
将8-溴-6-氯-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.0g，3.55mmol)在DMF(10ml)中的溶液用碳酸铯(3.4g，17.76mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.59g，4.26mmol)处理。将混合物在超声浴中处理1h，然后在室温搅拌3天。将固体抽吸滤出，并浓缩滤液。将粗产物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥。得到0.56g(35％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.14min；m/z＝339.0[M+H]+
中间体17. 6-氯-8-碘-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000592
a)1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
在室温将水(150ml)加至4-甲基-DL-色氨酸(1.5g)。在冰冷却下，加入浓硫酸(400μl)和乙醛(585μl)。将混合物加热至65℃且保持1.5h。然后加入乙酸(12ml)和第一份重铬酸钾(30mg)。加热至回流后，加入额外的6份重铬酸钾(30mg)直到LC/MS控制显示起始物质完全消失。冷却后，加入饱和碳酸钠溶液，随后加入固体碳酸钠以中和溶液。然后加入EA，分离各相并将水相用EA萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到677mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.03min；m/z＝197.1[M+H]+
b)6-氯-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
在搅拌下在室温将2N HCl(30ml)加至1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(677mg)中，随后加入N-氯琥珀酰亚胺(517mg)。继续搅拌1h。静置过夜后，将反应混合物的pH经10M氢氧化钠溶液在冰冷却下调节至pH 9。然后加入EA，分离各相并将水相用EA萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA)得到515mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.20min；m/z＝231.1[M+H]+
c)6-氯-8-碘-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将磷酸(18ml)加至6-氯-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg)中，随后加入N-碘琥珀酰亚胺(512mg)，并将混合物在室温在黑暗中搅拌2.5h。然后加入另外的N-碘琥珀酰亚胺(51mg)并继续搅拌20h。将反应混合物倒入冰水中并将pH经10M氢氧化钠溶液调节至9。将析出物抽吸滤出并将 EA加至滤液。分离各相并将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/乙醇(梯度))。合并含有产物的馏分并浓缩，并将残留物冷冻干燥，得到683mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.38min；m/z＝356.9[M+H]+
中间体18. 8-溴-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000601
a)N-(2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺
通过如下将2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基胺盐酸盐(3.6g)转化为游离碱：用1M氢氧化钠溶液和DCM处理，分离各相，将水相用DCM萃取，并经硫酸钠干燥合并的DCM相，滤过并真空浓缩。将胺混悬于无水DCM(60 ml)，并加入三乙胺(2.42ml)。将混合物冷却至-40℃后，在搅拌下加入乙酰氯(1.03ml)。在-30℃保持30min后，将反应混合物倒入冰水(100ml)。将DCM 真空除去，并将剩余的水相用EA萃取三次。将合并的EA相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到4.74g粗标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.74min；m/z＝293.2[M-H]-
b)8-溴-1，6-二甲基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将N-(2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(4.27g)溶于无水 ACN(50ml)中，并加入磷酰氯(6.62ml)和五氧化二磷(14.38g)。加热至80℃后，将反应混合物在该温度搅拌2h。然后加入冰并将混合物的pH用2M氢氧化钠溶液调节至9。将该水性混合物用EA(三次)萃取，并将合并的EA相干燥，滤过并真空浓缩。将残留物溶于DCM中，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，干燥，滤过并真空浓缩得到2.1g标题化合物。将原始水相额外地用DCM(三次)萃取，并将合并的DCM相干燥，滤过并真空浓缩得到额外的0.91g标题化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT＝2.81min；m/z＝277.1[M+H]+
c)8-溴-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将8-溴-1，6-二甲基-4，9-二氢-3H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3g)混悬于硝基苯(25ml)并加热至220℃。30min后，将反应混合物冷却至室温并将硅胶色谱纯化(首先用HEP，然后用DCM/MeOH 9∶1)。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将残留物进行另外的硅胶色谱纯化(用DCM/MeOH(梯度))。合并含有产物的馏分并真空浓缩得到1g标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.44min；m/z＝275.1[M+H]+
中间体19. 8-溴-9-乙基-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000611
将8-溴-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1g)溶于DMF(8ml)，并在搅拌下加入碳酸铯(2.96g)和碘乙烷(350μl)。在氩气气氛下搅拌3h后，加入水和EA。分离各相并将水相用EA萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH)得到：740 mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.59min；m/z＝303.2[M+H]+
中间体20. 6-溴-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000621
a)1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮
在氩气下将2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.00g， 13.75mmol)溶于THF(60ml)并将溶液冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入甲基溴化镁在THF中的溶液(27.49ml，27.49mmol)。2h后，加入第二份甲基溴化镁溶液(27.49ml，27.49mmol)并在3h后，加入第三份甲基溴化镁溶液(27.49ml， 27.49mmol)。然后加入氯化铵水溶液，随后加入EA。分离各相，并将有机相用水和盐水洗涤，干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化 (HEP/EA(梯度))得到2.35g标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.56min；m/z＝174.1[M+H]+
b)1-(2-Acetyl-1H-吲哚-3-基)丙-2-酮
在氩气气氛下将1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(2.34g，13.5mmol)溶于乙醚(35 ml)。在搅拌下在0℃将溶液缓慢加至氯化锌(2.76g，20.26mmol)在乙醚(50ml) 中的溶液。继续搅拌30min，然后加入乙酰氯(1.92ml，27.02mmol)。搅拌3h 后，加入冰水，随后加入氯化铵水溶液和EA。分离各相，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(梯度))得到1.39g标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.58min；m/z＝216.1[M+H]+
c)1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将1-(2-Acetyl-1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(1.38g，6.41mmol)溶于乙酸(15ml) 并加入乙酸铵(988mg)。在60℃搅拌1h后，将反应混合物在冰浴中冷却至 0℃，将pH用2M氢氧化钠溶液设置为9，并将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化 (DCM/MeOH(梯度))得到810mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.06min；m/z＝197.1[M+H]+
d)6-溴-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
在搅拌下在室温将2N盐酸(35ml)加至1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(812mg，4.14mmol)中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(810mg，4.55mmol)。继续搅拌16h。然后在冰冷却下将反应混合物的pH用10M氢氧化钠溶液调节至pH 9，加入EA，分离各相，并将水相用EA萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到1.17g标题化合物。
e)6-溴-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将磷酸(18ml)加至6-溴-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1.14g， 4.14mmol)中，随后加入N-碘琥珀酰亚胺(1.05g，4.56mmol)，并将反应混合物在室温在黑暗中搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水中，并将pH用10M氢氧化钠溶液调节至9。将析出物抽吸滤出，并将EA加至滤液中。分离各相并将水层用EA萃取三次。将析出物用EA搅拌15min，抽吸滤出并用另外的EA洗涤。将合并的EA相溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(梯度))得到480mg标题化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.25min；m/z＝400.9[M+H]+
中间体21. 6-溴-9-乙基-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000631
将6-溴-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(475mg，1.18mmol)溶于DMF(5ml)中，并在搅拌下加入碳酸铯(965mg)和碘乙烷(114μl)。在氩气气氛下搅拌16h后，加入水和DCM。分离各相，并将水相用DCM萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(梯度))得到470mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.66min；m/z＝428.9[M+H]+
中间体22. 8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚
Figure GDA0002198182090000632
a)2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)苯胺
将2，6-Di溴-4-氯苯胺(6.5g)溶于DME(180ml)和水(60ml)的混合物中。加入碳酸钠(9.66g)后，将烧瓶用氩气冲洗并将混合物加热至回流。将3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(5.13g)和BDFP(1.86g)混悬于无水DMF(40ml)并历时5h经注射泵加至反应混合物。2h后，将另外的 BDFP(0.186g)分开加至反应混合物。当加入完成时，将混合物冷却，滤过并真空浓缩，并将EA和饱和碳酸氢钠溶液加至残留物中。分离各相，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化 (HEP/EA(1∶0至2∶1))。得到2.02g标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.95min；m/z＝301.0[M+H]+
b)2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺
将2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)苯胺(500mg)溶于DMF(10ml)，并加入氢氧化铯(750mg)。用氩气冲洗后，加入3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(330mg) 并将反应混合物在室温搅拌64h。然后将饱和碳酸氢钠溶液和EA加至混合物中。分离各相并将水相用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(梯度))得到284mg标题化合物和235mg 8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(步骤c的化合物))。
