WO2007062595A1 - Hyaluronate de bismuth, procédé de préparation et utilisation de celui-ci - Google Patents

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WO2007062595A1
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hyaluronate
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bismuth
hyaluronic acid
salt
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Peixue Ling
Yanli He
Jianying Chen
Jie Liu
Tianmin Zhang
Xueping Guo
Yan Jin
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Peixue Ling
Yanli He
Jianying Chen
Jie Liu
Tianmin Zhang
Xueping Guo
Yan Jin
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    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Definitions

  • Hyaluronic acid bismuth and preparation method and application thereof
  • the present invention belongs to the field of medicine, and relates to a hyaluronate salt and a preparation method thereof, and to the use thereof in the preparation of a medicament for preventing and treating gastrointestinal diseases and health care products.
  • Hyaluronic acid is also known as hyal acid (hya luronic ac id, hereinafter referred to as HA).
  • HA is a macromolecular chain polysaccharide composed of D-glucuronic acid and acetyl glucosamine, which has a regular repeating composition.
  • the molecular weight ranges from tens of thousands to several million. It has good lubricity, viscoelasticity and non- Immunogenicity and high moisture retention.
  • commercial HA is derived from automatic material extraction or bacterial fermentation preparation, and is mainly applied in the form of sodium salt for clinical treatment (mainly in ophthalmology, orthopedics, skin diseases, post-operative anti-adhesion, etc.) and cosmetics.
  • the preparation and use of potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium, silver and gold salts of hyaluronic acid have been disclosed in a number of patents.
  • Hyaluronic acid with ions of Group 3 metals of the 4th cycle of the Periodic Table of the Elements, such as transparent zinc silicate and cobalt hyaluronate, has been shown to be effective against skin ulcers and acne (WO9010020).
  • Zinc hyaluronate also has significant gastric protective activity and can be used to prevent and treat peptic ulcer (CN1126548).
  • hyaluronate strontium salts (complexes) and their preparation and use have not been reported in the literature.
  • Gastrointestinal diseases include chronic gastritis, peptic ulcer, functional dyspepsia and gastric cancer, among which peptic ulcer is a highly diseased species that seriously plagues the health of modern people. According to China's epidemiological survey, 10% of the population have suffered from this disease in their lifetime, and the age of onset is the highest in young adults (about 70% from 20 to 50 years old). The pathogenesis of peptic ulcer is complicated, and it has not yet been fully elucidated. It summarizes the basic principle of gastrointestinal local mucosal damage (ulcerative) and mucosal protection (mucosal barrier) factors imbalance, when the damage factor is enhanced or the protective factor is weakened. , there is an ulcer. New findings in recent years suggest that the occurrence of human peptic ulcer and infection of the pyloric auger Related to bacteria.
  • Mucosal protective agents are a class of substances that are film-forming and acid-resistant and can block gastric acid and pepsin from passing through the mucosa. Including sucralfate, bismuth compounds and prostaglandin derivatives. Because of its high affinity with sulfur, oxygen and nitrogen, the ruthenium compound has strong binding ability to metallothionein, mucosal glycoprotein, enzyme and peptide, and it has been tested to show that it can effectively inhibit Helicobacter pylori. Growth, so tincture is the most commonly used type of mucosal protective agent.
  • Biological macromolecular tinctures such as colloidal pectin, have strong adhesion selectivity, that is, special affinity for gastrointestinal ulcer surface and inflammatory surface, gastric and duodenal ulcer, chronic superficial gastritis, chronic atrophy
  • the curative effect of diseases such as gastritis and gastrointestinal bleeding is significantly higher than that of other small molecule tinctures.
  • HA is a macromolecular biomucopolysaccharide inherent in animals. Its structure is free of species and has good viscoelasticity, lubricity and film formation. Current research indicates that HA is involved in a variety of cellular activities and physiological processes such as cell migration and differentiation, wound healing, cancer cell migration, effects on growth factors, embryogenesis and development, and inflammation.
  • An object of the present invention is to provide an elixir which can be used for the preparation of a medicament for preventing or treating gastrointestinal diseases, or a preparation method thereof, which is a hyaluronic acid bismuth salt. It has been proved by preliminary animal experiments that the use of bismuth hyaluronate for the treatment of gastrointestinal ulcers is better than that of colloidal pectin.
