KR20190072654A - 연골 장애 치료를 위한 치환된 피리도[3,4-b]인돌 - Google Patents

연골 장애 치료를 위한 치환된 피리도[3,4-b]인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 8-아릴-치환 및 8-헤테로아릴-치환 9H-피리도[3,4-b]인돌(화학식에서 A, E, G, R1 내지 R6 및 R10은 청구항에서 정의된 바와 같음)에 관한 것으로, 이는 연골 발생 및 연골 기질 합성을 자극하며, 연골 장애 및 손상된 연골의 재생이 요망되는 병태, 예를 들어, 골관절염과 같은 관절 질환의 치료에 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 합성 방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

연골 장애 치료를 위한 치환된 피리도[3,4-B]인돌
본 발명은 화학식 I의 8-아릴-치환 및 8-헤테로아릴-치환 9H-피리도[3,4-b]인돌
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 화학식에서 A, E, G, R1 내지 R6 및 R10은 아래에 정의된 바와 같음)에 관한 것으로, 이는 연골 발생(chondrogenesis) 및 연골 기질 합성을 자극하며, 연골 장애 및 손상된 연골의 재생이 요망되는 병태, 예를 들어, 골관절염과 같은 관절 질환의 치료에 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 합성 방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다음에서 "OA"로도 축약되고 때때로 골관절증이라고도 지칭되는 골관절염은 주로 관절의 연골 손상을 수반하는 가장 흔한 퇴행성 질환이다. 연령이 증가함에 따라, 인구의 최대 80%가 영향을 받는다. 이 질환의 임상적 징후는 꽤 잡다하지만, OA를 앓는 환자는 일반적으로 공통적인 병리학적 표현형을 보여준다. 관절의 연골 내층의 온건한 열화를 특징으로 하는 초기 질환 상태에서, 통증은 가장 두드러진 증상이다. 진행성의 연골 열화 및 연골 손상과 함께, 통증의 증가는 일반적으로 영향 받는 관절의 이동성 장애 증가 및 궁극적으로는 완전한 부동성 및 기능 상실을 수반한다. 연골 열화 및 연골 손실의 결과로서, 연골 하 구조 또한, 그 형태가 변하기 시작하여 뼈 물질의 밀집과 같은 뼈의 재형성 과정 및 낭 형성을 초래한다. 부분적으로는 환자는 또한, 관절의 윤활막 내층에 추가적으로 영향을 미치는 염증의 징후를 보여준다. 질환의 후기 단계에서는, 관절의 완전한 파괴가 관찰된다.
OA와 같은 연골 장애의 병태생리학에 대한 이해는 여전히 불완전하며, 현재까지 구조를 변경하거나 질병을 변경하는 치료법은 이용 불가능하다(K. Wang et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 1539-1556; T. Aigner et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58, 128-149 참조). 현재 OA는 일반적으로 전신 또는 국소적으로 통증 및 염증을 표적으로 하는 약물로 치료된다. 상이한 비스테로이드 항염증제(NSAID)뿐만 아니라, 관절 내 주사로 국소적으로 투여되는 글루코코르티코이드가 사용된다. 두 치료 전략은 통증 완화를 초래하지만, 연골 파괴 진행을 중단시키거나 역전시키지는 않는다. 이러한 약물 요법 이외에도, 물리 요법 및/또는 히알루론산의 국소적인 관절 내 주사가 적용된다. 궁극적으로, 무릎 또는 고관절과 같은 영향 받는 관절의 부분적 또는 전체적인 교체는 중증의 관절 통증로부터 환자를 구제하고 관절 이동성 및 기능을 복구하기 위한, 유일하게 남아 있는 선택권이다.
최근, 특히 OA의 초기 단계에서, 연골이 여전히 약간의 재생 및 자가-치유 가능성을 가지고 있다는 증거가 제시된 바 있으며, OA에서의 연골 파괴를 반전시키거나 보상하기 위하여, 연골 발생, 즉, 연골이 생성되는 과정을 유도하거나 연골 성장을 자극하는 것이 제안된 바 있다. 이 개념은 재조합 인간 FGF18(섬유모세포 성장 인자 18, 스프리페르민(Sprifermin), AS902330)을 이용한 임상 시험으로부터의 최신 데이터에 의해 확인되었는데, 재조합 인간 FGF18은 인간의 무릎 OA에서 연골 보호 효과를 보여주었다(L. S. Lohmander et al., Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 1820-1831; S. Onuora, Nature Rev. Rheumatol. 2014, 10, 322; WO 2008/023063). FGF18은 골모세포를 자극하고, 연골세포의 활성화를 통해 연골의 형성을 자극하고, 따라서 치유에 도움을 주며, 단순히 증상을 경감하기만 하는 것은 아니라고 추정된다.
관절 연골은 뼈의 말단을 덮는 저마찰, 내마모성 표면으로 기능하고, 하중 전달 및 가동 관절의 운동을 지지한다. 연골의 이러한 성질 및 기능은 관절 연골의 조성으로 인한 것이다. 결합 조직의 일종으로 관절 이외에 예를 들어, 추간판에도 존재하는 연골 조직은 대부분 콜라겐, 주로 콜라겐 II형 및 소량의 다른 유형의 콜라겐, 프로테오글리칸, 주로 아그레칸, 및 히알루론산으로 구성된 광범위한 세포 외 기질을 생성하고 유지하는 특수화된 세포 유형인 연골세포로 구축되고, 이를 함유한다. 원섬유성 콜라겐 네트워크와 고도로 음으로 하전된 아그레칸은 조직에 인장 강도 및 압축 강성도를 부여한다(D. Heinegard et al., Nature Rev. Rheumatol. 2011, 7, 50-56]). 정상 관절 연골에서 겨우 2%의 조직 부피에 해당할 수 있는 연골세포는 세포 외 기질의 동화 및 이화 조절에 의해 조직의 항상성을 유지한다. 정상적인 조건 하에 존재하는 기질 형성과 분해의 평형 상태에서의 이러한 연골의 연속적인 재건은 이화 과정이 우세한 OA와 같은 질병 상태에서는 교란된다.
연골세포 생합성 활성의 생체 역학적으로 유도된 조절 이외에도, 몇몇 가용성 인자, 예컨대, 성장/분화 인자 및 사이토카인이 연골세포의 동화 및 이화 활성을 조절하는 것으로 확인되었다. 연골 수복 과정에 참여하는 것으로 간주되는 동화성 사이토카인은 IGF-1(인슐린 유사 성장 인자 1), TGF-β(형질전환 성장 인자 β) 수퍼패밀리의 구성원(예를 들어, TGF-β1, GDF5(성장/분화 인자 5), BMP2(뼈 형태형성 단백질 2), BMP4, BMP7) 및 FGF(섬유모세포 성장 인자)이다. bFGF(염기성 섬유모세포 성장 인자)는 가장 강력한 연골세포 유사분열촉진제(mitogen)이고, 다른 FGF 패밀리 구성원, 예를 들어, FGF18은 IGF-1 및 TGF-β와 상호 작용하여 연골세포의 단계 또는 분화 상태에 따라 특정한 연골세포 활성을 촉진할 수 있다(M. B. Goldring, Arthritis Rheum. 2000, 43, 1916-1926]). 동화성, 또는 합성 촉진 기능 이외에도, 성장 인자 및 사이토카인은 항이화 기능을 발휘할 수 있다. 예를 들어, OP-1(뼈 형성 단백질 1)로도 알려져 있는 BMP7은 금속단백분해효소 MMP3(기질 금속단백분해효소 3; 스트로멜리신 1로도 알려져 있음) 및 MMP13(콜라게나제 3으로도 알려져 있음)의 발현 억제에 의해 저용량의 IL-1β(인터루킨 1 β)를 중화하는 것으로 밝혀졌다.
이화성 사이토카인 중에서도, 전염증성 IL-1α 및 IL-1β뿐만 아니라, TNF-α(종양 괴사 인자 α)도 단백질분해효소, 예컨대, MMP3, MMP13, 아그레칸을 절단하는 아그레카나제로 작용하는 ADAMTS-4("A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs"-4) 및 ADAMTS-5의 발현 유도에 의해, 그리고 세포 외 기질 합성 성분인 콜라겐 II 및 아그레칸의 합성 억제에 의해, 세포 외 기질 분해를 초래하는 핵심 인자로 여겨진다. 공지된 기타 이화성 사이토카인은 IL-18, LIF(백혈병 억제 인자) 및 OSM(온코스타틴 M)이다. 초기의 골관절염에서, 연골세포는 내인성 수복 과정에 의한 기질 형성과 분해의 교란된 평형을 수복하려고 하지만, OA의 진행 중에는 연골세포는 조직 항상성을 유지할 수 없어, 동화 활성과 이화 활성 사이의 균형이 상실되고, 이화 활성이 우세해진다(X. Houard et al., Curr. Rheumatol. Rep. 2013, 15, Article 375). 위에서 참조된 연구에서 FGF18로 관찰된 바와 유사하게, 적절한 활성제에 의해 연골 생성 증가에 유리하도록 동화 및/또는 이화 활성에 영향을 미치는 것은 OA 치료에 기회를 제공한다.
나아가, 최신 증거는 수복 반응에 기여할 지도 모르는 연골 내의 전구세포의 존재를 시사한다(S. Koelling et al., Cell Stem Cell 2009, 4, 324-335). 따라서, 연골세포 전구세포 또는 중간엽 줄기세포에 영향을 미쳐 연골 발생을 증진시키는 것이 골관절염 치료를 위한 또 다른 치료 개념으로 떠오르기 시작한다. 또한, 세포 치료의 맥락에서 연골 발생은 연골 수복과 관련이 있다. 특히, 이러한 접근법에서, 세포 분화와 유전자 발현의 과정 및 적당한 작용제로 이에 영향을 미치는 것이 유의미한 역할을 한다. 전사 인자의 SOX(SRY(성 결정 부위(sex determining region) Y) 박스, 또는 SRY-관련 HMG(고이동도 군(high mobility group) 박스) 패밀리, 특히, 중간엽 축합 및 연골 전구세포의 분화를 유도하는 SOX-9에 이어, 연골 기질 유전자의 합성을 조절하는 SOX-5와 SOX-6는 연골 발생적 분화의 주요 유도인자이다(B. de Crombrugghe et al., Curr. Opin. Cell Biol. 2001, 13, 721-727). 그러나, 위에 지시된 바와 같이, 오늘날까지 OA와 같은 질병 상태의 치료를 위해 구조를 변경하는 치료법이 이용 불가능했고, 연골 발생을 자극하고 연골 재생을 초래할 수 있는 개념 또는 활성제에 대한 필요성은 계속 존재한다.
WO 2010/038153에서는 다양한 구조의 여러 화합물, 주로 플라보노이드 유도체와 같은 천연물이 SOX 전사 인자 활성화제로, 연골 발생을 자극한다고 기술한 바 있다. 문헌[E. S. Hara et al., Biochimie 2013, 95, 374-381] 및 JP 2012-171947에서는 자연 발생적인 7-알콕시-치환된-피리도[3,4-b]인돌 하르민(1-메틸-7-메톡시-9H-피리도[3,4-b]인돌 또는 1-메틸-7-메톡시-9H-β-카볼린)이 연골 발생 효과가 있다는 점을 최근에 기술하였다. 그러나 저자들이 지적한 바와 같이, 성질 프로파일의 관점에서, 하르민 자체는 퇴행성 관절 질환 치료에 적합한 약물이 아닌 것 같고, 일부 구조적으로 관련된 화합물은 유사한 활성을 나타내지 않았다.
놀랍게도, 화학식 I의 8-아릴-치환된 및 8-헤테로아릴-치환된 9H-피리도[3,4-b]인돌은 연골 발생 및 연골 형성의 강력한 자극인자이며, 다른 적합한 성질을 나타내고, 예를 들어, 용해도와 관련하여, 높거나 낮은 것이 요망될 수 있는데, 후자의 경우, 관절 내 투여 후에 관절에서 오랜 체류 시간을 가능하게 하는, 의도된 용도에 적합한 성질 프로파일을 나타내도록 설계될 수 있음이 발견되었다. 화학식 I의 화합물은 연골세포에서 콜라겐 II형 및 아그레칸과 같은 주요 관절 연골 기질 성분의 합성을 유도한다. 나아가, 화학식 I의 화합물은 SOX-5, SOX-6 및 SOX-9의 강한 유도를 초래한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 연골 재생 및 예를 들어, OA와 같은 관절 질환 치료를 위한 활성제로 유용하다.
9H-β-카볼린, 9H-베타-카볼린 또는 9H-베타카볼린으로도 명명되는 다양한 기타 9H-피리도[3,4-b]인돌이 기술되었다. 예를 들어, US 4631149에서는, 항바이러스, 항박테리아 및 항종양 활성을 갖는 특정 9H-피리도[3,4-b]인돌이 개시되어 있다. US 5604236에서는, 산성 기를 함유하고 트롬복산 합성효소를 억제하며, 혈전색전성 질환 치료에 유용한 9H-피리도[3,4-b]인돌이 개시되어 있다. WO 01/68648 및 WO 03/039545에서는, IκB 키나제의 활성을 억제하고, 암 및 기타 질병의 치료에 유용한 9H-피리도[3,4-b]인돌이 개시되어 있다. WO 2008/132454에서는, GABAA 수용체의 리간드이며, 방사선 표지된, CNS 장애의 진단에 유용한 9H-피리도[3,4-b]인돌이 개시되어 있다. 문헌[C. Domonkos et al., RSC Advances 2015, 5, 53809-53818]에서는, 항암 활성이 있는, 고리 시스템의 7번 위치에 알콕시 치환기 또는 치환된 알콕시 치환기를 갖는 특정 9H-피리도[3,4-b]인돌이 개시되어 있다. WO 2015/083750에서는, 특정 벤조티아졸 유도체 및 고리 시스템의 7번 위치에 알콕시-치환기 또는 산소 원자를 통해 연결된 또 다른 치환기를 갖는 특정 9H-피리도[3,4-b]인돌 유도체가 개시되어 있는데, 이들은 이중 특이성 티로신 인산화-조절된 키나제(dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinases, DYRK)의 억제를 통해 신경세포의 분화(neuropoiesis)를 활성화한다. 전이 금속 촉매화된 C-H 결합 기능화에 관한 연구에서 제조되었으며, 문헌[N. Wu et al., Chem. Eur. J. 2014, 20, 3408-3418]에 개시되어 있는 화합물 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌을 제외하고는, 고리 시스템의 8번 위치에 직접적으로 결합된 탄소고리 또는 고리 탄소 원자를 통해 부착된 헤테로고리 방향족 기를 가지며 고리 시스템의 또 다른 위치에 직접적으로 결합된 방향족 기를 갖지 않고 고리 시스템의 7번 위치에 알콕시 치환기 또는 산소 원자를 통해 연결된 또 다른 치환기를 갖지 않는 9H-피리도[3,4-b]인돌은 아직 기술된 바 없다.
따라서, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로,
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식에서
A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
E는 직접적인 결합 또는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R7-O-C(O)- 및 R8-N(R9)-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 내지 7원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 또는 두 개의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 불포화이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R33-N(R34)- 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택되고;
Het은 단일고리, 4원 내지 7원, 포화 헤테로고리 기로, N, N(R40), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
다만, 화학식 I의 화합물은 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌이 아니다.
알킬 기, 치환기 R21 또는 숫자 m 같은, 관능기, 치환기 또는 숫자 등의 구조적 요소가 화학식 I의 화합물에 여러 번 존재할 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적이고, 각각의 경우 임의의 지시된 의미를 가질 수 있으며, 각각의 경우 이러한 임의의 다른 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노 기에서, 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 기, 즉, 포화 탄화수소 잔기는 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있다. 이는 이러한 기가 치환되거나 또 다른 기, 예를 들어 알킬-O- 기(알킬옥시 기, 알콕시 기) 또는 알콕시-치환된 알킬 기의 일부인 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 기의 탄소 원자의 수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또는 이러한 수의 임의의 하위군, 예컨대, 2개, 3개 또는 4개, 또는 1개, 2개 또는 3개, 또는 1개 또는 2개, 또는 1개일 수 있다. 알킬의 예는 메틸(C1-알킬), 에틸(C2-알킬), n-프로필 및 이소프로필을 포함한 프로필(C3-알킬), n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한 부틸(C4-알킬), n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 tert-펜틸을 포함한 펜틸(C4-알킬), 및 n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함한 헥실(C6-알킬)이다. 알킬-O- 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시이다. 치환된 알킬 기는, 각 화합물이 충분히 안정적이고 약학적 활성 화합물로 적합하다면, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 기 및 화학식 I의 화합물이 약학적 활성 화합물로서 적합하다는 전제 조건은 화학식 I의 화합물의 모든 기의 정의와 관련하여 일반적으로 적용된다.
알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 알킬 기의 임의의 위치에 자리할 수 있는 1개 이상의 불소 치환기로, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 불소 치환기로, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기로, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기로, 또는 임의의 다른 수의 불소 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 알킬 기는 불소 치환기로 치환되지 않을 수 있거나, 즉, 불소 치환기를 지니지 않을 수 있거나, 불소 치환기로 치환될 수 있고, 이때, 화학식 I의 화합물의 모든 알킬 기는 불소 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 예를 들어, 불소-치환된 알킬 기에서, 1개 이상의 메틸 기는 각각 3개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 트리플루오로메틸 기로 존재할 수 있고/있거나, 1개 이상의 메틸렌 기(-CH2-)는 각각 2개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 디플루오로메틸렌 기로 존재할 수 있다. 불소에 의한 기의 치환과 관련된 설명은 이 기가 추가적으로 다른 치환기를 지니고/지니거나 또 다른 기의 일부, 예를 들어, 알킬-O- 기의 일부인 경우에도 적용된다. 플루오로-치환된 알킬 기의 예는 트리플루오로메틸(CF3), 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 플루오로-치환된 알킬-O- 기의 예는 트리플루오로메톡시(CF3-O-), 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 일반적으로 1개 이상의 불소 치환기를 함유할 수 있는 알킬 기일 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 기 또는 치환기와 관련하여, 기 CF3, 또는 CF3-O-와 같은 각각의 기, 또는 다른 특정 불소-치환된 기는 불소-치환된 알킬을 함유하는 기 또는 치환기의 예로서 기 또는 치환기의 정의에 포함될 수 있다.
알킬 기와 관련된 위의 설명은 화학식 I의 화합물의 기의 정의에서 2개의 인접한 기에 결합되거나 2개의 기에 연결되며, 치환된 알킬 기의 알킬 부분의 경우에서, 또는 E가 헤테로원자 사슬 고리를 함유하지 않는다면, 사슬 E의 경우에서와 같이, 2가 알킬 기(알칸디일 기, 알킬렌 기)로 간주될 수 있는 알킬 기에도 상응하여 적용된다. 따라서, 이들 기는 또한, 선형 또는 분지형일 수 있으며, 인접한 기에 대한 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있고, 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자로부터 시작할 수 있으며, 비치환되거나 임의의 다른 치환기와 독립적으로 불소 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬 기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기를 함유할 수 있는 불소-치환된 2가 알킬 기의 예는 -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-이다.
알킬 기와 관련된 위의 설명은 불포화 탄화수소 잔기, 즉, 본 발명의 일 구현예에서 하나의 이중 결합을 함유하는 알케닐 기, 및 본 발명의 일 구현예에서 하나의 삼중 결합을 함유하는 알키닐 기에도 상응하여 적용된다. 따라서, 예를 들어, 알케닐 기 및 알키닐 기는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있다. 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알케닐 기 및 알키닐 기의 탄소 원자의 수는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 또는 이러한 수의 임의의 하위군, 예컨대, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또는 3개, 4개 또는 5개, 또는 2개, 3개 또는 4개일 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐이다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(프로파르길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐이다. 본 발명의 일 구현예에서, 알케닐 기 또는 알키닐 기는 적어도 세 개의 탄소 원자를 함유하고, 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부분이 아닌 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
(C3-C7)-시클로알킬 기의 고리 탄소 원자의 수는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개, 또는 이러한 수의 임의의 하위군, 예컨대, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 또는 5개, 6개 또는 7개, 또는 3개, 4개 또는 5개, 또는 3개 또는 4개일 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.
시클로알킬 기는 임의의 위치에 자리할 수 있는 1개 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또는 1개, 3개 또는 3개, 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들어, 메틸 기로 치환될 수 있다. 즉, 시클로알킬 기는 (C1-C4)-알킬 치환기로 비치환, 즉, (C1-C4)-알킬 치환기를 지니지 않거나, (C1-C4)-알킬 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 알킬-치환된 시클로알킬 기의 예는 1-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로펜틸, 2,3-디메틸시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-이소프로필시클로헥실, 4-tert-부틸시클로헥실, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실이다.
(C1-C4)-알킬 치환기와 독립적으로, 시클로알킬 기는 임의의 위치에 자리할 수 있고 (C1-C4)-알킬 치환기에도 존재할 수 있는, 1개 이상의 불소 치환기, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 13개의 불소 치환기, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 불소 치환기, 또는 1개, 2개 또는 3개의 불소 치환기, 또는 1개 또는 2개의 불소 치환기로 치환될 수 있다. 즉, 시클로알킬 기는 불소 치환기로 비치환, 즉, 불소 치환기를 지니지 않거나, 불소 치환기로 치환될 수 있다. 플루오로-치환 시클로알킬 기의 예는 1-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸, 1-플루오로시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로시클로헥실이다. 또한, 시클로알킬 기는 불소 및 알킬 치환기로 동시에 치환될 수 있다.
(C3-C7)-시클로알킬-치환된 알킬 기의 예(이 중 임의의 하나 이상으로부터 R10을 나타내는 (C3-C7)-시클로알킬-치환된 알킬 기가 본 발명의 일 구현예에서 선택됨)는 시클로프로필메틸-, 시클로부틸메틸-, 시클로펜틸메틸-, 시클로헥실메틸-, 시클로헵틸메틸-, 1-시클로프로필에틸-, 2-시클로프로필에틸-, 1-시클로부틸에틸-, 2-시클로부틸에틸-, 1-시클로펜틸에틸-, 2-시클로펜틸에틸-, 1-시클로헥실에틸-, 2-시클로헥실에틸-, 1-시클로헵틸에틸-, 2-시클로헵틸에틸-, 3-시클로프로필프로필-, 3-시클로부틸프로필-, 3-시클로펜틸프로필-, 3-시클로헥실프로필-, 3-시클로헵틸프로필-이다. 본 발명의 일 구현예에서, (C3-C7)-시클로알킬-치환된 (C1-C6)-알킬 기는 (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬- 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C2)-알킬- 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-시클로알킬-CH2- 기이다. 시클로프로필메틸- 기에서, 그리고 마찬가지로, 예를 들어, 알킬-O- 기와 같은 1개 또는 2개의 말단 하이픈을 함유하는 모든 다른 기에서는, 말단의 하이픈이 이 기가 분자 내의 인접한 모이어티에 결합되는 자유 결합을 나타내며, 따라서 몇몇 원자 또는 하위군으로 구성된 기가 결합된 원자 또는 하위군을 통해 나타낸다.