LC/MS(方法LC5)：RT＝2.04min；m/z＝385.1[M+H]+
c)8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺(282mg)溶于THF(20ml)中，用氩气冲洗，并在搅拌下加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(0.73ml，0.73mmol在THF中)。2h后，加入另外的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(0.73ml)，并继续搅拌16h。然后加入饱和氯化铵溶液，随后加入EA，并分离各相。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(梯度))得到176mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.63min；m/z＝365.1[M+H]+
合成式I化合物的示例性操作
实施例1. 6-氯-9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000651
在氩气气氛下在25ml具有回流冷凝器的双颈烧瓶中将四(三苯基膦)钯 (0)(40.45mg)加至8-溴-6-氯-9-乙基-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.31g，1mmol)在脱气的甲苯(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10min，然后用3-吡啶-硼酸 (147.5mg，1.2mmol)在乙醇中的溶液和碳酸钠水溶液(2M，0.7ml)处理，并在100℃搅拌8h。加入水(10ml)后，将混合物用EA(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将剩余的固体用 ACN/TFA(9∶1)处理并将不溶部分滤出。将滤液浓缩并将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干得到65mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC10)：RT＝2.15min；m/z＝308.0[M+H]+
实施例2. 6-氯-8-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000652
在氩气下将脱气的DME(25ml)和脱气的水(8ml)装入25ml微波反应烧瓶中。加入8-溴-6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(500mg， 1.38mmol)、碳酸钠(583mg，5.50mmol)、1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(588mg，2.06mmol)和BDFP(224mg，0.28mmol)，并将混合物在微波装置中在130℃处理11min。将反应混合物浓缩并将残留物经制备性RP HPLC纯化。得到510mg(67％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC3)：RT＝1.08min；m/z＝442.0[M+H]+
实施例3. 9-(丁-2-炔基)-6-氯-8-(2，6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000661
使8-溴-9-丁-2-炔基-6-氯-吡啶并[3，4-b]吲哚(385mg，0.86mmol)、碳酸铯(560mg，1.72mmol)、2，6-二氯吡啶-3-硼酸频哪醇酯(471mg，1.72mmol)和 BDFP(201mg，0.25mmol)反应并将反应混合物以类似于针对实施例47的化合物所述进行后处理得到84mg(16％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC12)：RT＝3.62min；m/z＝400.1[M+H]+
实施例4. 2-(6-氯-8-(2，6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)乙腈
Figure GDA0002198182090000662
将6-氯-8-(2，6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(324mg，0.7mmol) 置于DMF(2ml)中并用碳酸钾(242mg，1.75mmol)和溴乙腈(85mg，0.7mmol) 处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后与水(5ml)混合并用EA(3×10ml)萃取。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并滤过，并减压除去溶剂。将粗产物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，浓缩并冻干。得到36mg(10％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝0.99min；m/z＝387.1[M+H]+
实施例5. 6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000671
在微波容器中将6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg) 溶于DME(6ml)和水(2ml)中，并加入碳酸钠(204mg)、3-((4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(137mg)和BDFP(79mg)。将混合物在100℃在微波烘箱中处理10min。然后加入另外的3-((4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(69mg)并将混合物再次在100℃在微波烘箱中处理10min。冷却后，将混合物滤过并将滤液真空浓缩。在加入饱和碳酸氢钠溶液后，将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。在经制备性RP HPLC纯化后，合并含有产物的馏分并冻干。得到145mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。在将饱和碳酸氢钠溶液加至60mg该盐后，将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物用水处理并加入一些ACN。冻干后，得到48mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.27min；m/z＝446.2[M+H]+
实施例6和7. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑 -3-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[2-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
在微波容器中将6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚(150mg)溶于无水DMF(3ml)中并在搅拌下加入碳酸铯(470mg)和3-(溴甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(161mg)。在100℃在微波烘箱中在将该混合物处理 1h后，将混合物冷却并加入另外的3-(溴甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(54mg)。在100℃在微波烘箱中保持另外的1.5h后，将混合物冷却，滤过并真空浓缩。在加入饱和碳酸氢钠溶液后，将混合物用DCN萃取四次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。在经制备性RP HPLC纯化后，合并含有两种异构产物的每种的馏分并冻干。
实施例6. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000681
得到以其与三氟乙酸的盐的形式的91mg标题化合物，其中将60mg 用碳酸氢钠处理，如在实施例5中所述，得到41mg游离碱。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.16min；m/z＝416.2[M+H]+
实施例7. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[2-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000682
得到以其与三氟乙酸的盐的形式的69mg标题化合物，其中将51mg 用碳酸氢钠处理，如在实施例5中所述，得到24mg游离碱。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.16min；m/z＝416.2[M+H]+
实施例8. 6-氯-1，5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000683
标题化合物以类似于实施例27的化合物的合成在两个微波容器中来合成。在每次运行中使用170mg 6-氯-8-碘-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和 116mg 4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基硼酸。将反应混合物在100℃在微波烘箱中处理10min。在HPLC纯化后，合并含有产物的馏分并浓缩以除去ACN，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。将混合物用EA萃取两次并将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物用乙醇和水处理以形成乳状混悬液，将其搅拌1h。然后将浆液真空浓缩并在高真空干燥过夜。得到190mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.56min；m/z＝407.1[M+H]+
实施例9. 6-氯-8-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000691
将6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(320mg)溶于DME(9 ml)和水(3ml)的混合物中。在加入碳酸钠(370mg)后，将反应混合物用氩气冲洗。加热至回流后，历时4h经注射泵将1，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(192mg)和BDFP(70mg)在无水DMF(3ml)加至反应混合物中。1h后，将额外部分的7mg BDFP加至反应混合物中。当经注射泵的加入完成时，将混合物冷却，滤过并真空浓缩。将粗产物首先经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(梯度))然后经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到187mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。在将饱和碳酸氢钠溶液加至157mg该盐后，将混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到80mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.40min；m/z＝339.2[M+H]+
实施例10. 2-(4-[6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇
Figure GDA0002198182090000692
将2-(4-(6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯(238.1mg，0.55mmol)溶于MeOH(4ml)中并加入2当量的甲醇钠(25％在MeOH中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌2h。将溶剂真空除去并将残留物经HPLC纯化。将所得的产物溶于EA，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并将有机相干燥并真空浓缩。将残留物由HEP/EA重结晶得到72.5mg 标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.32min；m/z＝395.3[M+H]+
实施例11. 6-氯-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000701
将6-氯-8-(1H-吡唑-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(130mg)溶于无水DMF(10ml)中，加入苯基硼酸(68mg)、乙酸铜(II)(76mg)和吡啶(66mg)并将所得的混合物搅拌2h。在室温静置过夜后，将混合物滤过并真空浓缩。将残留物经RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到 41mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.77min；m/z＝427.2[M+H]+
实施例12. 4-(6-氯-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002198182090000702
将6-氯-8-(1H-吡唑-4-基)-9-(2，2，2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(94.0mg，0.27mmol)溶于无水DCM(5ml)和N-乙基-二异丙基胺(34.64mg， 0.27mmol，50.0μl)中，加入一缩二碳酸二叔丁酯(58.49mg，0.27mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.27mg，30.0μmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后加入额外的各0.5当量的N-乙基-二异丙基胺、一缩二碳酸二叔丁酯和4-二甲基氨基吡啶，并将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，分离有机相，干燥，并将溶剂真空除去。将残留物经MPLC纯化(用HEP/EA)。得到68.0mg标题化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.24min；m/z＝451.0[M+H]+
