TWI753966B - 經取代之吡啶並[3,4-b]吲哚及其作為藥物之用途 - Google Patents

經取代之吡啶並[3,4-b]吲哚及其作為藥物之用途 Download PDF

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Abstract

本申請涉及式I的8-芳基-取代的和8-雜芳基-取代的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，
Figure 106138038-A0202-11-0001-4
其中A、E、G、R1至R6和R10如在請求項中定義，其刺激軟骨生成和軟骨基質合成且可用於治療其中期望受損軟骨的再生的軟骨障礙和病症，例如關節疾病諸如骨關節炎。本申請還涉及用於合成式I化合物的方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的醫藥組合物。

Description

經取代之吡啶並[3,4-B]吲哚及其作為藥物之用途
本申請涉及式I的8-芳基-取代的和8-雜芳基-取代的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，
Figure 106138038-A0202-12-0001-239
其中A、E、G、R1至R6和R10如下定義，其刺激軟骨生成和軟骨基質合成且可用於治療其中期望受損軟骨的再生的軟骨障礙和病症，例如關節疾病諸如骨關節炎。本申請還涉及用於合成式I化合物的方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的醫藥組合物。
骨關節炎，下文中也縮寫為"OA"且有時也稱為骨關節病，是最常見的主要牽涉關節中的軟骨損傷的退化性疾病。隨著年齡的增長，高達80%的群體受到影響。儘管該疾病的臨床症狀是相當各種各樣的，但是患有OA的患者通常證實了常見的病理表型。在特徵在於關節的軟骨層的中度退化的早期疾病階段，疼痛是最顯著的症狀。隨著軟骨的退化和軟骨損失，疼痛增加導致其通常伴隨有受影響的關節的移動性的漸增的缺陷以及最終完全不動和功能喪失。同樣地作為軟骨退化和軟骨損失的結果，軟骨下結構開始改變其形態，這導致骨的重建過程諸如骨質壓實以及囊腫的形成。部分患者也顯示炎症的體征，其額外地影響關節的滑膜層。在該疾病的晚期，觀察到關節的完全破壞。
對於軟骨病症諸如OA的病理生理學的理解仍然尚未完全且時至今日沒有可用的結構-改性或疾病-改性的療法(cf.K.Wang et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,1539-1556；T.Aigner et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.2006,58,128-149)。目前OA通常用靶標全身或局部疼痛和炎症的藥物治療。使用不同的非甾類抗炎藥物(NSAIDs)，以及藉由關節內注射局部投予的糖皮質激素。兩種治療策略導致疼痛減輕，但是並未停止或逆轉軟骨破壞的進展。除了該藥物幹預之外，還應用了物理治療和/或透明質酸的局部關節內注射。最終，受影響的關節諸如膝關節或髖關節的部分或全部替換是減輕患者的嚴重關節疼痛且恢復關節移動性和功能的唯一留下的選擇。
最近已經產生了如下證據：具體地在OA的早期階段，軟骨仍然具有再生和自體癒合的某種可能性且已經認為其誘導軟骨生成(即軟骨藉由該過程生成)或刺激軟骨生長，從而逆轉或補償OA中的軟骨破壞。該觀念由來自採用重組人FGF18(成纖維細胞生長因數18,Sprifermin,AS902330)的臨床試驗的最近資料所證實，其顯示了在人的膝OA中的軟骨保護作用(L.S.Lohmander et al.,Arthritis Rheumatol.2014,66,1820-1831；S.Onuora,Nature Rev.Rheumatol.2014,10,322；WO 2008/023063)。認為FGF18刺激成骨細胞且經由軟骨細胞的活化而形成軟骨且由此支持了癒合且不僅僅是減輕症狀。
關節軟骨發揮低摩擦、耐磨表面的功能，其覆蓋骨末端且支援了動關節的負載轉移和運動。軟骨的這些性質和功能歸因於關節軟骨的組成。軟骨組織，其為一類結締組織且除了在關節中之外還存在於椎間盤中，例如其由一種特定的細胞類型即軟骨細胞構建或含有該細胞，該細胞產生並保持廣泛的細胞外基質，該基質主要由膠原(主要是II型膠原和少量的其它類型的膠原)、蛋白多醣(主要是聚集蛋白聚醣)和透明質酸組成。纖維膠原網狀結構和高度荷負電的聚集蛋白聚醣賦予組織以拉伸強度和抗壓剛度(D.Heinegard et al.,Nature Rev.Rheumatol.2011,7,50-56)。軟骨細胞，其可能僅構成正常關節軟骨中的組織體積的2%，其藉由調節細胞外基質的合成代謝和分解代謝來保持組織的穩態。軟骨在基質的形成和分解的平衡中的該持續重建是在正常條件下存在的，其在其中分解過程占主導地位的疾病狀態諸如OA下紊亂。
除了對軟骨細胞生物合成活性的生物力學誘導的調節之外，已經 鑒別了若干可溶性因數諸如生長/分化因數和細胞因數來調節軟骨細胞的合成代謝和分解代謝活性。認為參與軟骨修復過程中的合成代謝細胞因數為IGF-1(胰島素樣生長因數1)、TGF-β(轉化生長因數β)超家族成員(例如TGF-β1、GDF5(生長/分化因數5)、BMP2(骨形態生成蛋白2)、BMP4、BMP7)和FGFs(成纖維細胞生長因數)。bFGF(鹼性成纖維細胞生長因數)為最有效的軟骨細胞促細胞分裂劑且其它FGF家族成員例如FGF18可與IGF-1和TGF-β相互作用以促進並保持特定的軟骨細胞活性，這取決於軟骨細胞的階段或分化狀態(M.B.Goldring,Arthritis Rheum.2000,43,1916-1926)。除了合成代謝或合成促進功能之外，生長因數和細胞因數還可發揮抗分解代謝功能。BMP7，其也已知為OP-1(成骨蛋白1)，例如其已經顯示藉由抑制金屬蛋白酶MMP3(基質金屬蛋白酶3；也已知為基質分解素1)和MMP13(也已知為膠原酶3)的表達而抗性低劑量的IL-1β(白細胞介素1 β)。
在該分解代謝細胞因數中，認為促炎IL-1α和IL-1β以及TNF-α(腫瘤壞死因數α)是藉由誘導蛋白水解酶諸如MMP3、MMP13、ADAMTS-4("一種具有凝血酶敏感蛋白基序的解聚素和金屬蛋白酶"-4)和ADAMTS-5(其發揮聚集蛋白聚醣酶裂解聚集蛋白聚醣的功能)的表達且藉由抑制細胞外基質合成成分膠原II和聚集蛋白聚醣的合成而導致細胞外基質降解的關鍵因數。其它已知的分解代謝細胞因數為IL-18、LIF(白血病抑制因數)和OSM(制瘤素M)。在早期骨關節炎中，軟骨細胞試圖藉由內源性修復過程來修復被擾亂的基質形成和降解的平衡，但是在OA的進展過程中，軟骨細胞無法保持組織穩態且合成代謝和分解代謝活性之間的平衡喪失且以分解代謝活性為主(X.Houard et al.,Curr.Rheumatol.Rep.2013,15,Article 375)。類似得，如在上述研究中針對FGF18所觀察的，為了提高軟骨發育而藉由適當的活性劑影響合成代謝和/或分解代謝活性，這提供了治療OA的機會。
此外，最近的證據表明在軟骨記憶體在祖細胞可有助於修復應答(S.Koelling et al.,Cell Stem Cell 2009,4,324-335)。因此，藉由影響軟骨細胞的祖細胞或間充質幹細胞而增強軟骨生成帶來了用於治療骨關節炎的另一種治療概念。此外，在細胞療法的情況下軟骨生成與軟骨 修復相關。具體地，在該方法中，細胞分化和基因表達過程以及藉由適當的藥物對其影響發揮了作用。轉錄因子的SOX(SRY(性別決定區Y)框蛋白或SRY-相關的HMG(高移動性組)框蛋白)家族為軟骨細胞分化的主要誘導劑，具體為SOX-9，其誘導間充質凝聚和軟骨前體細胞的分化；隨後是SOX-5和SOX-6，其調節軟骨基質基因的合成(B.de Crombrugghe et al.,Curr.Opin.Cell Biol.2001,13,721-727)。然而，如上所述，至今尚無可用的用於治療疾病狀態如OA的結構-改性療法且仍然需要可刺激軟骨生成並導致軟骨再生的概念或活性劑。
在WO 2010/038153中，已經描述了眾多具有不同結構的化合物(主要為天然產物諸如黃酮類衍生物)為SOX轉錄因子啟動劑並刺激軟骨生成。在E.S.Hara et al.,Biochimie 2013,95,374-381以及在JP 2012-171947中，最近已經描述了天然存在的7-烷氧基取代的-吡啶並[3,4-b]吲哚哈爾鹼(1-甲基-7-甲氧基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚或1-甲基-7-甲氧基-9H-β-哢啉)具有軟骨發育作用。但是如作者所指出的，鑒於其性質概況，哈爾鹼本身並不認為是一種用於治療退化性關節疾病的適當的藥物且一些結構相關的化合物並未顯示出類似活性。
令人驚訝的是，已經發現式I的8-芳基-取代的和8-雜芳基-取代的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚為有效的軟骨生成和軟骨發育的刺激劑且顯示出其它適當的性質且可被設計為顯示適於意在用途的性質概況，例如針對它們的溶解性，可預期其為高或低的，而在後者情況下允許在關節內投予後在關節內的長的停留時間。式I化合物誘導軟骨細胞中的主要關節軟骨基質成分諸如II型膠原和聚集蛋白聚醣的合成。此外，它們還導致對SOX-5、SOX-6和SOX-9的強的誘導。因此式I化合物用作用於再生軟骨並治療關節疾病諸如OA的活性劑。
已經描述了各種其它9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其也稱為9H-β-哢啉、9H-beta-哢啉或9H-β哢啉。例如，在US 4631149中，公開了某些9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其具有抗病毒、抗菌和抗腫瘤活性。在US 5604236中，公開了9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其含有酸性基團並抑制血栓素合成酶(thromboxane synthetase)且用於治療血栓栓塞性疾病。在WO 01/68648和WO 03/039545中，公開了9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其抑制 IκB激酶的活性且用於治療癌症和其它疾病。在WO 2008/132454中，公開了9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其為GABAA受體的配體且為放射性標記的且用作CNS病症中的診斷劑。在C.Domonkos et al.,RSC Advances 2015,5,53809-53818中，公開了某些在環系的7位上攜帶烷氧基取代基或取代的烷氧基取代基的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，其具有抗癌活性。在WO 2015/083750中，公開了某些苯並噻唑衍生物以及某些9H-吡啶並[3,4-b]吲哚衍生物，其在環系的7位上攜帶烷氧基取代基或另外的經氧原子連接的取代基，其藉由抑制雙特異性酪氨酸磷酸化調節激酶(DYRK)來活化神經細胞生成(Neuropoiesis)。尚未描述在環系的8位上攜帶直接鍵結的經環碳原子連接的碳環或雜環芳族基團且在環系的其它位置上不攜帶直接鍵結的芳族基團且在環系的7位上不攜帶烷氧基取代基或另外的經氧原子連接的取代基的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，除了化合物8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚之外，其已經在有關過渡金屬催化的C-H鍵官能化的研究中製備且披露於N.Wu et al.,Chem.Eur.J.2014,20,3408-3418中。
因此，本申請主題為式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，
Figure 106138038-A0202-12-0005-12
其中A選自由苯基和單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團所構成之群組，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)； G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、氰基和R30；R1、R3、R4和R6彼此獨立地選自氫、鹵素和(C1-C4)-烷基；R2選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；R5選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R7-O-C(O)-和R8-N(R9)-C(O)-；R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34和R40彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基；R10選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1或2個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5員至7員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自N(R22)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R26和R27彼此獨立地選自氫、氟、(C1-C4)-烷基和羥基且在一個或兩個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或不飽和的且包含0、1、2或3個相同或不同的選自N、N(R31)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R33-N(R34)-和Het；Het為單環的4員至7員的飽和的雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R40)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基； m選自0、1和2，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，且可被一個或多個氟取代基取代；條件是該式I化合物不為8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚。
若結構要素諸如基團、取代基或數字如烷基、取代基R21或數字m例如可在式I化合物中出現若干次，則它們均為彼此獨立的且可在每次出現時具有任何指定的含義且它們在每次出現時可與任何其它要素是相同或不同的。例如在二烷基胺基中，該烷基可為相同或不同的。
烷基，即飽和的烴殘基，可為線性的，即直鏈或支化的。這在這些基團為取代的或作為另一基團的一部分時也是適用的，例如烷基-O-基團(烷基氧基、烷氧基)或烷基氧基-取代的烷基。取決於各個定義，烷基中碳原子的數目可為1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或這些數字的任何亞組諸如2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。烷基的實例為甲基(C1-烷基)、乙基(C2-烷基)、丙基(C3-烷基)包括正丙基和異丙基、丁基(C4-烷基)包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基、戊基(C4-烷基)包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基以及己基(C6-烷基)包括正己基、3,3-二甲基丁基和異己基。烷基-O-基團的實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。取代的烷基可在任何位置取代，條件是各個化合物是足夠穩定的且適合作為藥物活性化合物。必要條件是特定基團和式I化合物適合作為藥物活性化合物，其一般地針對式I化合物中所有基團的定義適用。
獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基且除非另作說明，否則烷基可被一個或多個氟取代基取代，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氟取代基，或1、2、3、4或5個氟取代基，或1、2或3個氟取代基，或任何其它數目的氟取代基，其可位於烷基的任何位置上。也就是說，獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，烷基可未被氟取代基取代，即不攜帶氟取代基，或被氟取代基取代，其中式I化合物中的所有烷基針對視情況被氟取代基的取代是彼此對立的。例如，在氟-取代的烷基中，一個或多個甲基可各自攜帶三個氟取代基 且作為三氟甲基存在，和/或一個或多個亞甲基(-CH2-)可各自攜帶兩個氟取代基且作為二氟亞甲基存在。若該基團額外地攜帶其它取代基和/或為另一基團的一部分(例如為烷基-O-基團的一部分)，則針對基團被氟取代的解釋也是適用的。氟-取代的烷基的實例為三氟甲基(CF3)、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟異丙基。氟-取代的烷基-O-基團的實例為三氟甲氧基(CF3-O-)、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。針對式I化合物中可為烷基且可一般地含有一個或多個氟取代基的所有基團或取代基，基團CF3或各個基團諸如CF3-O-和其它具體的氟-取代的基團可包括在作為含有氟-取代的烷基的基團或取代基的實例的基團或取代基的定義中。
針對烷基的上述解釋相應地適用於這樣的烷基，其在式I化合物中的基團定義中鍵結至兩個相鄰基團，或連接至兩個基團且可認為是二價烷基(烷二基、亞烷基)，如在取代的烷基的烷基部分的情況下或在鏈E的情況下，若E不含有雜原子鏈成員的話。因此，該基團也可為線性或支化的，與相鄰基團的鍵可位於任何位置且可起始於同一碳原子或不同的碳原子且它們可為未取代的或被獨立於任何其它取代基的氟取代基取代。該二價烷基的實例為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基的氟-取代的二價烷基的實例為例如-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
針對烷基的上述解釋相應地適用於不飽和的烴殘基，即烯基，其在本申請一個實施例中含有一個雙鍵；以及炔基，其在本申請一個實施例中含有一個三鍵。因此，例如烯基和炔基也可為線性或支化的。雙鍵和三鍵可存在於任何位置上。烯基和炔基中碳原子的數目可為2、3、4、5或6，或這些數字的任何亞組諸如2、3、4或5，或3、4或5，或2、3或4。烯基的實例為乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁 -2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基。炔基的實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基。在本申請一個實施例中，烯基和炔基含有至少三個碳原子且經不為雙鍵或三鍵的一部分的碳原子鍵結至分子的剩餘部分。
(C3-C7)-環烷基中的環碳原子數目可為3、4、5、6或7，或這些數字的任何亞組諸如3、4、5或6，或5、6或7，或3、4或5，或3或4。環烷基的實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
環烷基可被一個或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如1、2、3或4，或1、3或3，或1或2個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基，其可位於任何位置中。也就是說，環烷基可未被(C1-C4)-烷基取代基取代，即不攜帶(C1-C4)-烷基取代基，或被(C1-C4)-烷基取代基取代。該烷基-取代的環烷基的實例為1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基、3,3,5,5-四甲基環己基。
獨立於(C1-C4)-烷基取代基，環烷基可被一個或多個氟取代基取代，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氟取代基，或1、2、3、4或5個氟取代基，或1、2或3個氟取代基，或1或2個氟取代基，其可位於任何位置上且也可存在於(C1-C4)-烷基取代基中。也就是所，環烷基可未被氟取代基取代，即不攜帶氟取代基，或被氟取代基取代。氟-取代的環烷基的實例為1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷基也可同時被氟和烷基取代基取代。
(C3-C7)-環烷基-取代的烷基的實例(在本申請一個實施例中代表R10的(C3-C7)-環烷基-取代的烷基選自其中的任何一個或多個)為環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-、3-環丙基丙基-、3-環丁基丙基-、3-環戊基丙基-、3-環己基丙基-、3-環庚基丙基-。在本申請一個實施例中，(C3-C7)-環烷 基-取代的(C1-C6)-烷基為(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個實施例中為(C3-C7)-環烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一個實施例中為(C3-C7)-環烷基-CH2-。在基團環丙基甲基-中以及在所有其它含有一個或兩個末端連字號的基團如烷基-O-中，例如，末端連字號表示基團經由其鍵結至分子中相鄰部分的自由鍵且因此表示由若干原子或亞基組成的基團經由哪些原子或亞基而鍵結。
在取代的苯基(其可表示基團A和基團R30)中，該取代基可位於任何位置上。在單取代的苯基中，該取代基可位於2位、3位或4位上。在二取代的苯基中，該取代基可位於2和3位、2和4位、2和5位、2和6位、3和4位或3和5位上。在三取代的苯基中，該取代基可位於2、3和4位、2、3和5位、2、3和6位、2、4和5位、2、4和6位或3、4和5位上。若苯基攜帶四個取代基，則其中一些可為氟原子，例如該取代基可位於2、3、4和5位、2、3、4和6位或2、3、5和6位上。若多取代的苯基以及一般的任何其它多取代的基團攜帶不同的取代基，則每個取代基可位於任何適當的位置且本申請包括所有位置異構體。取代的苯基中的取代基數目可為1、2、3、4或5。在本申請一個實施例中，取代的苯基中的取代基數目以及在可攜帶一個或多個取代基的任何其它取代的基團諸如表示基團A、基團R30或基團Het的雜環基團中的取代基數目為1、2、3或4，在另一個實施例中為1、2或3，在另一個實施例中為1或2，在另一個實施例中為1，其中在該取代的基團的任一次出現時的取代基數目獨立於在其它次出現時的取代基數目。
在可存在於式I化合物中的雜環基團包括基團Het、表示基團A的芳族雜環基團、表示基團R30的雜環基團以及由兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的雜環中，雜環成員可以任何組合存在且位於任何適當的環位置，條件是所得的基團和式I化合物是適當的且足夠穩定地作為藥物活性化合物。在本申請一個實施例中，在式I化合物中的任何雜環中的兩個氧原子不能存在於相鄰的環位置上。在本申請另一個實施例中，兩個選自氧原子和硫原子或S(O)m基團的雜環成員不能存在於式I化合物中的任何雜環中的相鄰環位置上。在本申請另一個實施例 中，兩個選自氧原子、硫原子或S(O)m基團以及攜帶環外基團如氫原子或取代基諸如烷基的氮原子的雜環成員不能存在於式I化合物中的任何雜環中的相鄰環位置上。芳族雜環中的雜環成員的選擇受限於以下必要條件，即該環為芳族的，即其包含具有6個離域π電子的環系(在芳族單環的情況下)或具有10個離域π電子的環系(在芳族二環的情況下)。單環芳族雜環為5員或6員環且在5員環的情況下，其包含一個選擇氧、硫和氮的環雜原子，其中該環氮攜帶環外基團如氫原子或取代基如烷基以及視情況地一個或多個另外的不攜帶環外基團的環氮原子；且在6員環的情況下，其包含一個或多個氮原子作為環雜原子，但不包含氧原子和硫原子作為環雜原子。式I化合物中的雜環基團可經由任何適當的環碳原子和環氮原子鍵結，除非另作說明。在取代的雜環基團中，該取代基可位於任何位置上。
例如在式I化合物中的各個基團的定義中具體描述了：可存在於式I化合物中的雜環基團中的環雜原子的數目、可存在的環成員的數目以及飽和或氫化的程度，即該雜環基團是否是飽和的且在環內不含有雙鍵，或其是否是部分不飽和的但不是芳族的，或其是否是芳族的且由此在環內含有兩個雙鍵(在5員單環芳族雜環的情況下)、在環內含有三個雙鍵(在6員單環芳族雜環的情況下)以及四或五個雙鍵(在包含6員環和5員環或兩個6員環的二環芳族雜環的情況下)。雜環環系(由其可衍生得到式I化合物中的雜環基團包括例如基團Het、表示基團A的芳族雜環基團、表示基團R30的雜環基團以及由兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的雜環；且在本申請一個實施例中式I化合物中的任何雜環基團選自其中的任何一個或多個，條件是該環系包含在各個基團的定義中)的實例為氧環丁烷、硫環丁烷、氮雜環丁烷、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、[1,3]間二氧雜環戊烯、[1,3]二氧雜環戊烷、異噁唑([1,2]噁唑)、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑([1,3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑烷、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,5]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫 噻喃、2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯、[1,4]二噁烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、呱啶、嗎啉、硫嗎啉、呱嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,4]三嗪、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷、氮雜環庚烷、[1,3]二氮雜環庚烷、[1,4]二氮雜環庚烷、[1,4]氧氮雜環庚烷、[1,4]硫氮雜環庚烷、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩(苯並[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、2H-異吲哚、苯並[1,3]二氧雜環戊烯、苯並噁唑、苯並噻唑、1H-苯並咪唑、
Figure 106138038-A0202-12-0012-261
唍、異
Figure 106138038-A0202-12-0012-262
唍、硫
Figure 106138038-A0202-12-0012-263
唍、苯並[1,4]二噁烷、3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧雜
Figure 106138038-A0202-12-0012-264
(3,4-二氫-2H-[1,5]苯並二氧雜
Figure 106138038-A0202-12-0012-265
)、3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噁嗪、3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻嗪、喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪和[1,8]二氮雜萘，它們可均為未取代的或在任何適當位置被取代(如在式I化合物中的各個基團的定義中具體說明)，其中給定的不飽和度僅為實例且在各個基團中，也可存在具有更高或更低的飽和度或不飽和度的環系(符合該基團的定義)。環硫原子，特別是在飽和的和部分不飽和的雜環中的環硫原子，可通常攜帶一個或兩個側氧基基團，即雙鍵結的氧原子((O),=O)且在該雜環中，基團S(O)m作為雜環成員存在，其中數目m可為0(零)且由此硫原子(-S-)存在於環中，或m可為1且由此基團-S(O)-(-S(=O)-)存在於環中，或m可為2且由此基團-S(O)2-(-S(=O)2-)存在於環中。
除非另作說明，否則所提及的雜環基團可經任何適當的環碳原子和環氮原子鍵結，例如在表示R30的雜環基團的情況下。在本申請一個實施例中，出現於式I化合物中的任何雜環基團在其任一次出現時(獨立於其其它次出現且獨立於任何其它雜環基團)經環碳原子鍵結且在另一個實施例中經環氮原子鍵結(若適當時)。因此，例如其中的氧環丁烷和硫環丁烷可經2位和3位鍵結；氮雜環丁烷可經1、2和3位鍵結；呋喃環、四氫呋喃環、噻吩環和四氫噻吩環可經2和3位鍵結；吡咯環和吡咯啶環可經1、2和3位鍵結；異噁唑環和異噻唑環可經3、4和5位鍵結；吡唑環可經1、3、4和5位鍵結；噁唑環和噻唑環可經2、4和5位鍵結；咪唑環和咪唑烷環可經1、2、4和5位鍵結；[1,2,3]三唑環可經1、4和5位鍵結；[1,2,4]三唑環可經1、3和5位鍵結；四氫吡喃環和四氫噻喃環可經2、3和4位鍵結；[1,4]二噁烷環可經2位鍵 結；吡啶環可經2、3和4位鍵結；呱啶環可經1、2、3和4位鍵結；嗎啉環和硫嗎啉環可經2、3和4位鍵結；呱嗪環可經1和2位鍵結；嘧啶環可經2、4和5位鍵結；吡嗪環可經2位鍵結；氮雜環庚烷環可經1、2、3和4位鍵結；苯並呋喃環和苯並噻吩環可經2、3、4、5、6和7位鍵結；1H-吲哚環和2,3-二氫-1H-吲哚環可經1、2、3、4、5、6和7位鍵結；苯並[1,3]二氧雜環戊烯環可經4、5、6和7位鍵結；苯並噁唑環和苯並噻唑環可經2、4、5、6和7位鍵結；1H-苯並咪唑環可經1、2、4、5、6和7位鍵結；苯並[1,4]二噁烷環可經5、6、7和8位鍵結；喹啉環可經2、3、4、5、6、7和8位鍵結；5,6,7,8-四氫喹啉環可經2、3和4位鍵結；異喹啉環可經1、3、4、5、6、7和8位鍵結；5,6,7,8-四氫異喹啉環可經1、3和4位鍵結，其中所得的雜環基團的殘基可均為未取代的或在任何適當位置上取代(如在式I化合物中的各個基團的定義中具體說明)。
鹵素為氟、氯、溴或碘。在本申請一個實施例中，鹵素在其每次出現時(獨立於任何其它次出現)為氟、氯或溴，在另一個實施例中為氟或氯，在另一個實施例中為氟，在另一個實施例中為氯或溴，在另一個實施例中為氯，其中所有出現的鹵素彼此獨立。
本申請包括式I化合物的所有立體異構形式，例如所有對映異構體和非對映異構體包括順/反異構體。本申請還包括兩個或多個立體異構形式的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體包括順/反異構體的所有比例的混合物。本申請主題因此為式I化合物，其具有任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物，或其醫藥上可接受之鹽。包含在式I化合物中的不對稱中心可均彼此獨立地具有S構型或R構型。本申請涉及對映異構體純的形式和基本上對映異構體純的形式的對映異構體(左旋和右旋對映體)，以及其外消旋形式，即莫耳比為1：1的兩個對映異構體的混合物，以及所有比例的兩個對映異構體的混合物的形式。本申請還涉及純的和基本上純的非對映異構體形式的非對映異構體，以及所有比例的兩個或多個非對映異構體的混合物的形式。本申請還包括純的形式和基本上純的形式的式I化合物的所有順/反異構體，以及所有比例的順異構體和反異構體的混合物的形式。順/ 反異構化可發生於烯基和取代的環中。若需要，單獨的立體異構體的製備可根據常規方法藉由拆分混合物來進行，例如藉由層析或結晶，或藉由在合成中使用立體化學均一的起始化合物，或藉由立體選擇性反應。視情況地，在分離立體異構體之前，可進行衍生化。立體異構體混合物的分離可在合成過程中的式I化合物階段或在中間物階段進行。例如，在含有不對稱中心的式I化合物的情況下，各個對映異構體可藉由如下製備：製備式I化合物的外消旋化合物並根據標準操作經對掌性相上的高效液相層析將其拆分為對映異構體，或在其合成過程中藉由該層析或藉由用旋光胺或酸將其鹽結晶來拆分任何中間物的外消旋化合物，並將中間物的對映異構體轉化為式I的最終化合物的對映異構形式，或在合成過程中進行對映選擇性反應。本申請還包括式I化合物的所有互變異構形式，以及含有特定同位素模式的形式，例如氘代化合物，其中一個或多個氫原子以氘同位素形式存在。
除了游離的式I化合物(即式I化合物本身，其中任何酸性和鹼性基團不以鹽的形式存在且也可稱為"不含鹽的"化合物)之外，本申請還包括式I化合物的鹽，特別是其生理學可接受的鹽或毒理學可接受的鹽或醫藥上可接受之鹽，其可在式I化合物中的一個或多個酸性基團上形成，例如在羧酸基團上形成，或在鹼性基團上形成，例如胺基或鹼性雜環部分。式I化合物因此可在酸性基團上藉由無機鹼或有機鹼脫質子化且例如以鹼金屬鹽的形式使用。可製備包含至少一個鹼性基團的式I化合物並以其酸加成鹽的形式使用，例如以與無機酸和有機酸的醫藥上可接受之鹽的形式使用，諸如與鹽酸的鹽且由此以鹽酸鹽的形式存在。鹽可一般地由酸性和鹼性式I化合物製備，其藉由與酸或鹼在溶劑或稀釋劑中根據常規操作反應。若式I化合物同時在分子中含有酸性和鹼性基團，本申請還包括除了所提及的鹽形式之外的內鹽(內銨鹽(betaines)，兩性離子)。本申請還包括式I化合物的所有鹽，由於低的生理學耐受性，其不直接適合用作藥物，但適合作為用於化學反應或用於製備生理學可接受的鹽的中間物，例如藉由陰離子交換或陽離子交換。