A 기 및 R30 기를 나타낼 수 있는 치환된 페닐 기에서, 치환기는 임의의 위치에 자리할 수 있다. 단일치환된 페닐 기에서, 치환기는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 자리할 수 있다. 2치환된 페닐 기에서, 치환기는 2번과 3번 위치, 2번과 4번 위치, 2번과 5번 위치, 2번과 6번 위치, 3번과 4번 위치, 또는 3번과 5번 위치에 자리할 수 있다. 3치환된 페닐 기에서, 치환기는 2번, 3번 및 4번 위치, 2번, 3번 및 5번 위치, 2번, 3번 및 6번 위치, 2번, 4번 및 5번 위치, 2번, 4번 및 6번 위치, 또는 3번, 4번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 페닐 기가 4개의 치환기를 갖는 경우(이들 치환기의 일부는 예를 들어, 불소 원자일 수 있음), 치환기는 2번, 3번, 4번 및 5번 위치, 2번, 3번, 4번 및 6번 위치, 또는 2번, 3번, 5번 및 6번 위치에 자리할 수 있다. 다중치환된 페닐 기, 및 일반적으로 임의의 다른 다중치환된 기가 상이한 치환기를 갖는 경우, 각각의 치환기는 임의의 적합한 위치에 자리할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치 이성질체를 포함한다. 치환된 페닐 기의 치환기의 수는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 치환된 페닐 기의 치환기의 수 및 마찬가지로, A 기를 나타내는 헤테로고리 기, R30 기 또는 Het 기와 같은, 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 임의의 다른 치환된 기의 치환기의 수는 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개 또는 3개이고, 또 다른 구현예에서는 1개 또는 2개이고, 또 다른 구현예에서는 1개이며, 이때, 이러한 치환된 기의 임의의 경우에 치환기의 수는 다른 경우의 치환기의 수와 독립적이다.
Het 기, A 기를 나타내는 방향족 헤테로고리 기, R30기를 나타내는 헤테로고리 기 및 두 개의 R21 기 및 이를 가지고 있는 탄소 원자가 함께 형성하는 헤테로고리 기를 포함한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 헤테로고리 기에서, 헤테로고리 구성원은, 그에 따른 기 및 화학식 I의 화합물이 약학적 활성 화합물로서 적합하고, 충분히 안정적이면, 임의의 조합으로 존재할 수 있고, 임의의 적합한 고리 위치에 자리할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 임의의 헤테로 고리의 2개의 산소 원자는 인접한 고리 위치에 존재할 수 없다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 산소 원자 및 황 원자 또는 S(O)m 기로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원은 화학식 I의 화합물의 임의의 헤테로 고리의 인접한 고리 위치에 존재할 수 없다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 산소 원자, 황 원자 또는 S(O)m 기 및 수소 원자 또는 알킬 기와 같은 치환기 같은 고리 외 기를 지닌 질소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원은 화학식 I의 화합물의 임의의 헤테로 고리의 인접한 고리 위치에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로 고리에서 헤테로 고리 구성원의 선택은 고리가 방향족이라는, 즉, 방향족 단일고리의 경우에 고리는 6개의 비국소 파이 전자의 고리 시스템을, 방향족 두고리의 경우에 고리는 10개의 비국소 파이 전자의 고리 시스템을 포함한다는 전제 조건의 제한을 받는다. 단일고리 방향족 헤테로사이클은 5원 또는 6원 고리이고, 5원 고리의 경우에는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 포함하고, 이때, 이러한 고리 질소는 수소 원자 또는 알킬 기 같은 치환기 같은 고리 외 기 및, 선택적으로 1개 이상의 추가적인 고리 질소 원자를 가지는데, 이는 고리 외 기를 가지지 않으며, 6원 고리의 경우, 고리 헤테로원자로서 1개 이상의 질소 원자를 포함하나, 고리 헤테로원자로서 산소 원자 및 황 전자는 전혀 포함하지 않는다. 화학식 I의 화합물의 헤테로고리 기는 달리 명시되지 않는 한, 임의의 적합한 고리 탄소 원자 및 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환된 헤테로고리 기에서, 치환기는 임의의 위치에 자리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 헤테로고리 기에 존재할 수 있는 고리 헤테로원자의 수, 존재할 수 있는 고리 구성원의 수, 및 포화 또는 수소화의 정도, 즉, 헤테로고리 기가 포화되어 고리 내에 이중 결합을 함유하지 않는지, 또는 부분적으로 불포화이지만 방향족은 아닌지, 또는 방향족이며, 따라서 5원 단일고리 방향족 헤테로고리의 경우 고리 내에 두 개의 이중 결합을 함유하는지, 6원 단일고리 방향족 헤테로고리의 경우 고리 내에 세 개의 이중 결합을 함유하는지, 및 예를 들어, 6원 고리 및 5원 고리 또는 두 개의 6원 고리를 포함하는 두고리 방향족 헤테로고리의 경우 네 개 또는 다섯 개의 이중 결합을 함유하는지 여부는 화학식 I의 화합물의 개별적인 기의 정의에 명시된다. 헤테로고리 시스템의 예(이로부터 예를 들어, Het 기, A 기를 나타내는 방향족 헤테로고리 기, R30 기를 나타내는 헤테로고리 기 및 두 개의 R21 기와 이를 가지고 있는 탄소 원자가 함께 형성하는 헤테로고리 기를 포함한, 화학식 I의 화합물의 헤테로고리 기가 유래될 수 있고, 고리 시스템이 각각의 기의 정의에 포함된다는 조건 하에, 이러한 헤테로고리 시스템 중 임의의 하나로부터 화학식 I의 화합물의 임의의 헤테로고리 기가 본 발명의 일 구현예에서 선택된다)는 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, [1,3]디옥솔, [1,3]디옥솔란, 이속사졸([1,2]옥사졸), 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸([1,3]옥사졸), 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소티아졸([1,2]티아졸), 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아졸([1,3]티아졸), 티아졸린, 티아졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,5]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, 피란, 테트라하이드로피란, 티오피란, 테트라하이드로티오피란, 2,3-디하이드로[1,4]다이옥신, [1,4]디옥산, 피리딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,4]트리아진, 옥세판, 티에판, 아제판, [1,3]디아제판, [1,4]디아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜(벤조[b]티오펜), 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 2H-이소인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 크로만, 이소크로만, 티오크로만, 벤조[1,4]디옥산, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀(3,4-디하이드로-2H-[1,5]벤조디옥세핀), 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진 및 [1,8]나프티리딘이며, 이는 모두 비치환되거나 화학식 I의 화합물의 각각의 기의 정의에서 명시된 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 치환될 수 있고, 이때, 주어진 불포화 정도는 단지 예일 뿐이고, 개별적인 기에서 더 높거나 낮은 포화 또는 불포화 정도를 나타내는 고리 시스템이 기의 정의에 따라 존재할 수 있다. 고리 황 원자는, 특히 포화 및 부분 불포화 헤테로고리에서, 일반적으로 1개 또는 2개의 옥소 기, 즉, 이중으로 결합된 산소 원자((O), =O)를 가질 수 있으며, 이러한 헤테로고리에서, S(O)m 기는 헤테로 고리 구성원으로서 존재할 수 있는데, 이때, 숫자 m은 0(영)일 수 있어서 황 원자(-S-)가 고리에 존재할 수 있거나, m이 1일 수 있어서 -S(O)-(-S(=O)-) 기가 고리에 존재할 수 있거나, m이 2일 수 있어서 -S(O)2-(-S(=O)2-)가 고리에 존재할 수 있다.
언급한 것처럼, 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어, R30을 나타내는 헤테로고리 기의 경우, 헤테로고리 기는 임의의 적합한 고리 탄소 원자 및 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 헤테로고리 기 중 임의의 헤테로고리 기는 어느 경우에서든 다른 경우와 독립적이며, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 그리고 다른 구현예에서는, 해당되는 경우 고리 질소 원자를 통해 결합된, 임의의 다른 헤테로고리 기와 독립적이다. 따라서, 그 중에서도, 예를 들어, 옥세탄 및 티에탄 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 아제티딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 퓨란 고리, 테트라하이드로퓨란 고리, 티오펜 고리 및 테트라하이드로티오펜 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 피롤 고리 및 피롤리딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 이속사졸 고리 및 이소티아졸 고리는 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라졸 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 옥사졸 고리 및 티아졸 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 이미다졸 고리 및 이미다졸리딘 고리는 1번, 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; [1,2,3]트리아졸 고리는 1번, 4번 및 5번 위치를 통해; [1,2,4]트리아졸 고리는 1번, 3번 및 5번 위치를 통해; 테트라하이드로피란 고리 및 테트라하이드로티오피란 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; [1,4]다이옥산 고리는 2번 위치를 통해; 피리딘 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페리딘 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 모르폴린 고리 및 티오모르폴린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페라진 고리는 1번 및 2번 위치를 통해; 피리미딘 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라진 고리는 2번 위치를 통해; 아제판 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 벤조퓨란 고리 및 벤조티오펜 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 1H-인돌 고리 및 2,3-디하이드로-1H-인돌 고리는 1번, 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,3]디옥솔 고리는 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤즈옥사졸 고리 및 벤즈티아졸 고리는 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해, 1H-벤즈이미다졸 고리는 1번, 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,4]다이옥산 고리는 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 퀴놀린 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 1번, 3번 및 4번 위치를 통해 결합될 수 있고, 이때, 헤테로고리 기의 그에 따른 잔기는 모두 비치환되거나 화학식 I의 화합물의 각각의 기의 정의에 명시된 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 치환될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구현예에서, 할로겐은 어느 경우에서든, 임의의 다른 경우와는 독립적으로, 불소, 염소 또는 브롬이고, 또 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이고, 또 다른 구현예에서는 염소 또는 브롬이고, 또 다른 구현예에서는 염소이며, 모든 경우에서 할로겐은 서로 독립적이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예를 들어 시스/트랜스 이성질체를 포함하는 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 마찬가지로 2개 이상의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 예를 들어 모든 비율의 시스/트랜스 이성질체를 포함하는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 대상은 임의의 입체 이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 형태 및 본질적으로 순수한 거울상 형태, 및 이들의 라세미체 형태, 즉 1:1의 몰 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물, 및 모든 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태의, 좌선성 및 우선성 이성체인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체의 형태, 그리고 둘 이상의 부분입체 이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태의 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 그리고 모든 비율의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태의, 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질 현상은 알케닐 기 및 치환된 고리에서 발생할 수 있다. 개별적인 입체 이성질체의 제조는, 원하는 경우, 통상적인 방법에 따른 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 또는 합성에서 입체화학적으로 균일한 출발 화합물의 사용에 의해, 또는 입체선택적 반응에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 입체 이성질체를 분리하기 전에, 유도체화 반응을 수행할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 합성 과정에서 중간체의 단계에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 개별적 거울상 이성질체는, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 제조하고 이를 표준 과정에 따라 키랄 상에서 고압 액체 크로마토그래피에 의해 거울상 이성질체로 분리하거나, 합성 과정에서 임의의 중간체의 라세미체를 이러한 크로마토그래피에 의해 또는 이의 염을 광학적 활성 아민 또는 산으로 결정화하여 분리하고 중간체의 거울상 이성질체를 화학식 I의 최종 화합물의 거울상 이성질체 형태로 전환하거나, 합성 과정에서 거울상 이성질체 선택적 반응을 수행하여, 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태뿐만 아니라, 특정 동위원소 패턴을 함유하는 모든 형태, 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 동위원소의 형태로 존재하는 중수소화 형태도 포함한다.
화학식 I의 자유 화합물, 즉, 임의의 산성 및 염기성 기가 염의 형태로 존재하지 않고, "무염(salt-free)" 화합물로도 지칭될 수 있는, 화학식 I의 화합물 그 자체 외에도, 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물에서, 1개 이상의 산성 기, 예를 들어, 카르복시산 기, 또는 염기성 기, 예를 들어, 아미노 기 또는 염기성 헤테로고리 모이어티 상에 형성될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 염, 특히, 그것들의 생리적으로 허용 가능한 염, 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 염기에 의해 산성 기 상에서 탈양자화될 수 있고, 예를 들어, 알칼리 금속 염의 형태로 사용될 수 있다. 적어도 1개의 염기성 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 이의 산 부가염의 형태로, 예를 들어, 염산과의 염과 같은, 무기 산 및 유기 산과의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조되고 사용될 수 있으며, 따라서 예를 들어 염산염의 형태로 존재할 수 있다. 염은 일반적으로 통상적인 절차에 따라 용매 또는 희석제 중의 산 또는 염기와의 반응에 의해 산성 및 염기성의 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 기와 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 언급된 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 양성 이온) 또한, 포함한다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 내약성 때문에, 약제로서 사용하기에 바로 적합하지는 않지만, 화학 반응을 위한 중간체, 또는 예를 들어, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 생리학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 중간체로 적합한, 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 2가의 A 기를 나타내는 방향족 헤테로고리 기는 단일고리 5원 또는 6원 기 또는 두고리 8원 내지 10원 기이고, 또 다른 구현예에서는 단일고리 5원 또는 6원 기 또는 두고리 9원 또는 10원 기이다. 일 구현예에서, A 기를 나타내는 방향족 헤테로고리 기는 단일고리 5원 또는 6원 기이고, 또 다른 구현예에서는 단일고리 5원 기이고, 또 다른 구현예에서는 단일고리 6원 기이고, 또 다른 구현예에서는 두고리 9원 또는 10원 기이고, 또 다른 구현예에서는 두고리 9원 기이고, 또 다른 구현예에서는 두고리 10원 기이다. 일 구현예에서, A를 나타내는 헤테로고리의 헤테로 고리 구성원의 수는 1이고, 또 다른 구현예에서 이는 2이다. 일 구현예에서, A를 나타내는 헤테로고리의 헤테로 고리 구성원은 N, N(R20) 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 N, N(R20) 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 N 및 N(R20)으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 N이고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 S이다. A 기의 경우, 헤테로 고리 구성원 N은, 단일 결합 및 이중 결합을 통해 A 내의 인접한 고리 원자에 결합되며 고리 A가 분자 내의 또 다른 모이어티에 결합될 수 없는 고리 질소 원자뿐만 아니라, 두 개의 단일 결합을 통해 A 내의 인접한 고리 원자에 결합되며 고리 A가 G-E- 모이어티에 결합될 수 있는 자유 원자가를 갖는 고리 질소 원자를 나타낸다. 헤테로고리의 예(이로부터 A를 나타내는 방향족 헤테로고리 기가 유래될 수 있고, 이러한 헤테로고리 중 임의의 하나 이상으로부터 A를 나타내는 방향족 헤테로고리 기가 본 발명의 일 구현예에서 선택된다)는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 1H-인돌, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린이며, 이는 전부 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, A를 나타내는 방향족 헤테로고리 기는 티오펜, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티오펜, 티아졸, 피라졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티오펜, 티아졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티오펜, 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티오펜 및 피리딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티아졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 피라졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 방향족 헤테로고리 기로부터 유래되고, 또 다른 구현예에서는 A를 나타내는 방향족 헤테로고리 기는 티오펜으로부터, 또 다른 구현예에서는 티아졸로부터, 또 다른 구현예에서는 피라졸로부터, 또 다른 구현예에서는 피리딘으로부터, 또 다른 구현예에서는 피리미딘으로부터 유래되며, 이들은 전부 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, A는 방향족 헤테로고리 기이고, 이는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되며, 또 다른 구현예에서 A는 페닐이고, 이는 비치환되거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된다. 또한, 비치환된, 즉, 임의의 치환기 R21를 지니지 않는, A 기는 당연히 화학식 I에 묘사된 G-E- 기를 지니며, 이때, G와 E는 모든 그것들의 의미를 가질 수 있다. A 기의 일반적인 정의에 명시된 바와 같이, 2가의 A 기는 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I에 묘사된 9H-피리도[3,4-b]인돌 고리에 결합된다. E 기가 직접적인 결합인 경우, E 기와 G 기는 A 기 내의 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자, 즉, A 기 내의 헤테로 고리 구성원 N에 결합될 수 있다.
2가의 E 기가 직접적인 결합인 경우, G 기는 단일 결합을 통해 A 기에 연결된다. E 기가 사슬인 경우, E의 정의에서 명시된 바와 같이 정의되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 사슬 구성원으로 구성되며, G 및 A 기는 말단 사슬 구성원에 또는 사슬이 오로지 1개의 사슬 구성원으로 구성된 경우 유일한 사슬 구성원에 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서, 2가의 E 기는 직접적인 결합이다. 또 다른 구현예에서, 2가의 E 기는 E의 정의에서 명시된 바와 같이 정의되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 사슬 구성원으로 구성되는 사슬이다. 일 구현예에서, 사슬 E의 사슬 구성원의 수는 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 구현예에서 2개, 3개, 4개 또는 5개, 또 다른 구현예에서 1개, 2개 또는 3개, 또 다른 구현예에서 2개, 3개 또는 4개, 또 다른 구현예에서 2개 또는 3개, 또 다른 구현예에서 1개, 또 다른 구현예에서 2개, 또 다른 구현예에서 3개, 또 다른 구현예에서 4개이다. 일 구현예에서, 사슬 E의 0(영)개 또는 1개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 또 다른 구현예에서 1개 또는 2개의 사슬 구성원이 이러한 헤테로 사슬 구성원이고, 또 다른 구현예에서 0개의 사슬 구성원이 이러한 헤테로 사슬 구성원이고, 또 다른 구현예에서 1개의 사슬 구성원이 이러한 헤테로 사슬 구성원이고, 또 다른 구현예에서 2개의 사슬 구성원이 이러한 헤테로 사슬 구성원이다. 2개의 헤테로 사슬 구성원이 사슬 E에 존재하는 경우, 일 구현예에서 그것들은 사슬의 인접한 위치에 존재하지 않는다. 즉, 이 구현예에서, 그것들은 적어도 1개의 사슬 구성원 C(R26)(R27)에 의해 분리되고, 또 다른 구현예에서 그것들 중 하나가 S(O)m(m은 1 또는 2임)이 아닌 한, 그것들은 사슬의 인접한 위치에 존재하지 않고, 또 다른 구현예에서 그것들은 2개 또는 3개, 또 다른 구현예에서 2개, 또 다른 구현예에서 3개의 사슬 구성원 C(R26)(R27)에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 사슬 E의 헤테로 사슬 구성원은 N(R25) 및 O로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서 O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것들은 동일하거나 상이한 N(R25) 기이고, 또 다른 구현예에서 그것들은 O, 즉, 산소 원자이고, 또 다른 구현예에서 그것들은 동일하거나 상이한 S(O)m 기이다. 일 구현예에서 사슬 E의 헤테로 사슬 구성원 S(O)m의 숫자 m은 0 및 1로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서 1 및 2로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서 0 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것은 0이고, 또 다른 구현예에서 그것은 1이고, 또 다른 구현예에서 그것은 2이다. A 기에 결합되는 사슬 E의 말단 사슬 구성원 또는 사슬이 오로지 1개의 사슬 구성원으로 구성되는 경우의 유일한 사슬 구성원은 A 내의 고리 질소 원자에 결합되고, 일 구현예에서 이러한 말단 사슬 구성원 또는 유일한 사슬 구성원은 헤테로 사슬 구성원이 아니고, 또 다른 구현예에서 이러한 말단 사슬 구성원 또는 유일한 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m(숫자 m은 0임)으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 사슬 번호가 아니다. G 기에 결합되는 사슬 E의 말단 사슬 구성원 또는 사슬이 오로지 1개의 사슬 구성원으로 구성되는 경우 유일한 사슬 구성원은 G를 나타내는 고리 R30 내의 고리 질소 원자 또는 할로겐 원자 또는 G를 나타내는 시아노 기에 결합되고, 일 구현예에서 이러한 말단 사슬 구성원은 헤테로 사슬 구성원이 아니고, 또 다른 구현예에서 이러한 말단 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m(숫자 m은 0임)으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 사슬 번호가 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 2가의 E 기는 직접적인 결합으로부터, 그리고 말단 하이픈으로 표시되는 자유 결합에 의해 화학식 I에 묘사된 A 기에 결합되는 G-E- 기의 다음 예에 존재하는 사슬의 임의의 하나 이상으로부터 선택되고, 이러한 G-E- 기로부터 2가의 사슬 E 자체는 G 기를 제거함으로써 수득되며, 이들 기에서, R25, R26 및 R27 기 및 숫자 m은 위 또는 아래에서 명시된 바와 같이 정의된다:
G-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-O-,
G-C(R26)(R27)-O-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-S(O)m-,
G-C(R26)(R27)-S(O)m-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-S(O)m-,
G-S(O)m-C(R26)(R27)-,
G-S(O)m-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-,
G-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-,
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-,
G-S(O)2-N(R25)-.
본 발명의 일 구현예에서 G 기는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 R30으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 R30으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 G는 수소이고, 또 다른 구현예에서 G는 R30이다.
본 발명의 일 구현예에서, R1, R3, R4 및 R6 중 임의의 하나 이상은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 서로 독립적으로 수소이고, 또 다른 구현예에서는 할로겐이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서 R2 기는 수소, 할로겐, (C1-C2)-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-C(O)-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, C1-알킬 및 (C1-C2)-알킬-O-C(O)-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C2)- 알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 R2는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서 R5 기는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노, R7-O-C(O)- 및 R8-N(R9)-C(O)-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 할로겐으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 R5는 할로겐이다. 일 구현예에서, R5를 나타내는 할로겐은 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 브롬이다. 일 구현예에서, R5를 나타내거나 R5에 존재하는 (C1-C4)-알킬 기는 임의의 다른 이러한 알킬 기와 독립적으로 (C1-C2)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬 기이다.
본 발명의 일 구현예에서, R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 및 R40 기 중 임의의 하나 이상은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 서로 독립적으로 수소이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C2-C6)-알키닐로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R10은 (C1-C6)-알킬이며, 모든 이러한 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나, (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다. 일 구현예에서, R10은 수소이다. 일 구현예에서, R10을 나타내는 (C1-C6)-알킬 기는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬이다. 일 구현예에서, R10을 나타내는 (C1-C6)-알킬 기는 비치환되거나, (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 일 구현예에서, R10을 나타내는 치환된 알킬 기에서 치환기는 (C3-C7)-시클로알킬, Het 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-시클로알킬, Het 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-시클로알킬 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 R10을 나타내는 치환된 알킬 기에서 치환기는 (C3-C7)-시클로알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 R10을 나타내는 치환된 알킬 기에서 치환기는 Het 기이다. 위에 언급되었고 일반적으로 알킬 기에 적용되는 바와 같이, R10의 정의에 명시된 치환기 이외에도, R10을 나타내는 알킬 기는 또한 1개 이상의 불소 치환기를 지닐 수 있다. R10을 나타내거나 R10에 존재하는 시클로알킬 기는 비치환되거나, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.