实施例13. 6-氯-1-甲基-8-[4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000711
向微波反应容器中装入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(250mg)、碳酸钠(310mg)、4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]-苯硼酸频哪醇酯(229mg)、 BDFP(119mg)、DME(7.5ml)和水(2.5ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min 后，将反应混合物滤过并将碳酸氢钠的饱和溶液和DCM加至滤液中。相分离后，将水相用DCM萃取两次。将合并的DCM相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将剩余的水溶液冻干。将残留物用碳酸氢钠饱和溶液和DCM处理。相分离后，将水相用DCM萃取两次。合并的DCM相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到207mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.63min；m/z＝403.2[M+H]+
实施例14. 8-(4-甲氧基-苯基)-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000712
将8-溴-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)溶于DME(9ml)和水 (3ml)的混合物中。在加入碳酸钠(310mg)后，将反应混合物用氩气冲洗。加热至回流后，历时3h经注射泵将4-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(255mg)和 BDFP(119mg)在无水DMF(4ml)中的混合物加至反应混合物中。1h后，将额外部分的59mg BDFP加至反应混合物中。当经注射泵的加入完成时，将混合物冷却，滤过并真空浓缩。将粗产物溶于EA中，并将EA相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到30mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.63min；m/z＝303.2[M+H]+
实施例15. 9-乙基-1，6-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000721
向微波反应容器中装入8-溴-9-乙基-1，6-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)、碳酸钠(280mg)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2- 基)-1H-吡唑(206mg)、BDFP(108mg)、DME(9ml)和水(3ml)。在130℃在微波烘箱中保持12min后，将混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物溶于 EA中。将所得的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到7mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.43min；m/z＝305.2[M+H]+
实施例16. 6-溴-1，3-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000731
向微波反应容器中装入6-溴-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)、1-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙基)-1H-吡唑(157mg)、BDFP(81mg)、碳酸钠(211mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min后，将混合物冷却并加入饱和碳酸氢钠溶液，随后加入DCM。分离各相并将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到162mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.67min；m/z＝461.2[M+H]+
实施例17. 6-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-3-甲氧基-吡啶-2-基胺
Figure GDA0002198182090000732
向微波反应容器中装入6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(250mg)、6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基硼酸(860mg)、BDFP(111mg)、碳酸钠 (71mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min后，将混合物冷却并滤过。将1N盐酸加至滤液中，将其用DCM洗涤两次。将水相用1N氢氧化钠溶液设置为pH 9并用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将水性残留物冻干得到50mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.42min；m/z＝367.2[M+H]+
实施例18. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(3-苯基-异噁唑-5-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000741
向微波反应容器中装入6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)、3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)异噁唑(176mg)、 BDFP(89mg)、碳酸钠(286mg)、DME(8ml)和水(3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min后，将混合物冷却，滤过，并将饱和碳酸氢钠溶液、随后 DCM加至滤液中。分离各相并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将剩余的水溶液冻干得到178mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将135mg该盐用饱和碳酸氢钠溶液和DCM处理。分离各相并将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物用水处理，抽吸滤出并在高真空在40℃干燥，得到106mg标题化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.79min；m/z＝388.1[M+H]+
实施例19和20. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚
将6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(95mg) 溶于无水DMF(3ml)中，并在搅拌下加入氢化钠(15mg)。搅拌30min后，加入碘甲烷(48mg)并继续搅拌额外的16h。然后加入EA并将溶液用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC 纯化。合并含有两种异构产物的每种的馏分，将ACN真空除去，将水性残留物用饱和碳酸氢钠溶液达到碱性并用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过，真空浓缩，并将残留物溶于水/ACN并冻干。
实施例19. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000751
得到20mg标题化合物，其为两个异构体中极性较大的一个。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.30min；m/z＝325.2[M+H]+
实施例20. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000752
得到32mg标题化合物，其为两个异构体中极性较小的一个。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.32min；m/z＝325.2[M+H]+
实施例21. 6-溴-9-乙基-1，3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000753
在微波反应容器中，将(20ml)6-溴-9-乙基-8-碘-1，3-二甲基-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚(465mg，1.08mmol)溶于DME(12ml)和水(4ml)的混合物中。然后加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(225.48mg， 1.08mmol)、碳酸钠(459.43mg，4.33mmol)和BDFP(177mg)并将混合物在100℃在微波烘箱中处理10min。然后加入另外的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(112mg)和BDFP(89mg)并将混合物在120℃加热12min，随后在130℃在微波烘箱中加热额外的15min。冷却后，加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM并分离各相。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干得到 280mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.52min；m/z＝383.1[M+H]+
实施例22. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1，9-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000761
在微波反应容器中，将(10ml)6-氯-8-碘-1，9-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg，561μmol)溶于DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然后加入2-(4- 甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(131mg，561μmol)、碳酸钠(238mg，2.24mmol)和BDFP(92mg，110μmol)，并将混合物在100℃处理 10min，然后在120℃在微波烘箱中处理15min。冷却后，加入碳酸氢钠溶液和DCM并分离各相。将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到以其与三氟乙酸的盐的形式的47mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.52min；m/z＝337.2[M+H]+
实施例23. 6-氯-1-甲基-8-(2-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000762
在微波反应容器中，将(10ml)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg，580μmol)溶于DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然后加入2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸(103.92mg，583.83μmol)、碳酸钠(248mg)和 BDFP(95mg)并将混合物在100℃在微波烘箱中处理10min。冷却后，加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM并分离各相。将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干得到120mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将88mg该盐用饱和碳酸氢钠溶液和DCM处理。将水相通过Chem Elut柱移去，并将有机相真空浓缩得到52mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.56min；m/z＝349.2[M+H]+
实施例24.[4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯基]-苯基-甲醇
Figure GDA0002198182090000771
在搅拌下在氩气气氛下将4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)- 苯甲醛(60mg)溶于无水THF中。将溶液冷却至0℃并在搅拌下加入苯基溴化镁溶液(0.41ml；1M在THF中)。加入完成后，移去冰浴。20h后，加入水，并将水相用EA萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(梯度))。合并含有产物的馏分并真空浓缩得到38mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.54min；m/z＝399.2[M+H]+
实施例25. 6-氯-1，9-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚
Figure GDA0002198182090000772