在本申請一個實施例中，代表二價基團A的芳族雜環基團為單環 5員或6員基團或二環8員至10員基團，在另一個實施例中為單環5員或6員基團或二環9員或10員基團。在一個實施例中，代表基團A的芳族雜環基團為單環5員或6員基團，在另一個實施例中其為單環5員基團，在另一個實施例中其為單環6員基團，在另一個實施例中其為二環9員或10員基團，在另一個實施例中其為二環9員基團且在另一個實施例中其為二環10員基團。在一個實施例中，表示A的雜環中的雜環成員數目為1，在另一個實施例中其為2。在一個實施例中，表示A的雜環中的雜環成員選自N、N(R20)和S，在另一個實施例中選自N、N(R20)和O，在另一個實施例中選自N和N(R20)，在另一個實施例中選自N和S，在另一個實施例中選自N和O，在另一個實施例中其為N且在另一個實施例中其為S。在基團A的情況下，雜環成員N係指環氮原子，其經單鍵和雙鍵鍵結至相鄰環原子且環A經由其不能鍵結至分子中的另一部分；以及環氮原子，其經兩個單鍵鍵結至相鄰環原子且其具有自由價(經由其環A可鍵結至部分G-E-)。雜環(代表A的芳族雜環基團可由其衍生且在本申請一個實施例中代表A的芳族雜環基團選自其中的任何一個或多個)的實例為呋喃、噻吩、吡咯、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯並呋喃、苯並噻吩、1H-吲哚、苯並噁唑、苯並噻唑、1H-苯並咪唑、1H-吲唑、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶、吡唑並[1,5-a]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉，其可均為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代。在另一個實施例中，表示A的芳族雜環基團衍生自芳族雜環基團，其選自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶和嘧啶，在另一個實施例中選自噻吩、噻唑、吡唑和吡啶，在另一個實施例中選自噻吩、噻唑和吡啶，在另一個實施例中選自噻吩、噻唑和吡唑，在另一個實施例中選自噻吩和吡啶，在另一個實施例中選自噻唑和吡啶，在另一個實施例中選自吡唑和吡啶，在另一個實施例中選自噻唑和吡唑，在另一個實施例中表示A的芳族雜環基團衍生自噻吩，在另一個實施例中選自噻唑，在另一個實施例中選自吡唑，在另一個實施例中選自吡啶，在另一個實施例中選自嘧啶，其可均為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代。在 一個實施例中，A為芳族雜環基團，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代，在另一個實施例中A為苯基，其為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基R21取代。同樣地，未取代的基團A(即不攜帶任何取代基R21)當然地攜帶式I中描繪的基團G-E-，其中G和E可均具有其含義。如在基團A的一般定義中所具體描述，二價基團A經環碳原子鍵結至式I中所描繪的9H-吡啶並[3,4-b]吲哚環。基團E以及基團G(在基團E為直接鍵的情況下)可鍵結至基團A中的環碳原子或鍵結至環氮原子(即鍵結至基團A中的雜環成員N)。
若二價基團E為直接鍵，則基團G經單鍵連接至基團A。若基團E為鏈，則其由1、2、3、4或5個鏈成員(如在E的定義中具體描述來定義)組成，其中基團G和A鍵結至該鏈成員的末端鏈成員或在其僅由1個鏈成員組成時鍵結至該單一鏈成員。在本申請一個實施例中，該二價基團E為直接鍵。在另一個實施例中，該二價基團E為由1、2、3、4或5個鏈成員(如在E的定義中具體描述來定義)組成的鏈。在一個實施例中，鏈E中的鏈成員數目為1、2、3或4，在另一個實施例中為2、3、4或5，在另一個實施例中為1、2或3，在另一個實施例中為2、3或4，在另一個實施例中為2或3，在另一個實施例中為1，在另一個實施例中為2，在另一個實施例中為3，在另一個實施例中為4。在一個實施例中，鏈E中的0(零)或1個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，在另一個實施例中1或2個鏈成員為該雜鏈成員，在另一個實施例中0個鏈成員為該雜鏈成員，在另一個實施例中1個鏈成員為該雜鏈成員且在另一個實施例中2個鏈成員為該雜鏈成員。若2個雜鏈成員存在於鏈E中，在一個實施例中，它們不存在於該鏈的相鄰位置，即在該實施例中，它們被至少1個鏈成員C(R26)(R27)隔開，在另一個實施例中它們不存在於該鏈的相鄰位置，除非它們中的一個為基團S(O)m，其中m為1或2且在另一個實施例中它們被2或3個鏈成員C(R26)(R27)、在另一個實施例中被2個鏈成員C(R26)(R27)、在另一個實施例中被3個鏈成員C(R26)(R27)隔開。在一個實施例中，鏈E中的雜鏈成員選自N(R25)和O，在另一個實施例中選自O和S(O)m， 在另一個實施例中它們為相同或不同的基團N(R25)，在另一個實施例中它們為O，即氧原子且在另一個實施例中它們為相同或不同的基團S(O)m。在一個實施例中，鏈E中的雜鏈成員S(O)m的數目m選自0和1且在另一個實施例中選自1和2，在另一個實施例中選自0和2，在另一個實施例中其為0，在另一個實施例中其為1且在另一個實施例中其為2。若鍵結至基團A的鏈E中的末端鏈成員或單個鏈成員(在僅由1個鏈成員組成的鏈的情況下)鍵結至A中的環氮原子，則在一個實施例中，該末端鏈成員或單個鏈成員不為雜鏈成員且在另一個實施例中該末端鏈成員或單個鏈成員不為雜鏈成員，該雜鏈成員選自N(R25)、O和S(O)m，其中數目m為0。若鍵結至基團G的鏈E中的末端鏈成員或單個鏈成員(在僅由1個鏈成員組成的鏈的情況下)鍵結至代表G的環R30中的環氮原子或鍵結至代表G的鹵素原子或氰基，在一個實施例中，該末端鏈成員不為雜鏈成員且在另一個實施例中該末端鏈成員不為雜鏈成員，該雜鏈成員選自N(R25)、O和S(O)m，其中數目m為0。
在本申請一個實施例中該二價基團E選自直接鍵和任何一個或多個存在於基團G-E-的以下實例中的鏈，該基團藉由由末端連字號表示的自由鍵鍵結至式I中描繪的基團且二價鏈E本身由該基團藉由移去基團G獲得，其中在這些基團中，基團R25、R26和R27和數目m如上或如下具體描述所定義：G-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-O-、G-C(R26)(R27)-O-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-O-C(R26)(R27)-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、 G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-S(O)m-、G-C(R26)(R27)-S(O)m-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-S(O)m-、G-S(O)m-C(R26)(R27)-、G-S(O)m-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-N(R25)-、G-C(R26)(R27)-N(R25)-、G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-N(R25)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、G-S(O)2-N(R25)-。
在本申請一個實施例中，基團G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和R30，在另一個實施例中選自氫、(C1-C4)-烷基和R30，在另一個實施例中選自氫、鹵素和R30，在另一個實施例中選自氫和R30，在另一個實施例中選自氫、鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一個實施例中G為氫且在另一個實施例中G 為R30。
在本申請一個實施例中任何一個或多個基團R1、R3、R4和R6彼此獨立地選自氫、鹵素和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫、鹵素和C1-烷基，在另一個實施例中選自氫和鹵素，在另一個實施例中選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫和C1-烷基且在另一個實施例中它們彼此獨立地為氫，在另一個實施例中為鹵素，在另一個實施例中為(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基且在另一個實施例中為C1-烷基。
在本申請一個實施例中，基團R2選自氫、鹵素、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-C(O)-，在另一個實施例中選自氫、鹵素、C1-烷基和(C1-C2)-烷基-O-C(O)-，在另一個實施例中選自氫、鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫、鹵素和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫、鹵素和C1-烷基，在另一個實施例中選自氫和鹵素，在另一個實施例中選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫和C1-烷基且在另一個實施例中R2為氫。
在本申請一個實施例中，基團R5選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，在另一個實施例中選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、氰基、R7-O-C(O)-和R8-N(R9)-C(O)-，在另一個實施例中選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一個實施例中選自氫、鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和鹵素，在另一個實施例中選自鹵素和(C1-C4)-烷基且在另一個實施例中R5為鹵素。在一個實施例中，代表R5的鹵素選自氯和溴，在另一個實施例中其為氯且在另一個實施例中其為溴。在一個實施例中，代表R5的或存在於R5中的(C1-C4)-烷基獨立於任何其它該烷基地為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。
在本申請一個實施例中任何一個或多個基團R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34和R40彼此獨立地選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫和C1-烷基且在另一個實施例中它們彼此獨立地為氫，在另一個實施例中(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中C1-烷基。
在本申請一個實施例中，R10選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基 和(C2-C6)-炔基，在另一個實施例中選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基，在另一個實施例中選自氫、(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-炔基，在另一個實施例中選自氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C6)-烷基，在另一個實施例中選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基，在另一個實施例中選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，在另一個實施例中選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基，在另一個實施例中選自(C1-C6)-烷基和(C2-C6)-炔基，在另一個實施例中選自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基，在另一個實施例中R10為(C1-C6)-烷基，其中在所有這些實施例中，(C1-C6)-烷基為未取代的或被1或2個相同或不同的選自以下的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-。在一個實施例中，R10為氫。在一個實施例中，代表R10的(C1-C6)-烷基為(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。在一個實施例中，代表R10的(C1-C6)-烷基為未取代的或被1個選自以下的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-。在一個實施例中，在代表R10的經取代的烷基中的取代基選自(C3-C7)-環烷基、Het和氰基，在另一個實施例中選自(C3-C7)-環烷基、Het和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中選自(C3-C7)-環烷基和Het且在另一個實施例中，在代表R10的經取代的烷基中的取代基為(C3-C7)-環烷基且在另一個實施例中，在代表R10的經取代的烷基中的取代基為基團Het。如上所述且一般地應用於烷基，除了在基團R10的定義中具體描述的取代基之外，代表R10的烷基也可攜帶一個或多個氟取代基。代表R10的或存在於R10中的環烷基可為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。
若鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的環碳原子一起形成5員至7員環，則該環為單-不飽和的。也就是說，所得的環在環內含有一個雙鍵，該雙鍵存在於芳族環A中的該兩個相鄰環碳之間，其對於環A和由兩個基團R21形成的環是常見的且由於對於稠合環的命名規則，該雙鍵視為存在於兩個稠合環中任一個中的 雙鍵。若兩個取代基R21與攜帶它們的A中的環碳原子一起形成環，則另外的取代基R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，其可額外地存在於基團A中。鍵結至A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成5員至7員環的情況換句話說可視為兩個基團R21一起形成包含具有3至5個成員的鏈的二價殘基，其中0、1或2個該成員為相同或不同的選自N(R22)、O和S(O)m的雜原子部分，其末端原子鍵結至基團A中的兩個相鄰環碳原子。該二價殘基(來自其中的任何一個或多個的鍵結至A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21在本申請一個實施例中選擇)的實例為殘基-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-N(R22)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(R22)-、-S(O)m-CH2-CH2-N(R22)-和-N(R22)-CH2-CH2-S(O)m-，其可均在碳原子上被一個或多個相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代且因此也可作為例如殘基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-O-存在。在一個實施例中，視情況存在於由鍵結至Ar中的相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的環中的雜環成員選自N(R22)和O，在另一個實施例中選自O和S(O)m且在另一個實施例中它們為O(氧原子)。在一個實施例中，可由鍵結至A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的環為5員或6員環，在另一個實施例中為5員環，在另一個實施例中為6員環。在一個實施例中，可由鍵結至A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的環包含0個環雜原子，即其為碳環且在另一個實施例中其包含1或2個相同或不同的雜環成員。在一個實施例中，由兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起形成的環上的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基數目為1、2、3或4，在另一個實施例中為1、2或3，在另一個實施例中為1或2，在另一個實施例中為1且在另一個實施例中其為0。
在本申請一個實施例中，R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷 基-O-，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一個實施例中選自鹵素和(C1-C4)-烷基且在另一個實施例中它們為鹵素且在所有這些實施例中，鍵結至A中相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起可形成5員至7員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自N(R22)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。
在本申請一個實施例中，R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一個實施例中選自鹵素和(C1-C4)-烷基且在另一個實施例中它們為鹵素且在所有這些實施例中，鍵結至A中相鄰環碳原子的兩個基團R21與攜帶它們的碳原子一起不形成5員至7員不飽和單環。
在一個實施例中，代表R21的(C1-C4)-烷基或存在於代表R21的(C1-C4)-烷基-O-中的(C1-C4)-烷基獨立於任何其它該烷基地為(C1-C3)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。在一個實施例中，代表R21的鹵素選自氟、氯和溴，在另一個實施例中選自氟和氯，在另一個實施例中其為氟且在另一個實施例中其為氯。
若在鏈E中的基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起為側氧基，即經雙鍵鍵結的氧原子((O),=O)，則它們與攜帶它們的碳原子一起形成二價羰基(-C(O)-,-(C=O)-)。若與該羰基相鄰的雜鏈成員諸如N(R25)或O例如存在於鏈E中，或若該羰基鍵結至基團A中的或代表基團G的基團R30中的環氮，則得到羧酸醯胺部分、羧酸酯部分或羧酸部分。在本申請一個實施例中，在鏈E中的一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基，在另一個實施例中，不在鏈E中的任一基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起為側氧基。
在本申請一個實施例中，R26和R27彼此獨立地選自氫、氟和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫、(C1-C4)-烷基和羥基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和氟且在另一個 實施例中它們為氫且在所有這些實施例中，在鏈E中的一個或兩個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基。
在一個實施例中，R26和R27彼此獨立地選自氫、氟、(C1-C4)-烷基和羥基，在另一個實施例中選自氫、氟和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫、(C1-C4)-烷基和羥基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和氟且在另一個實施例中它們為氫且在所有這些實施例中，不在鏈E中的任一基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起為側氧基。
在一個實施例中，代表R26或R27的(C1-C4)-烷基獨立於任何其它該烷基地為(C1-C3)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。
代表基團G的基團R30為含有3、4、5、6、7、8、9或10個環成員的單環和二環的殘基。在本申請一個實施例中，在單環基團R30中的環成員數目為3、4、5、6或7，在另一個實施例中為3、4、5或6，在另一個實施例中為3或4，在另一個實施例中為4、5或6，在另一個實施例中為5、6或7，在另一個實施例中為5或6，在另一個實施例中為3，在另一個實施例中為4，在另一個實施例中為5，在另一個實施例中為6且在二環基團R30中的環成員數目為6、7、8、9或10，在另一個實施例中7、8、9或10，在另一個實施例中8、9或10，在另一個實施例中9且在另一個實施例中10。在一個實施例中，環狀基團R30的環成員數目為3至10(在雜環的情況下)。在一個實施例中，環狀基團R30為單環，在另一個實施例中其為二環。二環基團R30可為稠合環系或橋接環系或螺環環系。在一個實施例中，二環基團R30為稠合或橋接環系，在另一個實施例中其為稠合環系。
代表R30的不飽和基團可為芳族，即其在環內含有兩個雙鍵(在5員單環芳族雜環的情況下，其中雙鍵與環雜原子上的電子對一起形成具有6個π電子的離域環系)以及在環內含有三個雙鍵(在苯基或6員單環芳族雜環的情況下)，或在兩個稠合環內含有兩個、三個、四個或五個雙鍵(在包含一個或兩個芳族環的二環基團的情況下)；或其可為部分不飽和的，即其在環(該基團經該環鍵結)內含有一個或多個例如一個或 兩個雙鍵，但在該環內不是芳族的。在本申請一個實施例中，環狀基團R30為飽和的基團，在另一個實施例中，其為不飽和的基團，包括部分不飽和的基團和芳族基團。在另一個實施例中，R30為飽和的基團或部分不飽和的基團，在另一個實施例中其為飽和的基團或芳族基團，在另一個實施例中其為飽和的基團且在另一個實施例中其為芳族基團。
環狀基團R30可為碳環，即包含0(零)個雜環成員；或雜環基團，即包含1、2或3個相同或不同的選自N、N(R31)、O和S(O)m的雜環成員。在基團R30的情況下，雜環成員N係指環氮原子，其經兩個單鍵鍵結至相鄰環原子且其具有自由價(環R30經其鍵結至基團E)，如出現於例如吡咯環、吡唑環、呱啶環或嗎啉環；以及環氮原子，其經一個單鍵和一個雙鍵或經三個單鍵鍵結至相鄰環原子且該環R30不能經其鍵結至基團E，除非存在季銨化，如出現於例如吡啶環、噻唑環、喹啉環或1-氮雜二環[2.2.2]辛烷環。在一個實施例中，R30包含0、1或2個相同或不同的雜環成員，在另一個實施例中包含0或1個雜環成員且在另一個實施例中R30包含0個雜環成員且由此為碳環。在另一個實施例中R30為雜環基團，其包含1、2或3個相同或不同的雜環成員，在另一個實施例中包含1或2個相同或不同的雜環成員，在另一個實施例中包含1個雜環成員。在一個實施例中，R30中的雜環成員選自N、N(R31)和O，在另一個實施例中選自N、N(R31)和S(O)m，在另一個實施例中選自N、O和S(O)m，在另一個實施例中選自N和N(R31)，在另一個實施例中選自N和O，在另一個實施例中選自N(R31)和O，在另一個實施例中它們為N，在另一個實施例中它們為N(R31)且在另一個實施例中它們為O。在一個實施例中，基團R30中的雜環成員可僅存在於相鄰環位置，若它們中的一個為S(O)m，其中m為1或2，或若果它們中的一個為N，其經一個單鍵和一個雙鍵鍵結至兩個相鄰環原子且不具有自由價(環R30經其鍵結至基團)。在後面的實施例中，兩個氧原子例如可因此不存在於R30中的相鄰環位置。雜環基團R30可經環氮原子鍵結至基團E，即雜環成員N或環碳原子。在一個實施例中，雜環基團R30經環碳原子鍵結，在另一個實施例中其經環氮原子即雜環成 員N鍵結。
碳環(其可代表R30且其中的任何一個或多個可在一個實施例中包括在R30的定義中且在另一個實施例中R30選自其中的任何一個或多個)的實例為例如環烷基諸如(C3-C7)-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，環烯基諸如(C5-C7)-環烯基包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基，二環烷基諸如(C6-C10)-二環烷基、苯基、茚滿基包括茚滿-1-基和茚滿-2-基以及萘基包括萘-1-基和萘-2-基，其可均為未取代的或經一個或多個相同或不同的取代基R32取代。如上給出的解釋，例如關於環烷基的解釋，例如其經氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的視情況取代，以及關於苯基的解釋，相應地應用於代表R30的該基團。
雜環基團(其可代表R30且其中的任何一個或多個可在一個實施例中包括在R30的定義中且在另一個實施例中R30選自其中的任何一個或多個)的實例為氧環丁烷基包括氧環丁烷-2-基和氧環丁烷-3-基，四氫呋喃基包括四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基，四氫吡喃基包括四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基和四氫吡喃-4-基，氧雜環庚烷基包括氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基和氧雜環庚烷-4-基，四氫噻吩包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基，四氫噻喃基包括四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基和四氫噻喃-4-基，氮雜環丁烷基包括氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基和氮雜環丁烷-3-基，吡咯啶基包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基和吡咯啶-3-基，呱啶基包括呱啶-1-基、呱啶-2-基、呱啶-3-基和呱啶-4-基，1,2-二氫吡啶基包括1,2-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基和1,2-二氫吡啶-6-基，1,2,3,6-四氫吡啶基包括1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基和1,2,3,6-四氫吡啶-6-基，氮雜環庚烷基包括氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基和氮雜環庚烷-4-基，1-氮雜二環[2.2.2]辛基包括1-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基、1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基和1-氮雜二環[2.2.2]辛-4-基，[1,3]二氧雜環戊基包括[1,3]二氧雜環戊-2-基和[1,3]二氧雜環戊-4-基，[1,4]二氧雜環己烷基包括[1,4]二氧雜環己烷-2-基，[1,3]噁唑烷基包括[1,3]噁唑烷-2-基、[1,3]噁唑烷-3-基、[1,3]噁唑烷-4-基和[1,3]噁 唑烷-5-基，[1,3]噻唑烷基包括[1,3]噻唑烷-2-基、[1,3]噻唑烷-3-基、[1,3]噻唑烷-4-基和[1,3]噻唑烷-5-基，咪唑烷基包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基，嗎啉基包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基和嗎啉-4-基，硫嗎啉基包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基和硫嗎啉-4-基，呱嗪基包括呱嗪-1-基和呱嗪-2-基，呋喃基包括呋喃-2-基和呋喃-3-基，噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基，吡咯基包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基，異噁唑基包括異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基，噁唑基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基，噻唑基包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基，吡唑基包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基，咪唑基包括咪唑基-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基，[1,2,4]三唑基包括[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基和[1,2,4]三唑-5-基，吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，噠嗪基包括噠嗪-3-基和噠嗪-4-基，嘧啶基包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基，吡嗪基包括吡嗪-2-基，吲哚基包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基，苯並咪唑基包括苯並咪唑-1-基、苯並咪唑-2-基、苯並咪唑-4-基、苯並咪唑-5-基、苯並咪唑-6-基和苯並咪唑-7-基，喹啉基包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基、異喹啉基包括異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基和異喹啉-8-基，2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯基包括2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯-2-基、2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯-5-基和2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯-6-基，喹唑啉基包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基，其可均為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代且若適用時，其可均在能夠攜帶取代基的環氮原子上攜帶(C1-C4)-烷基取代基(其相應於出現在R30中的雜環成員N(R31)中的基團R31的(C1-C4)-烷基)且可在所有能夠攜帶氧原子的環硫原子上攜帶一個或兩個氧原子(其相應於R30中的雜環成員S(O)m中的氧原子)。
在本申請一個實施例中，可存在於R30中的碳原子上的取代基R32的數目為1、2、3、4、5或6，在另一個實施例中其為1、2、3、4或 5，在另一個實施例中其為1、2、3或4，在另一個實施例中其為1、2或3，在另一個實施例中其為1或2，在另一個實施例中其為1。在一個實施例中，R30為未取代的。
在本申請一個實施例中，基團R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-、R33-N(R34)-和Het，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、R33-N(R34)-和Het，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-和R33-N(R34)-，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基、側氧基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中選自鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中選自鹵素和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中它們為鹵素且在另一個實施例中它們為(C1-C4)-烷基。在一個實施例中，代表R32的(C1-C4)-烷基或存在於代表R32的(C1-C4)-烷基-O-中的(C1-C4)-烷基獨立於任何其它該烷基地為(C1-C3)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。在一個實施例中，代表R32的鹵素選自氟、氯和溴，在另一個實施例中選自氟和氯，在另一個實施例中其為氟，在另一個實施例中其為氯且在另一個實施例中其為溴。
基團Het含有4、5、6或7個環成員。在本申請一個實施例中，Het為4員至6員，在另一個實施例中4員或5員，在另一個實施例中5員或6員，在另一個實施例中4員，在另一個實施例中5員，在另一個實施例中6員。在一個實施例中，Het包含1個雜環成員。在一個實施例中，Het中的雜環成員選自N、N(R40)和O，在另一個實施例中選自N和N(R40)，在另一個實施例中選自O和S(O)m，在另一個實施例中它們為O。在一個實施例中，基團Het中的兩個雜環成員可僅存在於相鄰環位置，若它們中的一個為S(O)m，其中m為1或2，在另一個實施例中基團Het中的兩個雜環成員不存在於相鄰環位置。在後面的實施例中，例如兩個氧原子可因此不存在於相鄰環位置。基團Het可經環氮原子鍵結，即雜環成員N或環碳原子。在一個實施例中，Het經環碳原子鍵結，在另一個實施例中其經環氮原子即雜環成員N鍵結。 在基團Het的情況下，雜環成員N係指環氮原子，其經兩個單鍵鍵結至Het中的相鄰環原子且其具有自由價(經由其環Het鍵結至分子的另一部分)，如出現在例如吡咯啶環、呱啶環或嗎啉環的情況下。雜環基團(在一個實施例中Het選自其中的任何一個或多個)的實例為氧環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、呱啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基和呱嗪基，包括更具體的基團，其中具體說明瞭結結位置且其如上在關於基團R30的部分列出。在一個實施例中，在基團Het中的環碳原子上的視情況取代基的數目為1、2、3或4，在另一個實施例中其為1、2或3，在另一個實施例中其為1或2，在另一個實施例中其為1。在一個實施例中，Het為未取代的。在一個實施例中，在基團Het中的環碳原子上的取代基為(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C3)-烷基，在另一個實施例中為(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中為C1-烷基。