A 기에서 인접한 고리 탄소 원자에 연결된 두 개의 R21 기가, 자신들이 속한 고리 탄소 원자와 함께, 5원 내지 7원 고리를 형성하는 경우, 이 고리는 단일 불포화 고리이다. 즉, 그에 따른 고리는 고리 내에 하나의 이중 결합을 함유하며, 이 이중 결합은 고리 A 및 두 개의 R21 기에 의해 형성된 고리에 공통된, 방향족 고리 A의 상기 두 개의 인접한 고리 탄소 사이에 존재하며, 융합된 고리에 대한 명명 규약때문에, 이 이중 결합은 두 융합된 고리 중 어느 하나에 존재하는 이중 결합으로 간주된다. 두 개의 치환기 R21이 자신들이 속한 A의 고리 탄소 원자들과 함께 고리를 형성하는 경우, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 치환기 R21이 추가적으로 A 기에 존재할 수 있다. A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 R21 기가 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하는 경우는 다른 용어로, 3 내지 5원의 사슬을 포함하는 2가의 잔기를 형성하는 두 개의 R21 기로서, 이 중 0개, 1개 또는 2개는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자 모이어티이고, 이의 말단 원자는 A 기의 두 개의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합되는 것인, 두 개의 R21 기로 간주될 수 있다. 이러한 2가의 잔기(이의 임의의 하나 이상으로부터 A의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기가 본 발명의 일 구현예에서 선택된다)의 예는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -N(R22)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(R22)-, -S(O)m-CH2-CH2-N(R22)- 및 -N(R22)-CH2-CH2-S(O)m- 잔기이며, 이는 전부 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있으며, 따라서 예를 들어, -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -O-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-O- 잔기로서 존재할 수도 있다. 일 구현예에서, Ar의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기가 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께 형성한 고리에 선택적으로 존재하는 헤테로 고리 구성원은 N(R22) 및 O로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서, 그것들은 O(산소 원자)이다. 일 구현예에서, A의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기가 자신들이 속한 고리 탄소 원자들과 함께 형성할 수 있는 고리는 5원 또는 6원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 5원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 6원 고리이다. 일 구현예에서, A의 인접한 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기가 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께 형성할 수 있는 고리는 0개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 즉, 그것은 탄소고리이고, 또 다른 구현예에서, 그것은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함한다. 일 구현예에서, 두 개의 R21 기가 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께 형성한 고리 상의, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기의 수는 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개 또는 3개이고, 또 다른 구현예에서는 1개 또는 2개이고, 또 다른 구현예에서는 1개이고, 또 다른 구현예에서는 0개이다.
본 발명의 일 구현예에서, R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 할로겐이고, 모든 이러한 구현예에서, A의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 단일 불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0개, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것들은 할로겐이고, 모든 이러한 구현예에서, A의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 두 개의 R21 기는 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 7원 단일 불포화 고리를 형성하지 않는다.
일 구현예에서, R21을 나타내거나 R21을 나타내는 (C1-C4)-알킬-O- 기에 존재하는 (C1-C4)-알킬 기는 임의의 다른 이러한 알킬 기와 독립적으로 (C1-C3)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬 기이다. 일 구현예에서, R21을 나타내는 할로겐은 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 불소 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것은 불소이고, 또 다른 구현예에서 그것은 염소이다.
사슬 E의 C(R26)(R27) 기에서, 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R26 및 R27이 옥소, 즉, 이중 결합을 통해 연결된 산소 원자((O), =O)인 경우, 그것들은 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 2가의 카보닐 기(-C(O)-, -(C=O)-)를 형성한다. 이러한 카보닐 기에 인접하여, 예를 들어, N(R25) 또는 O와 같은 헤테로 사슬 구성원이 사슬 E에 존재하거나, 이러한 카보닐 기가 A 기의 고리 질소 또는 G 기를 나타내는 R30 기의 고리 질소에 결합되는 경우, 카르복시산 아미드 모이어티, 카르복시산 에스테르 모이어티 또는 카르복시산 모이어티가 생성된다. 본 발명의 일 구현예에서, 사슬 E의 하나의 C(R26)(R27) 기에서, 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R26 및 R27은 옥소일 수 있고, 또 다른 구현예에서, 사슬 E의 하나의 C(R26)(R27) 기에서, 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R26 및 R27은 옥소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것들은 수소이고, 모든 이러한 구현예에서, 사슬 E의 하나 또는 두 개의 C(R26)(R27) 기에서, 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R26 및 R27은 옥소일 수 있다.
일 구현예에서 R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 불소로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 수소이고, 모든 이러한 구현예에서, 사슬 E의 C(R26)(R27) 기 중 하나에서, 함께 동일한 탄소 원자에 결합된 R26 및 R27은 옥소이다.
일 구현예에서, R26 또는 R27을 나타내는 (C1-C4)-알킬 기는 임의의 다른 이러한 알킬 기와 독립적으로 (C1-C3)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬 기이다.
G 기를 나타내는 R30 기는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 고리 구성원을 함유하는 단일고리 및 두고리 잔기이다. 본 발명의 일 구현예에서, 단일고리 기 R30의 고리 구성원의 수는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개이고, 또 다른 구현예에서는 3개, 4개, 5개 또는 6개이고, 또 다른 구현예에서는 3개 또는 4개이고, 또 다른 구현예에서는 4개, 5개 또는 6개이고, 또 다른 구현예에서는 5개, 6개 또는 7개이고, 또 다른 구현예에서는 5개 또는 6개이고, 또 다른 구현예에서는 3개이고, 또 다른 구현예에서는 4개이고, 또 다른 구현예에서는 5개이고, 또 다른 구현예에서는 6개이고, 두고리 기 R30의 고리 구성원의 수는 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개이고, 또 다른 구현예에서는 7개, 8개, 9개 또는 10개이고, 또 다른 구현예에서는 8개, 9개 또는 10개이고, 또 다른 구현예에서는 9개이고, 또 다른 구현예에서는 10개이다. 일 구현예에서, 고리 기 R30의 고리 구성원의 수는 탄소고리의 경우 3 내지 10개이고, 헤테로고리의 경우 4 내지 10개이다. 일 구현예에서, 고리 기 R30은 단일고리이고, 또 다른 구현예에서는 두고리이다. 두고리 기 R30은 융합된 고리 시스템 또는 가교형 고리 시스템 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다. 일 구현예에서, 두고리 기 R30은 융합되거나 가교형 고리 시스템이고, 또 다른 구현예에서는 융합된 고리 시스템이다.
R30을 나타내는 불포화 기는 방향족일 수 있다. 즉, R30을 나타내는 불포화 기는 5원 단일고리 방향족 헤테로사이클의 경우 고리 내에 두 개의 이중 결합을(이 이중 결합은 고리 헤테로원자 상의 전자 쌍과 함께, 6개의 파이 전자의 국소 고리 시스템을 형성한다), 페닐 기 또는 6원 단일고리 방향족 헤테로사이클의 경우 고리 내에 세 개의 이중 결합을, 또는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 포함하는 두고리 기의 경우 두 개의 융합된 고리 내에 2개, 3개, 4개 또는 5개의 이중 결합을 함유하거나, R30을 나타내는 불포화 기는 부분 불포화일 수 있다. 즉, 그것이 결합되는 고리 내에 1개 이상의, 예를 들어, 1개 또는 2개의, 이중 결합을 함유하지만, 이 고리 내에서는 방향족이 아니다. 본 발명의 일 구현예에서, 고리 기 R30은 포화 기이고, 또 다른 구현예에서는 부분 불포화 기 및 방향족 기를 포함한 불포화 기이다. 또 다른 구현예에서, R30은 포화 기 또는 부분 불포화 기이고, 또 다른 구현예에서는 포화 기 또는 방향족 기이고, 또 다른 구현예에서는 포화 기이고, 또 다른 구현예에서는 방향족 기이다.
고리 기 R30은 탄소고리 기(즉, 0(영)개의 헤테로 고리 구성원을 포함함)이거나, 헤테로고리 기(즉, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함함)일 수 있다. R30 기의 경우, 헤테로 고리 구성원 N은, 두 개의 단일 결합을 통해 인접한 고리 원자들에 연결되며, 예를 들어, 피롤 고리, 피라졸 고리, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리에서 발생하는 바와 같이, 고리 R30이 E 기에 결합되는 자유 전자가를 갖는, 고리 질소 원자뿐만 아니라, 단일 결합 및 이중 결합을 통해 또는 세 개의 단일 결합을 통해 인접한 고리 원자들에 연결되며, 예를 들어, 피리딘 고리, 티아졸 고리, 퀴놀린 고리 또는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 고리에서 발생하는 바와 같이, 4차화 반응이 존재하지 않는 한, 고리 R30이 E 기에 결합될 수 없는, 고리 질소 원자도 나타낸다. 일 구현예에서, R30은 0개, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을, 또 다른 구현예에서는 0개 또는 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 또 다른 구현예에서는 R30은 0개의 헤테로 고리 구성원을 포함하며, 따라서 탄소고리 기이다. 또 다른 구현예에서, R30은 헤테로고리 기이고, 이는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을, 또 다른 구현예에서는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을, 또 다른 구현예에서는 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함한다. 일 구현예에서, R30의 헤테로 고리 구성원은 N, N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N, N(R31) 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N, O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N 및 N(R31)로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N 및 O로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것들은 N이고, 또 다른 구현예에서는 N(R31)이고, 또 다른 구현예에서는 O이다. 일 구현예에서, R30 기의 두 개의 헤테로 고리 구성원은, 그것들 중 하나가 S(O)m(m은 1 또는 2임)인 경우 또는 그것들 중 하나가, 단일 결합 및 이중 결합을 통해 두 개의 인접한 고리 원자에 결합되며 고리 R30이 E 기에 연결되는 자유 전자가를 갖지 않는 N인 경우에만 인접한 고리 위치에 존재할 수 있다. 마지막의 구현예에서, 따라서, 예를 들어, 두 개의 산소 원자는 R30의 인접한 고리 위치에 존재할 수 없다. 헤테로고리 기 R30은 고리 질소 원자, 즉, 헤테로 고리 구성원 N, 또는 고리 탄소 원자를 통해 E 기에 결합될 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로고리 기 R30은 고리 탄소 원자를 통해 연결되고, 또 다른 구현예에서는 고리 질소 원자, 즉, 헤테로 고리 구성원 N을 통해 연결된다.
탄소고리 기(이는 R30을 나타낼 수 있고, 이의 임의의 하나 이상은 일 구현예에서 R30의 정의에 포함될 수 있으며, 이의 임의의 하나 이상으로부터 R30이 또 다른 구현예에서 선택된다)의 예는 시클로알킬 기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한 (C3-C7)-시클로알킬; 시클로알케닐 기, 예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 포함한(C5-C7)-시클로알케닐; 비시클로알킬 기, 예컨대, (C6-C10)-비시클로알킬, 페닐 기, 인단-1-일 및 인단-2-일을 비롯한 인다닐 기, 및 예를 들어, 나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일을 비롯한 나프탈레닐(나프틸) 기이고, 이들 모두는 비치환되거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환될 수 있다. 예를 들어, 시클로알킬 기, 예를 들어, 불소 치환기 및 (C1-C4)-알킬 치환기로의 그의 선택적인 치환에 관한, 그리고 페닐 기에 관한, 위에 제공된 설명은, 따라서, R30을 나타내는 이러한 기에 적용된다.
헤테로고리 기(이는 R30을 나타낼 수 있고, 이의 임의의 하나 이상은 일 구현예에서 R30의 정의에 포함될 수 있으며, 이의 임의의 하나 이상으로부터 또 다른 구현예에서 R30이 선택된다)의 예는 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 비롯한 옥세타닐; 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일을 피롯한 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 비롯한 테트라하이드로피라닐; 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 비롯한 옥세파닐; 테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일을 비롯한 테트라하이드로티오펜; 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 및 테트라하이드로티오피란-4-일을 비롯한 테트라하이드로티오피라닐; 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 비롯한 아제티디닐; 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 비롯한 피롤리디닐; 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 비롯한 피페리디닐; 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일 및 1,2-디하이드로피리딘-6-일을 비롯한 1,2-디하이드로피리디닐; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-5-일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-6-일을 비롯한 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐; 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 비롯한 아제파닐; 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일 및 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-일을 비롯한 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐; [1,3]디옥솔란-2-일 및 [1,3]디옥솔란-4-일을 비롯한 [1,3]디옥솔라닐; [1,4]디옥산-2-일을 비롯한 [1,4]디옥사닐; [1,3]옥사졸리딘-2-일, [1,3]옥사졸리딘-3-일, [1,3]옥사졸리딘-4-일 및 [1,3]옥사졸리딘-5-일을 비롯한 [1,3]옥사졸리디닐; [1,3]티아졸리딘-2-일, [1,3]티아졸리딘-3-일, [1,3]티아졸리딘-4-일 및 [1,3]티아졸리딘-5-일을 비롯한 [1,3]티아졸리디닐; 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일을 비롯한 이미다졸리디닐; 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 비롯한 모르폴리닐; 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 비롯한 티오모르폴리닐; 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일을 비롯한 피페라지닐; 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일을 비롯한 퓨라닐; 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 비롯한 티오페닐(티에닐); 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 비롯한 피롤릴; 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 비롯한 이속사졸릴; 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 비롯한 옥사졸릴; 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 비롯한 티아졸릴; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 비롯한 피라졸릴; 이미다졸릴-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 비롯한 이미다졸릴; [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-3-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일을 비롯한 [1,2,4]트리아졸릴; 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 비롯한 피리디닐(피리딜); 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 비롯한 피리다지닐; 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일을 비롯한 피리미디닐; 피라진-2-일을 비롯한 피라지닐; 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 및 인돌-7-일을 비롯한 인돌릴; 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-7-일을 비롯한 벤즈이미다졸릴; 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 비롯한 퀴놀리닐; 퀴놀린-1-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 비롯한 이소퀴놀리닐; 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-5-일 및 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일을 비롯한 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥시닐; 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일 및 퀴나졸린-8-일을 비롯한 퀴나졸리닐로, 모두 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환될 수 있고, 해당될 경우, 이들 모두는, 치환기를 보유할 수 있는 고리 질소 원자 상에, R30에서 헤테로 고리 구성원 N(R31)에 존재하는 R31 기의 (C1-C4)-알킬 표시에 상응하는 (C1-C4)-알킬 치환기를 보유할 수 있고, 산소 원자를 보유할 수 있는 모든 고리 황 원자 상에, R30에서 헤테로 고리 구성원 S(O)m의 산소 원자에 상응하는 1개 또는 2개의 산소 원자를 보유할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R30의 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 치환기 R32의 수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개이고, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개이고, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개 또는 3개이고, 또 다른 구현예에서는 1개 또는 2개이고, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R30은 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R32 기는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, R33-N(R34)- 및 Het으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, R33-N(R34)- 및 Het으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 R33-N(R34)-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것들은 할로겐이고, 또 다른 구현예에서 그것들은 (C1-C4)-알킬이다. 일 구현예에서, R32을 나타내거나 R32을 나타내는 (C1-C4)-알킬-O- 기에 존재하는 (C1-C4)-알킬 기는 임의의 다른 이러한 알킬 기와 독립적으로 (C1-C3)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬 기이다. 일 구현예에서, R32를 나타내는 할로겐은 불소, 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 불소 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서 그것은 불소이고, 또 다른 구현예에서 그것은 염소이고, 또 다른 구현예에서는 그것은 브롬이다.
Het 기는 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 구성원을 함유한다. 본 발명의 일 구현예에서, Het는 4원 내지 6원, 또 다른 구현예에서는 4원 또는 5원, 또 다른 구현예에서는 5원 또는 6원, 또 다른 구현예에서는 4원, 또 다른 구현예에서는 5원, 또 다른 구현예에서는 6원 구조이다. 일 구현예에서, Het는 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함한다. 일 구현예에서, Het의 헤테로 고리 구성원은 N, N(R40) 및 O로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 N 및 N(R40)으로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 그것들은 O이다. 일 구현예에서, Het 기의 두 개의 헤테로 고리 구성원은 그들 중 하나가 S(O)m(m은 1 또는 2임)인 경우 인접한 고리 위치에만 존재할 수 있고, 또 다른 구현예에서는 Het 기의 두 개의 헤테로 고리 구성원은 인접한 고리 위치에 존재하지 않는다. 마지막의 구현예에서, 따라서, 예를 들어, 두 개의 산소 원자는 인접한 고리 위치에 존재할 수 없다. Het 기는 고리 질소 원자, 즉, 헤테로 고리 구성원 N, 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 일 구현예에서, Het는 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 또 다른 구현예에서는 고리 질소 원자, 즉, 헤테로 고리 구성원 N을 통해 결합된다. Het 기의 경우, 헤테로 고리 구성원 N은 예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 모르폴린 고리의 경우에서 발생하는 것과 같이, 고리 질소 원자를 나타내며, 이는 Het의 인접한 고리 원자들에 두 개의 단일 결합을 통해 연결되고, 고리 Het가 분자 내의 또 다른 모이어티에 연결되는 자유 전자가를 갖는다. 헤테로고리 기(이의 임의의 하나 이상으로부터 Het가 일 구현예에서 선택된다)의 예는, 결합 위치가 특정되며 R30 기와 관련된 위의 섹션에 열거된 더욱 구체적인 기들을 비롯한, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이다. 일 구현예에서, 치환된 Het 기의 고리 탄소 원자 상의 선택적인 치환기의 수는 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1개, 2개 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1개 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, Het은 비치환된 것이다. 일 구현예에서, Het의 고리 탄소 원자 상의 치환기는 (C1-C4)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬 기이고, 또 다른 구현예에서는 C1-알킬 기이다.
본 발명의 일 구현예에서, 정수인 숫자 m은 임의의 경우에, 임의의 다른 경우와 독립적으로, 숫자 0 및 2로부터, 또 다른 구현예에서는 1 및 2로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 0이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 2이다.
본 발명의 대상은 화학식 I의 모든 화합물이며, 이때, 기, 잔기, 치환기 및 숫자와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 이 요소의 명시된 구현예 또는 정의 중 임의의 것에서 정의된 바와 같거나, 본 설명에서 요소의 예로 언급되는 특정 의미 중 하나 이상을 가지며, 이때, 화합물 또는 요소의 하나 이상의 정의 및/또는 요소의 명시된 구현예 및/또는 특정 의미의 모든 조합이 본 발명의 대상이다. 또한, 화학식 I의 이러한 모든 화합물과 관련하여, 이들의 모든 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명의 대상이다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 구현예 또는 이러한 요소의 정의에서 정의되는 본 발명의 화합물의 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
E는 직접적인 결합이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
E는 직접적인 결합이고;
G는 R30이고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 R30이고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
E는 직접적인 결합이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
E는 직접적인 결합이고;
G는 R30이고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 R30이고;
모든 다른 기 및 숫자는 화학식 I의 화합물의 일반적인 정의 또는 본 발명의 임의의 명시된 구현예 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R20, R22, R25, R31 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C3)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 불포화이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
Het은 단일고리, 4원 내지 6원, 포화 헤테로고리 기로, N, N(R40) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있음)
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R20, R22, R25, R31 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C3)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Het은 단일고리, 4원 내지 6원, 포화 헤테로고리 기로, N(R40) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있음)
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 페닐 및, N, N(R20) 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0 또는 1개의 사슬 구성원은 N(R25) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C5)-시클로알킬 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C2)-알킬로 치환되고;
R20, R25 및 R31은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
R30은 단일고리 3원 내지 6원 또는 두고리 9원 또는 10원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
R32는 할로겐, (C1-C3)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
Het은 단일고리, 4원 또는 5원, 포화 헤테로고리 기로, O인 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C3)-알킬로 치환되고;
모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있음)
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또 다른 이러한 예로서, 화학식 I의 화합물(화학식에서,
A는 페닐 및 방향족 헤테로고리 기인 피라졸릴 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
E는 직접적인 결합 또는 1 내지 3개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0 또는 1개의 사슬 구성원은 O인 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
G는 수소 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R4은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R6은 수소이고;
R5는 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C5)-시클로알킬 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R30은 단일고리 3원 내지 6원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
R31은 수소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R32는 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
Het은 단일고리, 4원 또는 5원, 포화 헤테로고리 기로, O인 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C3)-알킬로 치환되고;
모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있음)
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명의 대상은, 본 설명에 개시된 화학식 I의 임의의 특정 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 자유 화합물 및/또는 특정 염으로서 개시되었는지와 무관하게, 본 설명에 개시된 화학식 I의 특정 화합물 중 임의의 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 이때, 화학식 I의 화합물은, 해당되는 경우, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물의, 본 발명의 대상이다. 예를 들어, 본 발명의 대상은
6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
2-(4-[6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일]피라졸-1-일)에탄올,
6-클로로-1-메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-브로모-9-에틸-1,3-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카보니트릴,
6-클로로-1-메틸-8-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]피리딘,
6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-9-에틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-(4-클로로-페닐)-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-크로만-6-일-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-8-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피리딘-2-일아민,
6-클로로-1-메틸-8-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌, 및
6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물 중 임의의 하나 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 대상은 아래에 개략적으로 설명된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로, 이러한 방법을 통해 화학식 I의 화합물 및 이의 합성 과정에서 발생하는 중간체 및 이의 염이 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 그 자체가 당업자에게 공지되어 있는 절차 및 기술에 의해 제조될 수 있다. 방법 중 하나에서, 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 전이 금속 촉매의 존재 하에서, 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응으로도 알려져 있는, 주지의 스즈키 반응, 또는 또 다른 스즈키 반응 또는 이의 변형 조건 하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 유기 붕소 화합물과 크로스 커플링시켜 제조된다. 이 반응은 예를 들어, 문헌[F. Alonso et al., Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101]에서 검토되었다.
Figure pct00003
화학식 II의 화합물의 R1 내지 R6 및 R10 기 및 화학식 III의 화합물의 A, E 및 G 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 덧붙여, 기능기들은 이후에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 X 기는 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 본 발명의 일 구현예에서는 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 선택된 할로겐, 또는 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시(CF3-SO2-O-)와 같은 설포닐옥시 기와 같은 적합한 이탈기이다.
화학식 III의 화합물의 Y 기는 수소이고, 이 경우에는, 따라서 화학식 III의 화합물은 보론산, 또는 (C1-C4)-알킬이고, 본 발명의 일 구현예에서는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 같은 (C1-C3)-알킬이고, 이 경우에는 화학식 III의 화합물은 보론산 알킬 에스테르이며, 또는 두 개의 Y 기는, 그것들이 결합되는 -O-B-O- 모이어티와 함께, 포화 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 이 고리는 -O-B-O- 모이어티 이외에도 고리 원자로서 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함하고, 비치환되거나 1개 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들어, 메틸 치환기로 치환되며, 이 경우에 화학식 III의 화합물은 고리형 보론산 알킬 에스테르이다. 후자의 경우, 두 개의 Y 기가, 그것들이 결합되는 -O-B-O- 모이어티와 함께 형성하는 고리는, 비치환되거나 1개 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기로 치환된, 1,3,2-디옥사보로란 고리 또는 1,3,2-디옥사보리난 고리, 예를 들어, 각각의 보론산의 피나콜 에스테르(2,3-디메틸-2,3-부탄디올 에스테르)에 존재하는 바와 같이 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 고리, 또는 각각의 보론산의 네오펜틸 글리콜 에스테르(2,2-디메틸-1,3-프로판디올 에스테르)에 존재하는 바와 같이 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 고리이다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 위에 명시된 바와 같이, 보론산 또는 고리형 보론산 알킬 에스테르이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르이다. 즉, Y 기가 수소이거나, 그것들이 결합되는 -O-B-O- 모이어티와 함께 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 고리를 형성한다. 대안적으로, 화학식 III의 화합물과 반응시키는 대신, 화학식 II의 화합물을 유기 트리플루오로붕산 염, 예컨대, 유기트리플루오로붕산 칼륨, 즉, 화학식 G-E-A-BF3 ─ K+의 화합물(A, E 및 G는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)과 반응시킬 수 있고, 덧붙여, 기능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재할 수 있으며, 그의 염은 이불화칼륨과 같은 불화물 및 보론산으로부터 수득될 수 있고, 예를 들어, 문헌[S. Darses et al., Chem. Rev. 2008, 108, 288-325]에서 검토되었다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 예컨대, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 1,2-디메톡시에탄(DME), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 에탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 물 중에서, 또는 이러한 용매의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 또는 부피 기준 약 5:1 내지 약 2:1 비율의, 예를 들어, 부피 기준 약 3:1 비율의, 1,2-디메톡시에탄 및 물의 혼합물 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 가열된 플라스크 또는 용기에서, 또는 마이크로웨이브 조사 장치에서 가열된 마이크로웨이브 용기에서, 상승된 온도에서, 예컨대, 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도, 예를 들어, 약 90℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행된다(V. P. Metha et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4925-4936 참조). 반응 시간은 반응물질의 반응성 및 선택된 온도와 같은 특정 사례의 세부 사항에 따라 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 10분 내지 약 10시간이다.