在微波反应容器中，将(10ml)6-氯-8-碘-1，9-二甲基-9H-pyri do[3，4-b]吲哚(206mg，577μmol)溶于DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然后加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(120mg，577.70 μmol)、碳酸钠(244.92mg，2.31mmol)和BDFP 94mg并将混合物在120℃在微波烘箱中处理15min。为了完成转化，将混合物在120℃在微波烘箱中处理另外的15min。冷却后，加入碳酸氢钠溶液和DCM并分离各相。将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。将所得的产物进一步经另外的制备性RPHPLC纯化，随后经硅胶色谱纯化(用 DCM/MeOH(梯度))，得到12mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.24min；m/z＝311.2[M+H]+
实施例26.(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]-乙基)-二异丙基-胺
Figure GDA0002198182090000781
a)8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000782
标题化合物以类似于合成实施例31的化合物的方法来合成，使用4-(2- 溴乙氧基)苯基硼酸。
LC/MS(方法LC8)：RT＝3.89min；m/z＝443.2[M+H]+
b)(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]-乙基)-二异丙基-胺
在微波容器中将8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(70mg)溶于二异丙基胺(3ml)中。将混合物在100℃在微波烘箱中处理10h。冷却后，将胺真空除去并将残留物经硅胶色谱纯化 (DCM/MeOH(梯度))。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将残留物溶于含有 0.05％氯化氢的ACN和水的混合物中，并将溶液冻干。得到14mg标题化合物，其形式为(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]- 乙基)-二异丙基-胺二盐酸盐。
LC/MS(方法LC8)：RT＝2.74min；m/z＝464.3[M+H]+
实施例27. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000791
在微波反应容器中，将(10ml)6-氯-8-碘-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(180mg，504.78μmol)溶于DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然后加入 2-(4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(118.17mg，504.78 μmol)、碳酸钠(214.00mg，2.02mmol)和BDFP(82.44mg，100.96μmol)，并将混合物在120℃在微波烘箱中处理15min。冷却后，加入碳酸氢钠溶液和DCM 并分离各相。将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干，得到以其与三氟乙酸的盐的形式的92mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.56min；m/z＝337.2[M+H]+
实施例28. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000792
在微波容器中，将8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(31mg)溶于吗啉(2ml)中。将混合物在100℃在微波烘箱中处理 15min。冷却后，将胺真空除去并将残留物经硅胶色谱纯化(DCM/MeOH(梯度))。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将残留物溶于含有0.05％盐酸的 ACN和水的混合物并冻干。得到25mg标题化合物，其形式为6-氯-9-乙基 -1-甲基-8-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二盐酸盐。
LC/MS(方法LC8)：RT＝2.48min；m/z＝450.3[M+H]+
实施例29.[4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苄基]-环戊基-胺
Figure GDA0002198182090000801
将4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苄胺(80mg)溶于DME(2 ml)和乙酸(0.250ml)中。在加入环戊酮(127mg)后，将反应混合物在室温搅拌15min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(111mg)。搅拌2h后，将DCM加至反应混合物中并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到88mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将65mg该盐用饱和碳酸氢钠溶液和EA处理。分离各相，并将水相用EA萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到44mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.15min；m/z＝390.2[M+H]+
实施例30. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000811
将4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯甲醛(94mg)溶于DME(2ml)和乙酸(0.16ml)中。在加入吗啉(28mg)后，将反应混合物在室温搅拌15min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(144mg)。搅拌16h后，将DCM 加至反应混合物中，将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到45mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.07min；m/z＝420.3[M+H]+
实施例31. 4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯甲醛
Figure GDA0002198182090000812
在微波反应容器中，将(10ml)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(150mg)溶于DME(5ml)和水(1.5ml)的混合物。然后加入4-甲酰基苯基硼酸 (66mg)、碳酸钠(185mg)和BDFP(72mg)并将混合物在100℃在微波烘箱中处理10min。冷却后，加入水和DCM并分离各相。将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性 RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和。在用DCM(三次)萃取后，合并有机相，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到60mg标题化合物。将一部分该产物溶于水、ACN和 TFA的混合物中并冻干得到10mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.40min；m/z＝321.1[M+H]+
实施例32.[4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-苯基]-吡啶-2-基 -甲醇
Figure GDA0002198182090000821
在搅拌下在氩气气氛下将4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 -8-基)苯甲醛(60mg)溶于无水THF(10ml)中。将溶液冷却至0℃并在搅拌下加入2-吡啶基溴化镁(2.24ml；0.25M在THF中)。加入完成后，移去冰浴。 1h后，加入另外的2-吡啶基溴化镁(1.12ml)。1.5h后，加入饱和的氯化铵溶液，并将水相用EA萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(HEP/EA(梯度))。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将产物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN 真空除去，并将残留物冻干得到60mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.30min；m/z＝400.2[M+H]+
实施例33. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-甲腈
Figure GDA0002198182090000822
在微波容器中将6-溴-8-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，272，30μmol)溶于NMP(5ml)中并加入氰化亚铜(I)(487.77mg， 5.45mmol)。将混合物在200℃在微波烘箱中处理2h。冷却后，加入饱和的氯化铵溶液并将水相用EA萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将 ACN真空除去并将残留物冻干得到30mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.32min；m/z＝314.2[M+H]+
实施例34. 6-氯-1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000831
a)4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚
Figure GDA0002198182090000832
向微波反应容器中装入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)、 4-羟基苯基硼酸(201mg)、BDFP(96mg)、碳酸钠(248mg)、DME(8ml)和水 (3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min后，将混合物冷却，滤过并真空浓缩。将EA加至残留物中，并将有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到167mg标题化合物，其直接用于下一步。
b)6-氯-1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚(167mg)溶于DMF(5 ml)中。在加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(125mg)后，将反应混合物在60℃搅拌 3h。然后加入水并将水相用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去，并将形成的析出物抽吸滤出并在40℃干燥，得到50mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将36mg该盐用饱和碳酸氢钠溶液处理，将固体抽吸滤出，用水洗涤并在40℃干燥，得到 20mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.62min；m/z＝450.3[M+H]+
实施例35和36. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羧酸和8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-甲酰胺
在冰浴中冷却下将8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6- 甲腈三氟乙酸盐(21mg)混悬于浓硫酸(3ml)中，并在90℃加热4h。冷却后，将混合物真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有两个产物中的每个的馏分，将ACN真空除去，并将残留物冻干。
实施例35. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羧酸
Figure GDA0002198182090000841
得到4mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.15min；m/z＝333.2[M+H]+
实施例36. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-甲酰胺
Figure GDA0002198182090000842
得到7mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT＝2.33min；m/z＝332.2[M+H]+
实施例37. 8-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-苯基]-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000851
a)3-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚
Figure GDA0002198182090000852
向三个微波反应容器中各自装入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(200mg)、3-羟基苯基硼酸(200mg)、碳酸钠(247mg)、BDFP(96mg)、DME(8 ml)和水(3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min后，合并三个容器中的混合物，滤过并真空浓缩。将EA加至将残留物中并将有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物用乙醚处理并抽吸滤出得到541 mg标题化合物，其直接用于下一步。