在本申請一個實施例中數位m為整數，其在任何一次出現時獨立於任何其它次出現而選自數字0和2，在另一個實施例中選自1和2，在另一個實施例中其為0，在另一個實施例中其為1且在另一個實施例中其為2。
本申請主題均為式I化合物，其中任何一個或多個結構要素諸如基團、殘基、取代基和數位如在任一特定實施例或要素的定義中所定義，或具有一個或多個如在本申請中作為要素的實例所提及的特定含義，其中化合物或要素的一個或多個定義和/或要素的特定實施例和/或特定含義的所有組合均為本申請主題。同樣地，關於所有該式I化合物，所有它們的立體異構形式和任何比例的立體異構形式的混合物以及它們的醫藥上可接受之鹽為本申請主題。
作為本申請化合物的實例(其關於任何結構要素如在本申請特定實施例或該要素的定義中所定義)，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代； E為直接鍵；G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵；G為R30；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G為R30；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵；G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵；G為R30；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基； 且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G為R30；且所有其它基團和數字如在式I化合物的一般定義中所定義或在本申請任何特定實施例或結構要素的定義中所定義。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A選自苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)、O和S(O)m的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和R30；R1、R3、R4和R6彼此獨立地選自氫、鹵素和(C1-C3)-烷基；R2選自氫、鹵素和(C1-C3)-烷基；R5選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；R10選自氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1個選自以下的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的 選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R20、R22、R25、R31和R40彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基；R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5員或6員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自N(R22)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R26和R27彼此獨立地選自氫、氟，(C1-C3)-烷基和羥基且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或不飽和的且包含0、1、2或3個相同或不同的選自N、N(R31)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；Het為單環的4員至6員的飽和的雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R40)和O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；m選自0、1和2，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A選自苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)、O和S的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)和O的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同 或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫、(C1-C4)-烷基和R30；R1和R4彼此獨立地選自氫、鹵素和(C1-C3)-烷基；R2選自氫、鹵素和(C1-C3)-烷基；R3和R6彼此獨立地選自氫、鹵素和C1-烷基；R5選自氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基；R10選自氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1個選自以下的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R20、R22、R25、R31和R40彼此獨立地選自氫和(C1-C4)-烷基；R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5員或6員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自N(R22)和O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和C1-烷基；R26和R27彼此獨立地選自氫、氟、(C1-C3)-烷基和羥基且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自N、N(R31)、O和S(O)m的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基和(C1-C4)-烷基-O-；Het為單環的4員至6員的飽和的雜環基團，其包含1個選自N(R40)和O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C3)-烷基；m選自0、1和2，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
作為另一該實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其 中：A選自苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自N、N(R20)和S的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0或1個鏈成員為相同或不同的選自N(R25)和O的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫和R30；R1和R4彼此獨立地選自氫、鹵素和(C1-C2)-烷基；R2選自氫、鹵素和(C1-C2)-烷基；R3和R6彼此獨立地選自氫、鹵素和C1-烷基；R5選自氫、鹵素和(C1-C2)-烷基；R10選自氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1個選自以下的取代基取代：(C3-C5)-環烷基和Het且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C2)-烷基取代；R20、R25和R31彼此獨立地選自氫和(C1-C3)-烷基；R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；R26和R27彼此獨立地選自氫、氟，C1-烷基和羥基且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環的3員至6員的或二環的9員至10員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自N、N(R31)和O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自鹵素、(C1-C3)-烷基，羥基和側氧基；Het為單環的4員或5員的飽和的雜環基團，其包含1個為O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一 個或多個氟取代基取代。
作為另一實例，可提及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中：A選自苯基和芳族雜環基團吡唑基和吡啶基，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至3個鏈成員組成的鏈，其中0或1個鏈成員為雜鏈成員，其為O，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自氫和R30；R1和R4彼此獨立地選自氫、鹵素和C1-烷基；R2選自氫、鹵素和C1-烷基；R3和R6為氫；R5選自鹵素和(C1-C2)-烷基；；R10選自氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1個選自以下的取代基取代：(C3-C5)-環烷基和Het；R21選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；R26和R27彼此獨立地選自氫、氟和C1-烷基；R30為單環的3員至6員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自N、N(R31)和O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自氫和(C1-C3)-烷基；R32選自鹵素和(C1-C3)-烷基；Het為單環的4員或5員的飽和的雜環基團，其包含1個為O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
本申請主題也為式I化合物，其選自本申請公開的任何具體式I化合物，或為本申請公開的任何一個具體式I化合物，無論其是否作為游離化合物和/或具體鹽或其醫藥上可接受之鹽而公開，其中該式I化合物為本申請主題，其具有任何其立體異構形式或任何比例的立體異 構形式的混合物(若適用)。例如，本申請主題為式I化合物，其選自；6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、2-(4-[6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇、6-氯-1-甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1,3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,9-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-腈、6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吡啶、6-氯-9-環丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9-乙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-氯-苯基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-
Figure 106138038-A0202-12-0036-266
唍-6-基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲 哚、4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-基胺、6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，及6-氯-9-環丙基甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，或其為這些化合物中的任何一種，及其醫藥上可接受之鹽。
本申請另一主題為製備式I化合物的方法，其如下闡述且可藉由上述方法獲得出現於其合成過程中的式I化合物和中間物及其鹽。式I化合物本身可一般地使用本領域技術人員已知的操作和技術來製備。在該方法之一中，式I化合物例如藉由如下製備：使式II化合物與式III的有機硼化合物在熟知的Suzuki反應(也稱為Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應或另一Suzuki型反應或其變化形式)條件下在過渡金屬催化劑的存在下進行交叉偶聯。該反應綜述於例如F.Alonso et al.,Tetrahedron 2008,64,3047-3101中。
Figure 106138038-A0202-12-0037-240
式II化合物中的基團R1至R6和R10以及式III化合物中的基團A、E和G如在式I化合物中所定義且此外官能團可以經保護形式或前驅物基團形式存在，隨後將該前驅物基團轉化為最終基團。式II化合物中的基團X是適當的離去基團諸如選自氯、溴和碘的鹵素，其在本申 請一個實施例中選自溴和碘；或磺醯基氧基如三氟甲磺醯基氧基(CF3-SO2-O-)。
式III化合物中的基團Y為氫且在該情況下，式III化合物由此為硼酸或(C1-C4)-烷基，在本申請一個實施例中為(C1-C3)-烷基如甲基、乙基或異丙基且在該情況下，式III化合物為硼酸烷基酯，或兩個基團Y與它們所鍵結的-O-B-O-基元一起形成飽和的5員或6員環，其包含除了-O-B-O-基元之外的2或3個碳原子作為環原子且為未取代的或被一個或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如甲基取代基且在該情況下，式III化合物為環狀硼酸烷基酯。在後面的情況下，由兩個基團Y與它們所鍵結的-O-B-O-基元一起形成的環為1,3,2-二氧硼雜環戊烷環或1,3,2-二氧硼雜環己烷環，其為未取代的或被一個或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷環(作為相應的硼酸的頻哪醇酯(2,3-二甲基-2,3-丁二醇酯)存在)，或5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼雜環己烷環(作為相應的硼酸的新戊基乙二醇酯(2,2-二甲基-1,3-丙二醇酯)存在)。在本申請一個實施例中，式III化合物為如前所具體說明的硼酸或環狀硼酸烷基酯。在另一個實施例中，式III化合物為硼酸或硼酸頻哪醇酯，即基團Y為氫或與它們所鍵結的-O-B-O-基元一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷環。可選擇地，代替式III化合物，式II化合物可與有機三氟硼酸鹽諸如有機三氟硼酸鉀反應，即式G-E-A-BF3 - K+的化合物，其中基團A、E和G如在式I化合物中所定義且此外，官能團可以經保護的形式或前驅物基團形式存在，該鹽可由硼酸和氟化物諸如二氟化氫鉀獲得且綜述於例如S.Darses et al.,Chem.Rev.2008,108,288-325。
式II化合物與式III化合物的反應一般地在惰性溶劑中進行，該溶劑諸如烴如苯或甲苯，醚如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)或二噁烷，醯胺如二甲基甲醯胺(DMF)，醇如乙醇或異丁醇，腈如乙腈，或水；或該溶劑的混合物，例如在甲苯中或在1,2-二甲氧基乙烷和水的約5：1至約2：1 v/v比例例如3：1 v/v比例的混合物。該反應一般地在升高的溫度諸如在約50℃至約150℃例如在約90℃至約130℃的溫度在加熱燒瓶或容器或在微波輻射裝置中加熱的微波容器中進行(cf.V. P.Metha et al.,Chem.Soc.Rev.2011,40,4925-4936)。反應時間通常為約5分鐘至約24小時，例如約10分鐘至約10小時，這取決於具體情況的詳情諸如反應混合物的反應性和所選的溫度。
作為Suzuki反應和相似的交叉偶聯反應中的過渡金屬催化劑，通常採用鈀化合物，但也可使用其它金屬催化劑諸如鎳催化劑(cf.F.-S.Han,Chem.Soc.Rev.2013,42,5270-5298,for example)。可在式II化合物與式III化合物的反應中用作催化劑的鈀化合物的實例為鈀(II)鹽如二乙酸鈀(II)或二氯化鈀(II)，其也可在膦諸如1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵、三環己基膦或三苯基膦的存在下使用，以及鈀絡合物如四(三苯基膦)鈀(0)、二(三第三丁基膦)鈀(0)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)、二(三第三丁基膦)二氯化鈀(II)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(其在本申請中縮寫為"BDFP"且其通常以與二氯甲烷的絡合物的形式使用)，或在三第三丁基膦的存在下的二(二亞苄基丙酮)鈀(0)。也可使用固體載劑如氧化鐵、氧化鎂、氧化鑭鎂、磷灰石或陰離子粘土材料上的鈀催化劑以及聚合物支持的鈀催化劑。催化劑的量通常為每mol式II化合物約0.001mol至約0.02mol，例如約0.001至約0.01mol催化劑，這取決於待反應的化合物的反應性以及所選的催化劑和反應條件。在本申請一個實施例中，在式II化合物與式III化合物的反應中採用四(三苯基膦)鈀(0)或BDFP作為催化劑。
Suzuki反應和相似的交叉偶聯反應通常在鹼的存在下進行。可在式II化合物與式III化合物的反應中採用的鹼的實例為鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬磷酸鹽如磷酸三鉀，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬氟化物如氟化鉀或氟化銫，以及適當的胺如三乙胺、二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在本申請一個實施例中，在式II化合物與式III化合物的反應中採用鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉作為鹼。
式III的硼酸和硼酸酯可經文獻中描述的該化合物的各種合成操作例如由有機金屬化合物諸如有機鋰化合物或Grignard化合物獲得，該有機金屬化合物可繼而由以下獲得：各種鹵化物，即式G-E-A-鹵素的化合物，其中基團A、E和G如在式I化合物中定義且此外官能團可 以經保護的形式或以前驅物基團的形式存在，諸如各種溴化物和碘化物，其藉由與硼酸酯諸如硼酸三甲酯或硼酸異丙酯反應(cf.例如A.E.Smith et al.,Eur.J.Org.Chem.2008,1458-1463；W.Li et al.,Org.Synth.2009,81,89-97)；或各種鹵化物和二硼酸(四羥基二硼)或二硼酸酯諸如頻哪醇酯(二(頻哪醇合)二硼，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼雜環戊烷)在鈀催化劑的存在下(cf.例如T.Ishiyama et al.,Tetrahedron 2001,57,9813-9816；G.A.Molander et al.,J.Am.Chem.Soc.2010,132,17701-17703)。鑒於硼酸和硼酸酯的廣泛的合成用途，可商購獲得大量的可用於製備本申請式I化合物的式III化合物和相關的硼酸和硼酸酯。
其中基團X為氯、溴或碘的式II化合物可根據用於芳族氯化、溴化和碘化的標準操作獲得，例如經由N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)和N-碘琥珀醯亞胺(NIS)(cf.例如S.M.Maddox et al.,Org.Lett.2015,17,1042-1045；R.H.Mitchell et al.,J.Org.Chem.1979,44,4733-4735；K.Rajesh et al.,J.Org.Chem.2007,72,5867-5869；G.K.S.Prakash et al.,J.Am.Chem.Soc.2004,126,15770-15776)。這些試劑也可用於在吡啶並[3,4-b]吲哚環系的其它位置諸如6位上引入鹵素取代基，這取決於在各個起始化合物的取代方式和反應條件。例如，適當取代的式IV化合物可轉化為式II化合物，其中基團Xa為氯、溴或碘，其藉由用NCS、NBS或NIS(其在本申請中一起縮寫為NXaS)例如在溶劑諸如水中在酸諸如鹽酸、硫酸或磷酸的存在下在約20℃至約100℃的溫度處理。
Figure 106138038-A0202-12-0041-16
類似地，其中基團R5a為氯、溴或碘的式IV化合物可藉由用NXaS處理適當取代的式V化合物來獲得，例如其中R5a為氯的式IV化合物藉由用NCS在水和鹽酸中處理。
Figure 106138038-A0202-12-0041-19
在式IIa、IV、Iva和V的化合物中的基團R1至R6和R10如在式I化合物中定義且此外官能團可以經保護的形式或前驅物基團的形式存在。然後其中R5a為氯的式IV化合物可例如藉由用NBS或NIS處理而轉化為式II化合物，其中R5為氯且Xa為溴或碘，然後其可與式III化合物反應得到式I化合物，其中R5為氯。
式II化合物和用於製備式II化合物的相關化合物諸如式IV和V的化合物可根據文獻中描述的或類似於文獻中描述的方法的各種方法製備且它們中的許多是可商購得到的，諸如化合物哈爾鹼(1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚)、去甲哈爾鹼(9H-吡啶並[3,4-b]吲哚)、6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚或6-溴-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚。可用於製備式II化合物的熟知的方法以及相關化合物(其起始於吲哚前驅物，其繼而可經文獻中描述的各種方法得到)的實例為涉及以下的方法：Bischler-Napieralski型環化或Pictet-Spengler型環化以及包含在吲哚環系的2和3位上的兩個側氧基取代的基團的吲哚衍生物的環化。
由式VI的在吲哚環系的3位上攜帶視情況取代的2-醯基胺基-乙基部分的適當取代的吲哚衍生物，式VII化合物可在Bischler-Napieralski型環化中藉由用磷醯氯(三氯氧磷)或磷醯氯和五氧化二磷的混合物在升高的溫度諸如約60℃至約120℃例如約80℃的溫度在惰性溶劑(諸如烴如苯或腈如乙腈)中或無溶劑的情況下處理來獲得。然後將式VII化合物氧化或脫氫得到式VIII化合物，其例如藉由用硝基苯在升高的溫度諸如在約回流溫度處理，或藉由用重鉻酸鉀在溶劑(諸如)中水和乙酸在升高的溫度諸如在約溶劑的回流溫度處理。
Figure 106138038-A0202-12-0042-22
由式IX的在吲哚環系的3位上攜帶視情況取代的2-胺基-乙基部分的適當取代的吲哚衍生物以及式X的醛，式XI化合物可在Pictet-Spengler型環化中例如在酸性條件下(諸如在水中在硫酸的存在下)在升高的溫度諸如約65℃，或在醇(諸如乙醇)中在鹽酸的存在下在升高的溫度諸如在約溶劑的回流溫度獲得(cf.例如E.D.Cox et al., Chem.Rev.1995,95,1797-1842)，然後將式XI化合物氧化或脫氫得到式VIII化合物，其例如藉由用重鉻酸鉀在溶劑(諸如水和乙酸)中在升高的溫度諸如在約溶劑的回流溫度處理，或藉由用鈀在溶劑(諸如二甲苯)中在升高的溫度諸如在約溶劑的回流溫度處理。
在式II化合物和相關化合物的另一合成方法中，將式XII的適當取代的吲哚衍生物(其可藉由將在吲哚環系的3位上攜帶視情況取代的2-側氧基-乙基的吲哚衍生物用醯化劑在催化劑(諸如氯化鋅)的存在下醯化來獲得)環化為式VIII化合物，其藉由用氨源(諸如銨鹽如乙酸銨)在溶劑(諸如乙酸)中在升高的溫度諸如約60℃處理。
Figure 106138038-A0202-12-0043-24
在另一合成方法中，將在2位上攜帶3-氟-吡啶-4-基的式XIII的苯胺衍生物(其可例如在Suzuki反應或另一Suzuki-型反應的條件下在過渡金屬催化劑(諸如BDFP)的存在下由各種2-溴-苯胺和在4位上攜帶硼酸基團或非環狀或環狀硼酸酯基團(如在式II化合物中的式(Y-O)2-B-基團所定義)的3-氟-吡啶來獲得)環化為式VIII化合物，其藉由用鹼(例如鹼金屬化合物諸如醯胺如二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰)在溶劑(諸如醚如四氫呋喃或二噁烷)中在約20℃至約30℃的溫度或用另一環化劑處理(cf.P.Rocca et al.,Tetrahedron 1993,49,49-64；P.Rocca et al.,Tetrahedron 1993,49,3325-3342)。
Figure 106138038-A0202-12-0044-25
在式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基團R3至R6和R10如在式I化合物中定義且此外官能團可以經保護的形式或前驅物基團的形式存在。式VI、VII、VIII、X、XI、XII和XIII化合物中的基團R1a選自氫和(C1-C4)-烷基，在一個實施例中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫和C1-烷基且在另一個實施例中為氫且在另一個實施例中為(C1-C4)-烷基例如C1-烷基。式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基團R2a選自氫、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在一個實施例中選自氫和(C1-C4)-烷基，在另一個實施例中選自氫和(C1-C2)-烷基，在另一個實施例中選自氫和C1-烷基且在另一個實施例中為氫且在另一個實施例中為(C1-C4)-烷基例如C1-烷基。式VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基團Z選自氫、氯、溴、碘、羥基和(C1-C4)-烷基-O-，在一個實施例中選自氫、氯、溴和碘，在另一個實施例中選自氫、溴和碘，在另一個實施例中選自氯、溴和碘，在另一個實施例中選自溴和碘，在另一個實施例中選自羥基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一個實施例中其為氫且在另一個實施例中其為溴。其中Z為氯、溴或碘的式VIII化合物為式II和IIa化合物，其可用於與式III化合物的反應中得到式I化合物。其中Z為氫的式VIII化合物可轉化為式II和IIa化合物，其可用於與式III化合物的反應中藉由如上闡述的鹵化得到式I化合物。其中Z為(C1-C4)-烷基-O-的式VIII化合物可在裂解烷基醚的標準條件下轉化為其中Z為羥基的式VIII化合物，例如藉由用三溴化硼處理。其中Z為羥基的式VIII化合物可在標準條件下轉化為式II化合物，其中基團X為磺醯基氧基例如三氟甲磺醯基氧基，其可藉由將式VIII化合物用三氟甲磺酸酐處理來引入且所得的式II化合物可用於與式III化合物的反應中得到式I化合物。
如上所提及，式II、IIa、IV、IVa、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII和XIII化合物中的基團R10如在式I化合物中定義且此外官能團可以經保護的形式或前驅物基團的形式存在且可由此為氫或不為氫且為視情況取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和視情況取代的(C3-C7)-環烷基。不為氫的基團R10可存在於用於合成式I化合物的起始化合物中，或在合成過程中的任何階段引入至例如本申請式II、IIa、IV、Iva、V或VIII化合物以及最終的式I化合物，其藉由其中R10為氫的各個化合物與式XIV的親電子化合物(例如烷化劑，若待引入代表R10的視情況取代的烷基)反應，如由式IIb化合物的實例所示例說明，其為式IIa化合物，其中R10為氫且可藉由與式XIV化合物反應而轉化為式IIc化合物。
Figure 106138038-A0202-12-0045-26
式IIb和IIc化合物中的基團R1至R6和X如在式IIa化合物中定義。式IIc和XIV化合物中的基團R10a選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基，其中烷基為未取代的或被1或2個相同或不同的選自以下的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。式XIV化合物中的基團L為可親核取代的離去基團，諸如選自氯、溴和碘的鹵素，或磺醯基氧基如甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基或4-甲苯磺醯基氧基。式IIb化合物和式I、II、IV、Iva、V或VIII化合物(其中R10為氫)與式XIV化合物的反應可在針對親電子化合物諸如烷化劑例如與氮雜環和其它氮化合物(其中氮原子上的氫原子可被基團諸如烷基替代)的反應的標準條件下進行。以更有利的方式，該反應在鹼(諸如鹼金屬氫化物如氫化鈉，或鹼金屬醇化物如乙醇鈉或第三丁醇鈉，或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或 碳酸銫)的存在下在惰性溶劑(諸如醯胺如二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮，或酮如丙酮或丁-2-酮，或醚如四氫呋喃或二噁烷)中在約20℃至約100℃的溫度例如約20℃至約60℃的溫度進行。在一個實施例中，式IIb化合物或式I、II、IV、Iva、V或VIII化合物(其中R10為氫)與式XIV化合物的反應在鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鉀或碳酸銫)的存在下在溶劑(如二甲基甲醯胺)中在約20℃至約30℃的溫度進行。
在另一方法中，式I化合物藉由化合物(其已經如上所述由式II化合物和式III化合物製備)的化學修飾或官能團的引入或轉化來製備。經化學修飾的化合物可為本申請式I化合物，以及並未涵蓋在本申請式I化合物的定義中的化合物。該化學修飾可在例如部分G-E-A-或基團R1至R6和R10中進行。該化學修飾也可在合成式I化合物的另一階段例如在式II化合物中進行。
例如，羥基可與羧酸在活化劑(諸如碳二亞胺或N,N'-羰基二唑)或另一常規的偶聯劑的存在下反應，或與反應性羧酸衍生物諸如羧酸氯化物反應得到醯基氧基，即羧酸酯基。羥基可藉由如下醚化：用鹵素化合物例如溴化物或碘化物在鹼(諸如鹼金屬氫化物如氫化鈉，或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫)的存在下在惰性溶劑(諸如醯胺如二甲基甲醯胺或N-甲基-2-吡咯啶酮，或酮如丙酮或丁-2-酮)中在約20℃至約120℃的溫度進行烷基化，或用各種醇在Mitsunobu反應的條件下在膦(如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸衍生物如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯的存在下在惰性溶劑(諸如醚如四氫呋喃)中進行烷基化。可將最初存在的醚基裂解，例如經由三溴化硼或酸，然後將所得的羥基轉化為各種其它基團。藉由與異氰酸酯的反應，可將羥基轉化為N-取代的胺基甲酸酯。藉由用鹵化劑(諸如亞硫醯氯或鹵化磷)處理，可將羥基替換為鹵素原子。
鹵素原子也可根據文獻中該的各種其它操作引入。氟原子可經由試劑(諸如二乙基胺基三氟化硫或N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽，以及類似地試劑)引入。鹵素原子以及羥基(其在活化後轉化為反應性離去基團諸如甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基或4-甲苯磺醯基氧基)可在取代反應中替換為各種基團，包括諸如以下的基團：氰基、三 氟甲基、五氟乙基、羧酸、甲醯胺、胺基、烷基、芳基或雜環基團，其也可經過渡金屬諸如經鈀催化劑、鎳催化劑或銅催化劑催化。藉由鹵素/金屬交換以及藉由氫/金屬交換，例如藉由用有機鋰化合物處理且隨後與廣泛的親電子試劑反應，可引入各種取代基。
羧酸酯基或氰基可在酸性或鹼性條件下水解得到羧酸。氰基可部分水解得到伯醯胺。羧酸基團可活化或轉化為如上所述的反應性衍生物且與醇或胺或氨反應得到酯或醯胺。已經藉由酯基的皂化得到的羧酸基團可藉由脫羧轉化為氫原子，例如藉由加熱羧酸的金屬鹽。伯醯胺可脫水得到腈。羧酸基團、羧酸酯基、醛基或酮基可還原為醇，例如用氫化物複合物諸如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或硼氫化鈉還原，或與有機金屬化合物諸如Grignard化合物反應，得到醇。羥基可氧化為側氧基基團，例如經由氯鉻酸吡啶鎓或Dess-Martin高碘烷試劑。