스즈키 반응 및 유사한 크로스 커플링 반응에서 전이 금속 촉매로서 보통 팔라듐 화합물이 이용되지만, 니켈 촉매와 같은 기타 금속 촉매 또한, 사용될 수 있다(F.-S. Han, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5270-5298 참조). 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응에 촉매로 사용될 수 있는 팔라듐 화합물의 예는 팔라듐(II) 디아세테이트 또는 팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 팔라듐(II) 염(이는 포스핀, 예컨대, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 하에서도 이용될 수 있다) 및, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(이는 본 설명에서 "BDFP"로 축약되며, 보통 디클로로메탄과의 복합체 형태로 사용됨), 또는 트리-tert-부틸포스핀의 존재 하의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 복합체이다. 산화철, 산화마그네슘, 산화마그네슘란탄, 인회석 또는 음이온성 점토 물질과 같은 고체 지지체 상의 팔라듐 촉매뿐만 아니라, 폴리머 지지된 팔라듐 촉매도 사용될 수 있다. 촉매의 양은 반응시키는 화합물의 반응성, 촉매 및 선택된 반응 조건에 따라 일반적으로 화학식 II의 화합물 몰당 약 0.001몰 내지 약 0.02몰, 예를 들어, 약 0.001 내지 약 0.01몰 촉매이다. 본 발명의 일 구현예에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 BDFP는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응에서 촉매로서 사용된다.
스즈키 반응 및 비슷한 크로스 커플링 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 수행된다. 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응에 사용될 수 있는 염기의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 탄산 알칼리 금속, 인산 3칼륨과 같은 인산 알칼리 금속, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속, 불화칼륨 또는 불화세슘과 같은 불화 알칼리 금속, 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)과 같은 적합한 아민이다. 본 발명의 일 구현예에서는 탄산 알칼리 금속, 예를 들어, 탄산나트륨이 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응에서 염기로서 사용된다.
화학식 III의 보론산 및 보론산 에스테르는 문헌에 기술된 이러한 화합물의 합성을 위한 다양한 절차를 통해, 예를 들어, 유기금속 화합물, 예컨대, 유기리튬 화합물 또는 그리냐르 화합물로부터 수득될 수 있고(이는 결국 보론산 에스테르, 트리메틸 보론산 또는 트리이소프로필 보론산과의 반응에 의한 각각의 브롬화물 및 요오드화물과 같은, 각각의 할로겐화물, 즉, 화학식 G-E-A-할로겐의 화합물(이때, A, E 및 G 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 덧붙여서, 기능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재할 수 있음)로부터 수득될 수 있다)(예를 들어, A. E. Smith et al., Eur. J. Org. Chem. 2008, 1458-1463; W. Li et al., Org. Synth. 2009, 81, 89-97 참조), 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 각각의 할로겐화물 및 디보론산(테트라하이드록시디보론) 또는 디보론산 에스테르, 예컨대, 피나콜 에스테르(비스(피나콜라토)디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란)으로부터 수득될 수 있다(T. Ishiyama et al., Tetrahedron 2001, 57, 9813-9816; G. A. Molander et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17701-17703 참조). 보론산 및 보론산 에스테르의 광범위한 합성 유용성을 고려하여, 다수의 화학식 III의 화합물 및 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 관련된 보론산 및 보론산 에스테르가 상업적으로 이용 가능하다.
X 기가 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어, N-클로로석신이미드(NCS), N-브로모석신이미드(NBS) 및 N-요오도석신이미드(NIS)에 의해, 방향족 염소화, 브롬화 및 요오드화를 위한 표준적인 절차에 따라 수득될 수 있다(예를 들어, S. M. Maddox et al., Org. Lett. 2015, 17, 1042-1045; R. H. Mitchell et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 4733-4735; K. Rajesh et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 5867-5869; G. K. S. Prakash et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15770-15776 참조). 또한, 이들 작용제는 각각의 출발 화합물의 치환 패턴 및 반응 조건에 따라 피리도[3,4-b]인돌 고리 시스템의 다른 위치, 예컨대, 6번 위치에서 할로겐 치환기를 도입하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 적절하게 치환된 화학식 IV의 화합물은 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 염산, 황산 또는 인산과 같은 산의 존재 하에 물과 같은 용매 중에서, NCS, NBS 또는 NIS(이들은 본 설명에서 NXaS로 축약된다)로의 처리에 의해, Xa 기가 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 IIa의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00004
마찬가지로, R5a 기가 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 IVa의 화합물은 적절하게 치환된 화학식 V의 화합물을 NXaS로 처리하여 수득될 수 있다. 예를 들어, R5a가 염소인 화학식 IVa의 화합물은 물 및 염산 중에서 NCS로 처리하여 수득될 수 있다.
Figure pct00005
화학식 IIa, IV, IVa 및 V의 화합물의 R1 내지 R6 및 R10 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 덧붙여, 기능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재할 수 있다. 그런 다음, R5a가 염소인 화학식 IVa의 화합물은 예를 들어, NBS 또는 NIS로의 처리에 의해, R5는 염소이고 Xa는 브롬 또는 요오드인 화학식 IIa의 화합물로 전환될 수 있고, 이 화합물은 그 후 화학식 III의 화합물과 반응하여 예를 들어 R5가 염소인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한 관련 화합물, 예컨대, 화학식 IV 및 V의 화합물은 문헌에 기술된 다양한 절차에 따라, 또는 문헌에 기술된 절차와 비슷하게 제조될 수 있으며, 그 중 다수, 예를 들어, 화합물 하만 (1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌), 노르하만 (9H-피리도[3,4-b]인돌), 6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌, 6-브로모-9H-피리도[3,4-b]인돌, 6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 또는 6-브로모-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌은 상업적으로 이용 가능하다. 그 사용이 화학식 II의 화합물 및 관련된 화합물의 제조에서 이루어질 수 있는 잘 알려져 있는 절차로서 결국 문헌에 기술된 다양한 절차를 통해 이용 가능한 인돌 전구체로부터 출발하는 절차의 예는 비쉴러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 타입 고리화 또는 픽텟-스펭글러(Pictet-Spengler) 타입 고리화 및 인돌 고리 시스템의 2번 위치와 3번 위치에 두 개의 옥소-치환된 기를 포함하는 인돌 유도체의 고리화를 수반하는 절차이다.
인돌 고리 시스템의 3번 위치에서 선택적으로 치환된 2-아실아미노-에틸 모이어티를 지니는 화학식 VI의 적절하게 치환된 인돌 유도체로부터, 화학식 VII의 화합물은 상승된 온도, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도, 예를 들어, 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예컨대, 벤젠 같은 탄화수소 또는 아세토니트릴 같은 니트릴 중에서 또는 용매 없이, 옥시염화인(포스포릴 삼염화물) 또는 옥시염화인과 오산화인의 혼합물로의 처리에 의해, 비쉴러-나피에랄스키 타입 고리화에서 수득될 수 있다. 그런 다음, 화학식 VII의 화합물은 예를 들어, 상승된 온도, 예컨대, 대략 환류 온도에서, 니트로벤젠으로의 처리에 의해, 또는 상승된 온도, 예컨대, 용매의 대략적인 환류 온도에서, 물과 아세트산과 같은 용매 중에서 중크롬산 칼륨으로의 처리에 의해, 화학식 VIII의 화합물로 산화되거나 탈수소화된다.
Figure pct00006
인돌 고리 시스템의 3번 위치에서 선택적으로 치환된 2-아미노-에틸 모이어티를 지니는 화학식 IX의 적절하게 치환된 인돌 유도체 및 화학식 X의 알데히드로부터, 화학식 XI의 화합물은 픽텟-스펭글러 타입 고리화에서, 예를 들어, 상승된 온도, 예컨대, 약 65℃에서 황산의 존재 하에 물에서와 같이, 또는 상승된 온도, 예컨대, 용매의 대략적인 환류 온도에서, 염산의 존재 하에 에탄올과 같은 알코올 중에서와 같이 산성 조건 하에서, 수득될 수 있다(예를 들어, E. D. Cox et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1797-1842 참조). 그런 다음, 화학식 XI의 화합물은 예를 들어, 상승된 온도, 예컨대, 용매의 대략적인 환류 온도에서, 물 또는 아세트산과 같은 용매 중에서 중크롬산 칼륨으로의 처리에 의해, 또는 상승된 온도, 예컨대, 용매의 대략적인 환류 온도에서, 크실렌과 같은 용매 중에서 팔라듐으로의 처리에 의해, 화학식 VIII의 화합물로 산화되거나 탈수소화된다.
화학식 II의 화합물 및 관련된 화합물로의 또 다른 합성 접근법에서, 인돌 고리 시스템의 3번 위치에 선택적으로 치환된 2-옥소-에틸 기를 지니는 인돌 유도체를 염화아연과 같은 촉매의 존재 하에 아실화제로 아실화하여 수득될 수 있는 화학식 XII의 적절하게 치환된 인돌 유도체는 상승된 온도, 예컨대, 약 60℃에서, 아세트산과 같은 용매 중에서, 아세트산 암모늄과 같은 암모늄 염과 같은 암모니아 공급원으로의 처리에 의해 화학식 VIII의 화합물로 고리화된다.
Figure pct00007
추가적인 합성 접근법에서, 예를 들어, 4번 위치에 화학식 II의 화합물에서 화학식 (Y-O)2-B-의 기와 같이 정의된 보론산 기 또는 비고리형 또는 고리형 보론산 에스테르 기를 지니는 각각의 2-브로모-아닐린 및 3-플루오로-피리딘으로부터 BDFP와 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에 스즈키 반응 또는 또 다른 스즈키 타입 반응의 조건 하에서 수득될 수 있는, 2번 위치에 3-플루오로-피리딘-4-일 기를 지니는 화학식 XIII의 아닐린 유도체는, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르와 같은 용매 중에서, 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 화합물, 예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 아미드로의 처리에 의해, 또는 또 다른 고리화제로의 처리에 의해, 화학식 VIII의 화합물로 고리화된다(P. Rocca et al., Tetrahedron 1993, 49, 49-64; P. Rocca et al., Tetrahedron 1993, 49, 3325-3342 참조).
Figure pct00008
화학식 VI, VII, VIII, IX, XI, XII 및 XIII의 화합물의 R3 내지 R6 및 R10 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 덧붙여, 기능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VI, VII, VIII, X, XI, XII 및 XIII의 화합물의 R1a 기는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 일 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, C1-알킬이다. 화학식 VI, VII, VIII, IX, XI, XII 및 XIII의 화합물의 R2a 기는 수소, (C1-C4)-알킬 및 C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 구성된 군으로부터, 일 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 예를 들어, C1-알킬이다. 화학식 VI, VII, VIII, IX, XI, XII 및 XIII의 화합물의 Z 기는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터, 일 구현예에서는 수소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 수소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터, 또 다른 구현예에서는 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이고, 또 다른 구현예에서는 브롬이다. Z가 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 VIII의 화합물은 화학식 III의 화합물과의 반응에 사용되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 화학식 II 및 IIa의 화합물이다. Z가 수소인 화학식 VIII의 화합물은 화학식 II 및 IIa의 화합물로 전환될 수 있으며, 화학식 II 및 IIa의 화합물은 위에 개략적으로 설명한 바와 같이 할로겐화에 의해 화학식 III의 화합물과의 반응에 사용되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. Z가 (C1-C4)-알킬-O-인 화학식 VIII의 화합물은 알킬 에테르의 절단을 위한 표준적인 조건 하에서, 예를 들어, 삼브롬화 보론으로의 처리에 의해, Z가 하이드록시인 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. Z가 하이드록시인 화학식 VIII의 화합물은 표준적인 조건 하에서 X 기가 설포닐옥시 기, 예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐옥시 기인 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 화학식 VIII의 화합물을 무수 트리플루오로메탄설폰산으로 처리하여 도입될 수 있고, 수득된 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과의 반응에 사용되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 화학식 II, IIa, IV, IVa, V, VI, VII, VIII, IX, XI, XII 및 XIII의 화합물의 R10 기는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 덧붙여, 기능기들이 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재할 수 있으며, 따라서, 수소일 수 있고, 수소와 상이할 수 있고, 선택적으로 치환된 (C1-C6)-알킬 기, (C2-C6)-알케닐 기, (C2-C6)-알키닐 기 및 선택적으로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬 기일 수 있다. 수소와 상이한 R10 기는 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발 화합물에 존재할 수 있거나 합성 과정의 임의의 단계에서, 예를 들어, 화학식 II, IIa, IV, IVa, V 또는 VIII의 화합물뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화학식 I의 최종 화합물에도, R10이 수소인 화학식 IIa의 화합물로서 화학식 XIV의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IIc의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 IIb의 화합물의 예에서 예시된 바와 같이, R10을 나타내는 선택적으로 치환된 알킬 기가 도입되는 경우, R10이 수소인 각각의 화합물의 화학식 XIV의 친전자성 화합물, 예를 들어, 알킬화제 와의 반응에 의해, 도입될 수 있다.
Figure pct00009
화학식 IIb 및 IIc의 화합물의 R1 내지 R6 및 X 기는 화학식 IIa의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 IIc 및 XIV의 화합물의 R10a 기는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다. 화학식 XIV의 화합물의 L 기는 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐, 또는 예를 들어, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 4-톨루엔설포닐옥시 같은 설포닐옥시 기 같은, 친핵성으로 치환될 수 있는 이탈기이다. 화학식 IIb의 화합물 및 R10이 수소인 화학식 I, II, IV, IVa, V 또는 VIII의 화합물의 화학식 XIV의 화합물과의 반응은, 알킬화제와 같은 친전자성 화합물의, 예를 들어, 질소 헤테로고리 및 질소 원자 상의 수소 원자가 예를 들어, 알킬 기와 같은 기로 교체될 수 있는, 다른 질소 화합물과의 반응을 위한 표준적인 조건 하에서 수행될 수 있다. 유리한 방식으로 이러한 반응은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온 같은 케톤 또는 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산 같은 에테르와 같은 불활성 용매 중에서, 수소화나트륨 같은 수소화 알칼리 금속 또는 소듐 에톡사이드 또는 소듐 tert-부톡사이드 같은 알칼리 금속 알콕사이드 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 탄산 알칼리 금속과 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 일 구현예에서, 화학식 IIb의 화합물 또는 R10이 수소인 화학식 I, II, IV, IVa, V 또는 VIII의 화합물의 화학식 XIV의 화합물과의 반응은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 디메틸포름아미드 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 탄산 알칼리 금속의 존재 하에 수행된다.
또 다른 절차에서는, 화학식 I의 화합물은 위에 기술된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 제조된 화합물의 화학적 개질, 또는 기능기 도입 또는 전환에 의해 제조된다. 화학적으로 개질되는 화합물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 정의에 의해 커버되지 않는 화합물일 수도 있다. 이러한 화학적 개질은 예를 들어, G-E-A- 모이어티 또는 R1 내지 R6 및 R10 기에서 수행될 수 있다. 또한, 이러한 화학적 개질은 화학식 I의 화합물 합성의 또 다른 단계에서, 예를 들어, 화학식 II의 화합물에서 수행될 수 있다.
예를 들어, 하이드록시 기는 카보디이미드 또는 N,N'-카보닐디아졸과 같은 활성화제 또는 또 다른 통상적인 커플링제의 존재 하에 카르복시산과, 또는 염화 카르복시산과 같은 반응성 카르복시산 유도체와 반응시켜 아실옥시 기, 즉, 카르복시산 에스테르 기를 제공할 수 있다. 하이드록시 기는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온 같은 케톤과 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨 같은 수소화 알칼리 금속 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘 같은 탄산 알칼리 금속과 같은 염기의 존재 하에, 할로겐 화합물, 예를 들어, 브롬화물 또는 요오드화물과의 알킬화에 의해, 또는 테트라하이드로퓨란 같은 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 같은 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 같은 아조디카르복시산 유도체의 존재 하에 미츠노부 반응의 조건 하에서 각각의 알코올과의 알킬화에 의해 에테르화될 수 있다. 처음에 존재한 에테르 기는 예를 들어, 삼브롬화 보론 또는 산에 의해, 절단될 수 있으며, 그렇게 생성된 하이드록시 기는 다양한 다른 기로 전환될 수 있다. 이소시아네이트와의 반응에 의해, 하이드록시 기는 N-치환된 카르밤산 에스테르로 전환될 수 있다. 염화티오닐 또는 할로겐화인과 같은 할로겐화제 처리에 의해, 하이드록시 기는 할로겐 원자로 교체될 수 있다.
또한, 문헌에 기술된 다양한 다른 절차에 따라 할로겐 원자가 도입될 수 있다. 불소 원자는 예를 들어, 삼불화 디에틸아미노황 또는 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트와 같은 시약 및 비슷한 시약에 의해 도입될 수 있다. 할로겐 원자뿐만 아니라, 메탄설포닐옥시 기, 트리플루오로메탄설포닐옥시 기 또는 4-톨루엔설포닐옥시 기와 같은 반응성 이탈기로의 전환에 의해 활성화한 후의 하이드록시 기는 치환 반응에서 시아노, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 카르복시산, 카복사미드, 아미노, 알킬, 아릴 또는 헤테로고리 기와 같은 기를 포함한 다양한 기로 교체될 수 있으며, 이 치환 반응은 팔라듐 촉매, 니켈 촉매 또는 구리 촉매에 의한 것과 같이, 전이 금속에 의해 촉매화될 수 있다. 할로겐/금속 교환뿐만 아니라, 수소/금속 교환에 의해, 예를 들어, 유기 리튬 화합물 처리 및 이후의 광범위한 친전자체와의 반응에 의해, 다양한 치환기가 도입될 수 있다.
카복실산 에스테르 기 또는 시아노 기는 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해되어 카복실산을 제공할 수 있다. 시아노 기는 부분적으로 가수분해되어 1차 아민을 제공할 수 있다. 위에 개략적으로 설명한 바와 같이 카복실산 기를 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환시킬 수 있으며, 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 생성할 수 있다. 에스테르 기의 비누화에 의해 수득되었을 수 있는 카르복시산 기는 탈카르복시화에 의해, 예를 들어, 카르복시산의 금속 염을 가열함으로써, 수소 원자로 전환될 수 있다. 1차 아미드는 탈수화되어 니트릴을 제공할 수 있다. 카르복시산 기, 카르복시산 에스테르 기, 알데히드 기 또는 케톤 기는 예를 들어, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 복합 수소화물을 이용하여, 알코올로 환원될 수 있거나, 예를 들어, 그리냐르 화합물과 같은 유기 금속 화합물과 반응하여, 알코올을 제공할 수 있다. 하이드록시 기는 예를 들어, 피리디늄클로로크롬산 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약에 의해, 옥소 기로 산화될 수 있다.
아미노 기 및 헤테로고리의 적합한 고리 질소 원자는 아실화 또는 설포닐화를 위한 표준적인 조건 하에서, 예를 들어, 활성화된 카르복시산 또는 카르복시산 염화물 또는 무수물 같은 반응성 카르복시산 유도체 또는 염화설포닐과의 반응에 의해, 개질될 수 있다. 아미노 기 및 헤테로고리의 적합한 고리 질소 원자는 일반적으로 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 tert-부톡사이드 칼륨과 같은 염기의 존재 하에 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 선택적으로 치환된 알킬 할로겐화물 또는 톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 or 트리플루오로메탄설포닐옥시 화합물 같은 설포닐옥시 화합물과의 반응에 의해, 또는 복합 수소화물 환원제의 존재 하에 카보닐 화합물의 환원적 아민화에 의해 알킬화될 수 있다. 니트로 기는 설파이드, 디티오나이트, 철, 복합 수소화물과 같은 다양한 환원제를 이용하거나 촉매적 수소화에 의해 아미노 기로 환원될 수 있다. 시아노 기 및 카복사미드 기는 아미노-치환된 메틸로 환원될 수 있다. 알킬-S- 기 또는 헤테로고리의 황 원자는 과산화수소 또는 과산 같은 과산화물을 이용하여 산화되어 설폭사이드 모이어티(S(O)) 또는 설폰 모이어티(S(O)2)를 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조에 유용한 모든 이러한 반응은 그 자체가 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들어, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; or Organic Reactions, John Wiley & Sons; or R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons 및 이에 인용된 참고문헌에 기술된 절차에 따라, 또는 이에 유사하게, 당업자가 잘 알고 있는 방식으로 수행될 수 있다. 일반적으로 적용되며 당업자에게 공지된 바와 같이, 일부 경우에서는 반응 조건을 구체적으로 수정하거나 또는 원칙적으로는 반응에 이용될 수 있는 다양한 시약으로부터 특정 시약을 선택하거나, 그렇지 않으면 원하는 전환을 달성하기 위해 특정 조치, 예컨대, 보호 기 기술을 이용하는 조치를 취할 필요가 있을 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 과정에서, 합성 단계에서의 원치않는 반응 또는 부반응을 줄이거나 방지하기 위해서는, 특정 합성 문제점에 따른 보호 기에 의해 일시적으로 기능 기를 차단하거나, 전구체 기의 형태로 보호 기를 포함시키거나 도입하고, 나중에 이들을 원하는 기능 기로 전환시키는 것이 일반적으로 유리하거나 필요할 수 있다. 이는 중간체의 합성 및 출발 화합물 및 빌딩 블록의 합성을 포함한, 화학식 I의 화합물의 합성 과정의 모든 반응에 적용된다. 이러한 전략은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons]에 기술되어 있다. 전구체 기의 예는 시아노 기와 니트로 기이다. 이미 언급된 바와 같이, 시아노 기는 나중 단계에서 가수분해에 의해 카르복시산 유도체로, 또는 환원에 의해 아미노메틸 기로 전환될 수 있고, 니트로 기는 촉매적 수소화 같은 환원에 의해 아미노 기로 전환될 수 있다. 언급될 수 있는 보호 기의 예는, 벤질 보호 기, 예를 들면 하이드록시 화합물의 벤질 에테르 및 카복실산의 벤질 에스테르(이들로부터의 벤질기는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 촉매적 수소화 반응에 의해 제거될 수 있음); tert-부틸 보호 기, 예를 들면 카복실산의 tert-부틸 에스테르 또는 하이드록시 기의 tert-부틸 에테르(이들로부터의 tert-부틸 기는 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있음); 아실 보호 기, 예를 들면 하이드록시 화합물 및 아미노 화합물의 에스테르 및 아미드(이들은 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 다시 절단될 수 있음); 또는 알콕시카보닐 보호 기, 예를 들면 아미노 화합물의 tert-부톡시카보닐 유도체(이들은 트리플루오로아세트산 처리에 의해 다시 절단될 수 있음)이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법에서, 반응 혼합물의 워크업 및 생성물의 정제는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 수행되며, 이러한 방법에는 예를 들어 반응 혼합물의 물로의 ?칭, 특정 pH의 조절, 침전, 추출, 건조, 농축, 결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다. 화학식 I의 화합물 합성에 적용할 수 있는 추가적인 예로, 반응을 가속화, 수월화 또는 가능화하기 위한 마이크로웨이브 지원이 언급될 수 있으며, 반응에서 발생할 수 있는 이성질체의 혼합물 분리에 사용될 수 있는 분취 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 같은 분리 기술이 있다. 또한 생성물의 특성을 분석하기 위해, NMR, UV, IR 및 질량 분광분석법과 같은 통상적인 방법이 이용된다.