b)8-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-苯基]-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚(135mg)溶于DMF(5 ml)中。在加入5-溴-2-氯嘧啶(101mg)后，将反应混合物在60℃搅拌3h。然后加入水并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干。将产物进一步经硅胶色谱纯化(EA/HEP(1∶1至1∶0))。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将残留物在水/TFA中冻干得到48mg标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.54min；m/z＝465.1[M+H]+
实施例38. 6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-喹啉-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000861
在微波反应容器中，将(10ml)无水DMF(5ml)加至6-溴-9-乙基-1-甲基 -8-(1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(50mg，140.75μmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(45.20mg，211.13μmol)中，随后加入碳酸铯(138mg)。将混合物在 120℃在微波烘箱中处理2h。然后加入另外的碳酸铯(69mg)并将混合物在 120℃在微波烘箱中处理另外的2h。滤过后，将混合物真空浓缩，并将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到42mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.50min；m/z＝496.3[M+H]+
实施例39. 6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000862
将无水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚(90mg)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(49mg)和碳酸钾(201mg)中，并将混合物在60℃搅拌2h。然后加入水，并将析出物抽吸滤出并经硅胶色谱纯化(EA/HEP(2∶3至1∶0))，随后加入DCM。合并含有产物的馏分并真空浓缩。将残留物溶于1N盐酸中并将溶液用DCM洗涤。然后加入1N氢氧化钠溶液并将析出物滤出。在用水洗涤后，将析出物在40℃干燥，得到23mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.11min；m/z＝403.2[M+H]+
实施例40. 6-氯-8-[4-([1，4]二氧杂环己烷-2-基甲氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000871
将无水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚(100mg)、1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(97mg)和碳酸铯(530 mg)中，并将混合物在80℃搅拌4h。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到62mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将33mg 该盐用饱和碳酸氢钠溶液和DCM处理。相分离后，将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到12mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.45min；m/z＝409.3[M+H]+
实施例41. 6-氯-1-甲基-8-[4-(喹唑啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并 [3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000872
将无水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)苯酚(100mg)、2-(氯甲基)喹唑啉(61mg)和碳酸钾(224mg)中，并将混合物在80℃搅拌4h。然后加入另外的碳酸钾(10mg)并将混合物在80℃搅拌另外的3h。冷却后，加入饱和碳酸氢钠溶液并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到37mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。将29mg该盐用饱和碳酸氢钠溶液处理并将混合物搅拌2h。然后将固体滤出，用水洗涤并在40℃干燥，得到18mg 标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.51min；m/z＝451.2[M+H]+
实施例42和43. 8-(4-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基 -9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和3-溴-8-(4-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6- 氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
将无水DMF(4ml)加至8-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(52mg)中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(44mg)。将混合物在40℃搅拌3h。加入另外的N-溴琥珀酰亚胺(22mg)并将混合物在40℃搅拌另外的3h。在室温静置过夜后，加入水并将水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经制备性RP HPLC 纯化。合并含有两个产物中的每个的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干。
实施例42. 8-(4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000881
得到7mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.57min；m/z＝481.1[M+H]+
实施例43. 3-溴-8-(4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000882
得到5mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝2.13min；m/z＝559.0[M+H]+
实施例44. 2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-吡唑 -1-基]-乙醇
Figure GDA0002198182090000891
将8-(1-((1，3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-9-乙基-1-甲基 -9H-吡啶并[3，4-b]吲哚三氟乙酸盐(55mg)在ACN(1.5ml)和2N盐酸(0.5ml) 的混合物中搅拌16h。真空除去溶剂后，将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到18mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT＝1.16min；m/z＝355.2[M+H]+
实施例45. 6-氯-1，5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3，4-b]吡啶
Figure GDA0002198182090000892
标题化合物以类似于合成实施例8的化合物的方法来合成，使用185mg 6-氯-8-碘-1，5-二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚和170mg 1-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)苯氧基)乙基)-1H-吡唑并将反应混合物在微波烘箱中在100℃处理15min。在经HPLC纯化后，将用EA萃取的残留物直接冻干，使用水/ACN作为溶剂。得到129mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.52min；m/z＝417.1[M+H]+
实施例46. 6-氯-9-环丙基甲基-8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000901
将8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚(3g，8.94mmol)溶于脱气的DME(150ml)和脱气的水(48ml)中。在加入碳酸钠(3.8g，35.75mmol)后，将反应混合物用氩气冲洗。加热至回流后，将2，6-二氯-3-吡啶基硼酸(3，4g， 17.72mmol)和BDFP(1.46g，1.79mmol)溶于无水DMF(45ml)中，并经注射泵历时8h将溶液加至反应混合物中。2.5h后，将额外量的1.46 g(1.79mmol)BDFP加至反应混合物中。当经注射泵的加入完成时，将混合物冷却，滤过，将析出物用DCM洗涤并将滤液真空浓缩。将粗产物经制备性 HPLC纯化。合并含有产物的馏分并冻干。得到1.33g标题化合物，其形式为6-氯-9-环丙基甲基-8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-b]吲哚三氟乙酸盐。将该盐溶于EA中，并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩。将残留物经30g SiO2柱色谱纯化(EA∶HEP 4∶1)。将含有产物的馏分真空浓缩并将残留物用HEP/EA混合物(15ml，4∶1)处理，并将混合物在超声浴中处理。将溶剂真空除去并将所得的固体在高真空下干燥，得到711mg标题化合物。
LC/MS(方法LC3)：RT＝1.08min；m/z＝402.0[M+H]+
实施例47. 5-(6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002198182090000902
在氩气下将脱气的二噁烷(15ml，abs.)和脱气的水(4ml)装入25ml双颈烧瓶中。加入8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚(300mg，0.86mmol)、碳酸钠(272.8mg，2.57mmol)、2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(217.0 mg，0.94mmol)和BDFP(175.2mg，0.21mmol)，并将混合物回流加热12h。加入EA(5ml)，将反应混合物经硅藻土柱滤过并用EA(4×10ml)洗脱。将合并的有机相浓缩并将残留物经制备性HPLC纯化。得到149mg(36％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.10min；m/z＝373.2[M+H]+
实施例48. 5-(6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-3-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002198182090000911
使8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚(300.0mg， 0.86mmol)、碳酸铯(559.0mg，1.72mmol)、BDFP(201.0mg，0.25mmol)和2- 氰基-3-甲基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(419mg，1.72mmol)反应并类似于针对实施例47的化合物所述地进行后处理。得到273mg(64％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.13min；m/z＝387.1[M+H]+
实施例49. 6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-8-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000912
使8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚(250.0mg， 0.71mmol)、碳酸钠(227.3mg，2.15mmol)、BDFP(146.0mg，0.18mmol)和4- 甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噁嗪(197mg，0.72mmol)反应并类似于针对实施例47的化合物所述地进行后处理。得到335mg(88％)标题化合物，其为其与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.09min；m/z＝419.2[M+H]+
实施例50. 6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-8-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000921
使8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-吡啶并[34-b]吲哚(270mg，0.77mmol)、碳酸铯(403mg，1.54mmol)、2-(吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(424mg，1.55mmol)和BDFP(45mg)反应并类似于针对实施例 47的化合物所述地进行后处理。得到213mg(52％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝1.01min；m/z＝417.2[M+H]+