雜環中的胺基和適當的環氮原子可在對於醯基化或磺醯基化的標準條件下修飾，例如藉由與活化羧酸或反應性羧酸衍生物如羧酸氯化物或羧酸酐或磺醯基氯反應。雜環中的胺基和適當的環氮原子可被烷基化，其藉由與視情況取代的烷基鹵化物如烷基氯、烷基溴或烷基碘或磺醯基氧基化合物如甲苯磺醯基氧基、甲磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基化合物通常例如在鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀)的存在下反應，或藉由羰基化合物在複合氫化物還原劑的存在下的還原胺化。硝基可用各種還原劑(諸如諸如硫化物、連二亞硫酸鹽、鐵、複合氫化物)或藉由催化氫化還原為胺基。氰基和甲醯胺基團可還原為胺基-取代的甲基。烷基-S-基團或雜環中的雜原子可用過氧化物如過氧化氫或過酸氧化得到亞碸部分(S(O))或碸部分(S(O)2)。
用於製備式I化合物的所有該反應本身是已知的且可以本領域技術人員熟知的方式根據或類似於在標準文獻中描述的操作進行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；或Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons，在本申請引用該參考文獻。如通常所應用且對於本領域技術人員所已知的，其可在某些情況下變得對於具體地改變反應 條件或由各種試劑(其在原則上可在反應中採用)中選擇特定試劑或採取特定措施以實現預期轉化(例如使用保護基團技術)而言是必要的。
在製備式I化合物的過程中，為了減少或防止在合成步驟中的不預期反應或副反應，通常可有利地或必要地藉由暫時保護適於特定合成問題的基團而阻斷官能團，或使它們以前驅物基團的形式存在或引入它們且之後將其轉化為預期的官能團。這應用於在合成式I化合物的過程中的所有反應，包括合成中間物以及合成起始化合物和構造塊(building block)。該策略對於本領域技術人員而言是熟知的且描述於例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons。前驅物基團的實例為氰基和硝基。如已經提及的，氰基可在之後的步驟中藉由水解轉化為羧酸衍生物或藉由還原轉化為胺基甲基且硝基可藉由還原如催化氫化轉化為胺基。可提及的保護基團的實例為苄基保護基團，例如羥基化合物的苄基醚和羧酸的苄基酯，該苄基可由其藉由在鈀催化劑的存在下催化氫化移去；第三丁基保護基團，例如羧酸的第三丁酯或羥基的第三丁基醚，該第三丁基可由其藉由用三氟乙酸處理移去；醯基保護基團，例如羥基化合物和胺基化合物的酯和醯胺，其可藉由酸或鹼水解而再次裂解；或烷氧基羰基保護基團，例如胺基化合物的第三丁氧基羰基衍生物，其可藉由用三氟乙酸處理而再次裂解。
在用於製備式I化合物的所有方法中，根據本領域技術人員已知的常規方法進行反應混合物的後處理和產物的純化，例如將反應混合物用水淬滅、調節某些pH、沈澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾和層析法。作為可在合成式I化合物中採用的方法的另外的實例，可提及用於加速、促進或促成反應的微波輔助，以及可用於分離異構體混合物(其可出現於反應中)的分離技術如製備性高效液相層析(HPLC)。同樣地，針對產物的表徵，使用常規方法諸如NMR、UV、IR和質譜。
本申請另一主題為在合成式I化合物中出現的新的起始化合物和中間物包括式II、IIa、IIb、IIc、III、IV、IVa、V、VI、VII、VIII、IX、XI、XII、XIII和XIV的化合物及其鹽以及它們作為合成中間物或起始化合物的用途，其中基團R1至R6、R1a、R2a、R5a、R10a、L、X、Xa、 Y和Z如上定義，該化合物具有任何其立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物。實施例的所有一般解釋、具體說明以及如上給出的關於式I化合物的數字和基團的定義相應地適用於該中間物和起始化合物。本申請主題具體地為本申請該的新的特定起始化合物和中間物。無論它們是否描述為游離化合物和/或特定鹽，它們(游離化合物形式和其鹽形式)均為本申請主題且若描述了特定鹽，其額外地包括該特定鹽的形式。
本申請式I化合物及其醫藥上可接受之鹽刺激軟骨生成和軟骨發育且誘導關節軟骨基質組分和SOX轉錄因子具體為SOX-5、SOX-6和SOX-9的形成且用作病理學病症的活性藥物，在該病症中軟骨生成或軟骨發育減少或不適當或期望刺激軟骨生成或軟骨發育或誘導關節軟骨基質組分或SOX轉錄因子的形成(諸如在骨關節炎和如上或如下提及的其它疾病的治療或預防中)。式I化合物的活性可在如下該的測定中或在其它體外、離體或體內測定和本領域技術人員已知的模型中確定。為了對在不同試驗中確定的化合物活性進行比較，鑒於在不同試驗之間的軟骨發育反應的天然生物變異，在測定諸如如下該的那些中化合物活性的確定中，在所有試驗中包括常規濃度的內參化合物且以相對於在其濃度的內參化合物的百分比計算化合物的活性諸如II型膠原誘導或蛋白多醣誘導。可使用任何活性化合物作為內參化合物，例如化合物1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基]-4,5-二氫-1H-噻吩並[3,4-g]吲唑-6-甲醯胺，其已知為TD-198946(F.Yano et al.,Ann.Rheum.Dis.2013,72,748-753)，或本申請化合物諸如實例28的化合物。
由於其藥理學性質，本申請化合物適用於治療在以下進程中的所有病症：其中涉及降低的或不充分的軟骨生成或軟骨發育或SOX轉錄因子水準，包括例如在本申請引言中該的適應症。本申請具體地涉及式I化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療例如以下中的用途：退化性關節障礙和退化性軟骨改變包括骨關節炎、原發性骨關節炎、繼發性骨關節炎、年齡相關性腐蝕手骨關節炎、骨關節病、類風濕性關節炎、關節失調綜合征、脊椎關節強硬、關節創傷後的軟骨分解，或半月板或髕骨損傷後的延長的關節固定或韌帶撕裂和退化性椎間盤疾病；任 何類型的纖維化和炎性過程；疼痛包括急性疼痛如損傷後的疼痛和術後疼痛，以及慢性疼痛如與慢性肌肉骨骼疾病相關的疼痛、背痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎相關的疼痛以及與炎症相關的疼痛；運動系統的慢性病症諸如炎性、免疫性或代謝性相關的疾病和慢性關節炎、關節病、肌痛和骨代謝紊亂；結締組織病症諸如膠原病和傷口癒合紊亂。疾病諸如退化性關節障礙、退化性軟骨改變、骨關節炎、關節失調綜合征或退化性椎間盤疾病的治療可在各種關節包括膝、髖、肩、肘關節以及手關節和椎間關節中進行且也包括以下態樣：關節中的軟骨或半月板再生和椎間盤再生。
疾病的治療在本申請中一般地理解為以下含義：針對在有此需要的受試者中緩解、減輕或治癒的目的，治療有機體的現存的病理學變化或功能障礙或治療現存的症狀；以及針對預防或抑制其出現或在其出現的情況下預防或抑制衰弱的目的，在對此敏感的受試者中和在需要該預防或防護的受試者中預防或防護有機體的病理學變化或功能障礙或預防或防護症狀。在本申請一個實施例中，疾病的治療是治療現存的病理學變化或功能障礙，在另一個實施例中，其為預防或防護病理學變化或功能障礙。疾病的治療均可在急性情況和在慢性情況下出現。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可因此在動物具體是哺乳動物且特別是人中使用，其作為以其本身的藥物或藥劑、與另一種的混合物或以醫藥組合物的形式使用。本申請主題也為用作藥物的式I化合物及其醫藥上可接受之鹽。本申請主題也為醫藥組合物和藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分(其具有用於期望用途的有效劑量)和醫藥上可接受之載劑(即一種或多種醫藥上可接受無毒的或無害的媒劑和/或賦形劑)以及視情況地一種或多種其它醫藥上可接受之活性化合物。
本申請主題也為式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，其用於治療如上或如下提及的疾病，包括治療任何一種所提及的疾病，例如治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛，其中疾病的治療包括如上提及的其治療和預防；或用作軟骨生成或軟骨發育 的刺激劑或用作SOX轉錄因子的誘導劑。本申請主題也為式I化合物及其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療如上或如下提及的疾病的藥物中的用途，包括治療任何一種所提及的疾病，例如治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛，其中疾病的治療包括如上提及的其治療和預防；或製備用於刺激軟骨生成或軟骨發育或誘導SOX轉錄因子的藥物中的用途。本申請主題也為治療如上或如下提及的疾病的方法，包括治療任何一種所提及的疾病，例如治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛，其中疾病的治療包括如上提及的其治療和預防；以及用於刺激軟骨生成或軟骨發育或誘導SOX轉錄因子的方法，該方法包括向有此需要的受試者投予有效量的至少一種式I化合物和/或其醫藥上可接受之鹽。本申請主題也為化合物8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚及其醫藥上可接受之鹽，其用作藥物、醫藥組合物和藥劑，其包含化合物8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和/或其醫藥上可接受之鹽和醫藥上可接受之載劑；以及化合物8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚及其醫藥上可接受之鹽，其用於治療如上或如下提及的疾病，包括治療任何一種所提及的疾病，例如治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛，其中疾病的治療包括如上提及的其治療和預防；或用作軟骨生成或軟骨發育的刺激劑或SOX轉錄因子的誘導劑。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽以及包含它們的醫藥組合物和藥物可腸內投予，例如經口服或直腸投予，其形式為丸劑、片劑、塗層片劑、包衣片劑、顆粒、硬和軟名叫膠囊、溶液、漿液、乳劑、混懸劑、氣霧劑混合物或栓劑；或腸胃外投予。腸胃外投予可如下進行：例如，靜脈內、關節內、腹膜內、肌內或皮下，例如藉由注射或輸注，其形式為溶液、混懸劑、微囊劑、植入劑或棒或其它適當的製劑形式。投予也可例如局部、經皮或透皮以及以其它方式進行，投予的較佳形式取決於具體情況的詳細事項。針對向外部組織諸如向皮膚或口中的局部投予，可使用製劑諸如軟膏劑、乳膏劑、洗劑、酊劑、粉末、溶劑、混懸劑、糊劑、明膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。適於經皮投予的藥物製劑可哥作為用於與接受者的表皮延長、緊密接觸的膏藥 (plaster)投予。在軟膏劑的情況下，活性成分可在石蠟或水可混溶的乳膏基質上採用且可配製活性成分得到具有水包油乳膏基質或油包水乳膏基質的乳膏。
本申請醫藥組合物以本身已知的且本領域技術人員所熟悉的方式製備，其藉由將一種或多種醫藥上可接受之惰性無機和/或有機媒劑和賦形劑與一種或多種式I化合物和/或其醫藥上可接受之鹽混合且使它們具有用於劑量和投予的適當形式，然後可將其用於人類藥物或獸藥。對於丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊的產生，可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。對於明膠膠囊和栓劑的產生，可使用例如脂肪、蠟、半固體和液體多員醇、天然油或硬化油。對於溶液例如注射用溶液的產生或乳劑或漿液的產生，可使用例如水、鹽水、醇、甘油、多員醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油；且對於微囊劑、植入劑或棒的產生，可使用例如羥乙酸和乳酸的共聚物。醫藥組合物通常含有約0.5wt%至約90wt%的式I化合物和/或其醫藥上可接受之鹽。醫藥組合物中的式I的活性成分和/或其醫藥上可接受之鹽的量通常為每單位劑量約0.1mg至約1000mg，例如約1mg至約500mg。取決於醫藥組合物的種類和具體情況的詳細事項，該量可偏離指定的量。
除了式I的活性成分和/或其醫藥上可接受之鹽以及媒劑或載劑物質之外，醫藥組合物還可含有賦形劑、助劑或添加劑，例如，填充劑、崩解劑、粘合劑、乳化劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、用於實現貯庫效果的試劑、用於改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可含有兩種或多種式I化合物和/或其醫藥上可接受之鹽。在醫藥組合物含有兩種或多種式I化合物的情況下，單獨的化合物的選擇可針對醫藥組合物的特定的總體藥理學分佈。例如，具有較短作用持續時間的高效的化合物可與具有較低效力的長期作用的化合物混合。關於式I化合物中的取代基的選擇所允許的靈活性導致了對該化合物的生物學和物理化學性質的大量控制且由此允許選擇該期望的化合物。
當使用式I化合物治療疾病時，劑量可在寬的限度內變化且對於醫師而言常規和已知的是其適於在每個個體情況中的個體條件。其取決於例如所採用的具體化合物、待治療的疾病的性質和嚴重度、投予的模式和方案，或所治療的是急性還是慢性疾病或是否進行預防。適當的劑量可使用本領域技術人員已知的臨床方法確定。一般地，在每日投予的情況下，實現在體重為約75kg的成人中的期望結果的每日劑量為約0.01mg/kg至約100mg/kg，例如約0.1mg/kg至約50mg/kg，諸如約0.1mg/kg至約10mg/kg，在每種情況下該劑量以mg/kg體重計。具體地在投予相對大量的情況下，每日劑量可分為若干個例如2、3或4個部分投予。在關節內投予的情況下(其通常在較長的時間間隔諸如每週一次、每兩週一次或每月一次進行)，例如，每次投予的劑量一般地為約0.1mg/個關節至約100mg/個關節，例如約0.5mg/個關節至約50mg/個關節，諸如約1mg/個關節至約75mg/個關節。通常，取決於個體行為，其可能必然地向上或向下偏離指定的劑量。
本申請化合物也用作在涉及軟骨生成或誘導SOX轉錄因子的測試或測定中的標準或參比化合物。針對例如在藥物研究中的該用途，該化合物可以商購套組的形式提供。例如，本申請化合物可用作測定中的參比化合物以比較其已知的活性與具有未知活性的化合物。此外，式I化合物可用作用於製備其它化合物的合成中間物，該其它化合物具體為其它醫藥上可接受之活性化合物，其可由式I化合物藉由例如引入取代基或修飾官能團來獲得。
以下實例示例說明本申請。
實例
所用的縮寫如下解釋或對應於通常的規定。
Figure 106138038-A0202-12-0053-27
Figure 106138038-A0202-12-0054-31
當含有鹼性基團的實例化合物藉由在反相(RP)柱材料上的製備性高效液相層析(HPLC)純化且通常地該溶離劑為含有酸諸如三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物，它們通常部分地或完全地以其酸加成鹽諸如與三氟乙酸的鹽的形式獲得，這取決於後處理諸如蒸發或凍乾條件的詳細內容。在實例的標題中的名稱以及結構式中，該實例化合物的三氟乙酸成分以及其它酸加成鹽諸如鹽酸鹽的酸成分(分離出例如具有該形式的部分實例化合物)通常未作具體說明。
反應通常在氬氣作為保護氣體進行。通常採用溶劑諸如二氯甲烷、乙醇、二甲基甲醯胺、甲醇、四氫呋喃等作為可商購得到的無水溶劑。"室溫"係指20℃至25℃的溫度。微波輻射下的反應在Personal Chemistry Emrys Optimizer微波合成器中在容量為0.5ml至20ml的容器中進行。溶劑通常在減壓下在35℃至45℃的溫度在旋轉蒸發器上蒸發。矽膠上的層析法手動進行(急驟層析法)或經半自動柱系統諸如Companion(CombiFlash)或Flashmaster II(Jones Chromatography)支持。經製備性RP HPLC的純化通常用直徑為25mm或30mm且長度為250mm並填充有細微性為10μm的RP18矽膠的柱進行，其用含有三氟乙酸或鹽酸的水和乙腈的梯度溶離。
實例化合物通常藉由以下表徵：分析性HPLC(在220nm和254nm的紫外檢測)和具有電噴射離子化(ESI)的質譜(MS)檢測(LCUV/ESI-MS偶聯；LC/MS)，以及1H核磁共振光譜(1H NMR)。LC/MS分析是基於在220nm和254nm的UV層析和來自不同離子化模式(例如ESI+,ESI-) 的質譜的離子流(其借助於預期的離子品質的離子提取)。1H NMR光譜在400MHz或500MHz或600MHz以DMSO-d6作為溶劑在298K記錄，除非另作說明。在NMR表徵中，給出了化學位移δ(以ppm計)和多重性(s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，br=寬峰)和峰的氫原子(H)數目。在LC/MS表徵中，給出了如下具體說明的HPLC方法、以分鐘計的滯留時間(RT)以及一般地代表單一同位素品質的分子離子或相關離子(其取決於離子化模式而形成)的峰的品質-電荷比。在大多數情況下，離子化模式為陽離子電噴射離子化(ESI+)且給出了離子[M+H]+的品質-電荷比。當未獲得顯著的[M+H]+峰時，給出了另一特徵品質信號諸如[M+2H]++或與溶劑分子的加成化合物的離子或[M-H]-(其取決於離子化模式而形成，諸如在後一離子的情況下的陰性電噴射離子化(ESI-))的品質-電荷比。
LC/MS表徵中的HPLC方法的詳細事項如下：
方法LC1
柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e,2×50mm，整體柱；流速：2.0ml/min；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN+0.05%TFA；梯度：98%A：2%B(0.0min)至98%A：2%B(0.2min)至2%A：98%B(2.4min)至2%A：98%B(3.2min)至98%A：2%B(3.3min)至98%A：2%B(4.0min)
方法LC2
柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e,2×50mm，整體柱；流速：2.4ml/min；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN+0.05%TFA；梯度：98%A：2%B(0.0min)至98%A：2%B(0.2min)至2%A：98%B(2.4min)至2%A：98%B(3.2min)至98%A：2%B(3.3min)至98%A：2%B(4.0min)
方法LC3
柱：Waters UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm；流速：0.9ml/min；溫度55℃；溶離劑A：水+0.05%FA，溶離劑B：ACN+0.035%FA；梯度：95%A：5%B(0.0min)至5%A：95%B(1.1min)至5%A：95%B(1.7min)至95%A：5%B(1.8min)至95%A：5%B(2.0min)
方法LC4
柱：Waters UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm；流速：0.9ml/min； 溫度55℃；溶離劑A：水+0.05%FA，溶離劑B：ACN+0.035%FA；梯度：95%A：5%B(0.0min)至5%A：95%B(2.0min)至5%A：95%B(2.6min)至95%A：5%B(2.7min)至95%A：5%B(3.0min)
方法LC5
柱：Waters UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm；流速：0.9ml/min；溫度55℃；溶離劑A：水+0.05%FA，溶離劑B：ACN+0.035%FA；梯度：98%A：2%B(0.0min)至5%A：95%B(2.0min)至5%A：95%B(2.6min)至98%A：2%B(2.7min)至98%A：2%B(3.0min)
方法LC6
柱：Waters UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm；流速：0.9ml/min；溫度55℃；溶離劑A：水+0.1%FA，溶離劑B：ACN+0.08%FA；梯度：95%A：5%B(0.0min)至5%A：95%B(1.1min)至5%A：95%B(1.7min)至95%A：5%B(1.8min)至95%A：5%B(2.0min)
方法LC7
柱：Waters XBridge C18,4.6×50mm,2.5μm；流速：1.6ml/min；溫度30℃；溶離劑A：水+0.1%FA，溶離劑B：ACN+0.08%FA；梯度：97%A：3%B(0.0min)至2%A：98%B(18.0min)至2%A：98%B(19.0min)至97%A：3%B(19.5min)至97%A：3%B(20.0min)
方法LC8
柱：Waters XBridge C18,4.6×50mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；溫度30℃；溶離劑A：水+0.1%FA，溶離劑B：ACN+0.1%FA；梯度：97%A：3%B(0.0min)至40%A：60%B(3.5min)至2%A：98%B(4.0min)至2%A：98%B(5.0min)至97%A：3%B(5.2min)至97%A：3%B(6.5min)
方法LC9
柱：Waters XBridge C18,4.6×50mm,2.5μm；流速：1.7ml/min；溫度50℃；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A：5%B(0.0min)至95%A：5%B(0.2min)至5%A：95%B(2.4min)至5%A：95%B(3.5min)至95%A：5%B(3.6min)至95%A：5%B(4.5min)
方法LC10
柱：Waters XBridge C18,4.6×50mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；溶 離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN+0.05%TFA；梯度：95%A：5%B(0.0min)至95%A：5%B(0.3min)至5%A：95%B(3.5min)至5%A：95%B(4.0min)至95%A：5%B(4.5min)
方法LC11
柱：YMC-Pack Jsphere H80,2.1×33mm,4.0μm；流速：1.0ml/min；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN+0.05%TFA；梯度：98%A：2%B(0.0min)至98%A：2%B(1.0min)至5%A：95%B(5.0min)至5%A：95%B(6.25min)
方法LC12
柱：YMC-Pack Jsphere H80,2.1×33mm,4.0μm；流速：0.9ml/min；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：MeOH+0.05%TFA；梯度：98%A：2%B(0.0min)至98%A：2%B(1.0min)至5%A：95%B(5.0min)至5%A：95%B(6.25min)
方法LC13
柱：Phenomenex Luna C18,2.0×10mm,3.0μm；流速：1.1ml/min；室溫；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN；梯度：93%A：7%B(0.0min)至5%A：95%B(1.2min)至5%A：95%B(1.4min)至93%A：7%B(1.45min)
方法LC14
柱：Phenomenex Luna C18,2.0×10mm,3.0μm；流速：1.1ml/min；室溫；溶離劑A：水+0.05%TFA，溶離劑B：ACN；梯度：93%A：7%B(0.0min)至5%A：95%B(1.0min)至5%A：95%B(1.45min)至93%A：7%B(1.5min)
用於中間物合成的示例性操作
中間物1. 8-溴-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0057-32
a)6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將N-氯琥珀醯亞胺(9.78g,73.29mmol)避光按份加至去甲哈爾鹼鹽酸鹽(10.0g,48.86mmol)在水(100ml)和1M鹽酸(100ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜且隨後在冰(0℃至5℃)中冷卻下攪拌2h。在用水(50ml)稀釋後，將析出物抽吸濾出，用水洗滌並在乾燥箱中乾燥。得到7.1g(76%)標題化合物。
LC/MS(方法LC10)：RT=2.26min；m/z=203.1[M+H]+
b)8-溴-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(0.5g,2.09mmol)置於水(10ml)和1M鹽酸(10ml)中。避光按份加入N-溴琥珀醯亞胺(0.37g,2.09mmol)。將混合物在室溫攪拌。1.5天后，完成向產物的轉化，如藉由由LC/MS監測的反應所示。將析出物抽吸濾出，用水洗滌並在乾燥箱中乾燥，得到642mg標題化合物，其為其鹽酸鹽形式。
LC/MS(方法LC10)：RT=2.16min；m/z=281.0[M+H]+
中間物2. 8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0058-34
a)6-氯-9-環丙基甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(2.0g,9.87mmol)置於DMF(40ml)中並用碳酸銫(8.04g,24.68mmol)和環丙基甲基溴(1.33g,0.965ml,9.87mmol)處理。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物與水(20ml)混合並用EA(3×50ml)萃取。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。得到2.5g(99%)標題化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT=0.93min；m/z=257.2[M+H]+
b)8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-9-(環丙基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(0.5g,1.94mmol)置於水(4.78ml)和1M鹽酸(4.78ml)中。避光按份加入N-溴琥珀醯亞胺(0.52g,2.92mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入另外的N-溴琥珀醯亞胺(0.52g,2.92mmol)並將混合物在室溫攪拌1天，當反應監測顯示 完全轉化為產物。將混合物用EA(3×20ml)萃取，將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液振搖，將有機相經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。得到516mg粗產物，將其經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥，得到169mg(19%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.21min；m/z=334.9[M+H]+
中間物3. 8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0059-36
a)6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將N-氯琥珀醯亞胺(1.92g,54.32mmol)避光按份加至哈爾鹼(2.50g,13.72mmol)在水(60ml)和1M鹽酸(60ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜且隨後在冰(0至5℃)中冷卻下攪拌2h。經LC/MS監測的反應顯示完全轉化為產物。將析出物抽吸濾出，用水洗滌並在50℃在乾燥箱中乾燥，得到2.2g(64%)標題化合物，其為其鹽酸鹽形式。
LC/MS(方法LC10)：RT=2.35min；m/z=217.0[M+H]+
b)8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚鹽酸鹽(10.00g,39.51mmol)置於水(250ml)和1M鹽酸(250ml)中。避光按份加入N-溴琥珀醯亞胺(7.03g,39.51mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入另外的N-溴琥珀醯亞胺(0.52g,2.92mmol)並將混合物在室溫攪拌1天。監測的反應顯示完全轉化為產物且已經形成精細淡黃色析出物。在冰水中冷卻2h後，將析出物抽吸濾出並在45℃在減壓下乾燥為恒定重量，得到13.00g(99%)標題化合物，其為其鹽酸鹽形式。
LC/MS(方法LC11)：RT=2.52min；m/z=295.1[M+H]+
中間物4. 8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0060-37
將8-溴-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(4.22g,12.71mmol)置於DMF(40ml)中並用碳酸銫(10.35g,31.78mmol)和環丙基甲基溴(1.72g,12.71mmol)處理。將混合物在室溫攪拌過夜。經LC/MS監測的反應顯示完全轉化為產物。將混合物與水(20ml)混合並用EA(3×50ml)萃取。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。得到4.2g粗產物，將其經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥，得到2.22g(50%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.13min；m/z=349.0[M+H]+
中間物5. 6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0060-241
a)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將85%磷酸(155ml)加至6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚鹽酸鹽(13.1g)中。攪拌30min後，加入額外的磷酸(60ml)。冷卻至0℃後，6h內加入3份N-碘琥珀醯亞胺(12.8g)。在黑暗中在室溫攪拌16h後，加入另外的N-碘琥珀醯亞胺(3.0g)。攪拌24h後，將反應混合物加至冰和水(600ml)的攪拌混合物中。30min後，將析出物濾出並用冰水洗滌。然後將10N氫氧化鈉溶液加至濾液中並將pH調節至10。將新形成的析出物抽吸濾出並與第一析出物混合。將水加至混合的析出物中，並將pH用10N氫氧化鈉溶液調節至9。攪拌1h後，將固體抽吸濾出，用丙酮(250ml)處理並再次抽吸濾出。將該操作用乙醚重複兩次，並將所得的固體在38℃真空乾燥。然後將固體溶於MeOH，同時添加一些DMF，並吸附於矽膠上。除去溶劑後，將矽膠置於填充有矽膠的布氏 漏斗的頂部。將矽膠首先用DCM洗滌以除去雜質，然後用DCM和MeOH的混合物(20：1)洗滌。將DCM/MeOH濾液真空濃縮並將殘留物用含有一些丙酮的乙醚處理。將固體抽吸濾出並真空乾燥，得到10g標題化合物。
LC/MS(方法LC13)：RT=0.74min；m/z=343.0[M+H]+
中間物6. 6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0061-41
b)6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(3.00g,8.76mmol)溶於DMF(25ml)，並在攪拌下加入碳酸銫(7.13g,21.89mmol)和碘乙烷(858μl,10.51mmol)。在氬氣氣氛下攪拌16h後，加入水和DCM。相分離後，將水相用DCM萃取3次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(95：5))得到2.1g標題化合物。
LC/MS(方法LC14)：RT=0.87min；m/z=371.1[M+H]+
中間物7. 6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0061-40
a)6-溴-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將哈爾鹼(2g)混懸於2M鹽酸(60ml)中並在攪拌下加入N-溴琥珀醯亞胺(2.15g)。攪拌16h後，將反應混合物在冷卻下用2N氫氧化鈉溶液設置為pH 9。然後加入EA，分離各相，並將水相用EA萃取3次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))得到1.69g標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.35min；m/z=261.1[M+H]+
b)6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將磷酸(25ml)加至6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(1.56g)，隨後加入N-碘琥珀醯亞胺(1.61g)。將混合物在室溫在黑暗中攪拌16h。然後在冷卻下將混合物用10M氫氧化鈉溶液調節至pH 9。加入EA並分離各相，並將水相用EA萃取3次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(1：0至0：1，梯度))得到1.39g標題化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.05min；m/z=387.0[M+H]+