본 발명의 또 다른 대상은 입체이성질체 형태 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태의 혼합물의 화학식 II, IIa, IIb, IIc, III, IV, IVa, V, VI, VII, VIII, IX, XI, XII, XIII 및 XIV의 화합물(이때, R1 내지 R6, R1a, R2a, R5a, R10a, L, X, Xa, Y 및 Z 기는 위에 정의된 바와 같음) 및 이의 염을 포함한 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 이의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공한 모든 일반적인 설명, 구현예의 세부 사항 및 숫자와 기의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에도 상응하여 적용된다. 본 발명의 대상은 특히, 본 설명에 기술된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 자유 화합물 및/또는 특정 염으로 기술되었는지와 상관없이, 이들은 자유 화합물 형태와 이의 염 형태 모두, 그리고 특정 염이 설명되는 경우에는 이러한 특정 염 형태도 추가적으로 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 연골 발생 및 연골 형성을 자극하고 관절 연골 기질 성분 및 SOX 전사 인자, 특히, SOX-5, SOX-6 및 SOX-9의 형성을 유도하며, 위 또는 아래에 언급된 골관절염 및 기타 질환의 치료 또는 예방에서와 같이, 연골 발생 또는 연골 형성이 감소되거나 부적절하거나 연골 발생 또는 연골 형성의 자극 또는 관절 연골 기질 성분 또는 SOX 전사 인자의 형성 유도가 바람직한 병리학적 조건에서 활성 약물로서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 활성은 아래에 기술된 분석에서 또는 기타 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내 분석 및 당업자에게 공지된 모델에서 결정될 수 있다. 상이한 실험에서 결정된 화합물 활성 비교를 가능하게 하기 위하여, 상이한 실험들 사이의 연골 발생 반응의 자연스러운 생물학적 변이를 고려하여, 아래에 기술된 것들과 같이 분석에서 화합물 활성 결정에 있어서, 일정한 농도의 내부 기준 화합물이 모든 실험에 포함되며, 콜라겐 타입 II 유도 또는 프로테오글리칸 유도와 같은 화합물의 활성이 그 농도에서의 내부 기준 화합물과 관련하여 백분율로 계산된다. 내부 기준 화합물로서 임의의 활성 화합물이 이용될 수 있다. 예를 들어, TD-198946으로 알려져 있는 화합물 1-메틸-8-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)페녹시]-4,5-디하이드로-1H-티에노[3,4-g]인다졸-6-카복사미드(F. Yano et al., Ann. Rheum. Dis. 2013, 72, 748-753) 또는 예를 들어, 실시예 28의 화합물과 같은 본 발명의 화합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 약리학적 특성 덕분에 예를 들어, 본 출원의 도입부에서 기술된 적응증을 포함한, 감소되거나 불충분한 연골 발생 또는 연골 형성 또는 SOX 전사 인자 수준이 관련된, 진행 중에 있는 모든 장애의 치료에 적합하다. 본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 예를 들어, 골관절염, 원발성 골관절염, 속발성 골관절염, 노화 관련 까진 손 골관절염, 골관절증, 류마티스 관절염, 관절의 오정렬 증후군, 척추증, 관절 외상 후 연골 용해, 또는 반월판 또는 슬개골 손상 또는 인대 파열 및 퇴행성 디스크 질환 후 장기화된 관절 불가동화를 비롯한 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화; 임의의 종류의 섬유증 및 염증성 과정; 손상 후 통증 및 수술 후 통증 같은 급성 통증 및 만성 근골격 질환과 관련된 통증, 등통증, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련된 통증 및 염증과 관련된 통증 같은 만성 통증을 비롯한 통증; 염증성, 면역학적 또는 대사적으로 관련된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 근육통 및 뼈 대사 장애와 같은 운동계의 만성 장애; 콜라겐증과 같은 결합조직 장애 및 상처 치유 장애의 치료를 위한 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 골관절염, 관절의 오정렬 증후군 또는 퇴행성 디스크 질환과 같은 질환의 치료는 무릎, 엉덩이, 어깨, 팔꿈치 및 손 관절 및 추간 관절을 포함한 다양한 관절에서 수행될 수 있고, 또한, 각각 연골의 재생 또는 관절의 반월판의 재생 및 추간 디스크 재생의 측면을 포함한다.
질환의 치료는 필요로 하는 대상체에서 경감, 완화 또는 치유의 목적으로, 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능이상, 또는 기존의 증상의 치료 및, 발병의 예방 또는 억제 또는 발병의 경우에는 약화의 목적으로, 질환에 취약하고 이러한 예방책 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 유기체의 병리학적 변화 또는 기능이상, 또는 증상의 예방 또는 방지 둘 모두를 일반적으로 의미하는 것으로 본 설명에서 이해되어야 한다. 본 발명의 일 구현예에서, 질환의 치료는 기존의 병리학적 변화 또는 기능이상의 치료이며, 또 다른 구현예에서 질환의 치료는 병리학적 변화 또는 기능이상의 예방 또는 방지이다. 질환의 치료는 급성 사례 및 만성 사례 모두에서 일어날 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동물, 특히 포유동물, 구체적으로 인간에서 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합된 혼합물 또는 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 대상은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 나아가, 본 발명의 대상은 원하는 용도에 대한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체, 즉, 1종 이상의 약학적으로 무해하거나 위험하지 않은 매개체 및/또는 부형제, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 의약이다.
또한, 본 발명의 대상은 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료, 예를 들어, 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 포함한, 위 또는 아래에서 언급된 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 연골 발생 또는 연골 형성의 자극인자 또는 SOX 전사 인자의 유도인자로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 질환의 치료는 위에서 언급된 바와 같이 이의 치료 및 예방을 포함한다. 또한, 본 발명의 대상은 언급된 질환의 임의의 하나의 치료, 예를 들어, 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 포함한, 위 또는 아래에서 언급된 질환 치료를 위한 의약, 또는 연골 발생 또는 연골 형성을 자극하거나 SOX 전사 인자를 유도하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 이의 치료 및 예방을 포함한다. 또한, 본 발명의 대상은 언급된 질환의 임의의 하나의 치료, 예를 들어, 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 포함한, 위 또는 아래에서 언급된 질환 치료 방법(이때, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 이의 치료 및 예방을 포함함) 및 연골 발생 또는 연골 형성의 자극 또는 SOX 전사 인자의 유도 방법으로, 이는 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 대상은 약제로서 사용하기 위한 화합물 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 화합물 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및 의약; 및 언급된 질환의 임의의 하나의 치료, 예를 들어, 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 포함한, 위 또는 아래에서 언급된 질환의 치료(이때, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 이의 치료 및 예방을 포함함)에 사용하기 위한, 또는 연골 발생 또는 연골 형성의 자극인자 또는 SOX 전사 인자의 유도인자로서 사용하기 위한 화합물 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 알약, 정제, 당이 코팅된 정제, 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 혼합물 또는 좌제 형태로 경구 또는 직장 투여되거나, 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 용액, 현탁액, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드(rod) 또는 기타 적합한 갈레누스 제제 형태로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어, 정맥 내, 관절 내, 복강 내, 근육 내 또는 피하로 수행될 수 있다. 또한, 투여는 예를 들어, 국소적으로, 경피적으로 또는 피부를 경유하여, 그리고 다른 방식으로 수행될 수 있으며, 투여의 바람직한 형태는 특정 사례의 세부 사항에 따라 다르다. 피부 또는 구내와 같이 외부 조직으로의 국소 투여를 위해, 연고, 크림, 로션, 팅크, 분말, 용액, 현탁액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일과 같은 제형이 이용될 수 있다. 경피 투여용으로 구성되는 약학적 제형은 수용체의 표피와 장기간 밀접 접촉되도록 고약으로 투여될 수 있다. 연고의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물과 섞일 수 있는 크림 베이스로 사용될 수 있고, 활성 성분은 수중유적형 크림 베이스 또는 유중수적형 크림 베이스의 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성 무기 및/또는 유기 매개체 및 부형제를 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하고, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만듦으로써, 그 자체가 공지되어 있고 당업자에게 친숙한 방식으로 제조되며, 그런 다음 인간용 의약 또는 수의과용 의약에 사용될 수 있다. 알약, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐 생산을 위해, 예를 들면, 락토오스, 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 사용할 수 있다. 젤라틴 캡슐 및 좌제 생산을 위해, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유를 사용할 수 있다. 주사액과 같은 용액이나 에멀젼 또는 시럽 생산을 위해, 예를 들어, 물, 식염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성 오일을 사용할 수 있으며, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드 생산을 위해, 예를 들어, 글리콜산 및 락트산의 공중합체를 사용할 수 있다. 약학적 조성물은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 0.5중량% 내지 약 90중량% 함유한다. 약학적 조성물 내 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 보통 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 약학적 조성물의 종류 및 특정한 경우의 기타 세부 사항에 따라, 이 양은 제시된 양과 다를 수 있다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 매개체 또는 담체 물질 외에, 약학적 조성물은 부형제, 또는 보조제 또는 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미료, 착색제, 향료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 저장 효과를 달성하기 위한 작용제, 삼투압 조절용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다. 약학적 조성물이 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 개별적 화합물의 선택은 약학적 조성물의 특정한 전체 약리학적 프로파일에 맞출 수 있다. 예를 들어, 작용 지속 기간이 더 짧은 고효능 화합물은 작용 지속 기간이 길고 효능은 더 낮은 화합물과 조합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환기 선택과 관련하여 허용된 융통성으로 인해, 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 제어할 수 있으며, 따라서 원하는 화합물을 선택할 수 있다.
질환 치료에 화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있으며, 관례적으로 의사가 인지하고 있는 대로 각 개인의 경우에 개인 병태에 따라 적합하도록 정해진다. 이는, 예를 들면, 사용된 특정 화합물, 치료 대상 질환의 성격 및 중증도, 투여 방식 및 스케줄, 또는 치료가 급성 또는 만성용인지, 또는 예방 처치가 이루어지는지에 따라 결정된다. 적당한 투여량은 당업자에게 공지된 임상적 접근법을 이용하여 확정될 수 있다. 일반적으로, 1일 투여의 경우, 약 75 kg 체중의 성인에서 원하는 결과를 얻기 위한 1일 용량은, 각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예컨대, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 특히 비교적 많은 양을 투여하는 경우에, 1일 용량을 여러 차례에 걸쳐, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 분할 투여할 수 있다. 매주 또는 격주 또는 매월과 같이 대개 긴 시간 간격으로 이루어지는 관절 내 투여의 경우, 투여당 용량은 일반적으로 관절당 약 0.1 mg 내지 관절당 약 100 mg, 예를 들어, 관절당 약 0.5 mg 내지 관절당 약 50 mg, 예컨대, 관절당 약 1 mg 내지 관절당 약 75 mg이다. 통상적으로, 개인 거동에 따라, 제시된 용량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 연골 발생 또는 SOX 전사 인자의 유도를 수반하는 시험 또는 분석에서 표준물질 또는 기준 화합물로서 유용하다. 이러한 용도를 위해, 예를 들어 약학적 연구에서, 이 화합물은 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이의 공지된 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하는 분석에서 기준으로 사용될 수 있다. 더 나아가, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 치환기를 도입하거나 기능기를 개질함으로써 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있는 다른 화합물, 구체적으로는 다른 약학적 활성 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
사용된 약어는 이하에 설명되었거나 일반적인 관례에 상응한다.
ACN 아세토니트릴
BDFP 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
FA 포름산
HEP n-헵탄
MeOH 메탄올
RT 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트 산
THF 테트라하이드로퓨란
염기성 기를 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 분취용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리액이 물과 트리플루오로아세트산과 같은 산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 대개 부분적으로 또는 전적으로, 증발 또는 동결건조 조건과 같은 워크업의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 염과 같은 산 부가염 형태로 수득된다. 실시예의 표제 및 구조식의 명칭에서, 실시예 화합물의 트리플루오로아세트산 성분뿐만 아니라 실시예 화합물의 일부가 분리되었던 형태의, 예를 들어, 염산염과 같은 다른 산 부가염의 산 성분도 일반적으로는 명시되지 않는다.
반응은 일반적으로 보호 기체로서 아르곤 하에서 수행되었다. 디클로로메탄, 에탄올, 디메틸포름아미드, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 용매가 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 건조 용매로서 사용되었다. "실온"은 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다. 마이크로웨이브 조사 하에서의 반응은 0.5 ml 내지 20 ml 용량의 용기 내에서 Personal Chemistry Emrys Optimizer 마이크로웨이브 합성기에서 수행되었다. 용매는 일반적으로 회전 증발기 상에서 35℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서 감압 하에 증발되었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피는 수동식으로 수행되었거나(플래시 크로마토그래피) Companion(CombiFlash) 또는 Flashmaster II(Jones Chromatography)와 같은 반자동 카트리지 시스템에 의해 지원되었다. 분취 RP HPLC에 의한 정제는 일반적으로, 물 및 트리플루오로아세트산 또는 염산을 함유하는 아세토니트릴의 구배로 용리시키는, 10 μm 입자 크기의 RP18 실리카겔이 충전된 직경 25 mm 또는 30 mm, 길이 250 mm의 컬럼으로 수행되었다.
실시예 화합물은 일반적으로 220 nm 및 254 nm의 자외선 검출을 이용한 분석적 HPLC 및 전자분무 이온화(ESI)(LCUV/ESI-MS 커플링; LC/MS)를 이용한 질량 분광법(MS) 검출에 의해, 그리고 1H 핵 자기 공명 분광법(1H NMR)에 의해 특성을 분석하였다. LC/MS 분석은 220 nm 및 254 nm에서의 UV 크로마토그램 및 예상 이온 질량의 이온 추출물의 도움으로 상이한 이온화 모드(예컨대, ESI+, ESI-)에서의 질량 분광기로부터의 이온 전류를 기반으로 하였다. 달리 명시되지 않는 한, 1H NMR 스펩트럼은 298 K에서 DMSO-d6를 용매로 하여 400 MHz 또는 500 MHz 또는 600 MHz에서 기록하였다. NMR 특성화에서, 화학적 이동 δ(단위: ppm) 및 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중 이중선, br = 광대역) 및 피크의 수소 원자의 개수(H)가 제공된다. LC/MS 특성화에서, 아래에 명시된 HPLC 방법, 분 단위의 체류 시간(RT), 그리고 일반적으로 단일 동위원소 질량을 나타내는 분자 이온 또는 이온화 모드에 따라 형성된 관련 이온의 피크의 질량 대 전하 비율 m/z가 제공된다. 대부분의 경우, 이온화 모드는 양의 전기분무 이온화(ESI+)였고, 이온 [M+H]+의 질량 대 전하 비율이 제공된다. 유의미한 [M+H]+ 피크가 수득되지 않았다면, [M+2H]++ 또는 용매 분자와의 부가 화합물의 이온 또는 [M-H]-(이는, 후자의 이온의 경우, 음의 전기분무 이온화(ESI-)와 같이, 이온화 모드에 따라 형성됨)와 같은 또 다른 특징적인 질량 신호의 질량 대 전하 비율이 제공된다.
LC/MS 특성화의 HPLC 방법의 세부 사항은 다음과 같다.
LC1 방법
컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 2 x 50 mm, 모놀리식; 유량: 2.0 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 98% A: 2% B(0.0분) 내지 98% A: 2% B(0.2분) 내지 2% A: 98% B(2.4분) 내지 2% A: 98% B(3.2분) 내지 98% A: 2% B(3.3분) 내지 98% A: 2% B(4.0분)
LC2 방법
컬럼: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 2 x 50 mm, 모놀리식; 유량: 2.4 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 98% A: 2% B(0.0분) 내지 98% A: 2% B(0.2분) 내지 2% A: 98% B(2.4분) 내지 2% A: 98% B(3.2분) 내지 98% A: 2% B(3.3분) 내지 98% A: 2% B(4.0분)
LC3 방법
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/분; 온도 55℃; 용리액 A: 물 + 0.05% FA, 용리액 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 95% A: 5% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(1.1분) 내지 5% A: 95% B(1.7분) 내지 95% A: 5% B(1.8분) 내지 95% A: 5% B(2.0분)
LC4 방법
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/분; 온도 55℃; 용리액 A: 물 + 0.05% FA, 용리액 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 95% A: 5% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(2.0분) 내지 5% A: 95% B(2.6분) 내지 95% A: 5% B(2.7분) 내지 95% A: 5% B(3.0분)
LC5 방법
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/분; 온도 55℃; 용리액 A: 물 + 0.05% FA, 용리액 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 98% A: 2% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(2.0분) 내지 5% A: 95% B(2.6분) 내지 98% A: 2% B(2.7분) 내지 98% A: 2% B(3.0분)
LC6 방법
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm; 유량: 0.9 ml/분; 온도 55℃; 용리액 A: 물 + 0.1% FA, 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 95% A: 5% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(1.1분) 내지 5% A: 95% B(1.7분) 내지 95% A: 5% B(1.8분) 내지 95% A: 5% B(2.0분)
LC7 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 2.5 μm; 유량: 1.6 ml/분; 온도 30℃; 용리액 A: 물 + 0.1% FA, 용리액 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 97% A: 3% B(0.0분) 내지 2% A: 98% B(18.0분) 내지 2% A: 98% B(19.0분) 내지 97% A: 3% B(19.5분) 내지 97% A: 3% B(20.0분)
LC8 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 2.5 μm; 유량: 1.3 ml/분; 온도 30℃; 용리액 A: 물 + 0.1% FA, 용리액 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 97% A: 3% B(0.0분) 내지 40% A: 60% B(3.5분) 내지 2% A: 98% B(4.0분) 내지 2% A: 98% B(5.0분) 내지 97% A: 3% B(5.2분) 내지 97% A: 3% B(6.5분)
LC9 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 2.5 μm; 유량: 1.7 ml/분; 온도 50℃; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 95% A: 5% B(0.0분) 내지 95% A: 5% B(0.2분) 내지 5% A: 95% B(2.4분) 내지 5% A: 95% B(3.5분) 내지 95% A: 5% B(3.6분) 내지 95% A: 5% B(4.5분)
LC10 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 2.5 μm; 유량: 1.3 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 95% A: 5% B(0.0분) 내지 95% A: 5% B(0.3분) 내지 5% A: 95% B(3.5분) 내지 5% A: 95% B(4.0분) 내지 95% A: 5% B(4.5분)
LC11 방법
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 2.1 x 33 mm, 4.0 μm; 유량: 1.0 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 98% A: 2% B(0.0분) 내지 98% A: 2% B(1.0분) 내지 5% A: 95% B(5.0분) 내지 5% A: 95% B(6.25분)
LC12 방법
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 2.1 x 33 mm, 4.0 μm; 유량: 0.9 ml/분; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: MeOH + 0.05% TFA; 구배: 98% A: 2% B(0.0분) 내지 98% A: 2% B(1.0분) 내지 5% A: 95% B(5.0분) 내지 5% A: 95% B(6.25분)
LC13 방법
컬럼: Phenomenex Luna C18, 2.0 x 10 mm, 3.0 μm; 유량: 1.1 ml/분; 실온; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN; 구배: 93% A: 7% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(1.2분) 내지 5% A: 95% B(1.4분) 내지 93% A: 7% B(1.45분)
LC14 방법
컬럼: Phenomenex Luna C18, 2.0 x 10 mm, 3.0 μm; 유량: 1.1 ml/분; 실온; 용리액 A: 물 + 0.05% TFA, 용리액 B: ACN; 구배: 93% A: 7% B(0.0분) 내지 5% A: 95% B(1.0분) 내지 5% A: 95% B(1.45분) 내지 93% A: 7% B(1.5분)
중간체 합성을 위한 예시적인 절차
중간체 1. 8-브로모-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00010
a) 6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌
N-클로로석신이미드(9.78 g, 73.29 mmol)를 물(100 ml) 및 1 M 염산(100 ml) 중 노르하만 염산염(10.0 g, 48.86 mmol)의 용액에 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 그리고 이후에는 얼음에서 냉각시키면서(0℃ 내지 5℃) 2시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)로 희석한 후, 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 7.1 g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): RT = 2.26분; m/z = 203.1 [M+H]+
b) 8-브로모-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌(0.5 g, 2.09 mmol)을 물(10 ml) 및 1 M 염산(10 ml)에 넣었다. N-브로모석신이미드(0.37 g, 2.09 mmol)를 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5일 후, LC/MS로의 반응 모니터링을 통해 나타난 바와 같이, 생성물로의 전환이 완료되었다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켜 642 mg의 표제 화합물을 염산염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): Rt = 2.16분; m/z = 281.0 [M+H]+
중간체 2. 8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00011
a) 6-클로로-9-시클로프로필메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌(2.0 g, 9.87 mmol)을 DMF(40 ml)에 넣고, 탄산세슘(8.04 g, 24.68 mmol) 및 브롬화 시클로프로필메틸(1.33 g, 0.965 ml, 9.87 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 혼합하고, EA(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 2.5 g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 0.93분; m/z = 257.2 [M+H]+
b) 8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-9-(시클로프로필메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(0.5 g, 1.94 mmol)을 물(4.78 ml) 및 1 M 염산(4.78 ml)에 넣었다. N-브로모석신이미드(0.52 g, 2.92 mmol)를 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N-브로모석신이미드(0.52 g, 2.92 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였고, 이때, 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 EA(3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액과 함께 진탕하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 516 mg의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고 농축하고, 잔류물을 동결 건조시켜 트리플루오로아세트산과의 염 형태의표제 화합물 169 mg(19%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.21분; m/z = 334.9 [M+H]+
중간체 3. 8-브로모-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00012
a) 6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
N-클로로석신이미드(1.92 g, 54.32 mmol)를 물(60 ml) 및 1 M 염산(60 ml) 중 하만(2.50 g, 13.72 mmol) 용액에 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 그리고 이후에는 얼음에서 냉각시키면서(0 내지 5℃) 2시간 동안 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조 캐비닛에서 50℃에서 건조시켜 2.2 g(64%)의 표제 화합물을 염산염 형태로 제공하였다.
LC/MS (방법 LC10): Rt = 2.35분; m/z = 217.0 [M+H]+
b) 8-브로모-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 염산염(10.00 g, 39.51 mmol)을 물(250 ml) 및 1 M 염산(250 ml)에 넣었다. N-브로모석신이미드(7.03 g, 39.51 mmol)를 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N-브로모석신이미드(0.52 g, 2.92 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었고, 미세한 연노란색의 침전물이 형성되었다. 얼음물에서 2시간 동안 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 여과하고, 감압 하에 45℃에서 항량까지 건조시켜 13.00 g(99%)의 표제 화합물을 염산염 형태로 제공하였다.