  • the present invention provides a bismuth hyaluronate salt on the one hand, wherein the hydrazine content in the dried product is 0.5% ⁇ 40%, preferably 15% ⁇ 35 %, and the uronic acid content is 20% ⁇ 45 %, preferably 20% ⁇ 35 %.
  • the present invention provides, in a second aspect, a method of preparing the bismuth hyaluronate of the present invention, comprising the steps of:
  • step 4 adding ethanol to the solution obtained in step 3, precipitating, separating the solid and the liquid;
  • the cerium salt which may be used includes, but not limited to, cerium nitrate, cerium hydroxide, cerium chloride, cerium oxide, and the like;
  • the polyol which may be used includes, but not limited to, sorbitol. , mannitol, glycerol, etc.;
  • the soluble hyaluronate salt that can be used includes, but is not limited to, inorganic salts thereof, such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, zinc hyaluronate, etc., and organic salts thereof , such as the quaternary ammonium benefit of transparent shield acid.
  • acetone or methanol may be used instead of ethanol for precipitation, desalting, and dehydration.
  • the yttrium hyaluronate prepared by the method of the invention has high purity and less impurity content.
  • Hyaluronate is a complex formed by the biomacromolecules HA and Bi 3+ , and Bi 3+ can form a coordination bond with a number of 3 to 10 with 0 and N elements.
  • the hyaluronate of the invention has good biocompatibility and film forming property, and can form a high viscosity sol in the artificial gastric juice and the artificial intestinal juice, and serves as a protective layer of the gastrointestinal mucosa, which can avoid food, stomach acid and digestive enzymes. And some drugs stimulate the damaged mucous membrane and promote ulcer healing. Since HA has a tendency to directional aggregation at the site of inflammation and injury and a certain anti-inflammatory activity, hyaluronic acid bismuth is more effective in preventing and treating gastrointestinal diseases than similar products.
  • the present invention provides, in the third aspect, the use of yttrium hyaluronate according to the present invention for the preparation of a medicament and a health care product for preventing and treating gastrointestinal diseases.
  • the hyaluronan of the present invention can be directly orally administered alone for the prevention and treatment of gastrointestinal inflammation and gastrointestinal ulcers, and can also be combined with other functional ingredients such as other active agents for preventing and treating gastrointestinal diseases, and A combination of commonly used excipients, which is suitable for oral administration of pharmaceutical preparations or health foods such as tablets, pills, capsules, granules, syrups, gels, solutions or suspensions, orally for the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, including chronic gastritis , peptic ulcer, functional dyspepsia and gastric cancer, to relieve pain, diarrhea and dyspepsia, protect the mucosa of the digestive tract, promote ulcer mucosal regeneration and ulcer healing, reduce inflammation and other purposes.
  • FT-IR infrared absorption spectrum
  • the precipitate was thoroughly washed with an 80% aqueous solution of ethanol, finally dehydrated with absolute ethanol, and dried under reduced pressure at 35 ° C to 40 ° C to obtain a finished product.
  • the finished product was determined to have a uronic acid content of 27.9% (W/W) and a cerium content of 30.7% (W/W).
  • the precipitate was thoroughly washed with an 80% aqueous solution of ethanol, finally dehydrated with absolute ethanol, and dried at 35 ° C to 40 ° C under reduced pressure to obtain a finished product.
  • the finished product was determined to have a uronic acid content of 30.1% (W/W) and a cerium content of 26.3% (W/W) on a dry basis.
  • the precipitate was thoroughly washed with 70% to 80% aqueous acetone solution, finally dehydrated with acetone, and dried under reduced pressure at 35 ° C to 40 ° C to obtain a finished product.
  • the finished product was determined to have a uronic acid content of 34.7 % (W) and a cerium content of 16.9% (WW) on a dry basis.
  • bismuth hyaluronate is a complex formed by the biomacromolecules HA and Bi 3+ .
  • HA itself is a mixture, and Bi 3+ can form a coordination bond with a number of 3 to 10 with the 0 and N elements therein.