实施例51. 6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000922
使8-溴-6-氯-9-环丙基甲基-1-甲基-吡啶并[3，4-b]吲哚(270mg，0.77mmol)、碳酸铯(504mg，1.55mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(469mg，1.55mmol)和BDFP(181mg，0.22mmol)反应并类似于针对实施例47的化合物所述地进行后处理。得到320mg(74％)标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT＝0.93min；m/z＝446.2[M+H]+
实施例52. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚
Figure GDA0002198182090000931
向微波反应容器中装入8-溴-6-氯-9-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-9H- 吡啶并[3，4-b]吲哚(173mg)、碳酸钠(201mg)、2-(4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(166mg)、BDFP(77mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在 130℃在微波烘箱中保持12min后，将混合物滤过并将滤液真空浓缩。将残留物首先经硅胶色谱纯化，随后进一步经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去，将水相用饱和碳酸氢钠溶液设置为碱性pH，并用EA萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，滤过并真空浓缩得到103 mg标题化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.70min；m/z＝393.3[M+H]+
实施例53. 6-氯-5-(6-氯-9-环丙基甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-8-基)-吡啶 -2-基胺
Figure GDA0002198182090000932
在微波容器中将6-氯-9-环丙基甲基-8-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-b]吲哚(20mg)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)中，并加入氨水溶液(0.1 ml，25％在水中)。在160℃在微波烘箱中保持2h后，加入另外的氨水溶液(0.1 ml)并在200℃继续加热1.75h。冷却后，将混合物真空浓缩并将残留物经制备性RP HPLC纯化。合并含有产物的馏分，将ACN真空除去并将残留物冻干得到30mg标题化合物，其为与三氟乙酸的盐的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT＝1.59min；m/z＝383.1[M+H]+
列于表1中的式I的实施例化合物类似于合成如上所述的实施例式I化合物的方法来合成。在表1中，在栏″Ex.No.″中，给出了实施例的编号；在栏″LC/MS″中，给出了如上具体说明的HPLC方法的编号，其用于LC/MS 表征实施例化合物；在栏″RT″中，给出了以分钟计的观察的HPLC保留时间；且在栏″MS″中，给出了所观察的分子离子或相关离子的质量-电荷比m/z以及该类型的离子。如在式I化合物(其合成如上详细描述)的情况下，MS表征中的离子化方法为ES+，若特定的离子为[M+H]+或另外的阳离子；以及ES-，若特定的离子为[M-H]-或另外的阴离子。
表1
Figure GDA0002198182090000941
Figure GDA0002198182090000951
Figure GDA0002198182090000961
Figure GDA0002198182090000971
Figure GDA0002198182090000981
Figure GDA0002198182090000991
Figure GDA0002198182090001001
Figure GDA0002198182090001011
Figure GDA0002198182090001021
Figure GDA0002198182090001031
Figure GDA0002198182090001041
Figure GDA0002198182090001051
Figure GDA0002198182090001061
Figure GDA0002198182090001071
Figure GDA0002198182090001081
Figure GDA0002198182090001091
Figure GDA0002198182090001101
Figure GDA0002198182090001111
Figure GDA0002198182090001121
Figure GDA0002198182090001131
Figure GDA0002198182090001141
Figure GDA0002198182090001151
Figure GDA0002198182090001161
Figure GDA0002198182090001171
Figure GDA0002198182090001181
Figure GDA0002198182090001191
Figure GDA0002198182090001201
Figure GDA0002198182090001211
Figure GDA0002198182090001221
Figure GDA0002198182090001231
Figure GDA0002198182090001241
Figure GDA0002198182090001251
Figure GDA0002198182090001261
Figure GDA0002198182090001271
Figure GDA0002198182090001281
Figure GDA0002198182090001291
Figure GDA0002198182090001301
Figure GDA0002198182090001311
Figure GDA0002198182090001321
Figure GDA0002198182090001331
Figure GDA0002198182090001341
Figure GDA0002198182090001351
Figure GDA0002198182090001361
Figure GDA0002198182090001371
Figure GDA0002198182090001381
Figure GDA0002198182090001391
Figure GDA0002198182090001401
Figure GDA0002198182090001411
Figure GDA0002198182090001421
Figure GDA0002198182090001431
Figure GDA0002198182090001441
(a)分离的，其形式为6-氯-1-甲基-8-(4-苯氧基-苯基)-9H-吡啶并[3，4-b] 吲哚盐酸盐
实施例化合物的示例性1H NMR数据
实施例6
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.27(d， 1H)，8.10(d，1H)，8.06(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.52(s，2H)，4.29(q，2H)，2.89(s，3H)，2.55(s，3H)，0.68(t，3H)
实施例7
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.54(d，1H)，8.31(d，1H)，8.17(t， 1H)，8.13(d，1H)，7.74(d，1H)，7.27(d，1H)，6.88(d，2H)，6.69(d，1H)，5.16-5.28(m， 1H)，5.04-5.15(m，1H)，4.13(br s，1H)，3.37(br s，1)，2.85(s，3H)，2.06(s，3H)， 0.80(t，3H)
实施例8
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.14(s，1H)，8.26(d，1H)，8.01(d， 1H)，7.54-7.75(m，2H)，7.46(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，4.53(d，2H)，4.36(d，2H)， 4.16(s，2H)，2.90(s，3H)，2.79(s，3H)，1.41(s，3H)
实施例10
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.22(s，1H)，8.48-8.53(m，2H)， 8.28(d，1H)，8.04(s，1H)，7.71(s，1H)，7.42(d，1H)，5.21(q，2H)，4.95(t，1H)，4.26(t， 2H)，3.80(q，2H)
实施例13
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.17(s，1H)，8.31(d，1H)，8.23(d， 1H)，8.01(d，1H)，7.84(d，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.49(d，1H)，7.43(d，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.28(t，1H)，4.56(t，2H)，4.44(t，2H)，2.77(s，3H)
实施例21
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝15.26(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.59(s， 1H)，8.11(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，1H)，4.41(q，2H)，3.96(s，3H)，3.18(s，3H)，2.80(s，3H)，0.89(t，3H)
实施例22
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.61-8.73(m，2H)，8.51(br d，1H)， 7.58(d，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(s， 3H)
实施例27
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.31(br s，1H)，8.57(d，1H)， 8.48(d，1H)，7.60-7.74(m，3H)，7.13-7.21(m，2H)，3.87(s，3H)，3.05(s，3H)，2.98(s， 3H)
实施例33
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.66(br s，1H)，9.11(s，1H)， 8.70(br d，1H)，8.59(d，1H)，8.01(d，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)， 3.88(s，3H)，3.06(s，3H)
实施例39
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.18(s，1H)，8.31(d，1H)，8.24(d， 1H)，8.01(d，1H)，7.68(m，2H)，7.44(d，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，6.91(s， 1H)，5.25(s，2H)，3.73(s，3H)，2.78(s，3H)
实施例45
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.11(br s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(d， 1H)，7.83(d，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.48(d，1H)，7.44(s，1H)，7.08-7.14(m，2H)， 6.27(t，1H)，4.56(t，2H)，4.44(t，2H)，2.89(s，3H)，2.78(s，3H)
实施例46
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.11(s，1H)，8.61(d，1H)，8.46(d，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，7.82(d，1H)，7.54(d，1H)，4.07(dd，1H)，3.76(dd， 1H)，0.69-0.80(m，1H)，-0.17-0.28(m，2H)，0.03-0.16(m，2H)
实施例55
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.47(s，1H)，8.85(d，1H)，8.77(d，1H)，8.69(br d，1H)，8.33(d，1H)，7.84(d，1H)，7.76(d，1H)，4.18-4.36(m，1H)， 3.74-3.95(m，1H)，0.99(t，3H)
实施例116
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.58(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.40(d， 1H)，8.29(s，1H)，8.28(d，1H)，8.10(d，1H)，7.82(s，1H)，7.69-7.74(m，1H)， 7.40-7.46(m，1H)，7.38(d，1H)，5.51(s，2H)，4.34(q，2H)，2.91(s，3H)，0.74(t，3H)
实施例148
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.81(d，1H)，8.77(d，1H)，8.60(br d， 1H)，7.62-7.68(m，4H)，7.61(d，1H)，4.18(q，2H)，3.12(s，3H)，0.86(t，3H)
实施例149
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.45(s，1H)，8.71(d，1H)，8.65(d，1H)，8.54(br d，1H)，7.66-7.72(m，3H)，7.15-7.22(m，2H)，3.88(s，3H)，3.06(s， 3H)