LC/MS (방법 LC11): Rt = 2.52분; m/z = 295.1 [M+H]+
중간체 4. 8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00013
8-브로모-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(4.22 g, 12.71 mmol)을 DMF(40 ml)에 넣고, 탄산세슘(10.35 g, 31.78 mmol) 및 브롬화 시클로프로필메틸(1.72 g, 12.71 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 물(20 mL)과 혼합하고, EA(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 4.2 g의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모아 농축하고, 잔류물을 동결 건조시켜 트리플루오로아세트산과의 염 형태의표제 화합물 2.22 g(50%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.13분; m/z = 349.0 [M+H]+
중간체 5. 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00014
a) 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
85% 인산(155 ml)을 6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 염산염(13.1 g)에 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 인산(60 ml)을 더 첨가하였다. 0℃로의 냉각 후, N-요오도석신이미드(12.8 g)를 6시간 내에 3 부분으로 첨가하였다. 실온의 암소에서 16시간 동안 교반한 후, N-요오도석신이미드(3.0 g)를 더 첨가하였다. 24시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음과 물의 교반 혼합물(600 ml)에 첨가하였다. 30분 후, 침전물을 여과하고, 얼음물로 세척하였다. 여과액에 10 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, pH를 10까지 조정하였다. 새롭게 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 첫 번째 침전물과 합하였다. 합한 침전물에 물을 첨가하고, 10 N 수산화나트륨 용액을 pH를 9까지 조정하였다. 1시간 동안 교반 후, 고체를 흡인 여과하고, 아세톤(250 ml)으로 처리하고, 다시 흡인 여과하였다. 이 절차를 디에틸 에테르로 2회 반복하고, 수득된 고체를 38℃에서 진공에서 건조하였다. 그런 다음, 고체를 MeOH에 용해시키고, 약간의 DMF를 첨가하고, 실리카겔에 흡수시켰다. 용매 제거 후, 이 실리카겔을 실리카겔로 채운 부흐너 깔때기에 넣었다. 실리카겔을 먼저 DCM으로 세척하여 불순물을 제거한 다음, DCM과 MeOH(20:1)의 혼합물로 세척하였다. DCM/MeOH 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 약간의 아세톤을 함유하는 디에틸 에테르로 처리하였다. 고체를 흡인 여과하고, 진공에서 건조하여 10 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC13): Rt = 0.74분; m/z = 343.0 [M+H]+
중간체 6. 6-클로로-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00015
b) 6-클로로-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(3.00 g, 8.76 mmol)을 DMF(25 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(7.13 g, 21.89 mmol) 및 요오도에탄(858 μl, 10.51 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 교반 후, 물과 DCM을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(95:5)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC14): Rt = 0.87분; m/z = 371.1 [M+H]+
중간체 7. 6-브로모-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00016
a) 6-브로모-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
하만(2 g)을 2 M 염산(60 ml)에 현탁시키고, N-브로모석신이미드(2.15 g)를 교반하며 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 냉각 하에 2 N 수산화나트륨으로 pH 9로 설정하였다. 그런 다음, EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.69 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.35분; m/z = 261.1 [M+H]+
b) 6-브로모-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
인산(25 ml)을 6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(1.56 g)에 첨가하였고, 이어서 N-요오도석신이미드(1.61 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온의 암소에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각 하에 10 M 수산화나트륨 용액으로 pH 9까지 조정하였다. EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(1:0 내지 0:1, 구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 3.05분; m/z = 387.0 [M+H]+
중간체 8. 6-브로모-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00017
6-브로모-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-브로모-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(700 mg)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(1.47 g) 및 요오도에탄(180 μl)을 교반하며 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 교반 후, 요오도에탄(180 μl)을 더 첨가하고, 2시간 동안 더 교반을 계속하였다. 그런 다음, 물과 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 650 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.65분; m/z = 415.0 [M+H]+
중간체 9. 6-클로로-8-요오도-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00018
6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(1 g)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(2.38 g) 및 요오도메탄(220 μl)을 교반하며 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 교반 후, 물과 DCM을 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 440 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.38분; m/z = 357.0 [M+H]+
중간체 10. 8-브로모-6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00019
브로모에탄을 이용하여 중간체 3 및 4의 합성과 비슷하게 하만으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS (방법 LC12): Rt = 3.32분; m/z = 323.0 [M+H]+
중간체 11. 8-브로모-6-클로로-9-에틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00020
브로모에탄을 이용하여 중간체 3 및 4의 합성과 비슷하게 노르하만으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS (방법 LC10): Rt = 2.73분; m/z = 309.0 [M+H]+
중간체 12. 8-브로모-6-클로로-1-이소프로필-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00021
a) 1-이소프로필-9H-피리도[3,4-b]인돌
촉매량의 차콜 상 팔라듐(약 100 mg)을 크실렌(20 ml) 중 1-이소프로필-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(3.00 g, 14 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 7일 동안 150℃에서 교반하였다. 뜨거운 동안에 실리카겔 층을 통한 여과에 의해 촉매를 반응 혼합물로부터 분리하고, 실리카겔 층을 소량의 MeOH로 세척하였다. 합한 유기 상을 농축하여 2.280 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC/MS (방법 LC6): RT = 0.89분; m/z = 209.1 [M-H]-
b) 6-클로로-1-이소프로필-9H-피리도[3,4-b]인돌
N-클로로석신이미드(1.74 g, 12.00 mmol)를 2 M 염산(100 ml) 중 1-이소프로필-9H-피리도[3,4-b]인돌(2.28 g, 13.72 mmol)의 용액에 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N-클로로석신이미드(0.5 g, 3.82 mmol)를 소량씩 더 첨가하고, 혼합물을 1일 동안 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고, 농축 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, EA와 함께 진탕하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 2.60 g(정량적 수득량)의 표제 화합물을 제공하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 0.98분; m/z = 245.1 [M+H]+
c) 8-브로모-6-클로로-1-이소프로필-9H-피리도[3,4-b]인돌
N-브로모석신이미드(2.73 g, 15.33 mmol)를 2 M 염산(40 ml) 중 6-클로로-1-이소프로필-9H- 피리도[3,4-b]인돌(2.50 g, 10.22 mmol)의 용액에 빛을 차단하면서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, EA와 함께 진탕하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 미정제 표제 화합물 3.30 g(정량적)을 제공하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.06분; m/z = 323.0 [M+H]+
중간체 13. 8-브로모-6-클로로-1-에틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00022
중간체 12의 합성과 유사하게 1-에틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.04분; m/z = 309.0 [M+H]+
중간체 14. 8-브로모-9-부트-2-이닐-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00023
DMF(28 ml) 중 8-브로모-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌(2.0 g, 7.1 mmol)을 탄산세슘(5.79 g, 17.76 mmol) 및 1-브로모-부트-2-인(0.95 g, 7.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 전환이 일어나지 않음을 보여주었다. 1-브로모-2-부틴 화합물의 2번의 추가적인 첨가(각 회당 1당량)가 이루어졌으며, 혼합물을 며칠 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)과 혼합하고, EA(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모아 농축하였고, 잔류물을 동결 건조시켰다. 809 mg(25%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 3.74분; m/z = 333.1 [M+H]+
중간체 15. 8-브로모-6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00024
DMF(41 ml) 중 8-브로모-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌(5.2 g, 21.75 mmol)을 탄산세슘(17.72 g, 54.38 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(5.30 g, 22.84 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS로의 반응 모니터링은 생성물로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물을 물(20 mL)과 혼합하고, EA(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하여 농축하였고, 잔류물을 동결 건조시켰다. 1 g(13%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 1.33분; m/z = 363.0 [M+H]+
중간체 16. 8-브로모-6-클로로-9-(2-메톡시에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00025
DMF(10 ml) 중 8-브로모-6-클로로-9H-피리도[3,4-b]인돌(1.0 g, 3.55 mmol)을 탄산세슘(3.4 g, 17.76 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.59 g, 4.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 초음파 욕조에서 처리한 다음, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 여과하였고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하여 농축하였고, 잔류물을 동결 건조시켰다. 0.56 g(35%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 3.14분; m/z = 339.0 [M+H]+
중간체 17. 6-클로로-8-요오도-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00026
a) 1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
물(150 ml)을 실온에서 4-메틸-DL-트립토판(1.5 g)에 첨가하였다. 얼음 냉각 하에 진한 황산(400 μl) 및 아세트알데히드(585 μl)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 65℃까지 가열하였다. 그런 다음, 아세트산(12 ml)을 첨가하고, 중크롬산 칼륨(30 mg)의 첫 번째 분량을 첨가하였다. 가열 환류 후, LC/MS 제어로 출발 물질이 완전히 사라졌다고 나타날 때까지 추가적으로 여섯 분량의 중크롬산 칼륨(30 mg)을 첨가하였다. 냉각 후, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가한 후, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 용액을 중화하였다. 그런 다음, EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 677 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.03분; m/z = 197.1 [M+H]+
b) 6-클로로-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
2 N HCl(30 ml)을 실온에서 교반 하에 1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(677 mg)에 첨가하였고, 이어서 N-클로로석신이미드(517 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하였다. 밤새 세워둔 후, 반응 혼합물의 pH를 얼음 냉각 하에 10 M 수산화나트륨 용액으로 pH 9까지 조정하였다. 그런 다음, EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 515 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.20분; m/z = 231.1 [M+H]+
c) 6-클로로-8-요오도-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
인산(18 ml)을 6-클로로-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(500 mg)에 첨가하고, 이어서 N-요오도석신이미드(512 mg)를 첨가하였고, 혼합물을 실온의 암소에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N-요오도석신이미드(51 mg)를 더 첨가하고, 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, pH를 10 M 수산화나트륨 용액으로 9까지 조정하였다. 침전물을 흡인 여과하였고, EA를 여과액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/에탄올(구배)을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고 농축하고, 잔류물을 동결 건조시켜 표제 화합물 683 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.38분; m/z = 356.9 [M+H]+
중간체 18. 8-브로모-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00027
a) N-(2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드
2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아민 염산염(3.6 g)을 1 M 수산화나트륨 용액 및 DCM 처리, 상 분리, DCM으로 수성 상 추출, 및 합한 DCM 상의 황산나트륨으로의 건조, 여과 및 진공에서의 농축에 의해 유리 염기로 전환시켰다. 아민을 건조한 DCM(60 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(2.42 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각시킨 후, 염화아세틸(1.03 ml)을 교반하며 첨가하였다. -30℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 얼음물(100 ml)에 따라 부었다. DCM을 진공에서 제거하고, 잔류 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 EA 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4.74 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): RT = 1.74분; m/z = 293.2 [M-H]-
b) 8-브로모-1,6-디메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌
N-(2-(7-브로모-5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아세트아미드(4.27 g)를 건조 ACN(50 ml)에 용해시키고, 옥시염화인(6.62 ml) 및 오산화인(14.38 g)을 첨가하였다. 80℃까지 가열 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 얼음을 첨가하고, 혼합물의 pH를 2 M 수산화나트륨 용액으로 9까지 조정하였다. 이 수성 혼합물을 EA로 추출하고(3회), 합한 EA 상을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.1 g의 표제 화합물을 수득하였다. 본래의 수성 상을 DCM으로 더 추출하였고(3회), 합한 DCM 상을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물 0.91 g을 더 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 2.81분; m/z = 277.1 [M+H]+
c) 8-브로모-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
8-브로모-1,6-디메틸-4,9-디하이드로-3H-피리도[3,4-b]인돌(3 g)을 니트로벤젠(25 ml)에 현탁시키고, 220℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 먼저 HEP를 이용하여, 다음에는 DCM/MeOH 9:1을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피를 더 거치게 하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.44분; m/z = 275.1 [M+H]+
중간체 19. 8-브로모-9-에틸-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00028
8-브로모-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(1 g)을 DMF(8 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(2.96 g) 및 요오도에탄(350 μl)을 교반하며 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 3시간 동안 교반 후, 물과 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 740 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.59분; m/z = 303.2 [M+H]+
중간체 20. 6-브로모-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00029
a) 1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-온
아르곤 하에서, 2-(1H-인돌-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(3.00 g, 13.75 mmol)를 THF(60 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 브롬화 메틸마그네슘 용액(27.49 ml, 27.49 mmol)을 교반하며 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 브롬화 메틸마그네슘 용액 두 번째 분량(27.49 ml, 27.49 mmol)을, 3시간 후에 브롬화 메틸마그네슘 용액 세 번째 분량(27.49 ml, 27.49 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2.35 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.56분; m/z = 174.1 [M+H]+
b) 1-(2-아세틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-온
아르곤 분위기 하에서, 1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-온(2.34 g, 13.5 mmol)을 디에틸 에테르(35 ml)에 용해시켰다. 0℃에서 교반하며 용액을 디에틸 에테르(50 ml) 중 염화아연(2.76 g, 20.26 mmol)에 서서히 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속한 다음, 염화아세틸(1.92 ml, 27.02 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반 후, 얼음물을 첨가하고, 이어서 염화암모늄 수용액 및 EA를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.39 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.58분; m/z = 216.1 [M+H]+
c) 1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
1-(2-아세틸-1H-인돌-3-일)프로판-2-온(1.38 g, 6.41 mmol)을 아세트산(15 ml)에 용해시키고, 아세트산 암모늄(988 mg)을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 0℃까지 냉각시키고, pH를 2 M 수산화나트륨 용액으로 9까지 설정하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 810 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.06분; m/z = 197.1 [M+H]+
d) 6-브로모-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
2 N 염산(35 ml)을 실온에서 교반 하에 1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(812 mg, 4.14 mmol)에 첨가하였고, 이어서 N-브로모석신이미드(810 mg, 4.55 mmol)를 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 그런 다음, 반응 혼합물의 pH를 얼음 냉각 하에 10 M 수산화나트륨 용액으로 pH 9까지 조정하고, EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.17 g의 표제 화합물을 수득하였다.
e) 6-브로모-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
인산(18 ml)을 6-브로모-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(1.14 g, 4.14 mmol)에 첨가하고, 이어서 N-요오도석신이미드(1.05 g, 4.56 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온의 암소에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, pH를 10 M 수산화나트륨 용액으로 9까지 조정하였다. 침전물을 흡인 여과하였고, EA를 여과액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EA로 3회 추출하였다. 침전물을 15분 동안 EA와 함께 교반하고, 흡인 여과하고, 추가의 EA로 세척하였다. 합한 EA 상 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 480 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 3.25분; m/z = 400.9 [M+H]+
중간체 21. 6-브로모-9-에틸-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00030
6-브로모-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(475 mg, 1.18 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(965 mg) 및 요오도에탄(114 μl)을 교반하며 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 교반 후, 물과 DCM을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 470 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.66분; m/z = 428.9 [M+H]+
중간체 22. 8-브로모-6-클로로-9-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00031
a) 2-브로모-4-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)아닐린
2,6-디브로모-4-클로로아닐린(6.5 g)을 DME(180 ml) 및 물(60 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산나트륨(9.66 g) 첨가 후, 플라스크에 아르곤을 플러싱하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(5.13 g) 및 BDFP(1.86 g)를 건조 DMF(40 ml)에 현탁시키고, 5시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 추가적인 BDFP(0.186 g)를 반응 혼합물에 별도로 첨가하였다. 첨가가 종료되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였고, EA 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(1:0 내지 2:1)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 2.02 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.95분; m/z = 301.0 [M+H]+
b) 2-브로모-4-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)아닐린
2-브로모-4-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)아닐린(500 mg)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 수산화세슘(750 mg)을 첨가하였다. 아르곤을 플러싱한 후, 3-브로모메틸-3-메틸옥세탄(330 mg) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 EA를 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 284 mg의 표제 화합물 및 235 mg의 8-브로모-6-클로로-9-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(단계 c의 화합물)을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 2.04분; m/z = 385.1 [M+H]+
c) 8-브로모-6-클로로-9-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
2-브로모-4-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일메틸)아닐린(282 mg)을 THF(20 ml)에 용해시키고, 아르곤으로 플러싱하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.73 ml, THF 중 0.73 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 2시간 후, 추가적인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.73 ml)을 첨가하였고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그런 다음, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 이어서 EA를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 176 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.63분; m/z = 365.1 [M+H]+
화학식 I의 화합물의 예시적인 합성 절차
실시예 1. 6-클로로-9-에틸-8-피리딘-3-일-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00032
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(40.45 mg)을 환류 응축기가 달린 25 ml의 2구 플라스크에서 아르곤 분위기 하에 탈기된 톨루엔(5 ml) 중 8-브로모-6-클로로-9-에틸-피리도[3,4-b]인돌(0.31 g, 1 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 에탄올 중 3-피리딘-보론산(147.5 mg, 1.2 mmol) 용액 및 탄산나트륨 수용액(2 M, 0.7 ml)으로 처리하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물(10 ml) 첨가 후, 혼합물을 EA(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산칼륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류 고체를 ACN/TFA(9:1)로 처리하고, 불용성 부분을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 65 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC10): Rt = 2.15분; m/z = 308.0 [M+H]+
실시예 2. 6-클로로-8-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00033
탈기된 DME(25 ml) 및 탈기된 물(8 ml)을 아르곤 하의 25 ml 마이크로웨이브 반응 플라스크에 채웠다. 8-브로모-6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(500 mg, 1.38 mmol), 탄산 나트륨(583 mg, 5.50 mmol), 1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(588 mg, 2.06 mmol) 및 BDFP(224 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 11분 동안 130℃의 마이크로웨이브 장치에서 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 510 mg(67%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): Rt = 1.08분; m/z = 442.0 [M+H]+
실시예 3. 9-(부트-2-이닐)-6-클로로-8-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00034
8-브로모-9-부트-2-이닐-6-클로로-피리도[3,4-b]인돌(385 mg, 0.86 mmol), 탄산세슘(560 mg, 1.72 mmol), 2,6-디클로로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르(471 mg, 1.72 mmol) 및 BDFP(201 mg, 0.25 mmol)를 반응시키고, 반응 혼합물을 실시예 47의 화합물에 대해 기술한 바와 유사하게 워크업하여 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 표제 화합물 84 mg(16%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC12): Rt = 3.62분; m/z = 400.1 [M+H]+
실시예 4. 2-(6-클로로-8-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌-9-일)아세토니트릴
Figure pct00035
6-클로로-8-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌(324 mg, 0.7 mmol)을 DMF(2 ml)에 넣고, 탄산칼륨(242 mg, 1.75 mmol) 및 브로모아세토니트릴(85 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(5 ml)과 혼합하고, EA로 추출하였다(3 x 10 ml). 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모아 농축하였고, 동결 건조시켰다. 36 mg(10%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 0.99분; m/z = 387.1 [M+H]+
실시예 5. 6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00036
6-브로모-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg)을 마이크로웨이브 용기 내의 DME(6 ml) 및 물(2 ml)에 용해시키고, 탄산 나트륨(204 mg), 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘(137 mg) 및 BDFP(79 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. 그런 다음, 3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘(69 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 다시 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 첨가 후, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 분취 RP HPLC 후, 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 145 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다. 60 mg의 이 염에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 약간의 ACN을 첨가하였다. 동결 건조 후, 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.27분; m/z = 446.2 [M+H]+
실시예 6 및 7. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[1-(2-메틸-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[2-(2-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌(150 mg)을 마이크로웨이브 용기 내의 건조 DMF(3 ml)에 용해시키고, 탄산세슘(470 mg) 및 3-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 염산염(161 mg)을 교반하며 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 동안 처리한 후, 혼합물을 냉각시키고, 3-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 염산염(54 mg)을 더 첨가하였다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 1시간 더 처리한 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 첨가 후, 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 분취 RP HPLC 후, 2개의 이성질체 생성물 각각을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
실시예 6. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[1-(2-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-3-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00037
91 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였고, 이 중 60 mg을 실시예 5에서 기술된 바와 같이 탄산수소나트륨으로 처리하여 41 mg의 유리 염기를 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.16분; m/z = 416.2 [M+H]+
실시예 7. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[2-(2-메틸-피리딘-3-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00038
69 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였고, 이 중 51 mg을 실시예 5에서 기술된 바와 같이 탄산수소나트륨으로 처리하여 24 mg의 유리 염기를 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.16분; m/z = 416.2 [M+H]+
실시예 8. 6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00039
두 개의 마이크로웨이브 용기에서 실시예 27의 화합물의 합성과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 170 mg의 6-클로로-8-요오도-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 116 mg의 4-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)-페닐보론산을 각각의 작업에 사용하였다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. HPLC 정제 후, 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축하여 ACN을 제거한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하였다. 혼합물을 EA로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 및 물로 처리하여 우유색의 현탁액을 형성하였고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 슬러리를 진공에서 농축하고, 높은 진공에서 밤새 건조시켰다. 190 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.56분; m/z = 407.1 [M+H]+
실시예 9. 6-클로로-8-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00040
6-클로로-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(320 mg)을 DME(9 ml) 및 물(3 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산 나트륨(370 mg) 첨가 후, 반응 혼합물에 아르곤을 플러싱하였다. 가열 환류 후, 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(192 mg) 및 건조 DMF(3 ml) 중 BDFP(70 mg)을 4시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 7 mg의 BDFP의 추가 분량을 반응 혼합물에 첨가하였다. 시린지 펌프를 통한 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 먼저 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 187 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다. 157 mg의 이 염에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 80 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.40분; m/z = 339.2 [M+H]+
실시예 10. 2-(4-[6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일]피라졸-1-일)에탄올
Figure pct00041
2-(4-(6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피라졸-1-일]-에틸 아세테이트(238.1 mg, 0.55 mmol)를 MeOH(4 ml)에 용해시키고, 2당량의 소듐 메톡사이드(MeOH 중 25% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 수득된 생성물을 EA에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA로부터 재결정화하여 72.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): RT = 1.32분; m/z = 395.3 [M+H]+
실시예 11. 6-클로로-8-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00042
6-클로로-8-(1H-피라졸-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(130 mg)을 건조 DMF(10 ml)에 용해시키고, 페닐보론산(68 mg), 아세트산 구리(II)(76 mg) 및 피리딘(66 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 41 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.77분; m/z = 427.2 [M+H]+
실시예 12. tert-부틸 4-(6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00043
6-클로로-8-(1H-피라졸-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(94.0 mg, 0.27 mmol)을 건조 DCM(5 ml)에 용해시키고, N-에틸-디이소프로필아민(34.64 mg, 0.27 mmol, 50.0 μl), 디-tert-부틸 디카보네이트(58.49 mg, 0.27 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.27 mg, 30.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 추가적인 0.5당량의 각각의 에틸-디이소프로필아민, 디-tert-부틸 디카보네이트 및 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HEP/EA를 이용한 MPLC로 정제하였다. 68.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.24분; m/z = 451.0 [M+H]+
실시예 13. 6-클로로-1-메틸-8-[4-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00044
마이크로웨이브 반응 용기를 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(250 mg), 탄산 나트륨(310 mg), 4-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]-벤젠보론산 피나콜 에스테르(229 mg), BDFP(119 mg), DME(7.5 ml) 및 물(2.5 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 여과액에 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류 수용액을 동결 건조하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 DCM으로 처리하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 207 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.63분; m/z = 403.2 [M+H]+
실시예 14. 8-(4-메톡시-페닐)-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00045
8-브로모-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg)을 DME(9 ml) 및 물(3 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산 나트륨(310 mg) 첨가 후, 반응 혼합물에 아르곤을 플러싱하였다. 가열 환류 후, 건조 DMF(4 ml) 중 4-메톡시페닐보론산 피나콜 에스테르(255 mg) 및 BDFP(119 mg)의 혼합물을 3시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 반응 혼합물에 제공하였다. 1시간 후, 59 mg의 BDFP의 추가 분량을 반응 혼합물에 첨가하였다. 시린지 펌프를 통한 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EA에 용해시키고, EA 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 30 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.63분; m/z = 303.2 [M+H]+
실시예 15. 9-에틸-1,6-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00046
마이크로웨이브 반응 용기를 8-브로모-9-에틸-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg), 탄산 나트륨(280 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(206 mg), BDFP(108 mg), DME(9 ml) 및 물(3 ml)로 채웠다. 130℃의 마이크로웨이브 오븐에서 12분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 7 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.43분; m/z = 305.2 [M+H]+
실시예 16. 6-브로모-1,3-디메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00047
마이크로웨이브 반응 용기를 6-브로모-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg), 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)-1H-피라졸(157 mg), BDFP(81 mg), 탄산 나트륨(211 mg), DME(6 ml) 및 물(2 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 후, 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 이어 DCM을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 162 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.67분; m/z = 461.2 [M+H]+
실시예 17. 6-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-3-메톡시-피리딘-2-일아민
Figure pct00048