中間物8. 6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0062-43
6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-溴-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(700mg)溶於DMF(10ml)，並在攪拌下加入碳酸銫(1.47g)和碘乙烷(180μl)。在氬氣氣氛下攪拌2h後，加入額外的碘乙烷(180μl)並繼續攪拌額外的2h。然後加入水和EA。分離各相，並將水相用EA萃取3次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))得到650mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.65min；m/z=415.0[M+H]+
中間物9. 6-氯-8-碘-1,9-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0062-47
將6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(1g)溶於DMF(10ml)，並在攪拌下加入碳酸銫(2.38g)和碘甲烷(220μl)。在氬氣氣氛下攪拌16h後，加入水和DCM。相分離後，將水相用DCM萃取3次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經 矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))得到440mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.38min；m/z=357.0[M+H]+
中間物10. 8-溴-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0063-48
標題化合物由哈爾鹼類似於中間物3和4的合成使用溴乙烷合成。
LC/MS(方法LC12)：RT=3.32min；m/z=323.0[M+H]+
中間物11. 8-溴-6-氯-9-乙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0063-49
標題化合物由去甲哈爾鹼類似於中間物3和4的合成使用溴乙烷合成。
LC/MS(方法LC10)：RT=2.73min；m/z=309.0[M+H]+
中間物12. 8-溴-6-氯-1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0063-50
a)1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將催化量的鈀/炭(ca.100mg)加至1-異丙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚(3.00g,14mmol)在二甲苯(20ml)中的溶液並將混合物在150℃攪拌7天。將催化劑與反應混合物分離，同時經矽膠層趁熱濾過，並將矽膠層用少量的MeOH洗滌。將合併的有機相濃縮並得到2.280g(77%)標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步。
LC/MS(方法LC6)：RT=0.89min；m/z=209.1[M-H]-
b)6-氯-1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將N-氯琥珀醯亞胺(1.74g,12.00mmol)避光按份加至1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(2.28g,13.72mmol)在2M鹽酸(100ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜。按份加入另外的N-氯琥珀醯亞胺(0.5g,3.82mmol)，並將混合物攪拌1天。經LC/MS監測的反應顯示完全轉化為產物。將混合物用水(200ml)稀釋，用濃氫氧化鈉水溶液中和並用EA振搖。分離有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮得到2.60g(定量收率)標題化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT=0.98min；m/z=245.1[M+H]+
c)8-溴-6-氯-1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將N-溴琥珀醯亞胺(2.73g,15.33mmol)避光按份加至6-氯-1-異丙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(2.50g,10.22mmol)在2M鹽酸(40ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。經LC/MS監測的反應顯示完全轉化為產物。將混合物用2M氫氧化鈉水溶液中和並用EA振搖。分離有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮得到3.30g(定量)粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.06min；m/z=323.0[M+H]+
中間物13. 8-溴-6-氯-1-乙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0064-52
標題化合物由1-乙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚類似於合成中間物12的方法來合成。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.04min；m/z=309.0[M+H]+
中間物14. 8-溴-9-丁-2-炔基-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0064-53
將8-溴-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(2.0g,7.1mmol)在DMF(28ml) 中的溶液用碳酸銫(5.79g,17.76mmol)和1-溴-丁-2-炔(0.95g,7.1mmol)處理。將混合物在室溫攪拌過夜。經LC/MS監測的反應顯示未轉化為產物。額外添加兩份1-溴-2-丁炔化合物，每次1當量，並將混合物攪拌若干天。將混合物與水(10ml)混合並用EA(3×50ml)萃取。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。將產物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥。得到809mg(25%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.74min；m/z=333.1[M+H]+
中間物15. 8-溴-6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0065-54
將8-溴-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(5.2g,21.75mmol)在DMF(41ml)中的溶液用碳酸銫(17.72g,54.38mmol)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(5.30g,22.84mmol)處理。將混合物在室溫攪拌過夜。經LC/MS監測的反應顯示完全轉化為產物。將混合物與水(20ml)混合並用EA(3×50ml)萃取。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。將粗產物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥。得到1g(13%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC2)：RT=1.33min；m/z=363.0[M+H]+
中間物16. 8-溴-6-氯-9-(2-甲氧基乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0065-55
將8-溴-6-氯-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(1.0g,3.55mmol)在DMF(10ml)中的溶液用碳酸銫(3.4g,17.76mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.59g, 4.26mmol)處理。將混合物在超聲浴中處理1h，然後在室溫攪拌3天。將固體抽吸濾出，並濃縮濾液。將粗產物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥。得到0.56g(35%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.14min；m/z=339.0[M+H]+
中間物17. 6-氯-8-碘-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0066-242
a)1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
在室溫將水(150ml)加至4-甲基-DL-色氨酸(1.5g)。在冰冷卻下，加入濃硫酸(400μl)和乙醛(585μl)。將混合物加熱至65℃且保持1.5h。然後加入乙酸(12ml)和第一份重鉻酸鉀(30mg)。加熱至回流後，加入額外的6份重鉻酸鉀(30mg)直到LC/MS控制顯示起始物質完全消失。冷卻後，加入飽和碳酸鈉溶液，隨後加入固體碳酸鈉以中和溶液。然後加入EA，分離各相並將水相用EA萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到677mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.03min；m/z=197.1[M+H]+
b)6-氯-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
在攪拌下在室溫將2N HCl(30ml)加至1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(677mg)中，隨後加入N-氯琥珀醯亞胺(517mg)。繼續攪拌1h。靜置過夜後，將反應混合物的pH經10M氫氧化鈉溶液在冰冷卻下調節至pH 9。然後加入EA，分離各相並將水相用EA萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA)得到515mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.20min；m/z=231.1[M+H]+
c)6-氯-8-碘-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將磷酸(18ml)加至6-氯-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(500mg)中，隨後加入N-碘琥珀醯亞胺(512mg)，並將混合物在室溫在黑暗中 攪拌2.5h。然後加入另外的N-碘琥珀醯亞胺(51mg)並繼續攪拌20h。將反應混合物倒入冰水中並將pH經10M氫氧化鈉溶液調節至9。將析出物抽吸濾出並將EA加至濾液。分離各相並將有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/乙醇(梯度))。合併含有產物的餾分並濃縮，並將殘留物冷凍乾燥，得到683mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.38min；m/z=356.9[M+H]+
中間物18. 8-溴-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0067-57
a)N-(2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙醯胺
藉由如下將2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基胺鹽酸鹽(3.6g)轉化為游離鹼：用1M氫氧化鈉溶液和DCM處理，分離各相，將水相用DCM萃取，並經硫酸鈉乾燥合併的DCM相，濾過並真空濃縮。將胺混懸於無水DCM(60ml)，並加入三乙胺(2.42ml)。將混合物冷卻至-40℃後，在攪拌下加入乙醯氯(1.03ml)。在-30℃保持30min後，將反應混合物倒入冰水(100ml)。將DCM真空除去，並將剩餘的水相用EA萃取三次。將合併的EA相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到4.74g粗標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.74min；m/z=293.2[M-H]-
b)8-溴-1,6-二甲基-4,9-二氫-3H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將N-(2-(7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙醯胺(4.27g)溶於無水ACN(50ml)中，並加入磷醯氯(6.62ml)和五氧化二磷(14.38g)。加熱至80℃後，將反應混合物在該溫度攪拌2h。然後加入冰並將混合物的pH用2M氫氧化鈉溶液調節至9。將該水性混合物用EA(三次)萃取，並將合併的EA相乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物溶於DCM中，並將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，乾燥，濾過並真空濃縮得到2.1g標題化合物。將原始水相額外地用DCM(三次)萃取，並將合併的DCM相乾燥，濾過並真空濃縮得到額外的0.91g標題化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT=2.81min；m/z=277.1[M+H]+
c)8-溴-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將8-溴-1,6-二甲基-4,9-二氫-3H-吡啶並[3,4-b]吲哚(3g)混懸於硝基苯(25ml)並加熱至220℃。30min後，將反應混合物冷卻至室溫並將矽膠層析純化(首先用HEP，然後用DCM/MeOH 9：1)。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將殘留物進行另外的矽膠層析純化(用DCM/MeOH(梯度))。合併含有產物的餾分並真空濃縮得到1g標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.44min；m/z=275.1[M+H]+
中間物19. 8-溴-9-乙基-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0068-58
將8-溴-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(1g)溶於DMF(8ml)，並在攪拌下加入碳酸銫(2.96g)和碘乙烷(350μl)。在氬氣氣氛下攪拌3h後，加入水和EA。分離各相並將水相用EA萃取3次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH)得到：740mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.59min；m/z=303.2[M+H]+
中間物20. 6-溴-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0068-245
a)1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮
在氬氣下將2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.00g,13.75mmol)溶於THF(60ml)並將溶液冷卻至0℃。在攪拌下緩慢加入甲基溴化鎂在THF中的溶液(27.49ml,27.49mmol)。2h後，加入第二份甲基溴化鎂溶液(27.49ml,27.49mmol)並在3h後，加入第三份甲基 溴化鎂溶液(27.49ml,27.49mmol)。然後加入氯化銨水溶液，隨後加入EA。分離各相，並將有機相用水和鹽水洗滌，乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))得到2.35g標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.56min；m/z=174.1[M+H]+
b)1-(2-Acetyl-1H-吲哚-3-基)丙-2-酮
在氬氣氣氛下將1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(2.34g,13.5mmol)溶於乙醚(35ml)。在攪拌下在0℃將溶液緩慢加至氯化鋅(2.76g,20.26mmol)在乙醚(50ml)中的溶液。繼續攪拌30min，然後加入乙醯氯(1.92ml,27.02mmol)。攪拌3h後，加入冰水，隨後加入氯化銨水溶液和EA。分離各相，並將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))得到1.39g標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.58min；m/z=216.1[M+H]+
c)1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將1-(2-Acetyl-1H-吲哚-3-基)丙-2-酮(1.38g,6.41mmol)溶於乙酸(15ml)並加入乙酸銨(988mg)。在60℃攪拌1h後，將反應混合物在冰浴中冷卻至0℃，將pH用2M氫氧化鈉溶液設置為9，並將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))得到810mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.06min；m/z=197.1[M+H]+
d)6-溴-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
在攪拌下在室溫將2N鹽酸(35ml)加至1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(812mg,4.14mmol)中，隨後加入N-溴琥珀醯亞胺(810mg,4.55mmol)。繼續攪拌16h。然後在冰冷卻下將反應混合物的pH用10M氫氧化鈉溶液調節至pH 9，加入EA，分離各相，並將水相用EA萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到1.17g標題化合物。
e)6-溴-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將磷酸(18ml)加至6-溴-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(1.14g, 4.14mmol)中，隨後加入N-碘琥珀醯亞胺(1.05g,4.56mmol)，並將反應混合物在室溫在黑暗中攪拌過夜。然後將混合物倒入冰水中，並將pH用10M氫氧化鈉溶液調節至9。將析出物抽吸濾出，並將EA加至濾液中。分離各相並將水層用EA萃取三次。將析出物用EA攪拌15min，抽吸濾出並用另外的EA洗滌。將合併的EA相溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))得到480mg標題化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.25min；m/z=400.9[M+H]+
中間物21. 6-溴-9-乙基-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0070-247
將6-溴-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(475mg,1.18mmol)溶於DMF(5ml)中，並在攪拌下加入碳酸銫(965mg)和碘乙烷(114μl)。在氬氣氣氛下攪拌16h後，加入水和DCM。分離各相，並將水相用DCM萃取3次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))得到470mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.66min；m/z=428.9[M+H]+
中間物22. 8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0070-248
a)2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)苯胺
將2,6-二溴-4-氯苯胺(6.5g)溶於DME(180ml)和水(60ml)的混合物中。加入碳酸鈉(9.66g)後，將燒瓶用氬氣沖洗並將混合物加熱至回流。 將3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶(5.13g)和BDFP(1.86g)混懸於無水DMF(40ml)並歷時5h經注射泵加至反應混合物。2h後，將另外的BDFP(0.186g)分開加至反應混合物。當加入完成時，將混合物冷卻，濾過並真空濃縮，並將EA和飽和碳酸氫鈉溶液加至殘留物中。分離各相，將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(1：0至2：1))。得到2.02g標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.95min；m/z=301.0[M+H]+
b)2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲基)苯胺
將2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)苯胺(500mg)溶於DMF(10ml)，並加入氫氧化銫(750mg)。用氬氣沖洗後，加入3-溴甲基-3-甲基氧環丁烷(330mg)並將反應混合物在室溫攪拌64h。然後將飽和碳酸氫鈉溶液和EA加至混合物中。分離各相並將水相用EA萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))得到284mg標題化合物和235mg 8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(步驟c的化合物))。
LC/MS(方法LC5)：RT=2.04min；m/z=385.1[M+H]+
c)8-溴-6-氯-9-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將2-溴-4-氯-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲基)苯胺(282mg)溶於THF(20ml)中，用氬氣沖洗，並在攪拌下加入二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰溶液(0.73ml,0.73mmol在THF中)。2h後，加入另外的二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰溶液(0.73ml)，並繼續攪拌16h。然後加入飽和氯化銨溶液，隨後加入EA，並分離各相。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))得到176mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.63min；m/z=365.1[M+H]+
合成式I化合物的示例性操作
實例1. 6-氯-9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0072-63
在氬氣氣氛下在25ml具有回流冷凝器的雙頸燒瓶中將四(三苯基膦)鈀(0)(40.45mg)加至8-溴-6-氯-9-乙基-吡啶並[3,4-b]吲哚(0.31g,1mmol)在脫氣的甲苯(5ml)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌10min，然後用3-吡啶-硼酸(147.5mg,1.2mmol)在乙醇中的溶液和碳酸鈉水溶液(2M,0.7ml)處理，並在100℃攪拌8h。加入水(10ml)後，將混合物用EA(3×20ml)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將剩餘的固體用ACN/TFA(9：1)處理並將不溶部分濾出。將濾液濃縮並將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾得到65mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC10)：RT=2.15min；m/z=308.0[M+H]+
實例2. 6-氯-8-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0072-249
在氬氣下將脫氣的DME(25ml)和脫氣的水(8ml)裝入25ml微波反應燒瓶中。加入8-溴-6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(500mg,1.38mmol)、碳酸鈉(583mg,5.50mmol)、1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(588mg,2.06mmol)和BDFP(224mg,0.28mmol)，並將混合物在微波裝置中在130℃處理11min。將反應混合物濃縮並將殘留物經製備性RP HPLC純化。得到510mg(67%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC3)：RT=1.08min；m/z=442.0[M+H]+
實例3. 9-(丁-2-炔基)-6-氯-8-(2,6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0073-66
使8-溴-9-丁-2-炔基-6-氯-吡啶並[3,4-b]吲哚(385mg,0.86mmol)、碳酸銫(560mg,1.72mmol)、2,6-二氯吡啶-3-硼酸頻哪醇酯(471mg,1.72mmol)和BDFP(201mg,0.25mmol)反應並將反應混合物以類似於針對實例47的化合物該進行後處理得到84mg(16%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC12)：RT=3.62min；m/z=400.1[M+H]+
實例4. 2-(6-氯-8-(2,6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-9-基)乙腈
Figure 106138038-A0202-12-0073-67
將6-氯-8-(2,6-二氯吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(324mg,0.7mmol)置於DMF(2ml)中並用碳酸鉀(242mg,1.75mmol)和溴乙腈(85mg,0.7mmol)處理。將混合物在室溫攪拌過夜，然後與水(5ml)混合並用EA(3×10ml)萃取。將合併的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濾過，並減壓除去溶劑。將粗產物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，濃縮並凍乾。得到36mg(10%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=0.99min；m/z=387.1[M+H]+
實例5. 6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0074-250
在微波容器中將6-溴-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)溶於DME(6ml)和水(2ml)中，並加入碳酸鈉(204mg)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(137mg)和BDFP(79mg)。將混合物在100℃在微波烘箱中處理10min。然後加入另外的3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(69mg)並將混合物再次在100℃在微波烘箱中處理10min。冷卻後，將混合物濾過並將濾液真空濃縮。在加入飽和碳酸氫鈉溶液後，將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。在經製備性RP HPLC純化後，合併含有產物的餾分並凍乾。得到145mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。在將飽和碳酸氫鈉溶液加至60mg該鹽後，將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物用水處理並加入一些ACN。凍乾後，得到48mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.27min；m/z=446.2[M+H]+
實例6和7. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[2-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
在微波容器中將6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(150mg)溶於無水DMF(3ml)中並在攪拌下加入碳酸銫(470mg)和3-(溴甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(161mg)。在100℃在微波烘箱中在將該混合物處理1h後，將混合物冷卻並加入另外的3-(溴甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(54mg)。在100℃在微波烘箱中保持另外的1.5h後，將混合物冷卻，濾過並真空濃縮。在加入飽和碳酸氫鈉溶液後，將混 合物用DCN萃取四次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。在經製備性RP HPLC純化後，合併含有兩種異構產物的每種的餾分並凍乾。
實例6. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0075-72
得到以其與三氟乙酸的鹽的形式的91mg標題化合物，其中將60mg用碳酸氫鈉處理，如在實例5中該，得到41mg游離鹼。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.16min；m/z=416.2[M+H]+
實例7. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[2-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0075-74
得到以其與三氟乙酸的鹽的形式的69mg標題化合物，其中將51mg用碳酸氫鈉處理，如在實例5中該，得到24mg游離鹼。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.16min；m/z=416.2[M+H]+
實例8. 6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0076-75
標題化合物以類似於實例27的化合物的合成在兩個微波容器中來合成。在每次運行中使用170mg 6-氯-8-碘-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和116mg 4-(3-甲基氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基硼酸。將反應混合物在100℃在微波烘箱中處理10min。在HPLC純化後，合併含有產物的餾分並濃縮以除去ACN，然後用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將混合物用EA萃取兩次並將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物用乙醇和水處理以形成乳狀混懸液，將其攪拌1h。然後將漿液真空濃縮並在高真空乾燥過夜。得到190mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.56min；m/z=407.1[M+H]+
實例9. 6-氯-8-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0076-252