实施例184
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.18(s，1H)，8.29(d，1H)， 8.23(d，1H)，8.00(d，1H)，7.40-7.45(m，3H)，6.93(d，1H)，4.22(t，2H)，2.87(t，2H)， 2.78(s，3H)，1.96-2.03(m，2H)
实施例209
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.87(d，1H)，8.76(d，1H)，8.57(d， 1H)，8.11(s，1H)，7.76(d，1H)，7.68(d，1H)，4.45(q，2H)，3.97(s，3H)，3.15(s，3H)， 0.92(t，3H)
实施例215
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.30(s，1H)，8.40(d，1H)，8.25(d， 1H)，8.08(d，1H)，8.03(d，1H)，7.48(d，1H)，6.75-6.84(m，2H)，6.10(s，2H)，2.79(s， 3H)
实施例228
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.18(s，1H)，8.31(d，1H)，8.24(d， 1H)，8.01(d，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.44(d，1H)，7.12-7.16(m，2H)，3.92-4.00(m，2H)，2.78(s，3H)，2.53-2.67(m，3H)，2.32-2.44(m，2H)，2.26(s，3H)，1.93-2.03(m， 1H)，1.49-1.58(m，1H)
实施例256
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.66-8.78(m，2H)，8.54(d，1H)， 7.46-7.59(m，3H)，7.14-7.21(m，2H)，4.54(d，2H)，4.35(d，2H)，4.33(q，2H)， 4.16(s，2H)，3.10(s，3H)，1.42(s，3H)，0.84(t，3H)
生物学实施例
A)ATDC5细胞中的软骨发生活性测定
本申请化合物的软骨形成效力使用克隆小鼠软骨形成ATDC5细胞确定(T.Atsumiet al.，Cell Differ.Dev.1990，30，109-116)。ATDC5细胞衍生自小鼠胚胎AT805畸胎癌细胞且经常用于研究由前体细胞向软骨细胞的多步软骨形成分化过程(C.Shukunami etal.，Exp.Cell Res.1998，241，1-11；H. Akiyami et al.，J.Bone Miner.Res.1996，11，22-28；H.Akiyami et al.，Biochem. Biophys.Res.Commun.1997，235，142-147；C.Shukunamiet al.，J.Cell Biol. 1996，133，457-468；C.Shukunami et al.，J.BoneMiner.Res.1997，12， 1174-1188)。未分化的ATDC5细胞体外生长直到汇集，其显示成纤维细胞样形态学。在胰岛素的存在下，细胞经历暂时凝聚且形成众多结状结构(软骨小结)。这些小结的软骨性质由Alcian Blue染色显示，其证实了蛋白多糖(聚集蛋白聚糖)的产生和II型胶原表达(通过表达分析)，两者均为软骨细胞的分子标记(C.Shukunami et al.，J.Cell Biol.1996，133，457-468)。
ATDC5细胞经本申请化合物而软骨形成分化为软骨细胞，其通过测量作为软骨细胞的标记的II型胶原蛋白(一种细胞外基质的结构组分，其构成软骨质量的超过80％)的诱导来确定(D.R.Eyre，Clin.Orthop.Relat.Res.2004， 427 Suppl，S118-S122)。ATDC5细胞由RIKEN得到并在补充有10μg/ml转铁蛋白(Roche，#10652 202001)、3x10E-8 M亚硒酸钠(Sigma，#S-5261)和5％胎牛血清(FCS Gold，PAA，#A15-251))的基本培养基(Dulbecco改性的Eagle 培养基/营养物混合物F-12(DMEM/F12，Invitrogen，#31331-093)中在37℃和 5％CO2在75cm2或300cm2的塑料烧瓶中作为单层进行分汇合培养以增殖。收集ATDC5细胞并再悬浮于分化培养基(其由补充有10μg/ml胰岛素(Sigma， #I9278)的基本培养基构成)中以开始软骨形成分化。针对研究测试化合物的效果，将ATDC5细胞接种于96孔板(在200μl分化培养基中，3.0x10E4个细胞/孔)中。加入溶于DMSO的测试化合物得到增加的化合物浓度，典型地为40nM至10μM，以及DMSO的终浓度为0.1％。在每个96孔板中，包括不含有测试化合物但含有相同浓度的DMSO的对照孔(即未处理的细胞) 且将其用作用于确定测试化合物对细胞的作用的参照；且包括含有浓度为10 μM的内参化合物的孔且将其用作阳性对照且用于标准化结果。将孔中的细胞在37℃和5％CO2孵育4天，随后定量细胞内II型胶原。
II型胶原在ATDC5-细胞中的定量通过II型胶原的免疫荧光染色来完成且使用细胞内高含量成像系统(ImageXpress，Molecular Device)测量荧光强度。针对细胞内胶原的免疫荧光染色，在化合物培养后移去培养基并将细胞用 200μl/孔的甲醇/水(95％/5％)固定。将细胞在含有0.2％Triton X100的200μl/ 孔的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中渗透15min且在移去溶液后，用含有1％牛血清白蛋白(BSA)的200μl/孔的PBS/0.2％Triton X100封闭30min以避免非特异性结合。在封闭步骤后，移去溶液并加入II型胶原染色溶液。将初级抗体小鼠抗-II型胶原溶液(Quartett Immundiagnostika，#031502302)以1∶100稀释于 PBS/1％BSA中，并将50μl的所述溶液加至各孔中并在室温孵育1小时。用 PBS洗涤三次后，加入50μl/孔的二级抗体溶液并孵育1小时。所述二级抗体溶液含有具有1∶250稀释的羊抗-小鼠IgG(H+L)抗体的PBS/1％BSA，其偶联有荧光染料Alexa Fluor 488(Invitrogen，#A11029)以及终浓度为2μg/ml的用于染色细胞核的荧光染料Hoe 33342。针对荧光染料Alexa Fluor488和染料Hoe 33342测量荧光信号强度且在96孔板的每个孔内整合9个场的信号。
针对每个化合物相对于对照(未处理的细胞，即未加入测试化合物)的浓度计算II型胶原-衍生的荧光信号强度的变化且使用S形信号拟合操作计算 EC50值(有效浓度50(以μM(微摩尔/升)计)，即化合物对II型胶原诱导的作用达到50％最大诱导时所处的化合物浓度)。为了比较在不同试验中确定的化合物活性，鉴于在不同试验之间的软骨形成应答的天然生物变化，在所有试验中包括了浓度为10μM的内参化合物且对于每个浓度，以相对于10μM 内参化合物的百分比计算II型胶原诱导。化合物的最大百分比诱导(相对于浓度为10μM的内参化合物)称为Emax。在该测试中针对本申请化合物获得的EC50值(以μM计)和Emax值(以百分比计)在表2中给出。在表2中，Emax值″a″是指小于20％的最大百分比诱导，Emax值″b″是指20％至小于50％的最大百分比诱导，Emax值″c″是指50％至小于80％的最大百分比诱导且Emax值″d″是指大于80％的最大百分比诱导，在每个情况下，其均相对于浓度为10 μM的内参化合物。
表2
Figure GDA0002198182090001491
Figure GDA0002198182090001501
Figure GDA0002198182090001511
Figure GDA0002198182090001521
Figure GDA0002198182090001531
Figure GDA0002198182090001541
B)在原始人软骨细胞沉淀培养中的软骨发生活性测定
在该测定中，通过由关节软骨进行酶消化来收集人关节软骨细胞且传代若干次以使软骨细胞去分化并使细胞增殖。在本申请化合物存在下历时2周细胞培养为细胞沉淀且通过产生软骨形成标记物聚集蛋白聚糖(蛋白多糖)来定量软骨形成分化。
具体来说，通过由正在进行膝关节置换手术的骨关节炎患者的软骨进行酶消化来收集原始软骨细胞且体外培养。将细胞传代一次或两次且冷藏保存等分试样。为了开始软骨发生试验，解冻细胞等分试样，在软骨细胞生长培养基(CGM，Lonza，#CC-3216)中培养并传代两次以进一步增殖且使细胞去分化。沉淀培养如下开始：将2.5x10E5个细胞/孔接种于96孔深孔板中，其在600μl由以下组成的软骨细胞分化培养基中：Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM，Invitrogen，#41966)、1x ITS-溶液(胰岛素/转铁蛋白/亚硒酸钠； 100x溶液：Invitrogen，#51500056)、5μg/mL亚油酸(Sigma，#L1012-1G)、1x 非必需氨基酸(100x溶液：Invitrogen，#11140)、10nM地塞米松、2ng/ml TGF-β1(转化生长因子β1)和10μg/ml抗坏血酸。将细胞通过离心旋转(10min， 400×g)为沉淀。溶加入于DMSO的测试化合物得到增加的化合物浓度，典型地为40nM至10μM以及DMSO终浓度为0.1％且将细胞沉淀在37℃和 5％CO2培养2周。在每个96孔板中，包括不含有测试化合物但含有相同浓度的DMSO的对照孔(即未处理的细胞)且将其用作用于确定测试化合物对细胞的作用的参照；且包括含有浓度为10μM的内参化合物的孔且将其用作阳性对照且用于标准化结果。软骨细胞分化培养基和化合物每周交换两次直到收集到沉淀。
对于沉淀的收集，移去培养基并将沉淀通过酶消化均匀化。将含有0.4 mg/ml木瓜蛋白酶、50mM磷酸钠、4mM EDTA和0.48mg/ml L-半胱氨酸的100μl蛋白酶溶液加至96孔板的每个孔中的沉淀中，将板用板封口机箔 (SILVERseal，Greiner Bio-One)密封并在65℃在振摇下孵育4至6小时。通过使用Blyscan测定(来自Biocolor的试剂盒)定量聚集蛋白聚糖的磺酸化糖胺聚糖侧链来确定蛋白多糖(聚集蛋白聚糖)的浓度。将木瓜蛋白酶-消化的等分试验转移至400μl Blyscan染料溶液中并在振摇(1200rpm)下在室温孵育 45min。将混合物在3760×g离心45min，弃去上清液，并将染色的沉淀通过旋转再溶于400μl Blyscan解离试剂直到析出物完全溶解。使用Tecan Saphire2仪器在656nm测量光密度且针对与软骨素-4-硫酸盐的标准曲线确定蛋白多糖的量。
针对每个化合物相对于对照(未处理的细胞，即未加入测试化合物)的浓度计算蛋白多糖(聚集蛋白聚糖)的诱导且使用S形信号拟合操作计算EC50值(有效浓度50(以μM(微摩尔/升)计)，即化合物对蛋白多糖(聚集蛋白聚糖) 诱导的作用达到50％最大诱导时所处的化合物浓度)。为了比较在不同试验中确定的化合物活性，鉴于在不同试验之间的软骨形成应答的天然生物变化，在所有试验中包括了浓度为10μM的内参化合物且对于每个浓度，以相对于 10μM内参化合物的百分比计算蛋白多糖(聚集蛋白聚糖)诱导。化合物的最大百分比诱导(相对于浓度为10M的内参化合物)称为Emax。在该测试中针对本申请化合物获得的EC50值(以μM计)和Emax值(以百分比计)在表3中给出。在表3中，Emax值″a″是指小于40％的最大百分比诱导，Emax值″b″是指 40％至小于100％的最大百分比诱导，Emax值″c″是指100％至小于200％的最大百分比诱导且Emax值″d″是指大于200％的最大百分比诱导，在每个情况下，其均相对于浓度为10μM的内参化合物。
表3
Figure GDA0002198182090001551
Figure GDA0002198182090001561
本申请化合物也可在生物学实施例C)和D)中所述的动物模型中测试，其为啮齿动物中的骨关节炎(OA)体内模型。
C)在前十字韧带横切和部分半月板切术(ACLT-pMx)后的大鼠中关节不稳定性诱导的OA
在该模型中，骨关节炎在大鼠中经ACLT-pMx手术诱导且进行组织病理学关节损伤的评估作为主要读数。在经异氟烷(4％-5％，3L/min O2)的全身麻醉下，将大鼠的右腿去毛并用
Figure GDA0002198182090001562
(Beiersdorf，Germany)消毒。然后，在腿的延伸方向上，对关节的内侧进行髌旁皮肤切口。在使髌骨侧向脱位后，对髌腱内侧进行切开关节囊以进入关节腔。使用改良的削尖的钩子 (″Ohrhebel nach Wagener″；Aesculap，#OF 285 R)横切前十字韧带。然后轻微缩回内侧半月板并使用Aesculap微型解剖刀小心地切割半月板的前部(30％) 以确保股骨和胫骨的软骨不被损坏。在手术过程中，将关节腔用0.9％无菌盐水灌洗以由关节除去所有血液并通过干燥组织来防止损坏。在复位髌骨后，将关节囊用
Figure GDA0002198182090001571
可吸收缝线(B.Braun Melsungen，Germany)封闭。将皮肤用
Figure GDA0002198182090001572
3/0缝线(B.Braun Melsungen，Germany)封闭。作为术后止痛处理皮下给予丁丙诺啡盐酸盐(0.06mg/kg)。
在手术后7天用测试化合物开始治疗。动物在经手术的膝关节中接受悬浮于50μl媒介物中的0.1至1mg/关节的测试化合物的关节内注射高达每周间隔，而对照动物接受50μl媒介物的注射。在术后28天，将所有动物处死以用于组织学和组织病理学分析，其如在生物学实施例D)中所述。
D)在Dunkin Hartley豚鼠中的OA的自发模型
在该模型中，HsdDhl:DH系的Dunkin Hartley豚鼠(Harlan Laboratories， TheNetherlands)为由于其组织学和生物化学变化与人OA相似而广泛使用的用于OA的自发动物模型品系(A.M.Bendele et al.，Arthritis Rheum.1988，31， 561-565)，其在6个月龄时使用。已知的是组织学变化在约3个月龄时开始且疾病严重性随着年龄增长而增加(P.A.Jimenez et al.，Lab.Anim.Sci.1997， 47，598-601)。因此，在该模型中的治疗开始于6个月龄时且持续进行直到动物达到最大12个月龄。
动物在右侧膝关节中接受悬浮于100μl媒介物中的0.1至3mg/关节的测试化合物的关节内注射高达每周间隔，而对照动物接受100μl媒介物的注射。在最小6个月治疗后，将所有动物处死以用于组织学和组织病理学分析。
以如下方式进行在实施例C)和D)中所述的测试的评价。
针对组织的组织学加工，在股骨和胫骨的中段切割右侧膝关节并置于 10％福尔马林3天以固定组织。固定后，将所述膝部在甲酸 (
Figure GDA0002198182090001573