마이크로웨이브 반응 용기를 6-클로로-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(250 mg), 6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일보론산(860 mg), BDFP(111 mg), 탄산 나트륨(71 mg), DME(6 ml) 및 물(2 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 1 N 염산을 여과액에 첨가하고, 이를 DCM으로 2회 세척하였다. 수성 상을 1 N 수산화나트륨 용액으로 pH 9까지 설정하였고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 50 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.42분; m/z = 367.2 [M+H]+
실시예 18. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(3-페닐-이속사졸-5-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00049
마이크로웨이브 반응 용기를 6-클로로-9-에틸-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg), 3-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이속사졸(176 mg), BDFP(89 mg), 탄산 나트륨(286 mg), DME(8 ml) 및 물(3 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 이어 DCM을 여과액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류 수용액을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 178 mg을 수득하였다. 이 염 135 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM으로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 흡인 여과하고, 40℃에서 높은 진공에서 건조하여, 106 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 3.79분; m/z = 388.1 [M+H]+
실시예 19 및 20. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌(95 mg)을 건조 DMF(3 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(15 mg)을 교반하며 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 요오도메탄(48 mg)을 첨가하고, 추가적인 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그런 다음, EA를 첨가하고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 두 가지의 이성질체 생성물 각각을 포함한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 포화 탄산수소 용액으로 염기로 설정하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 물/ACN에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
실시예 19. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00050
두 개의 이성질체 중 더 극성인, 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.30분; m/z = 325.2 [M+H]+
실시예 20. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00051
두 개의 이성질체 중 덜 극성인, 표제 화합물 32 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.32분; m/z = 325.2 [M+H]+
실시예 21. 6-브로모-9-에틸-1,3-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00052
마이크로웨이브 반응 용기(20 ml)에 6-브로모-9-에틸-8-요오도-1,3-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(465 mg, 1.08 mmol)을 DME(12 ml) 및 물(4 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(225.48 mg, 1.08 mmol), 탄산나트륨(459.43 mg, 4.33 mmol) 및 BDFP(177 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. 그런 다음, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(112 mg) 및 BDFP(89 mg)를 더 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12분 동안 가열하고, 이어서 130℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 더 가열하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 280 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.52분; m/z = 383.1 [M+H]+
실시예 22. 6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00053
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에 6-클로로-8-요오도-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg, 561 μmol)을 DME(6 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(131 mg, 561 μmol), 탄산나트륨(238 mg, 2.24 mmol) 및 BDFP(92 mg, 110 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 10분 동안 처리한 다음, 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 처리하였다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 47 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.52분; m/z = 337.2 [M+H]+
실시예 23. 6-클로로-1-메틸-8-(2-메틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00054
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg, 580 μmol)을 DME(6 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다.그런 다음, 2-메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일보론산(103.92 mg, 583.83 μmol), 탄산나트륨(248 mg) 및 BDFP(95 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 120 mg을 수득하였다. 이 염 88 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM으로 처리하였다. 수성 상을 Chem Elut 카트리지로 제거하고, 유기 상을 진공에서 농축하여 52 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.56분; m/z = 349.2 [M+H]+
실시예 24. [4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-페닐]-페닐-메탄올
Figure pct00055
아르곤 분위기 하에서 4-(6-클로로-1-메틸-9H- 피리도[3,4-b]인돌-8-일)-벤즈알데히드(60 mg)를 건조 THF에 교반하며 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 브롬화 페닐 마그네슘 용액(0.41 ml; THF 중 1 M)을 교반하며 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음 욕조를 제거하였다. 20시간 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.54분; m/z = 399.2 [M+H]+
실시예 25. 6-클로로-1,9-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00056
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에서 6-클로로-8-요오도-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(206 mg, 577 μmol)을 DME(6 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(120 mg, 577.70 μmol), 탄산나트륨(244.92 mg, 2.31 mmol) 및 BDFP 94 mg을 첨가하고, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 처리하였다. 전환을 완료하기 위하여, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 더 처리하였다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 수득된 생성물을 또 다른 분취 RP HPLC로 더 정제하고, 이어서 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.24분; m/z = 311.2 [M+H]+
실시예 26. (2-[4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-페녹시]-에틸)-디이소프로필-아민
Figure pct00057
a) 8-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00058
4-(2-브로모에톡시)페닐보론산을 이용하여, 실시예 31의 화합물의 합성과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
LC/MS (방법 LC8): RT = 3.89분; m/z = 443.2 [M+H]+
b) (2-[4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-페녹시]-에틸)-디이소프로필-아민
마이크로웨이브 용기에서, 8-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(70 mg)을 디이소프로필아민(3 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10시간 동안 처리하였다. 냉각 후, 아민을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN 및 0.05% 염화수소를 함유하는 물의 혼합물에 용해시키고, 용액을 동결 건조시켰다. 14 mg의 표제 화합물을 (2-[4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-페녹시]-에틸)-디이소프로필-아민 디하이드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 2.74분; m/z = 464.3 [M+H]+
실시예 27. 6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00059
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에 6-클로로-8-요오도-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(180 mg, 504.78 μmol)을 DME(6 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(118.17 mg, 504.78 μmol), 탄산나트륨(214.00 mg, 2.02 mmol) 및 BDFP(82.44 mg, 100.96 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 처리하였다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 용액 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 92 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.56분; m/z = 337.2 [M+H]+
실시예 28. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00060
마이크로웨이브 용기에서, 8-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(31 mg)을 모르폴린(2 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 처리하였다. 냉각 후, 아민을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 ACN 및 0.05% 염산을 함유하는 물의 혼합물에 용해시키고, 용액을 동결 건조시켰다. 25 mg의 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌 디하이드로클로라이드 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 2.48분; m/z = 450.3 [M+H]+
실시예 29. [4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-벤질]-시클로펜틸-아민
Figure pct00061
4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-벤질아민(80 mg)을 DME(2 ml) 및 아세트산(0.250 ml)에 용해시켰다. 시클로펜타논(127 mg) 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(111 mg)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 88 mg을 수득하였다. 이 염 65 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 EA로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.15분; m/z = 390.2 [M+H]+
실시예 30. 6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00062
4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)벤즈알데히드(94 mg)를 DME(2 ml) 및 아세트산(0.16 ml)에 용해시켰다. 모르폴린(28 mg) 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(144 mg)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.07분; m/z = 420.3 [M+H]+
실시예 31. 4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-벤즈알데히드
Figure pct00063
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에서 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(150 mg) 을 DME(5 ml) 및 물(1.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그런 다음, 4-포르밀페닐보론산(66 mg), 탄산나트륨(185 mg) 및 BDFP(72 mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10분 동안 처리하였다. 냉각 후, 물 및 DCM을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하였다. DCM으로의 추출(3회) 후, 유기 상을 합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물 일부를 물, ACN 및 TFA의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.40분; m/z = 321.1 [M+H]+
실시예 32. [4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-페닐]-피리딘-2-일-메탄올
Figure pct00064
아르곤 분위기 하에서 4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)벤즈알데히드(60 mg)를 건조 THF(10 ml)에 교반하며 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 브롬화 2-피리딜마그네슘(2.24 ml; THF 중 0.25 M)을 교반하며 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음 욕조를 제거하였다. 1시간 후, 브롬화 2-피리딜마그네슘(1.12 ml)을 더 첨가하였다. 1.5시간 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 HEP/EA(구배)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.30분; m/z = 400.2 [M+H]+
실시예 33. 8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카보니트릴
Figure pct00065
마이크로웨이브 용기에서 6-브로모-8-(4-메톡시페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(100 mg, 272,30 μmol)을 NMP(5 ml)에 용해시키고, 시안화구리(I)(487.77 mg, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃의 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 처리하였다. 냉각 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.32분; m/z = 314.2 [M+H]+
실시예 34. 6-클로로-1-메틸-8-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00066
a) 4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀
Figure pct00067
마이크로웨이브 반응 용기를 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg), 4-하이드록시페닐보론산(201 mg), BDFP(96 mg), 탄산 나트륨(248 mg), DME(8 ml) 및 물(3 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 처리한 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EA를 잔류물에 첨가하고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 167 mg의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 6-클로로-1-메틸-8-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀(167 mg)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 2-(클로로메틸)퀴놀린 염산염(125 mg) 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 수성 상을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 40℃에서 건조하여, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 50 mg을 수득하였다. 이 염 36 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 건조하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.62분; m/z = 450.3 [M+H]+
실시예 35 및 36. 8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르복시산 및 8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카복사미드
8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염(21 mg)을 얼음 욕조에서 냉각 하에 진한 황산(3 ml)에 현탁시키고, 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 두 생성물 각각을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결 건조하였다.
실시예 35. 8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카르복시산
Figure pct00068
4 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.15분; m/z = 333.2 [M+H]+
실시예 36. 8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카복사미드
Figure pct00069
7 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC8): Rt = 2.33분; m/z = 332.2 [M+H]+
실시예 37. 8-[3-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-페닐]-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00070
a) 3-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀
Figure pct00071
세 개의 마이크로웨이브 반응 용기 각각을 6-클로로-8-요오도-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(200 mg), 3-하이드록시페닐보론산(200 mg), 탄산 나트륨(247 mg), BDFP(96 mg), DME(8 ml) 및 물(3 ml)로 채웠다. 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 처리한 후, 세 개의 용기의 혼합물을 합하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. EA를 잔류물에 첨가하고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고, 흡인 여과하여 표제 화합물 541 mg을 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 8-[3-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-페닐]-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀(135 mg)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 5-브로모-2-클로로피리미딘(101 mg) 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결 건조하였다. 생성물을 EA/HEP(1:1 내지 1:0)를 이용한 실리카겔 상의 크로마토그래피로 더 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물/TFA에 동결건조시켜 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 48 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.54분; m/z = 465.1 [M+H]+
실시예 38. 6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-퀴놀린-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00072
마이크로웨이브 반응 용기(10 ml)에서, 건조 DMF(5 ml)를 6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌(50 mg, 140.75 μmol) 및 2-(클로로메틸)퀴놀린 염산염(45.20 mg, 211.13 μmol)에 첨가하였고, 이어서 탄산세슘(138 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 처리하였다. 그런 다음, 탄산세슘(69 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 더 처리하였다. 여과 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 42 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.50분; m/z = 496.3 [M+H]+
실시예 39. 6-클로로-1-메틸-8-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00073
건조 DMF(4 ml)를 4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀(90 mg), 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 염산염(49 mg) 및 탄산칼륨(201 mg)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 침전물을 흡인 여과하고, EA/HEP(2:3 내지 1:0)에 이어 DCM을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1 N 염산에 용해시키고, 용액을 DCM으로 세척하였다. 그런 다음, 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 물로 세척 후, 침전물을 40℃에서 건조하여 표제 화합물 23 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.11분; m/z = 403.2 [M+H]+
실시예 40. 6-클로로-8-[4-([1,4]디옥산-2-일메톡시)-페닐]-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00074
건조 DMF(4 ml)를 4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀(100 mg), 1,4-디옥산-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(97 mg) 및 탄산세슘(530 mg)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 62 mg을 수득하였다. 이 염 33 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 DCM으로 처리하였다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 12 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.45분; m/z = 409.3 [M+H]+
실시예 41. 6-클로로-1-메틸-8-[4-(퀴나졸린-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00075
건조 DMF(4 ml)를 4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)페놀(100 mg), 2-(클로로메틸)퀴나졸린(61 mg) 및 탄산칼륨(224 mg)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 탄산칼륨(10 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 더 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 37 mg을 수득하였다. 이 염 29 mg을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 건조하여 표제 화합물 18 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.51분; m/z = 451.2 [M+H]+
실시예 42 및 43. 8-(4-[2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐)-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 3-브로모-8-(4-[2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐)-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
건조 DMF(4 ml)를 8-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)페닐)-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌(52 mg)에 첨가하고, 이어서 N-브로모석신이미드(44 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. N-브로모석신이미드(22 mg)를 더 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 더 교반하였다. 실온에 밤새 방치한 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 두 생성물 각각을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결 건조하였다.
실시예 42. 8-(4-[2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐)-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00076
7 mg(13%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.57분; m/z = 481.1 [M+H]+
실시예 43. 3-브로모-8-(4-[2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐)-6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00077
5 mg의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 2.13분; m/z = 559.0 [M+H]+
실시예 44. 2-[4-(6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피라졸-1-일]-에탄올
Figure pct00078
8-(1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 트리플루오로아세트산 염(55 mg)을 ACN(1.5 ml) 및 2 N 염산(0.5 ml)의 혼합물 중에서 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 18 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC4): Rt = 1.16분; m/z = 355.2 [M+H]+
실시예 45. 6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]피리딘
Figure pct00079
185 mg의 6-클로로-8-요오도-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌 및 170 mg의 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)-1H-피라졸을 이용하고, 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 처리하여 실시예 8의 화합물의 합성과 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. HPLC로의 정제 후, EA로의 추출 잔류물을 용매로서 물/ACN을 이용하여 그대로 동결건조시켰다. 129 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.52분; m/z = 417.1 [M+H]+
실시예 46. 6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00080
8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-피리도[3,4-b]인돌(3 g, 8.94 mmol)을 탈기된 DME(150 ml) 및 탈기된 물(48 ml)에 용해시켰다. 탄산 나트륨(3.8 g, 35.75 mmol) 첨가 후, 반응 혼합물에 아르곤을 플러싱하였다. 가열 환류 후, 2,6-디클로로-3-피리디닐보론산(3.4 g, 17.72 mmol) 및 BDFP(1.46 g, 1.79 mmol)를 건조 DMF(45 ml)에 용해시키고, 용액을 8시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 2.5시간 후, 1.46 g(1.79 mmol)의 BDFP의 추가량을 반응 혼합물에 첨가하였다. 시린지 펌프를 통한 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 DCM으로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 1.33의 표제 화합물을 6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-피리도[3,4-b]인돌 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득하였다. 이 염을 EA에 용해시키고, 용액을 포화탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 30 g SiO2 카트리지 상의 크로마토그래피(EA:HEP 4:1)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축하고, 잔류물을 HEP/EA 혼합물(15 ml, 4:1)로 처리하고, 혼합물을 초음파 욕조에서 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 고체를 높은 진공 하에 건조하여 711 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC3): Rt = 1.08분; m/z = 402.0 [M+H]+
실시예 47. 5-(6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00081
탈기된 디옥산(15 ml, abs.) 및 탈기된 물(4 ml)을 아르곤 하의 25 ml 2구 플라스크에 채웠다. 8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-피리도[3,4-b]인돌(300 mg, 0.86 mmol), 탄산나트륨(272.8 mg, 2.57 mmol), 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(217.0 mg, 0.94 mmol) 및 BDFP(175.2 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류 하에 가열하였다. EA(5 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 규조토 카트리지를 통해 여과하고, EA로 용리시켰다(4 x 10 ml). 합한 유기 상을 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하였다. 149 mg(36%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.10분; m/z = 373.2 [M+H]+
실시예 48. 5-(6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-3-메틸-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00082
8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-피리도[3,4-b]인돌(300.0 mg, 0.86 mmol), 탄산세슘(559.0 mg, 1.72 mmol), BDFP(201.0 mg, 0.25 mmol) 및 2-시아노-3-메틸피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(419 mg, 1.72 mmol)를 반응시키고, 실시예 47의 화합물에 대해 기술된 바와 유사하게 워크업하였다. 273 mg(64%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.13분; m/z = 387.1 [M+H]+
실시예 49. 6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-8-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00083
8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-피리도[3,4-b]인돌(250.0 mg, 0.71 mmol), 탄산 나트륨(227.3 mg, 2.15 mmol), BDFP(146.0 mg, 0.18 mmol) 및 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(197 mg, 0.72 mmol)을 반응시키고, 실시예 47의 화합물에 대해 기술된 바와 유사하게 워크업하였다. 335 mg(88%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.09분; m/z = 419.2 [M+H]+
실시예 50. 6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-8-(6-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00084
8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-피리도[34-b]인돌(270 mg, 0.77 mmol), 탄산세슘(403 mg, 1.54 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(424 mg, 1.55 mmol) 및 BDFP(45 mg)를 반응시키고, 실시예 47의 화합물에 대해 기술된 바와 유사하게 워크업하였다. 213 mg(52%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 1.01분; m/z = 417.2 [M+H]+
실시예 51. 6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-8-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00085
8-브로모-6-클로로-9-시클로프로필메틸-1-메틸-피리도[3,4-b]인돌(270 mg, 0.77 mmol), 탄산세슘(504 mg, 1.55 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(469 mg, 1.55 mmol) 및 BDFP (181 mg, 0.22 mmol)를 반응시키고, 실시예 47의 화합물에 대해 기술된 바와 유사하게 워크업하였다. 320 mg(74%)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 수득하였다.
LC/MS (방법 LC6): Rt = 0.93분; m/z = 446.2 [M+H]+
실시예 52. 6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-9-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌
Figure pct00086
마이크로웨이브 반응 용기를 8-브로모-6-클로로-9-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌(173 mg), 탄산나트륨(201 mg), 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(166 mg), BDFP(77 mg), DME(6 ml) 및 물(2 ml)로 채웠다. 130℃의 마이크로웨이브 오븐에서 12분 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 먼저 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취 RP HPLC로 더 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 수성 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성 pH로 설정하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 103 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.70분; m/z = 393.3 [M+H]+
실시예 53. 6-클로로-5-(6-클로로-9-시클로프로필메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피리딘-2-일아민
Figure pct00087
마이크로웨이브 용기에서 6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-피리도[3,4-b]인돌(20 mg)을 N-메틸-2-피롤리디논(0.5 ml)에 용해시키고, 암모니아 용액(0.1 ml, 물 중 25%)을 첨가하였다. 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 후, 암모니아 용액(0.1 ml)을 더 첨가하고, 200℃에서 1.75시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 분취 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, ACN을 진공에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.
LC/MS (방법 LC5): Rt = 1.59분; m/z = 383.1 [M+H]+
표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물을 위에 기술된 화학식 I의 실시예 화합물의 합성과 유사하게 합성하였다. 표 1에서, "실시예 번호"란에서 실시예의 번호가 제공되고, "LC/MS"란에서 실시예 화합물의 LC/MS 특성화에 사용된, 위에 명시된 HPLC 방법의 번호가 제공되고, "RT"란에서 분 단위의 관찰된 HPLC 체류 시간이 제공되고, "MS"란에서 관찰된 분자 이온 또는 관련된 이온의 질량 대 전하 비율 m/z 및 이온의 종류가 제공된다. 합성이 위에서 상세하게 기술된 화학식 I의 화합물의 경우에서와 마찬가지로, 명시된 이온이 [M+H]+ 또는 또 다른 양이온인 경우 MS 특성화에서의 이온화 방법은 ES+이고, 명시된 이온이 [M-H]- 또는 또 다른 음이온인 경우 ES-였다.
Figure pct00088
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(a) 6-클로로-1-메틸-8-(4-페녹시-페닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌 염산염의 형태로 분리됨
실시예 화합물들의 예시적 1H NMR 데이터
실시예 6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.45 (d, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 0.68 (t, 3 H)
실시예 7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.54 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 5.16 - 5.28 (m, 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.37 (br s, 1), 2.85 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 0.80 (t, 3 H)
실시예 8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.75 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 4.53 (d, 2 H), 4.36 (d, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)
실시예 10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.22 (s, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 5.21 (q, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.80 (q, 2 H)
실시예 13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.17 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 6.28 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.77 (s, 3 H)
실시예 21
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 15.26 (br s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 4.41 (q, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 0.89 (t, 3 H)
실시예 22
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.61 - 8.73 (m, 2 H), 8.51 (br d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H)
실시예 27
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.31 (br s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 3 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H)
실시예 33
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.66 (br s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.70 (br d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
실시예 39
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
실시예 45
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.11 (br s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 6.27 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
실시예 46
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.11 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 0.69 - 0.80 (m, 1 H), -0.17 - 0.28 (m, 2 H), 0.03 - 0.16 (m, 2 H)
실시예 55
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.47 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.69 (br d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 3.74 - 3.95 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
실시예 116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.58 (d, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 0.74 (t, 3 H)
실시예 148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.81 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.60 (br d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 4 H), 7.61 (d, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H)
실시예 149
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.45 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.54 (br d, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
실시예 184
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.23 (d,1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H)
실시예 209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.87 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H)
실시예 215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.30 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H)
실시예 228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H)
실시예 256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.66 - 8.78 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 4.54 (d, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 0.84 (t, 3 H)
생물학적 실시예
A) ATDC5 세포에서의 연골 발생 활성 분석
본 발명의 화합물의 연골 발생 가능성을 클론 마우스 연골 발생 ATDC5 세포를 이용하여 결정하였다(T. Atsumi et al., Cell Differ. Dev. 1990, 30, 109-116]). ATDC5 세포는 마우스 배아 AT805 기형암종 세포로부터 유래되고, 전구 세포로부터 연골세포로의 다단계 연골 발생 분화 과정을 연구하는 데 자주 이용된다(C. Shukunami et al., Exp. Cell Res. 1998, 241, 1-11; H. Akiyami et al., J. Bone Miner. Res. 1996, 11, 22-28; H. Akiyami et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 235, 142-147; C. Shukunami et al., J. Cell Biol. 1996, 133, 457-468; C. Shukunami et al., J. Bone Miner. Res. 1997, 12, 1174-1188]). 미분화 ATDC5 세포는 컨플루언스까지 시험관 내에서 자라며, 섬유모세포 유사 형태를 보여준다. 인슐린 존재 하에, 세포는 일시적인 응축을 거치며, 다수의 결절성 구조(연골 결절)을 형성한다. 이러한 결절의 연골 속성은, 프로테오글리칸(아그레칸)의 생성 및 (발현 분석에 의한) 콜라겐 II형 발현(둘 모두는 연골세포의 분자 마커임)의 증거로서 알시안 블루 염색에 의해 나타났다(C. Shukunami et al., J. Cell Biol. 1996, 133, 457-468).