  • CBS colloidal bismuth subcitrate
  • FT-IR analytical instrument: Nicolet NEXUS 470 FT-IR Spectrometer
  • reaction raw material i.e., sodium hyaluronate
  • product i.e., the hyaluronate of the present invention
  • the uronic acid content given in the above examples represents the amount of hyaluronic acid
  • the cerium content represents the amount of cerium element which forms a coordination with the 0, N element or the like in the hyaluronic acid molecule.
  • Table 1 FT-IR analysis data of sodium hyaluronate and barium hyaluronate
  • the negative control was distilled water
  • the positive control was colloidal pectin ⁇ raw material drug
  • the test sample was bismuth hyaluronate (uronic acid) prepared according to Example 1 of the present invention.
  • the content is 27.9%, the content is 30.7 %) and the sodium hyaluronate raw material (average molecular weight 910,000, uronic acid content 38.9 %).
  • the rats were intragastrically administered once a day, about 10 ml each time, and the animals were sacrificed 10 days after continuous administration.
  • the stomach was taken and fixed with formaldehyde solution. After dissection, the size of the gastric mucosal ulcer surface was measured under a microscope, and the maximum longitudinal diameter through the ulcer center was measured.
  • the ulcer area was calculated by the following formula: S- ⁇ ( / 2) X (d 2 / 2), and the ulcer inhibition rate was expressed as the percentage difference between the control group and the experimental group.
  • the test results are listed in the table below.
  • Hyaluronic acid bismuth (medium dose) 9 100 4. 98 ⁇ 1. 15 * * * * 68. 30
  • Hyaluronic acid bismuth 50 5. 92 ⁇ 2. 27 * * 62. 32 Sodium hyaluronate 150 10. 25 ⁇ 2. 29 34. 75
  • Negative control (distilled water) 9 - 97. 50 ⁇ 13. 28 - Positive control (colloidal pectin) 7 150 43. 64 ⁇ 9. 55 * * 55. 24 hyaluronic acid bismuth (high dose) 12 150 7. 11 ⁇ 2. 13 * * * * 92. 70
  • Hyaluronic acid bismuth 9 50 26. 54 ⁇ 7. 88 * * * * 72. 78
  • the hyaluronan of the present invention has a statistically significant inhibitory effect on acetic acid and acidified ethanol-induced gastric ulcer in rats, and the inhibition rate is significantly higher than that of the positive control colloidal pectin.