Decal Chemical Corp.，NY，USA)中脱钙11天，在Tissue Processor TP
Figure GDA0002198182090001574
(Leica，Germany)中脱水并包埋于石蜡中。将石蜡包埋的完整膝部在旋转切片机上以7μm的厚度连续切片(冠状切片)并将切片用苏木精/伊红(H&E)或番红O/Fast Green(SO)染色。针对每个膝部，限定膝关节的4个亚区(内侧或外侧胫骨，或内侧或外侧股骨)。由每个亚区中选择具有最严重损害的5个切片并由两个对该治疗不了解的观察者通过使用修改的 Mankin评分来评价。
由整个膝关节的组织学H&E染色的以及SO染色的冠状切片使用Zeiss
Figure GDA0002198182090001581
采集数字图像。在转化为tif文件并转移至数字图像分析软件 VisiopharmIntegrator System(VIS；Version Nr.3.0.15.0；Visiopharm，Denmark) 后，使软骨组织、软骨细胞、SO染色的软骨区域以及软骨下骨片段化。作为感兴趣的区域(ROI)，选择覆盖内侧胫骨平台中软骨和下方软骨下骨的大部分受影响的区域的具有1.2×0.5mm的矩形区域。然后通过测量如下参数来定量软骨破坏和软骨下骨硬化的程度：纤维性颤动指数(FI；感兴趣区域(box) 的宽度除以软骨表面曲率长度，即测量软骨表面不规则)；软骨面积；软骨细胞数目(每个残留的软骨区域的细胞数目)；残留的软骨细胞的绝对数目；含有(SO-染色的)软骨区域的蛋白多糖；软骨下密质骨面积。
对于数据的统计学分析，结果作为中位数、四分位数和完整的数据范围 (组织病理学评分)或平均值±SEM(组织形态学)给出。化合物对组织形态学评估的关节病理学的效果的统计学显著性通过变量的单向方差分析以及随后用于与媒介物处理组的多个比较的Dunnett检验来确定。Kruskal-Wallis检验和经Dunn检验的与媒介物处理组的多个比较应用于半定量组织病理学评分。经Everstat软件v5.0界面的
Figure GDA0002198182090001582
v8.2用于统计学分析。

Claims (14)

1.式I化合物或其药用盐，
Figure FDA0003506447950000011
其中
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和R30；
R1、R3、R4和R6彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1个选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R20、R22、R25、R31和R40彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21连同携带它们的碳原子一起可形成5元或6元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟、(C1-C3)-烷基和羟基且在一个基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环或二环的3元至10元环，其为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
Het为单环的4元至6元的饱和的杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R40)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立且可为相同或不同的；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代；
条件是所述式I化合物不为8-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。
2.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)和O的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢、(C1-C4)-烷基和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C3)-烷基；
R3和R6彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R5选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1个选自以下的取代基取代：(C3-C7)-环烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R20、R22、R25、R31和R40彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且键合至基团A中的相邻环碳原子的两个基团R21连同携带它们的碳原子一起可形成5元或6元不饱和单环，其包含0、1或2个相同或不同的选自N(R22)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和C1-烷基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟、(C1-C3)-烷基和羟基且在一个基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环或二环的3元至10元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自N、N(R31)、O和S(O)m的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基-O-；
Het为单环的4元至6元的饱和的杂环基团，其包含1个选自N(R40)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C3)-烷基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立且可为相同或不同的；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
3.权利要求2的式I化合物或其药用盐，其中
A选自苯基和单环的5元或6元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)和S的杂环成员且经环碳原子键合，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至4个链成员组成的链，其中0或1个链成员为相同或不同的选自N(R25)和O的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R2选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R3和R6彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R5选自氢、卤素和(C1-C2)-烷基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1个选自以下的取代基取代：(C3-C5)-环烷基和Het且其中所有环烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基(C1-C2)-烷基取代；
R20、R25和R31彼此独立地选自氢和(C1-C3)-烷基；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟、C1-烷基和羟基且在一个基团C(R26)(R27)中，键合至同一碳原子的基团R26和R27一起可为氧代；
R30为单环的3元至6元的或二环的9元至10元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自N、N(R31)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R32选自卤素、(C1-C3)-烷基、羟基和氧代；
Het为单环的4元或5元的饱和的杂环基团，其包含1个为O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
4.权利要求3的式I化合物或其药用盐，其中
A选自苯基和芳族杂环基团吡唑基和吡啶基，其中所述苯基和杂环基团为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键或由1至3个链成员组成的链，其中0或1个链成员为杂链成员，其为O且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G选自氢和R30；
R1和R4彼此独立地选自氢、卤素和C1-烷基；
R2选自氢、卤素和C1-烷基；
R3和R6为氢；
R5选自卤素和(C1-C2)-烷基；
R10选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-环烷基，其中烷基为未取代的或被1个选自以下的取代基取代：(C3-C5)-环烷基和Het；
R21选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R26和R27彼此独立地选自氢、氟和C1-烷基；
R30为单环的3元至6元环，其为饱和或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自N、N(R31)和O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R32取代；
R31选自氢和(C1-C3)-烷基；
R32选自卤素和(C1-C3)-烷基；
Het为单环的4元或5元的饱和的杂环基团，其包含1个为O的杂环成员且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代；
其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基，且可被一个或多个氟取代基取代。
5.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基。
6.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
A为苯基，其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G为R30。
7.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为直接键；
G选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基。
8.权利要求1的式I化合物或其药用盐，其中
A为单环或二环的5元至10元的芳族杂环基团，其包含1或2个相同或不同的选自N、N(R20)、O和S的杂环成员且经环碳原子键合且其为未取代的或在环碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基R21取代；
E为由1至5个链成员组成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O和S(O)m的杂链成员且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R27)；
G为R30。
9.权利要求1至2中任一项的式I化合物，其选自：
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
2-(4-[6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇、
6-氯-1-甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1,3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,5-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-甲腈、
6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吡啶、
6-氯-9-环丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-1,6-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-氯-苯基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-色满-6-基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-8-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-基胺、
6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、
6-溴-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，和
6-氯-9-环丙基甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，
或其药用盐。
10.制备权利要求1至9中任一项的式I化合物的方法，
Figure FDA0003506447950000071
其包括使式II化合物与式III化合物反应，其中在所述式II和式III化合物中的基团A、E、G、R1至R6和R10如在式I化合物中所定义，或官能团以经保护的形式或前体基团的形式存在，式II化合物中的基团X为离去基团且式III化合物中的基团Y为氢或(C1-C4)-烷基或两个基团Y与它们所键合的-O-B-O-部分一起形成饱和的5元或6元环，其包含除了-O-B-O-部分之外的2或3个碳原子作为环原子且为未取代的或被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代。
11.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项的式I化合物或其药用盐以及药用载体。
12.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其药用盐在制备用于诱导SOX转录因子的药物中的用途。
13.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其药用盐在制备用于刺激软骨发生或软骨形成的药物中的用途。
14.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其药用盐在制备用于治疗退行性关节障碍、退行性软骨改变、纤维化、炎性过程或疼痛的药物中的用途。
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