본 발명의 화합물에 의한 ATDC5 세포의 연골세포로의 연골 발생적 분화를, 연골 질량의 80%를 초과하여 구성하는 세포 외 기질의 구조적 성분인 II형 콜라겐 단백질의 유도를 연골세포의 마커로서 측정하여 결정하였다(D.R. Eyre, Clin. Orthop. Relat. Res. 2004, 427 Suppl, S118-S122). ATDC5 세포를 RIKEN으로부터 입수하고, 증식을 위해 서브컨플루언트 방식으로 75 cm2 또는 300 cm2의 플라스틱 플라스크 내에서 37℃ 및 5% CO2에서 기본 배양 배지(10 μg/ml 트랜스페린(Roche, # 10652 202001), 3x10E-8 M 아셀렌산나트륨(Sigma, # S-5261) 및 5% 소 태아 혈청(FCS Gold, PAA, # A15-251)이 첨가된 둘벨코 변형 이글 배지/영양분 혼합물 F-12(DMEM/F12, Invitrogen, # 31331-093))에서 단일층으로 배양하였다. ATDC5 세포를 수확하고, 연골 발생 분화를 개시하기 위하여 10 μg/ml 인슐린(Sigma, # I9278)이 보충된 기본 배양 배지로 구성된 분화 배양 배지에 재현탁시켰다. 시험 화합물의 영향을 연구하기 위하여, ATDC5 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다(분화 배양 배지 200 μl 중 웰당 3.0x10E4개 세포). DMSO에 용해시킨 시험 화합물을 첨가하여 전형적으로 40 nm에서 10 μM까지의 증가하는 화합물 농도 및 0.1%의 최종 DMSO 농도를 수득하였다. 각각의 96-웰 플레이트에서, 시험 화합물은 전혀 함유하지 않지만, 동일한 농도의 DMSO, 즉, 미처리 세포를 함유하는 대조군 웰을 포함시켜, 시험 화합물의 세포에 대한 영향을 결정하기 위한 기준으로 사용하였고, 10 μM 농도의 내부 기준 화합물을 함유하는 웰을 포함시켜 양성 대조군으로서, 그리고 결과를 표준화하기 위하여 사용하였다. 웰 안의 세포를 4일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션 시켰고, 이어서 세포 내 콜라겐 II형을 정량화하였다.
ATDC5-세포에서의 콜라겐 II형의 정량화는 콜라겐 II형의 면역형광 염색에 의해 이루어졌고, 형광 강도는 세포 고함량 영상화 시스템(ImageXpress, Molecular Device)을 이용하여 측정하였다. 세포 내 콜라겐의 면역형광 염색을 위하여, 화합물 인큐베이션 후 배지를 제거하고, 세포를 200 μl/웰 메탄올/물(95%/5%)로 고정시켰다. 세포를 15분 동안 0.2% 트리톤 X100을 함유하는 인산 완충 식염수(PBS) 200 μl/웰에 투과시키고, 용액 제거 후, 30분 동안 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBS/0.2% 트리톤 X100 200 μl/웰로 차단하여 비특이적 결합을 막았다. 차단 단계 후, 용액을 제거하고, 콜라겐 II형 염색 용액을 첨가하였다. 1차 항체 마우스 항-콜라겐 II형 용액(Quartett Immundiagnostika, # 031502302)을 PBS/1% BSA에 1:100으로 희석하고, 50 μl의 용액을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 시켰다. PBS로 3회 세척한 후, 웰당 50 μl의 2차 항체 용액을 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션 시켰다. 2차 항체 용액은 형광 염료 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488(Invitrogen, # A11029)과 커플링된 염소 항-마우스 IgG (H+L) 항체의 1:250 희석액 및 최종 농도 2 μg/ml의 핵 염색용 형광 염료 호에(Hoe) 33342와 함께 PBS/1% BSA를 함유하였다. 형광 염료 알렉사 플루오르 488 및 염료 호에 33342에 대한 형광 신호 강도를 측정하고, 신호를 96-웰 플레이트의 각 웰 내의 9개 필드에 걸쳐 통합하였다.
대조군(비처리 세포, 즉, 시험 화합물 비첨가)에 대한 각각의 화합물 농도에 대해 콜라겐 II형 유래 형광 신호 강도의 변화를 계산하였고, EC50 값(유효 농도 50(단위: μM(마이크로몰/리터)), 즉, 콜라겐 II형 유도에 미치는 화합물의 효과가 최대 유도의 50%에 이르는 화합물 농도)을 S자형 신호 적합 절차를 이용하여 계산하였다. 상이한 실험에서 결정된 화합물 활성의 비교를 가능하게 하기 위하여, 상이한 실험 사이의 연골 발생 반응의 자연적인 생물학적 변이를 고려하여, 10 μM 농도의 내부 기준 화합물을 모든 실험에 포함시켰고, 각각의 농도에 대하여 콜라겐 II형 유도를 10 μM의 내부 기준 화합물에 대하여 백분율로 계산하였다. 화합물의 (10 μM 농도의 내부 기준 화합물과 비교한) 최대 유도 백분율을 Emax라 지칭한다. 이 시험에서 본 발명의 화합물에 대해 획득된 EC50 값(단위: μM) 및 Emax 값(단위: 퍼센트)을 표 2에 제공하였다. 표 2에서 Emax 값 "a"는 20% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "b"는 20% 내지 50% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "c"는 50% 내지 80% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "d"는 80%를 초과하는 최대 유도 백분율을 나타내며, 이는 각각의 경우에서 10 μM 농도의 내부 기준 화합물에 대한 것이다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
B) 1차 인간 연골세포 펠릿 배양에서의 연골 발생 활성 분석
이 분석에서는 인간 관절 연골세포를 관절 연골로부터 효소적 소화에 의해 수확하고, 몇 차례 계대하여 연골세포를 탈분화시키고 세포를 증식시킨다. 세포를 2주에 걸쳐 본 발명의 화합물의 존재 하에 세포 펠릿으로 배양하고, 연골 발생 분화를 연골 발생 마커 아그레칸(프로테오글리칸)의 생성으로 정량화한다.
상세하게는, 1차 연골세포를 무릎 관절 교체 수술을 받는 골관절염 환자의 연골로부터 효소적 소화에 의해 수확하고, 시험관 내에서 배양하였다. 세포를 1 또는 2회 계대하고, 일정 부분을 냉동보관하였다. 연골 발생 실험을 개시하기 위하여, 세포 일정 부분을 해동하고, 연골세포 성장 배지(CGM, Lonza, # CC-3216)에서 배양하고, 2회 계대하여 세포를 더 증식시키고 탈분화시켰다. 둘벨코 변형 이글 배지(DMEM, Invitrogen, # 41966), 1x ITS-용액(인슐린/트랜스페린/아셀렌산나트륨; 100x 용액: Invitrogen, # 51500056), 5 μg/mL 리놀레산(Sigma, # L1012-1G), 1x 비필수 아미노산(100x 용액: Invitrogen, # 11140); 10 nM 덱사메타손, 2 ng/ml TGF-β1(형질전환 성장 인자 β1) 및 10 μg/ml 아스코르브산으로 구성된 연골세포 분화 배지 600 μl 중의 96-웰 딥 웰 플레이트 내로 웰당 2.5x10E5개 세포를 시딩하여 펠릿 배양을 개시하였다. 세포를 원심분리(10분, 400 x g)에 의해 펠릿으로 만들었다. DMSO에 용해시킨 시험 화합물을 첨가하여 전형적으로 40 nm에서 10 μM까지의 증가하는 화합물 농도 및 0.1%의 최종 DMSO 농도를 수득하였고, 세포 펠릿을 2주 동안 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 각각의 96-웰 플레이트에서, 시험 화합물은 전혀 함유하지 않지만, 동일한 농도의 DMSO, 즉, 미처리 세포를 함유하는 대조군 웰을 포함시켜, 시험 화합물의 세포에 대한 영향을 결정하기 위한 기준으로 사용하였고, 10 μM 농도의 내부 기준 화합물을 함유하는 웰을 포함시켜 양성 대조군으로서, 그리고 결과를 표준화하기 위하여 사용하였다. 펠릿 수확까지 연골세포 분화 배지 및 화합물을 매주 2회 교환하였다.
펠릿 수확을 위하여, 배지를 제거하고, 펠릿을 효소적 소화에 의해 균질화하였다. 0.4 mg/ml 파파인, 50 mM 인산나트륨, 4 mM EDTA 및 0.48 mg/ml L-시스테인을 함유하는 프로테아제 용액 100 μl를 96-웰 플레이트의 각 웰 내의 펠릿에 첨가하고, 플레이트를 플레이트 실러 호일(SILVERseal, Greiner Bio-One)로 밀봉하고, 교반하며 65℃에서 4 내지 6시간 동안 인큐베이션 시켰다. Blyscan 분석(Biocolor의 키트)을 이용하여 아그레칸의 황산화 글리코사미노글리칸 곁사슬의 정량화에 의해 프로테오글리칸(아그레칸)의 농도를 결정하였다. 파파인-소화물의 일정 부분을 400 μl의 Blyscan 염료 용액으로 옮겨, 교반하면서(1200 rpm) 45분 동안 실온에서 인큐베이션 시켰다. 혼합물을 45분 동안 3760 x g에서 원심분리하고, 상등액을 버리고, 염색된 펠릿을 침전물이 완전히 용해될 때까지 회전에 의해 400 μl의 Blyscan 해리 시약에 재용해시켰다. Tecan Saphire2 기기를 이용하여 656 nm에서 광학 밀도를 측정하였고, 콘드로이틴-4-설페이트를 이용한 표준 곡선에 대해 프로테오글리칸의 양을 결정하였다.
대조군(비처리 세포, 즉, 시험 화합물 비첨가)에 대한 각각의 화합물 농도에 대해 프로테오글리칸(아그레칸)의 유도를 계산하였고, EC50 값(유효 농도 50(단위: μM(마이크로몰/리터)), 즉, 프로테오글리칸(아그레칸) 유도에 미치는 화합물의 효과가 최대 유도의 50%에 이르는 화합물 농도)을 S자형 신호 적합 절차를 이용하여 계산하였다. 상이한 실험에서 결정된 화합물 활성의 비교를 가능하게 하기 위하여, 상이한 실험 사이의 연골 발생 반응의 자연적인 생물학적 변이를 고려하여, 10 μM 농도의 내부 기준 화합물을 모든 실험에 포함시켰고, 각각의 농도에 대하여 프로테오글리칸(아그레칸) 유도를 10 μM의 내부 기준 화합물에 대하여 백분율로 계산하였다. 화합물의 (10 μM 농도의 내부 기준 화합물과 비교한) 최대 유도 백분율을 Emax라 지칭한다. 이 시험에서 본 발명의 화합물에 대해 획득된 EC50 값(단위: μM) 및 Emax 값(단위: 퍼센트)을 표 3에 제공하였다. 표 3에서 Emax 값 "a"는 40% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "b"는 40% 내지 100% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "c"는 100% 내지 200% 미만의 최대 유도 백분율을 나타내고, Emax 값 "d"는 200%를 초과하는 최대 유도 백분율을 나타내며, 이는 각각의 경우에서 10 μM 농도의 내부 기준 화합물에 대한 것이다.
Figure pct00156
Figure pct00157
또한, 본 발명의 화합물을 설치류의 골관절염(OA)의 생체 내 모델인 생물학적 실시예 C)와 D)에 기술된 동물 모델에서 시험할 수 있다.
C) 전방 십자인대 횡단술 및 부분 반월연골 절제술(ACLT-pMx) 후의 랫트에서 관절 불안정성으로 인한 OA
이 모델에서 골관절염은 랫트의 ACLT-pMx 수술을 통해 유도되고, 조직병리학적 관절 손상이 1차 판독치로 수행된다. 이소플루란(3 L/분 O2 중 4% 내지 5%)에 의한 일반적인 마취 하에 랫트의 오른 다리를 면도하고, Cutasept®(Beiersdorf, 독일)로 소독한다. 그런 다음, 다리를 펼친 채, 관절의 내측에서 슬개 주위 피부 절개가 이루어진다. 슬개골을 측 방향으로 탈구시킨 후, 슬개 건의 내측에 있는 관절낭을 절개하여 관절 공간에 접근한다. 전방 십자 인대를 변형된 뾰족하게 만든 고리를 이용하여 횡절개한다("Ohrhebel nach Wagener"; Aesculap, #　OF 285 R). 그런 다음, 내측 반월을 살살 집어넣고, 반월의 머리 부분(30%)을 Aesculap 마이크로스캘펠을 이용하여 조심스럽게 절제하여 대퇴골과 경골의 연골이 손상되지 않았음을 확인한다. 수술하는 동안, 관절 공간을 0.9% 멸균 식염수로 세척하여 관절로부터 모든 혈액을 제거하고, 조직 건조로 인한 손상을 방지한다. 슬개골의 위치 복원 후, 관절낭을 Safil® 흡수 봉합사(B. Braun Melsungen, 독일)로 마감한다. 피부는 Dafilon® 3/0 봉합사(B. Braun Melsungen, 독일)로 마감한다. 수술 후 진통제 치료로 부프레노르핀 염산염이 피하로 제공된다(0.06 mg/kg).
시험 화합물로의 치료는 수술 후 7일에 개시된다. 동물에게는 50 μl의 매개체에 현탁시킨 시험 화합물 0.1 내지 1 mg/관절을 최대 1주일 간격으로 수술한 무릎 관절에 관절 내 주사하고, 대조군 동물에는 50 μl의 매개체를 주사한다. 수술 후 28일에 조직학 및 조직병리학적 분석을 위해 모든 동물을 희생시키며, 조직병리학적 분석은 생물학적 실시예 D)에서 기술된 바와 같이 수행된다.
D) Dunkin Hartley 기니피그에서의 자발적 OA 모델
이 모델에서는, 조직학적 및 생체화학적 변화가 인간의 OA를 닮아서 자발적인 OA의 동물 모델을 위하여 널리 사용되는 계통인 HsdDhl:DH 계통(A. M. Bendele et al., Arthritis Rheum. 1988, 31, 561-565)의 Dunkin Hartley 기니피그(Harlan Laboratories, 네덜란드)가 6개월령에 이용된다. 조직학적 변화는 약 3개월령에 시작되며 질환 중증도는 나이에 따라 증가함이 알려져 있다(P. A. Jimenez et al., Lab. Anim. Sci. 1997, 47, 598-601]). 따라서, 이 모델에서의 치료 개시는 6개월령이고, 동물이 최소 12개월령에 이를 때까지 계속된다.
동물에게는 100 μl의 매개체에 현탁시킨 시험 화합물 0.1 내지 3 mg/관절을 최대 1주일 간격으로 오른쪽 무릎 관절에 관절 내 주사하고, 대조군 동물에는 100 μl의 매개체를 주사한다. 최소 6개월의 치료 후, 조직학 및 조직병리학적 분석을 위해 모든 동물을 희생시킨다.
실시예 C) 및 D)에 기술된 시험의 평가는 다음과 같은 방식으로 이루어진다.
조직의 조직학적 처리를 위하여, 동물의 오른쪽 무릎 관절을 대퇴골과 경골의 중간 축에서 절제하고, 조직을 고정시키기 위하여 3일 동안 10% 포르말린에 둔다. 고정 후, 무릎에서 11일 동안 포름산(Immunocal®, Decal Chemical Corp., 미국 뉴욕 주) 중에서 석회질을 제거하고, 조직 처리기 TP 1020®(Leica, 독일)에서 탈수시키고, 파라핀에 포매시킨다. 파라핀 포매된 완전한 무릎을 회전 박편절단기로 7 μm의 두께로 연속하여 절단하고(관상 절편), 절편을 헤마톡실린/에오신(H&E) 또는 사프라닌 O/패스트 그린(SO)으로 염색한다. 각각의 무릎에 대해, 무릎 관절의 4개의 하위 영역(내측 또는 외측 경골 또는 대퇴골)이 한정된다. 각각의 하위 영역으로부터 가장 중증의 손상을 나타내는 5개 절편을 선택하고 치료에 대해 맹검 처리된 두 명의 관찰자가 수정된 맨킨 스코어를 이용하여 평가한다.
Zeiss AxioScanner®를 이용하여 전체 무릎 관절의 조직학적 H&E-염색된 관상 절편 및 SO-염색된 관상 절편으로부터 디지털 영상을 찍는다. tif 파일로의 전환 및 디지털 영상 분석 소프트웨어 Visiopharm Integrator System(VIS; Version Nr. 3.0.15.0; Visiopharm, 덴마크)으로의 전송 후, 연골 조직, 연골세포, SO-염색된 연골 영역 및 연골하골을 나눈다. 관심 부위(ROI)로서 가장 영향을 많이 받은 연골 영역을 아우르는 1.2 x 0.5 mm의 사각형과 경골내측 고원부의 밑에 있는 연골하골을 선택한다. 그런 다음, 연골 파괴 및 연골하골 경화증의 정도를 다음의 파라미터를 측정하여 정량화한다: 소섬유 형성 지수(FI; 연골 표면 굴곡 길이로 나눈 관심 부위(박스)의 폭, 즉, 연골 표면의 울퉁불퉁함의 척도); 연골 면적; 연골세포 수(잔여 연골 면적당 세포 수); 잔여 연골세포의 절대 수; 프로테오글리칸을 함유하는(SO-염색된) 연골 면적; 연골 하 고형 골 영역.
데이터의 통계적 분석을 위하여, 결과를 중앙값, 사분위수 및 완전한 데이터 범위(조직병리학적 점수 체계) 또는 평균 ± SEM(조직형태계측)으로 제공한다. 조직형태계측으로 평가된 관절 병리학에 대한 화합물의 영향의 통계학적 유의도는 일원분산분석에 이어, 매개체 치료군에 대한 다중 비교를 위한 던넷 검정으로 결정된다. 크러스컬-월리스 검정 및 매개체 치료군에 대한 던 검정에 의한 다중 비교를 반정량적 조직병리학 점수에 적용한다. Everstat 소프트웨어 v5.0 인터페이스를 통한 SAS® v8.2를 통계적 분석에 사용한다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
    [화학식 I]
    Figure pct00158

    (상기 화학식에서
    A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
    E는 직접적인 결합 또는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R7-O-C(O)- 및 R8-N(R9)-C(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7, R8, R9, R20, R22, R25, R31, R33, R34 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 내지 7원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 또는 두 개의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
    R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 불포화이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O-, 시아노, R33-N(R34)- 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Het은 단일고리, 4원 내지 7원, 포화 헤테로고리 기로, N, N(R40), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있고;
    다만, 화학식 I의 화합물은 8-페닐-9H-피리도[3,4-b]인돌이 아님).
  2. 제1항에 있어서,
    A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
    E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1, R3, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R20, R22, R25, R31 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C3)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
    R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 불포화이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Het은 단일고리, 4원 내지 6원, 포화 헤테로고리 기로, N, N(R40) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 페닐 및, N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
    E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 수소, (C1-C4)-알킬 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C7)-시클로알킬, Het, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 불소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R20, R22, R25, R31 및 R40은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고, 기 A의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 두 개의 기 R21은, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 단일-불포화 고리를 형성할 수 있는데, 이 고리는 N(R22) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, (C1-C3)-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
    R30은 단일고리 또는 두고리 3원 내지 10원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, 옥소 및 (C1-C4)-알킬-O-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Het은 단일고리, 4원 내지 6원, 포화 헤테로고리 기로, N(R40) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 불소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 모든 숫자 m은 서로 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
    모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    A는 페닐 및, N, N(R20) 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며 고리 탄소 원자를 통해 결합된 단일고리의 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
    E는 직접적인 결합 또는 1 내지 4개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0 또는 1개의 사슬 구성원은 N(R25) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 수소 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C5)-시클로알킬 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 이때, 모든 시클로알킬 기는 비치환되거나 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C2)-알킬로 치환되고;
    R20, R25 및 R31은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소, C1-알킬 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나의 기 C(R26)(R27)에서, 동일한 탄소 원자에 함께 결합된 기 R26 및 R27은 옥소일 수 있고;
    R30은 단일고리 3원 내지 6원 또는 두고리 9원 또는 10원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
    R32는 할로겐, (C1-C3)-알킬, 하이드록시 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Het은 단일고리, 4원 또는 5원, 포화 헤테로고리 기로, O인 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C3)-알킬로 치환되고;
    모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    A는 페닐 및 방향족 헤테로고리 기인 피라졸릴 및 피리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 페닐 및 헤테로고리 기는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되고;
    E는 직접적인 결합 또는 1 내지 3개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0 또는 1개의 사슬 구성원은 O인 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 수소 및 R30으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R4은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R6은 수소이고;
    R5는 할로겐 및 (C1-C2)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C5)-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 비치환되거나 (C3-C5)-시클로알킬 및 Het으로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
    R21은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬-O- 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 수소, 불소 및 C1-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R30은 단일고리 3원 내지 6원 고리로서, 이는 포화 또는 방향족이며, N, N(R31) 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32로 치환되고;
    R31은 수소 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R32는 할로겐 및 (C1-C3)-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Het은 단일고리, 4원 또는 5원, 포화 헤테로고리 기로, O인 1개의 헤테로 고리 구성원을 포함하고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 (C1-C3)-알킬로 치환되고;
    모든 알킬 기는, 알킬 기 상에 존재할 수 있는 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 1개 이상의 불소 치환기로 치환될 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
    E는 직접적인 결합이고;
    G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환되는 페닐이고;
    E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 R30인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
    E는 직접적인 결합이고;
    G는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 N, N(R20), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로고리 구성원을 포함하며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 비치환되거나 고리 탄소 원자 상에서 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21로 치환된, 단일고리 또는 두고리의 5원 내지 10원 방향족 헤테로고리 기이고;
    E는 1 내지 5개의 사슬 구성원으로 구성된 사슬로, 이 중에서 0, 1 또는 2개의 사슬 구성원은 N(R25), O 및 S(O)m으로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원이고, 나머지 사슬 구성원은 동일하거나 상이한 기 C(R26)(R27)이고;
    G는 R30인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    2-(4-[6-클로로-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일]피라졸-1-일)에탄올,
    6-클로로-1-메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-브로모-9-에틸-1,3-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,9-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-6-카보니트릴,
    6-클로로-1-메틸-8-[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-1,5-디메틸-8-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]피리딘,
    6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌, 6-클로로-8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-9-에틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    8-(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-1,6-디메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-(4-클로로-페닐)-9-에틸-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-크로만-6-일-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-8-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    4-(6-클로로-1-메틸-9H-피리도[3,4-b]인돌-8-일)-피리딘-2-일아민,
    6-클로로-1-메틸-8-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-클로로-9-에틸-1-메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌,
    6-브로모-9-에틸-1-메틸-8-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-9H-피리도[3,4-b]인돌, 및
    6-클로로-9-시클로프로필메틸-8-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피리도[3,4-b]인돌
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로,
    Figure pct00159

    이 방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 이때, 화학식 II 및 III의 화합물의 A, E, G, R1 내지 R6 및 R10은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같거나, 기능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기의 형태로 존재하며, 화학식 II의 화합물의 X 기는 이탈기이고, 화학식 III의 화합물의 Y 기는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 두 개의 Y 기는, 그것들이 결합되는 -O-B-O- 모이어티와 함께, 포화 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 이 고리는 -O-B-O- 모이어티 이외에도 고리 원자로서 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함하며, 비치환되거나 1개 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기로 치환되는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 연골 발생 또는 연골 형성의 자극인자 또는 SOX 전사 인자의 유도인자로서 사용하기 위한, 또는 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 연골 발생 또는 연골 형성을 자극하거나 SOX 전사 인자를 유도하기 위한 의약의 제조를 위한, 또는 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 섬유증, 염증성 과정 또는 통증의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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