將6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(320mg)溶於DME(9ml)和水(3ml)的混合物中。在加入碳酸鈉(370mg)後，將反應混合物用氬氣沖洗。加熱至回流後，歷時4h經注射泵將1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(192mg)和BDFP(70mg)在無水DMF(3ml)加至反應混合物中。1h後，將額外部分的7mg BDFP加至反應混合物中。當經注射泵的加入完成時，將混合物冷卻，濾過並真空濃縮。將粗產物首先經矽膠層析純化 (DCM/MeOH(梯度))然後經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到187mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。在將飽和碳酸氫鈉溶液加至157mg該鹽後，將混合物用DCM萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到80mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.40min；m/z=339.2[M+H]+
實例10. 2-(4-[6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇
Figure 106138038-A0202-12-0077-79
將2-(4-(6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯(238.1mg,0.55mmol)溶於MeOH(4ml)中並加入2當量的甲醇鈉(25%在MeOH中的溶液)。將反應混合物在室溫攪拌2h。將溶劑真空除去並將殘留物經HPLC純化。將所得的產物溶於EA，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並將有機相乾燥並真空濃縮。將殘留物由HEP/EA重結晶得到72.5mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.32min；m/z=395.3[M+H]+
實例11. 6-氯-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0077-81
將6-氯-8-(1H-吡唑-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(130mg)溶於無水DMF(10ml)中，加入苯基硼酸(68mg)、乙酸銅(II)(76 mg)和吡啶(66mg)並將所得的混合物攪拌2h。在室溫靜置過夜後，將混合物濾過並真空濃縮。將殘留物經RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到41mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.77min；m/z=427.2[M+H]+
實例12. 4-(6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯
Figure 106138038-A0202-12-0078-82
將6-氯-8-(1H-吡唑-4-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(94.0mg,0.27mmol)溶於無水DCM(5ml)和N-乙基-二異丙基胺(34.64mg,0.27mmol,50.0μl)中，加入一縮二碳酸二第三丁酯(58.49mg,0.27mmol)和4-二甲基胺基吡啶(3.27mg,30.0μmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h。然後加入額外的各0.5當量的N-乙基-二異丙基胺、一縮二碳酸二第三丁酯和4-二甲基胺基吡啶，並將反應混合物在室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，分離有機相，乾燥，並將溶劑真空除去。將殘留物經MPLC純化(用HEP/EA)。得到68.0mg標題化合物。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.24min；m/z=451.0[M+H]+
實例13. 6-氯-1-甲基-8-[4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0078-83
向微波反應容器中裝入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚 (250mg)、碳酸鈉(310mg)、4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]-苯硼酸頻哪醇酯(229mg)、BDFP(119mg)、DME(7.5ml)和水(2.5ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min後，將反應混合物濾過並將碳酸氫鈉的飽和溶液和DCM加至濾液中。相分離後，將水相用DCM萃取兩次。將合併的DCM相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將剩餘的水溶液凍乾。將殘留物用碳酸氫鈉飽和溶液和DCM處理。相分離後，將水相用DCM萃取兩次。合併的DCM相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到207mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.63min；m/z=403.2[M+H]+
實例14. 8-(4-甲氧基-苯基)-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0079-253
將8-溴-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)溶於DME(9ml)和水(3ml)的混合物中。在加入碳酸鈉(310mg)後，將反應混合物用氬氣沖洗。加熱至回流後，歷時3h經注射泵將4-甲氧基苯基硼酸頻哪醇酯(255mg)和BDFP(119mg)在無水DMF(4ml)中的混合物加至反應混合物中。1h後，將額外部分的59mg BDFP加至反應混合物中。當經注射泵的加入完成時，將混合物冷卻，濾過並真空濃縮。將粗產物溶於EA中，並將EA相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到30mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.63min；m/z=303.2[M+H]+
實例15. 9-乙基-1,6-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0080-88
向微波反應容器中裝入8-溴-9-乙基-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)、碳酸鈉(280mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(206mg)、BDFP(108mg)、DME(9ml)和水(3ml)。在130℃在微波烘箱中保持12min後，將混合物濾過並將濾液真空濃縮。將殘留物溶於EA中。將所得的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到7mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.43min；m/z=305.2[M+H]+
實例16. 6-溴-1,3-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0080-90
向微波反應容器中裝入6-溴-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)、1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙基)-1H-吡唑(157mg)、BDFP(81mg)、碳酸鈉(211mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min後，將混合物冷卻並加入飽和碳酸氫鈉溶液，隨後加入DCM。分離各相並將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到162mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.67min；m/z=461.2[M+H]+
實例17. 6-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-3-甲氧基-吡啶-2-基胺
Figure 106138038-A0202-12-0081-92
向微波反應容器中裝入6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(250mg)、6-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基硼酸(860mg)、BDFP(111mg)、碳酸鈉(71mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在100℃在微波烘箱中保持10min後，將混合物冷卻並濾過。將1N鹽酸加至濾液中，將其用DCM洗滌兩次。將水相用1N氫氧化鈉溶液設置為pH 9並用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將水性殘留物凍乾得到50mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.42min；m/z=367.2[M+H]+
實例18. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(3-苯基-異噁唑-5-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0081-93
向微波反應容器中裝入6-氯-9-乙基-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)、3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)異噁唑(176mg)、BDFP(89mg)、碳酸鈉(286mg)、DME(8ml)和水(3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min後，將混合物冷卻，濾過，並將飽 和碳酸氫鈉溶液、隨後DCM加至濾液中。分離各相並將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將剩餘的水溶液凍乾得到178mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將135mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液和DCM處理。分離各相並將水相用DCM萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物用水處理，抽吸濾出並在高真空在40℃乾燥，得到106mg標題化合物。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.79min；m/z=388.1[M+H]+
實例19和20. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(95mg)溶於無水DMF(3ml)中，並在攪拌下加入氫化鈉(15mg)。攪拌30min後，加入碘甲烷(48mg)並繼續攪拌額外的16h。然後加入EA並將溶液用水和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有兩種異構產物的每種的餾分，將ACN真空除去，將水性殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液達到鹼性並用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過，真空濃縮，並將殘留物溶於水/ACN並凍乾。
實例19. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0082-254
得到20mg標題化合物，其為兩個異構體中極性較大的一個。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.30min；m/z=325.2[M+H]+
實例20. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-吡啶並 [3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0083-96
得到32mg標題化合物，其為兩個異構體中極性較小的一個。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.32min；m/z=325.2[M+H]+
實例21. 6-溴-9-乙基-1,3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0083-98
在微波反應容器中，將(20ml)6-溴-9-乙基-8-碘-1,3-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(465mg,1.08mmol)溶於DME(12ml)和水(4ml)的混合物中。然後加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(225.48mg,1.08mmol)、碳酸鈉(459.43mg,4.33mmol)和BDFP(177mg)並將混合物在100℃在微波烘箱中處理10min。然後加入另外的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(112mg)和BDFP(89mg)並將混合物在120℃加熱12min，隨後在130℃在微波烘箱中加熱額外的15min。冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉溶液和DCM並分離各相。將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾得到280mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.52min；m/z=383.1[M+H]+
實例22. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,9-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0084-99
在微波反應容器中，將(10ml)6-氯-8-碘-1,9-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg,561μmol)溶於DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然後加入2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(131mg,561μmol)、碳酸鈉(238mg,2.24mmol)和BDFP(92mg,110μmol)，並將混合物在100℃處理10min，然後在120℃在微波烘箱中處理15min。冷卻後，加入碳酸氫鈉溶液和DCM並分離各相。將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到以其與三氟乙酸的鹽的形式的47mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.52min；m/z=337.2[M+H]+
實例23. 6-氯-1-甲基-8-(2-甲基-2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0084-100
在微波反應容器中，將(10ml)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg,580μmol)溶於DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然後加入2-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-5-基硼酸(103.92mg,583.83μmol)、碳酸鈉(248mg)和BDFP(95mg)並將混合物在100℃在微波烘箱中處理10min。冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉溶液和DCM並分離各相。將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾得到120mg 標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將88mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液和DCM處理。將水相藉由Chem Elut柱移去，並將有機相真空濃縮得到52mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.56min；m/z=349.2[M+H]+
實例24. [4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯基]-苯基-甲醇
Figure 106138038-A0202-12-0085-102
在攪拌下在氬氣氣氛下將4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯甲醛(60mg)溶於無水THF中。將溶液冷卻至0℃並在攪拌下加入苯基溴化鎂溶液(0.41ml；1M在THF中)。加入完成後，移去冰浴。20h後，加入水，並將水相用EA萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))。合併含有產物的餾分並真空濃縮得到38mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.54min；m/z=399.2[M+H]+
實例25. 6-氯-1,9-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0085-268
在微波反應容器中，將(10ml)6-氯-8-碘-1,9-二甲基-9H-)-吡啶並[3,4-b]吲哚(206mg,577μmol)溶於DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然後加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(120mg,577.70μmol)、碳酸鈉(244.92mg,2.31mmol)和BDFP 94mg並 將混合物在120℃在微波烘箱中處理15min。為了完成轉化，將混合物在120℃在微波烘箱中處理另外的15min。冷卻後，加入碳酸氫鈉溶液和DCM並分離各相。將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。將所得的產物進一步經另外的製備性RP HPLC純化，隨後經矽膠層析純化(用DCM/MeOH(梯度))，得到12mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.24min；m/z=311.2[M+H]+
實例26.(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]-乙基)-二異丙基-胺
Figure 106138038-A0202-12-0086-105
a)8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0086-106
標題化合物以類似於合成實例31的化合物的方法來合成，使用4-(2-溴乙氧基)苯基硼酸。
LC/MS(方法LC8)：RT=3.89min；m/z=443.2[M+H]+
b)(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]-乙基)-二異丙基-胺
在微波容器中將8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H- 吡啶並[3,4-b]吲哚(70mg)溶於二異丙基胺(3ml)中。將混合物在100℃在微波烘箱中處理10h。冷卻後，將胺真空除去並將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將殘留物溶於含有0.05%氯化氫的ACN和水的混合物中，並將溶液凍乾。得到14mg標題化合物，其形式為(2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯氧基]-乙基)-二異丙基-胺二鹽酸鹽。
LC/MS(方法LC8)：RT=2.74min；m/z=464.3[M+H]+
實例27. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0087-107
在微波反應容器中，將(10ml)6-氯-8-碘-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(180mg,504.78μmol)溶於DME(6ml)和水(2ml)的混合物中。然後加入2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(118.17mg,504.78μmol)、碳酸鈉(214.00mg,2.02mmol)和BDFP(82.44mg,100.96μmol)，並將混合物在120℃在微波烘箱中處理15min。冷卻後，加入碳酸氫鈉溶液和DCM並分離各相。將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾，得到以其與三氟乙酸的鹽的形式的92mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.56min；m/z=337.2[M+H]+
實例28. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0088-108
在微波容器中，將8-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(31mg)溶於嗎啉(2ml)中。將混合物在100℃在微波烘箱中處理15min。冷卻後，將胺真空除去並將殘留物經矽膠層析純化(DCM/MeOH(梯度))。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將殘留物溶於含有0.05%鹽酸的ACN和水的混合物並凍乾。得到25mg標題化合物，其形式為6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚二鹽酸鹽。
LC/MS(方法LC8)：RT=2.48min；m/z=450.3[M+H]+
實例29.[4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苄基]-環戊基-胺
Figure 106138038-A0202-12-0088-109
將4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苄胺(80mg)溶於DME(2ml)和乙酸(0.250ml)中。在加入環戊酮(127mg)後，將反應混合物在室溫攪拌15min。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(111mg)。攪拌2h後，將DCM加至反應混合物中並將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到88mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將65mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液和EA處理。分離各相，並將水相用EA萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到44mg標題化合 物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.15min；m/z=390.2[M+H]+
實例30. 6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0089-255
將4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯甲醛(94mg)溶於DME(2ml)和乙酸(0.16ml)中。在加入嗎啉(28mg)後，將反應混合物在室溫攪拌15min。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(144mg)。攪拌16h後，將DCM加至反應混合物中，將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到45mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.07min；m/z=420.3[M+H]+
實例31. 4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯甲醛
Figure 106138038-A0202-12-0089-256
在微波反應容器中，將(10ml)6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(150mg)溶於DME(5ml)和水(1.5ml)的混合物。然後加入4-甲醯基苯基硼酸(66mg)、碳酸鈉(185mg)和BDFP(72mg)並將混合物在100℃在微波烘箱中處理10min。冷卻後，加入水和DCM並分離各相。將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空 濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。在用DCM(三次)萃取後，合併有機相，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到60mg標題化合物。將一部分該產物溶於水、ACN和TFA的混合物中並凍乾得到10mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.40min；m/z=321.1[M+H]+
實例32. [4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-苯基]-吡啶-2-基-甲醇
Figure 106138038-A0202-12-0090-115
在攪拌下在氬氣氣氛下將4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯甲醛(60mg)溶於無水THF(10ml)中。將溶液冷卻至0℃並在攪拌下加入2-吡啶基溴化鎂(2.24ml；0.25M在THF中)。加入完成後，移去冰浴。1h後，加入另外的2-吡啶基溴化鎂(1.12ml)。1.5h後，加入飽和的氯化銨溶液，並將水相用EA萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經矽膠層析純化(HEP/EA(梯度))。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將產物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去，並將殘留物凍乾得到60mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.30min；m/z=400.2[M+H]+
實例33. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-腈
Figure 106138038-A0202-12-0091-118
在微波容器中將6-溴-8-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(100mg,272,30μmol)溶於NMP(5ml)中並加入氰化亞銅(I)(487.77mg,5.45mmol)。將混合物在200℃在微波烘箱中處理2h。冷卻後，加入飽和的氯化銨溶液並將水相用EA萃取三次。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到30mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.32min；m/z=314.2[M+H]+
實例34. 6-氯-1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0091-119
a)4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚
Figure 106138038-A0202-12-0091-257
向微波反應容器中裝入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)、4-羥基苯基硼酸(201mg)、BDFP(96mg)、碳酸鈉(248mg)、 DME(8ml)和水(3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min後，將混合物冷卻，濾過並真空濃縮。將EA加至殘留物中，並將有機相用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到167mg標題化合物，其直接用於下一步。
b)6-氯-1-甲基-8-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚(167mg)溶於DMF(5ml)中。在加入2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(125mg)後，將反應混合物在60℃攪拌3h。然後加入水並將水相用EA萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去，並將形成的析出物抽吸濾出並在40℃乾燥，得到50mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將36mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理，將固體抽吸濾出，用水洗滌並在40℃乾燥，得到20mg標題化合物。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.62min；m/z=450.3[M+H]+
實例35和36. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-羧酸和8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺
在冰浴中冷卻下將8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-腈 三氟乙酸鹽(21mg)混懸於濃硫酸(3ml)中，並在90℃加熱4h。冷卻後，將混合物真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有兩個產物中的每個的餾分，將ACN真空除去，並將殘留物凍乾。
實例35. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-羧酸
Figure 106138038-A0202-12-0092-122
得到4mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.15min；m/z=333.2[M+H]+
實例36. 8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-甲醯胺
Figure 106138038-A0202-12-0093-124
得到7mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC8)：RT=2.33min；m/z=332.2[M+H]+
實例37. 8-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-苯基]-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0093-125
a)3-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚
Figure 106138038-A0202-12-0093-128
向三個微波反應容器中各自裝入6-氯-8-碘-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(200mg)、3-羥基苯基硼酸(200mg)、碳酸鈉(247mg)、BDFP(96mg)、DME(8ml)和水(3ml)。在100℃在微波烘箱中保持15min後，合併三個容器中的混合物，濾過並真空濃縮。將EA加至將殘留物中並將有機相用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物用乙醚處理並抽吸濾出得到541mg標題化合物，其直接用於下一步。
b)8-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-苯基]-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b] 吲哚
將4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚(135mg)溶於DMF(5ml)中。在加入5-溴-2-氯嘧啶(101mg)後，將反應混合物在60℃攪拌3h。然後加入水並將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾。將產物進一步經矽膠層析純化(EA/HEP(1：1至1：0))。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將殘留物在水/TFA中凍乾得到48mg標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.54min；m/z=465.1[M+H]+
實例38. 6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-喹啉-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0094-129
在微波反應容器中，將(10ml)無水DMF(5ml)加至6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(50mg,140.75μmol)和2-(氯甲基)喹啉鹽酸鹽(45.20mg,211.13μmol)中，隨後加入碳酸銫(138mg)。將混合物在120℃在微波烘箱中處理2h。然後加入另外的碳酸銫(69mg)並將混合物在120℃在微波烘箱中處理另外的2h。濾過後，將混合物真空濃縮，並將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到42mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.50min；m/z=496.3[M+H]+
實例39. 6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0095-130
將無水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚(90mg)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(49mg)和碳酸鉀(201mg)中，並將混合物在60℃攪拌2h。然後加入水，並將析出物抽吸濾出並經矽膠層析純化(EA/HEP(2：3至1：0))，隨後加入DCM。合併含有產物的餾分並真空濃縮。將殘留物溶於1N鹽酸中並將溶液用DCM洗滌。然後加入1N氫氧化鈉溶液並將析出物濾出。在用水洗滌後，將析出物在40℃乾燥，得到23mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.11min；m/z=403.2[M+H]+
實例40. 6-氯-8-[4-([1,4]二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0095-131
將無水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚(100mg)、1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(97mg)和碳酸銫(530mg)中，並將混合物在80℃攪拌4h。然後加入飽和碳酸氫鈉溶液，並將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到62mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將33mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液和DCM處理。相分離後，將水相用DCM萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到12mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.45min；m/z=409.3[M+H]+
實例41. 6-氯-1-甲基-8-[4-(喹唑啉-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0096-135
將無水DMF(4ml)加至4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)苯酚(100mg)、2-(氯甲基)喹唑啉(61mg)和碳酸鉀(224mg)中，並將混合物在80℃攪拌4h。然後加入另外的碳酸鉀(10mg)並將混合物在80℃攪拌另外的3h。冷卻後，加入飽和碳酸氫鈉溶液並將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到37mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。將29mg該鹽用飽和碳酸氫鈉溶液處理並將混合物攪拌2h。然後將固體濾出，用水洗滌並在40℃乾燥，得到18mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.51min；m/z=451.2[M+H]+
實例42和43. 8-(4-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和3-溴-8-(4-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
將無水DMF(4ml)加至8-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(52mg)中，隨後加入N-溴琥珀醯亞胺(44mg)。將混合物在40℃攪拌3h。加入另外的N-溴琥珀醯亞胺(22mg)並將混合物在40℃攪拌另外的3h。在室溫靜置過夜後，加入水並將水相用DCM萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有兩個產物中的每個的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾。
實例42. 8-(4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡 啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0097-138
得到7mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.57min；m/z=481.1[M+H]+
實例43. 3-溴-8-(4-[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙氧基]-苯基)-6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0097-139
得到5mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=2.13min；m/z=559.0[M+H]+
實例44. 2-[4-(6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡唑-1-基]-乙醇
Figure 106138038-A0202-12-0097-140
將8-(1-((1,3-二氧雜環戊-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚三氟乙酸鹽(55mg)在ACN(1.5ml)和2N鹽酸(0.5ml)的混合物中攪拌16h。真空除去溶劑後，將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留 物凍乾得到18mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC4)：RT=1.16min；m/z=355.2[M+H]+
實例45. 6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吡啶
Figure 106138038-A0202-12-0098-141
標題化合物以類似於合成實例8的化合物的方法來合成，使用185mg 6-氯-8-碘-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚和170mg 1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯氧基)乙基)-1H-吡唑並將反應混合物在微波烘箱中在100℃處理15min。在經HPLC純化後，將用EA萃取的殘留物直接凍乾，使用水/ACN作為溶劑。得到129mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.52min；m/z=417.1[M+H]+
實例46. 6-氯-9-環丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0098-259
將8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-吡啶並[3,4-b]吲哚(3g,8.94mmol)溶於脫氣的DME(150ml)和脫氣的水(48ml)中。在加入碳酸鈉(3.8g,35.75mmol)後，將反應混合物用氬氣沖洗。加熱至回流後，將2,6-二氯-3-吡啶基硼酸(3,4g,17.72mmol)和BDFP(1.46g,1.79mmol)溶於無水DMF(45ml)中，並經注射泵歷時8h將溶液加至反應混合物中。2.5h 後，將額外量的1.46g(1.79mmol)BDFP加至反應混合物中。當經注射泵的加入完成時，將混合物冷卻，濾過，將析出物用DCM洗滌並將濾液真空濃縮。將粗產物經製備性HPLC純化。合併含有產物的餾分並凍乾。得到1.33g標題化合物，其形式為6-氯-9-環丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶並[3,4-b]吲哚三氟乙酸鹽。將該鹽溶於EA中，並將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮。將殘留物經30g SiO2柱層析純化(EA：HEP 4：1)。將含有產物的餾分真空濃縮並將殘留物用HEP/EA混合物(15ml,4：1)處理，並將混合物在超聲浴中處理。將溶劑真空除去並將所得的固體在高真空下乾燥，得到711mg標題化合物。
LC/MS(方法LC3)：RT=1.08min；m/z=402.0[M+H]+
實例47. 5-(6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-腈
Figure 106138038-A0202-12-0099-143
在氬氣下將脫氣的二噁烷(15ml,abs.)和脫氣的水(4ml)裝入25ml雙頸燒瓶中。加入8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-吡啶並[3,4-b]吲哚(300mg,0.86mmol)、碳酸鈉(272.8mg,2.57mmol)、2-氰基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(217.0mg,0.94mmol)和BDFP(175.2mg,0.21mmol)，並將混合物回流加熱12h。加入EA(5ml)，將反應混合物經矽藻土柱濾過並用EA(4×10ml)溶離。將合併的有機相濃縮並將殘留物經製備性HPLC純化。得到149mg(36%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.10min；m/z=373.2[M+H]+
實例48. 5-(6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-3-甲基-吡啶-2-腈
Figure 106138038-A0202-12-0100-144
使8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-吡啶並[3,4-b]吲哚(300.0mg,0.86mmol)、碳酸銫(559.0mg,1.72mmol)、BDFP(201.0mg,0.25mmol)和2-氰基-3-甲基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(419mg,1.72mmol)反應並類似於針對實例47的化合物該地進行後處理。得到273mg(64%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.13min；m/z=387.1[M+H]+
實例49. 6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-8-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0100-145
使8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-吡啶並[3,4-b]吲哚(250.0mg,0.71mmol)、碳酸鈉(227.3mg,2.15mmol)、BDFP(146.0mg,0.18mmol)和4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噁嗪(197mg,0.72mmol)反應並類似於針對實例47的化合物該地進行後處理。得到335mg(88%)標題化合物，其為其與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.09min；m/z=419.2[M+H]+
實例50. 6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-8-(6-吡咯啶-1-基吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0101-146
使8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-吡啶並[34-b]吲哚(270mg,0.77mmol)、碳酸銫(403mg,1.54mmol)、2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶(424mg,1.55mmol)和BDFP(45mg)反應並類似於針對實例47的化合物該地進行後處理。得到213mg(52%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=1.01min；m/z=417.2[M+H]+
實例51. 6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-8-[6-(4-甲基-呱嗪-1-基)-吡啶-3-基]-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0101-147
使8-溴-6-氯-9-環丙基甲基-1-甲基-吡啶並[3,4-b]吲哚(270mg,0.77mmol)、碳酸銫(504mg,1.55mmol)、2-(4-甲基呱嗪-1-基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(469mg,1.55mmol)和BDFP(181mg,0.22mmol)反應並類似於針對實例47的化合物該地進行後處理。得到320mg(74%)標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC6)：RT=0.93min；m/z=446.2[M+H]+
實例52. 6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚
Figure 106138038-A0202-12-0102-148
向微波反應容器中裝入8-溴-6-氯-9-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚(173mg)、碳酸鈉(201mg)、2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(166mg)、BDFP(77mg)、DME(6ml)和水(2ml)。在130℃在微波烘箱中保持12min後，將混合物濾過並將濾液真空濃縮。將殘留物首先經矽膠層析純化，隨後進一步經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去，將水相用飽和碳酸氫鈉溶液設置為鹼性pH，並用EA萃取三次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，濾過並真空濃縮得到103mg標題化合物。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.70min；m/z=393.3[M+H]+
實例53. 6-氯-5-(6-氯-9-環丙基甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-基胺
Figure 106138038-A0202-12-0102-149
在微波容器中將6-氯-9-環丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-吡啶並[3,4-b]吲哚(20mg)溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.5ml)中，並加入氨水溶液(0.1ml,25%在水中)。在160℃在微波烘箱中保持2h後，加入另外的氨水溶液(0.1ml)並在200℃繼續加熱1.75h。冷卻後，將混合物真空濃縮並將殘留物經製備性RP HPLC純化。合併含有產物的餾分，將ACN真空除去並將殘留物凍乾得到30mg標題化合物，其為與三氟乙酸的鹽的形式。
LC/MS(方法LC5)：RT=1.59min；m/z=383.1[M+H]+
列於表1中的式I的實例化合物類似於合成如上所述的實例式I化合物的方法來合成。在表1中，在欄"Ex.No."中，給出了實例的編號；在欄"LC/MS"中，給出了如上具體說明的HPLC方法的編號，其用於LC/MS表徵實例化合物；在欄"RT"中，給出了以分鐘計的觀察的HPLC滯留時間；且在欄"MS"中，給出了所觀察的分子離子或相關離子的品質-電荷比m/z以及該類型的離子。如在式I化合物(其合成如上詳細描述)的情況下，MS表徵中的離子化方法為ES+，若特定的離子為[M+H]+或另外的陽離子；以及ES-，若特定的離子為[M-H]-或另外的陰離子。
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(a)分離的，其形式為6-氯-1-甲基-8-(4-苯氧基-苯基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚鹽酸鹽
實例化合物的示例性 1H NMR數據 實例6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.45(d,1H),8.41(dd,1H),8.27(d,1H),8.10(d,1H),8.06(d,1H),7.42-7.46(m,2H),7.25(dd,1H),6.68(d,1H),5.52(s,2H),4.29(q,2H),2.89(s,3H),2.55(s,3H),0.68(t,3H)
實例7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.54(d,1H),8.31(d,1H),8.17(t,1H),8.13(d,1H),7.74(d,1H),7.27(d,1H),6.88(d,2H),6.69(d,1H),5.16-5.28(m,1H),5.04-5.15(m,1H),4.13(br s,1H),3.37(br s,1),2.85(s,3H),2.06(s,3H),0.80(t,3H)
實例8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.14(s,1H),8.26(d,1H),8.01(d,1H),7.54-7.75(m,2H),7.46(s,1H),7.16-7.21(m,2H),4.53(d,2H),4.36(d,2H),4.16(s,2H),2.90(s,3H),2.79(s,3H),1.41(s,3H)
實例10
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=9.22(s,1H),8.48-8.53(m,2H),8.28(d,1H),8.04(s,1H),7.71(s,1H),7.42(d,1H),5.21(q,2H),4.95(t,1H),4.26(t,2H),3.80(q,2H)
實例13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.17(s,1H),8.31(d,1H),8.23(d,1H),8.01(d,1H),7.84(d,1H),7.62-7.68(m,2H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.10-7.15(m,2H),6.28(t,1H),4.56(t,2H),4.44(t,2H),2.77(s,3H)
實例21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=15.26(br s,1H),8.74(d,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,1H),4.41(q,2H),3.96(s,3H),3.18(s,3H),2.80(s,3H),0.89(t,3H)
實例22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.61-8.73(m,2H),8.51(br d,1H),7.58(d,1H),7.49-7.54(m,2H),7.10-7.15(m,2H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),3.14(s,3H)
實例27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.31(br s,1H),8.57(d,1H),8.48(d,1H),7.60-7.74(m,3H),7.13-7.21(m,2H),3.87(s,3H),3.05(s,3H),2.98(s,3H)
實例33
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.66(br s,1H),9.11(s,1H),8.70(br d,1H),8.59(d,1H),8.01(d,1H),7.68-7.73(m,2H),7.18-7.21(m,2H),3.88(s,3H),3.06(s,3H)
實例39
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.18(s,1H),8.31(d,1H),8.24(d,1H),8.01(d,1H),7.68(m,2H),7.44(d,1H),7.27-7.33(m,2H),7.22(s,1H),6.91(s,1H),5.25(s,2H),3.73(s,3H),2.78(s,3H)
實例45
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.11(br s,1H),8.25(d,1H),8.00(d,1H),7.83(d,1H),7.58-7.64(m,2H),7.48(d,1H),7.44(s,1H),7.08-7.14(m,2H),6.27(t,1H),4.56(t,2H),4.44(t,2H),2.89(s,3H),2.78(s,3H)
實例46
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=9.11(s,1H),8.61(d,1H),8.46(d, 1H),8.32(d,1H),8.27(d,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),4.07(dd,1H),3.76(dd,1H),0.69-0.80(m,1H),-0.17-0.28(m,2H),0.03-0.16(m,2H)
實例55
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=9.47(s,1H),8.85(d,1H),8.77(d,1H),8.69(br d,1H),8.33(d,1H),7.84(d,1H),7.76(d,1H),4.18-4.36(m,1H),3.74-3.95(m,1H),0.99(t,3H)
實例116
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.58(d,1H),8.54(dd,1H),8.40(d,1H),8.29(s,1H),8.28(d,1H),8.10(d,1H),7.82(s,1H),7.69-7.74(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.38(d,1H),5.51(s,2H),4.34(q,2H),2.91(s,3H),0.74(t,3H)
實例148
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.81(d,1H),8.77(d,1H),8.60(br d,1H),7.62-7.68(m,4H),7.61(d,1H),4.18(q,2H),3.12(s,3H),0.86(t,3H)
實例149
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.45(s,1H),8.71(d,1H),8.65(d,1H),8.54(br d,1H),7.66-7.72(m,3H),7.15-7.22(m,2H),3.88(s,3H),3.06(s,3H)
實例184
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.18(s,1H),8.29(d,1H),8.23(d,1H),8.00(d,1H),7.40-7.45(m,3H),6.93(d,1H),4.22(t,2H),2.87(t,2H),2.78(s,3H),1.96-2.03(m,2H)
實例209
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.87(d,1H),8.76(d,1H),8.57(d,1H),8.11(s,1H),7.76(d,1H),7.68(d,1H),4.45(q,2H),3.97(s,3H),3.15(s,3H),0.92(t,3H)
實例215
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.30(s,1H),8.40(d,1H),8.25(d,1H),8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.48(d,1H),6.75-6.84(m,2H),6.10(s,2H),2.79(s,3H)
實例228
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.18(s,1H),8.31(d,1H),8.24(d,1H),8.01(d,1H),7.63-7.68(m,2H),7.44(d,1H),7.12-7.16(m,2H),3.92-4.00(m,2H),2.78(s,3H),2.53-2.67(m,3H),2.32-2.44(m,2H),2.26(s,3H),1.93-2.03(m,1H),1.49-1.58(m,1H)
實例256
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.66-8.78(m,2H),8.54(d,1H),7.46-7.59(m,3H),7.14-7.21(m,2H),4.54(d,2H),4.35(d,2H),4.33(q,2H),4.16(s,2H),3.10(s,3H),1.42(s,3H),0.84(t,3H)
生物學實例
A)ATDC5細胞中的軟骨生成活性測定
本申請化合物的軟骨發育效力使用克隆小鼠軟骨發育ATDC5細胞確定(T.Atsumi et al.,Cell Differ.Dev.1990,30,109-116)。ATDC5細胞衍生自小鼠胚胎AT805畸胎癌細胞且經常用於研究由前體細胞向軟骨細胞的多步軟骨發育分化過程(C.Shukunami et al.,Exp.Cell Res.1998,241,1-11；H.Akiyami et al.,J.Bone Miner.Res.1996,11,22-28；H.Akiyami et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,235,142-147；C.Shukunami et al.,J.Cell Biol.1996,133,457-468；C.Shukunami et al.,J.Bone Miner.Res.1997,12,1174-1188)。未分化的ATDC5細胞體外生長直到彙集，其顯示成纖維細胞樣形態學。在胰島素的存在下，細胞經歷暫時凝聚且形成眾多結狀結構(軟骨小結)。這些小結的軟骨性質由Alcian Blue染色顯示，其證實了蛋白多醣(聚集蛋白聚醣)的產生和II型膠原表達(藉由表達分析)，兩者均為軟骨細胞的分子標記(C.Shukunami et al.,J.Cell Biol.1996,133,457-468)。
ATDC5細胞經本申請化合物而軟骨發育分化為軟骨細胞，其藉由測量作為軟骨細胞的標記的II型膠原蛋白(一種細胞外基質的結構組分，其構成軟骨品質的超過80%)的誘導來確定(D.R.Eyre,Clin.Orthop.Relat.Res.2004,427 Suppl,S118-S122)。ATDC5細胞由RIKEN得到並在補充有10μg/ml轉鐵蛋白(Roche,# 10652 202001)、3x10E-8M亞硒酸鈉(Sigma,# S-5261)和5%胎牛血清(FCS Gold,PAA,# A15-251))的基 本培養基(Dulbecco改性的Eagle培養基/營養物混合物F-12(DMEM/F12,Invitrogen,# 31331-093)中在37℃和5%CO2在75cm2或300cm2的塑膠燒瓶中作為單層進行分匯合培養以增殖。收集ATDC5細胞並再懸浮於分化培養基(其由補充有10μg/ml胰島素(Sigma,# I9278)的基本培養基構成)中以開始軟骨發育分化。針對研究測試化合物的效果，將ATDC5細胞接種於96孔板(在200μl分化培養基中，3.0x10E4個細胞/孔)中。加入溶於DMSO的測試化合物得到增加的化合物濃度，典型地為40nM至10μM，以及DMSO的終濃度為0.1%。在每個96孔板中，包括不含有測試化合物但含有相同濃度的DMSO的對照孔(即未處理的細胞)且將其用作用於確定測試化合物對細胞的作用的參照；且包括含有濃度為10μM的內參化合物的孔且將其用作陽性對照且用於標準化結果。將孔中的細胞在37℃和5%CO2孵育4天，隨後定量細胞內II型膠原。
II型膠原在ATDC5-細胞中的定量藉由II型膠原的免疫螢光染色來完成且使用細胞內高含量成像系統(ImageXpress,Molecular Device)測量螢光強度。針對細胞內膠原的免疫螢光染色，在化合物培養後移去培養基並將細胞用200μl/孔的甲醇/水(95%/5%)固定。將細胞在含有0.2%Triton X100的200μl/孔的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中滲透15min且在移去溶液後，用含有1%牛血清白蛋白(BSA)的200μl/孔的PBS/0.2%Triton X100封閉30min以避免非特異性結合。在封閉步驟後，移去溶液並加入II型膠原染色溶液。將初級抗體小鼠抗-II型膠原溶液(Quartett Immundiagnostika,# 031502302)以1：100稀釋於PBS/1%BSA中，並將50μl的該溶液加至各孔中並在室溫孵育1小時。用PBS洗滌三次後，加入50μl/孔的二級抗體溶液並孵育1小時。該二級抗體溶液含有具有1：250稀釋的羊抗-小鼠IgG(H+L)抗體的PBS/1%BSA，其偶聯有螢光染料Alexa Fluor 488(Invitrogen,# A11029)以及終濃度為2μg/ml的用於染色細胞核的螢光染料Hoe 33342。針對螢光染料Alexa Fluor 488和染料Hoe 33342測量螢光信號強度且在96孔板的每個孔內整合9個場的信號。
針對每個化合物相對於對照(未處理的細胞，即未加入測試化合物) 的濃度計算II型膠原-衍生的螢光信號強度的變化且使用S形信號擬合操作計算EC50值(有效濃度50(以μM(微莫耳/升)計)，即化合物對II型膠原誘導的作用達到50%最大誘導時所處的化合物濃度)。為了比較在不同試驗中確定的化合物活性，鑒於在不同試驗之間的軟骨發育應答的天然生物變化，在所有試驗中包括了濃度為10μM的內參化合物且對於每個濃度，以相對於10μM內參化合物的百分比計算II型膠原誘導。化合物的最大百分比誘導(相對於濃度為10μM的內參化合物)稱為Emax。在該測試中針對本申請化合物獲得的EC50值(以μM計)和Emax值(以百分比計)在表2中給出。在表2中，Emax值"a"係指小於20%的最大百分比誘導，Emax值"b"係指20%至小於50%的最大百分比誘導，Emax值"c"係指50%至小於80%的最大百分比誘導且Emax值"d"係指大於80%的最大百分比誘導，在每個情況下，其均相對於濃度為10μM的內參化合物。
Figure 106138038-A0202-12-0174-225
Figure 106138038-A0202-12-0175-228
Figure 106138038-A0202-12-0176-229
Figure 106138038-A0202-12-0177-230
Figure 106138038-A0202-12-0178-231
Figure 106138038-A0202-12-0179-232
B)在原始人軟骨細胞沈澱培養中的軟骨生成活性測定
在該測定中，藉由由關節軟骨進行酶消化來收集人關節軟骨細胞且傳代若干次以使軟骨細胞去分化並使細胞增殖。在本申請化合物存在下歷時2周細胞培養為細胞沈澱且藉由產生軟骨發育標記物聚集蛋白聚醣(蛋白多醣)來定量軟骨發育分化。
具體來說，藉由由正在進行膝關節置換手術的骨關節炎患者的軟骨進行酶消化來收集原始軟骨細胞且體外培養。將細胞傳代一次或兩次且冷藏保存等分試樣。為了開始軟骨生成試驗，解凍細胞等分試樣，在軟骨細胞生長培養基(CGM,Lonza,# CC-3216)中培養並傳代兩次以進一步增殖且使細胞去分化。沈澱培養如下開始：將2.5x10E5個細胞/孔接種於96孔深孔板中，其在600μl由以下組成的軟骨細胞分化培養基中：Dulbecco改性的Eagle培養基(DMEM,Invitrogen,# 41966)、1x ITS-溶液(胰島素/轉鐵蛋白/亞硒酸鈉；100x溶液：Invitrogen,# 51500056)、5μg/mL亞油酸(Sigma,# L1012-1G)、1x非必需胺基酸(100x溶液：Invitrogen,# 11140)、10nM地塞米松、2ng/ml TGF-β1(轉化生長因數β1)和10μg/ml抗壞血酸。將細胞藉由離心旋轉(10min,400×g)為沈澱。溶加入於DMSO的測試化合物得到增加的化合物濃度，典型地為40nM至10μM以及DMSO終濃度為0.1%且將細胞沈澱在37℃和5%CO2培養2周。在每個96孔板中，包括不含有測試化合物但含有相同濃度的DMSO的對照孔(即未處理的細胞)且將其用作用於確定測試化合物對細胞的作用的參照；且包括含有濃度為10μM的內參化合物的孔且將其用作陽性對照且用於標準化結果。軟骨細胞分化培養基和化合物每週交換兩次直到收集到沈澱。
對於沈澱的收集，移去培養基並將沈澱藉由酶消化均勻化。將含有0.4mg/ml木瓜蛋白酶、50mM磷酸鈉、4mM EDTA和0.48mg/ml L-半胱氨酸的100μl蛋白酶溶液加至96孔板的每個孔中的沈澱中，將板用板封口機箔(SILVERseal,Greiner Bio-One)密封並在65℃在振搖下孵育4至6小時。藉由使用Blyscan測定(來自Biocolor的套組)定量聚集蛋白聚醣的磺酸化醣胺聚醣側鏈來確定蛋白多醣(聚集蛋白聚醣)的濃度。將木瓜蛋白酶-消化的等分試驗轉移至400μl Blyscan染料溶 液中並在振搖(1200rpm)下在室溫孵育45min。將混合物在3760×g離心45min，棄去上清液，並將染色的沈澱藉由旋轉再溶於400μl Blyscan解離試劑直到析出物完全溶解。使用Tecan Saphire2儀器在656nm測量光密度且針對與軟骨素-4-硫酸鹽的標準曲線確定蛋白多醣的量。
針對每個化合物相對於對照(未處理的細胞，即未加入測試化合物)的濃度計算蛋白多醣(聚集蛋白聚醣)的誘導且使用S形信號擬合操作計算EC50值(有效濃度50(以μM(微莫耳/升)計)，即化合物對蛋白多醣(聚集蛋白聚醣)誘導的作用達到50%最大誘導時所處的化合物濃度)。為了比較在不同試驗中確定的化合物活性，鑒於在不同試驗之間的軟骨發育應答的天然生物變化，在所有試驗中包括了濃度為10μM的內參化合物且對於每個濃度，以相對於10μM內參化合物的百分比計算蛋白多醣(聚集蛋白聚醣)誘導。化合物的最大百分比誘導(相對於濃度為10μM的內參化合物)稱為Emax。在該測試中針對本申請化合物獲得的EC50值(以μM計)和Emax值(以百分比計)在表3中給出。在表3中，Emax值"a"係指小於40%的最大百分比誘導，Emax值"b"係指40%至小於100%的最大百分比誘導，Emax值"c"係指100%至小於200%的最大百分比誘導且Emax值"d"係指大於200%的最大百分比誘導，在每個情況下，其均相對於濃度為10μM的內參化合物。
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本申請化合物也可在生物學實例C)和D)中該的動物模型中測試，其為齧齒動物中的骨關節炎(OA)體內模型。
C)在前十字韌帶橫切和部分半月板切術(ACLT-pMx)後的大鼠中關節不穩定性誘導的OA
在該模型中，骨關節炎在大鼠中經ACLT-pMx手術誘導且進行組織病理學關節損傷的評估作為主要讀數。在經異氟烷(4%-5%，3L/min O2)的全身麻醉下，將大鼠的右腿去毛並用Cutasept®(Beiersdorf,Germany)消毒。然後，在腿的延伸方向上，對關節的內側進行髕旁皮膚切口。在使髕骨側向脫位後，對髕腱內側進行切開關節囊以進入關節腔。使用改良的削尖的鉤子("Ohrhebel nach Wagener"；Aesculap,# OF 285 R)橫切前十字韌帶。然後輕微縮回內側半月板並使用Aesculap微型解剖刀小心地切割半月板的前部(30%)以確保股骨和脛骨的軟骨不被損壞。在手術過程中，將關節腔用0.9%無菌鹽水灌洗以由關節除去所有血液並藉由乾燥組織來防止損壞。在復位髕骨後，將關節囊用Safil®可吸收縫線(B.Braun Melsungen,Germany)封閉。將皮膚用Dafilon® 3/0縫線(B.Braun Melsungen,Germany)封閉。作為術後止痛處理皮下投予丁丙諾啡鹽酸鹽(0.06mg/kg)。
在手術後7天用測試化合物開始治療。動物在經手術的膝關節中接受懸浮於50μl媒劑中的0.1至1mg/關節的測試化合物的關節內注射高達每週間隔，而對照動物接受50μl媒劑的注射。在術後28天，將所有動物處死以用於組織學和組織病理學分析，其如在生物學實例D)中該。
D)在Dunkin Hartley豚鼠中的OA的自發模型
在該模型中，HsdDhl：DH系的Dunkin Hartley豚鼠(Harlan Laboratories,The Netherlands)為由於其組織學和生物化學變化與人OA相似而廣泛使用的用於OA的自發動物模型品系(A.M.Bendele et al.,Arthritis Rheum.1988,31,561-565)，其在6個月齡時使用。已知的是組織學變化在約3個月齡時開始且疾病嚴重性隨著年齡增長而增加(P.A. Jimenez et al.,Lab.Anim.Sci.1997,47,598-601)。因此，在該模型中的治療開始於6個月齡時且持續進行直到動物達到最大12個月齡。
動物在右側膝關節中接受懸浮於100μl媒劑中的0.1至3mg/關節的測試化合物的關節內注射高達每週間隔，而對照動物接受100μl媒劑的注射。在最小6個月治療後，將所有動物處死以用於組織學和組織病理學分析。
以如下方式進行在實例C)和D)中該的測試的評價。
針對組織的組織學加工，在股骨和脛骨的中段切割右側膝關節並置於10%福馬林3天以固定組織。固定後，將該膝部在甲酸(Immunocal®,Decal Chemical Corp.,NY,USA)中脫鈣11天，在Tissue Processor TP 1020®(Leica,Germany)中脫水並包埋於石蠟中。將石蠟包埋的完整膝部在旋轉切片機上以7μm的厚度連續切片(冠狀切片)並將切片用蘇木精/伊紅(H&E)或番紅O/Fast Green(SO)染色。針對每個膝部，限定膝關節的4個亞區(內側或外側脛骨，或內側或外側股骨)。由每個亞區中選擇具有最嚴重損害的5個切片並由兩個對該治療不瞭解的觀察者藉由使用修改的Mankin評分來評價。
由整個膝關節的組織學H&E染色的以及SO染色的冠狀切片使用Zeiss AxioScanner®採集數位圖像。在轉化為tif檔並轉移至數位圖像分析軟體Visiopharm Integrator System(VIS；Version Nr.3.0.15.0；Visiopharm,Denmark)後，使軟骨組織、軟骨細胞、SO染色的軟骨區域以及軟骨下骨片段化。作為感興趣的區域(ROI)，選擇覆蓋內側脛骨平臺中軟骨和下方軟骨下骨的大部分受影響的區域的具有1.2×0.5mm的矩形區域。然後藉由測量如下參數來定量軟骨破壞和軟骨下骨硬化的程度：纖維性顫動指數(FI；感興趣區域(box)的寬度除以軟骨表面曲率長度，即測量軟骨表面不規則)；軟骨面積；軟骨細胞數目(每個殘留的軟骨區域的細胞數目)；殘留的軟骨細胞的絕對數目；含有(SO-染色的)軟骨區域的蛋白多醣；軟骨下密質骨面積。
對於資料的統計學分析，結果作為中位數、四分位元數和完整的資料範圍(組織病理學評分)或平均值±SEM(組織形態學)給出。化合物對組織形態學評估的關節病理學的效果的統計學顯著性藉由變數的單 向方差分析以及隨後用於與媒劑處理組的多個比較的Dunnett檢驗來確定。Kruskal-Wallis核對總和經Dunn檢驗的與媒劑處理組的多個比較應用於半定量組織病理學評分。經Everstat軟體v5.0介面的SAS® v8.2用於統計學分析。
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Claims (14)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，
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     其中A選自由苯基和單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團所構成之群組，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)、O和S(O)m所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、氰基和R30所構成之群組；R1、R3、R4和R6彼此獨立地選自由氫、鹵素和(C1-C4)-烷基所構成之群組；R2選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-所構成之群組；R5選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R7-O-C(O)-和R8-N(R9)-C(O)-所構成之群組；R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34和R40彼此獨立地選自由氫和(C1-C4)-烷基所構成之群組；R10選自由氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(C3-C7)-環烷基所構成之群組，其中烷基為未取代的或被1或2個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R21選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組，且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5 員至7員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自由N(R22)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下之群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R26和R27彼此獨立地選自由氫、氟、(C1-C4)-烷基和羥基所構成之群組，且在一個或兩個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或不飽和的且包含0、1、2或3個相同或不同的選自由N、N(R31)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R33-N(R34)-和Het所構成之群組；Het為單環的4員至7員的飽和的雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R40)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；m選自由0、1和2所構成之群組，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，且可被一個或多個氟取代基取代；條件是該式I化合物不為8-苯基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚。
  2. 如請求項1的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團所構成之群組，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)、O和S(O)m所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和R30所構成之群組；R1、R3、R4和R6彼此獨立地選自由氫、鹵素和(C1-C3)-烷基所構成之群組；R2選自由氫、鹵素和(C1-C3)-烷基所構成之群組； R5選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組；R10選自由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基所構成之群組，其中烷基為未取代的或被1個選自以下群組的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R20、R22、R25、R31和R40彼此獨立地選自由氫和(C1-C4)-烷基所構成之群組；R21選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組，且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5員或6員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自由N(R22)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R26和R27彼此獨立地選自由氫、氟、(C1-C3)-烷基和羥基所構成之群組且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或不飽和的且包含0、1、2或3個相同或不同的選自由N、N(R31)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組；Het為單環的4員至6員的飽和的雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R40)和O所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；m選自0、1和2，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
  3. 如請求項1和2中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代； E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)和O所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自由氫、(C1-C4)-烷基和R30所構成之群組；R1和R4彼此獨立地選自由氫、鹵素和(C1-C3)-烷基所構成之群組；R2選自由氫、鹵素和(C1-C3)-烷基所構成之群組；R3和R6彼此獨立地選自由氫、鹵素和C1-烷基所構成之群組；R5選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基所構成之群組；R10選自由氫、(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基所構成之群組，其中烷基為未取代的或被1個選自以下群組的取代基取代：(C3-C7)-環烷基、Het、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；R20、R22、R25、R31和R40彼此獨立地選自由氫和(C1-C4)-烷基所構成之群組；R21選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組，且鍵結至基團A中的相鄰環碳原子的兩個基團R21連同攜帶它們的碳原子一起可形成5員或6員不飽和單環，其包含0、1或2個相同或不同的選自由N(R22)和O所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和C1-烷基；R26和R27彼此獨立地選自由氫、氟、(C1-C3)-烷基和羥基所構成之群組，且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環或二環的3員至10員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自由N、N(R31)、O和S(O)m所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基和(C1-C4)-烷基-O-所構成之群組；Het為單環的4員至6員的飽和的雜環基團，其包含1個選自由N(R40)和O所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的選自以下群組的取代基取代：氟和(C1-C3)-烷基；m選自0、1和2，其中所有數字m彼此獨立且可為相同或不同的； 其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
  4. 如請求項1和2中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自苯基和單環的5員或6員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至4個鏈成員組成的鏈，其中0或1個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)和O所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自由氫和R30所構成之群組；R1和R4彼此獨立地選自由氫、鹵素和(C1-C2)-烷基所構成之群組；R2選自由氫、鹵素和(C1-C2)-烷基所構成之群組；R3和R6彼此獨立地選自由氫、鹵素和C1-烷基所構成之群組；R5選自由氫、鹵素和(C1-C2)-烷基所構成之群組；R10選自由氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-環烷基所構成之群組，其中烷基為未取代的或被1個選自以下群組的取代基取代：(C3-C5)-環烷基和Het且其中所有環烷基為未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C2)-烷基取代；R20、R25和R31彼此獨立地選自由氫和(C1-C3)-烷基所構成之群組；R21選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組；R26和R27彼此獨立地選自由氫、氟、C1-烷基和羥基所構成之群組且在一個基團C(R26)(R27)中，鍵結至同一碳原子的基團R26和R27一起可為側氧基；R30為單環的3員至6員的或二環的9員至10員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自由N、N(R31)和O所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R32選自由鹵素、(C1-C3)-烷基、羥基和側氧基所構成之群組；Het為單環的4員或5員的飽和的雜環基團，其包含1個為O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代； 其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
  5. 如請求項1和2中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A選自由苯基和芳族雜環基團吡唑基和吡啶基所構成之群組，其中該苯基和雜環基團為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵或由1至3個鏈成員組成的鏈，其中0或1個鏈成員為雜鏈成員，其為O，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G選自由氫和R30所構成之群組；R1和R4彼此獨立地選自由氫、鹵素和C1-烷基所構成之群組；R2選自由氫、鹵素和C1-烷基所構成之群組；R3和R6為氫；R5選自由鹵素和(C1-C2)-烷基所構成之群組；R10選自由氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-環烷基所構成之群組，其中烷基為未取代的或被1個選自以下群組的取代基取代：(C3-C5)-環烷基和Het；R21選自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基所構成之群組；R26和R27彼此獨立地選自由氫、氟和C1-烷基所構成之群組；R30為單環的3員至6員環，其為飽和或芳族的且包含0、1或2個相同或不同的選自由N、N(R31)和O所構成之群組的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R32取代；R31選自由氫和(C1-C3)-烷基所構成之群組；R32選自由鹵素和(C1-C3)-烷基所構成之群組；Het為單環的4員或5員的飽和的雜環基團，其包含1個為O的雜環成員且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基(C1-C3)-烷基取代；其中所有烷基獨立於可存在於烷基上的任何其它取代基，可被一個或多個氟取代基取代。
  6. 如請求項1的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵；G選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基所構成之群組。
  7. 如請求項1的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為苯基，其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)、O和S(O)m所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G為R30。
  8. 如請求項1的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為直接鍵；G選自由氫、鹵素、(C1-C4)-烷基和氰基所構成之群組。
  9. 如請求項1的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為單環或二環的5員至10員的芳族雜環基團，其包含1或2個相同或不同的選自由N、N(R20)、O和S所構成之群組的雜環成員且經環碳原子鍵結且其為未取代的或在環碳原子上被一個或多個相同或不同的取代基R21取代；E為由1至5個鏈成員組成的鏈，其中0、1或2個鏈成員為相同或不同的選自由N(R25)、O和S(O)m所構成之群組的雜鏈成員，且其它鏈成員為相同或不同的基團C(R26)(R27)；G為R30。
  10. 如請求項1和2中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、 6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、2-(4-[6-氯-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基]吡唑-1-基)乙醇、6-氯-1-甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1,3-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,9-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1,5-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-6-腈、6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-1,5-二甲基-8-[4-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吡啶、6-氯-9-環丙基甲基-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-9-乙基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、8-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-1,6-二甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-9-乙基-1-甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-氯-苯基)-9-乙基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-
    Figure 106138038-A0305-02-0196-3
    唍-6-基-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-8-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、4-(6-氯-1-甲基-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚-8-基)-吡啶-2-基胺、6-氯-1-甲基-8-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-氯-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚、6-溴-9-乙基-1-甲基-8-[4-(3-甲基-氧環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，和6-氯-9-環丙基甲基-8-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-吡啶並[3,4-b]吲哚，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種製備請求項1至10中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，
    Figure 106138038-A0305-02-0197-2
     其包括使式II化合物與式III化合物反應，其中在該式II和式III化合物中的基團A、E、G、R1至R6和R10如在式I化合物中所定義，或官能團以經保護的形式或前驅物基團的形式存在，式II化合物中的基團X為離去基團，且式III化合物中的基團Y為氫或(C1-C4)-烷基或兩個基團Y與它們所鍵結的-O-B-O-基元一起形成飽和的5員或6員環，其包含除了-O-B-O-基元之外的2或3個碳原子作為環原子，且為未取代的或被一個或多個(C1-C4)-烷基取代基取代。
  12. 一種醫藥組合物，其包含請求項1至10中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。
  13. 如請求項1和2中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，用作軟骨生成或軟骨發育的刺激劑或SOX轉錄因子的誘導劑，或用於治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛。
  14. 一種如請求項1至10中任一項的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於刺激軟骨生成或軟骨發育或誘導SOX轉錄因子或用於治療退化性關節障礙、退化性軟骨改變、纖維化、炎性過程或疼痛的藥物中的用途。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3318563A1 (en) 2016-11-07 2018-05-09 Sanofi Substituted pyrido[3,4-b]indoles for the treatment of cartilage disorders
CA3084581A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
CN111819193A (zh) 2018-01-05 2020-10-23 西奈山伊坎医学院 增加胰腺β细胞增殖的方法、治疗方法以及组合物
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
KR20220044721A (ko) * 2019-08-06 2022-04-11 도메인 테라퓨틱스 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물
CN114763347B (zh) * 2021-01-15 2024-06-21 华东师范大学 一类用于诱导间充质干细胞向软骨分化的化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4631149A (en) * 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
US5604236A (en) * 1994-01-24 1997-02-18 Eli Lilly And Company Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
EP1134221A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers
TWI335222B (en) * 2002-04-04 2011-01-01 Sanofi Aventis Novel 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of fgfs, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP951529A (es) 1995-09-05 1997-05-16 Compuestos farmaceuticos
EP1268477B1 (en) 2000-03-15 2010-04-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
JP4626613B2 (ja) * 2004-08-04 2011-02-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
PL2054050T3 (pl) 2006-08-25 2013-01-31 Ares Trading Sa Leczenie zaburzeń chrząstki z zastosowaniem FGF-18
WO2008132454A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Ge Healthcare Limited Carbolines and their use as imaging agents
WO2010038153A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 The University Of British Columbia Use of sox transcription factor acti\ators for stimulating chondrogenesis
EP2455378A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
JP5854492B2 (ja) 2011-02-24 2016-02-09 国立大学法人 岡山大学 軟骨細胞分化誘導促進剤
UY35809A (es) 2013-11-05 2015-05-29 Bayer Pharma AG (aza)piridopirazolopirimidinonas e indazolopirimidinonas y sus usos
JP2015107945A (ja) 2013-12-05 2015-06-11 国立大学法人京都大学 神経新生に関する化合物及び医薬組成物
EP3318563A1 (en) 2016-11-07 2018-05-09 Sanofi Substituted pyrido[3,4-b]indoles for the treatment of cartilage disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4631149A (en) * 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
US5604236A (en) * 1994-01-24 1997-02-18 Eli Lilly And Company Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
EP1134221A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers
TWI335222B (en) * 2002-04-04 2011-01-01 Sanofi Aventis Novel 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of fgfs, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

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