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Description

透明质酸铋及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药领域， 涉及透明质酸铋盐及其制备方法和其 在制备预防和治疗胃肠道疾病的药物和保健品方面的应用。
背景技术
透明质酸又称玻璃酸（hya luronic ac id, 以下简称 HA ) 。
HA是由 D-葡糖醛酸和 ^乙酰氨基葡糖组成的双糖单位有规律重 复构成的大分子链状多糖， 分子量从几万到几百万， 具有良好的 润滑性、 黏弹性、 非免疫原性和高度的保湿性。 目前， 商品 HA 来源于自动物提取或细菌发酵制备， 主要以钠盐的形式应用于临 床治疗 （主要在眼科、 骨科、 皮肤病、 手术后防粘连等方面的应 用） 和化妆品中。 透明质酸的钾、 钙、 镁、 铝、 铵、 银和金盐的 制备及其应用已在多项专利中公开。 透明质酸与元素周期表第 4 周期第 3族金属的离子成盐 （络合） ， 如透明盾酸锌和透明质酸 钴， 已证实其对皮肤溃疡、 褥疮有疗效（WO9010020 ) 。 透明质酸 锌还具有显著的胃保护活性， 可用于预防和治疗消化性溃瘍 ( CN1126548 )。 然而， 透明质酸铋盐（复合物）及其制备和应用 还未见文献公开报道。
胃肠道疾病包括慢性胃炎、 消化性溃疡、 功能性消化不良和 胃癌等， 其中消化性溃疡是一种严重困扰现代人身体健康的高发 病种。 据我国流行病学调查表明， 10 %的人群在其一生中患过此 病， 发病年龄以青壮年最高 （20岁 ~ 50岁约占 70 % ) 。 消化性 溃疡的发病机理较为复杂， 至今尚未完全阐明， 概括其基本原理 即胃肠局部黏膜损害 （致溃疡） 因素和黏膜保护 （黏膜屏障） 因 素失衡所致， 当损害因素增强或保护因素削弱时， 就出现了溃疡。 近年来的新发现认为， 人体消化性溃疡的发生与感染幽门螺旋杆 菌有关。
目前公认抗生素、 制酸剂和黏膜保护剂联合用药是治疗消化 性溃疡病的最佳方法， 其中黏膜保护剂是一类具有成膜性和抗酸 性、 能够阻止胃酸和胃蛋白酶通过黏膜的物质， 包括硫糖铝、 铋 化合物和前列腺素衍生物等。 由于铋化合物与硫、 氧、 氮具有较 高的亲和性， 对金属硫蛋白、 黏膜糖蛋白、 酶及肽类有较强的结 合能力， 而且有试猃表明它可有效抑制幽门螺旋杆菌的生长， 因 此铋剂是临床使用最多的一类黏膜保护剂。常用的有枸橼酸铋钾、 次水杨酸铋、 次硝酸铋和胶体果胶铋等。 铋剂的药理作用可归纳 为： 在胃酸条件下产生沉淀， 黏附于胃黏膜表面形成保护层， 保 护胃黏膜 （溃疡面） ， 减少胃的不良刺激， 促进溃疡黏膜再生和 溃疡愈合； 调节分泌作用， 如降低胃蛋白酶的活性、 增加黏蛋白 分泌、 促进黏膜释放 PGE2; 吸附细菌素 （如大肠埃希氏菌产生的 毒素或霍乱弧菌产生的肠毒素） 和对病原性微生物 （幽门螺旋杆 菌） 的直接抗菌活性。
生物大分子铋剂， 如胶体果胶铋以其较强的黏附选择性， 即 对胃肠溃疡面及炎症表面特殊的亲和力， 在胃及十二指肠溃疡、 慢性浅表性胃炎、 慢性萎缩性胃炎、 消化道出血等疾病的治疗中 疗效明显超过其他小分子铋剂。 HA是动物体固有的大分子生物黏 多醣， 其结构无种属区别， 具有良好的黏弹性、 润滑性和成膜性。 目前的研究表明 HA参与了多种细胞活动和生理过程，如细胞的迁 移和分化、 伤口愈合、 癌细胞迁徙， 影响生长因子的作用、 胚胎 形成和发育以及炎症的发生。有试验证实 HA在炎症和损伤部位有 定向聚集的趋势，高分子 HA通过抑制巨噬细胞的功能具有抗炎活 性。 在酸性条件下， HA溶液黏度增加， 形成大分子的网状结构， 呈凝胶状， 具有较强的附着性。 HA的这些特性对于透明质酸铋作 为黏膜保护剂极其有利， 以下的动物试验也证明了透明质酸铋对 乙酸和酸化乙醇致大鼠胃溃疡的抑制率明显高于胶体果胶铋。 发明内容
本发明的目的是提供一种可用于制备预防和治疗胃肠道疾病 的药物或保健食品的铋剂及其制备方法， 这种铋剂即透明质酸铋 盐。 经初步动物试验证明， 透明质酸铋用于治疗胃肠道溃疡疗效 好于胶体果胶铋。
因此， 本发明在笫一方面提供一种透明质酸铋盐， 其特征在 于， 干燥品中铋含量为 0. 5 % ~ 40 % , 优选 15 % ~ 35 %， 糖醛酸 含量为 20 % ~ 45 % , 优选 20 % ~ 35 % 。
本发明在第二方面提供制备本发明的透明质酸铋的方法， 其 包括如下步驟：
①将铋盐溶于含有多元醇的去离子水中；
②将可溶性透明质酸盐溶于去离子水中， 用氢氧化钟溶液将 所得溶液调为碱性；
③将步骤①得到的溶液缓慢滴加到步骤②得到的溶液中， 同 时滴加氢氧化钾溶液维持溶液为碱性， 搅拌反应；
④在步骤③得到的溶液中加入乙醇， 沉淀， 分离固体和液体；
⑤用乙醇冲洗步骤④得到的固体沉淀， 脱盐， 脱水， 收集沉 淀， 常规减压干燥制得成品。
在上述透明质酸铋的制备方法中， 可以使用的所述铋盐包括 但不限于硝酸铋、 氢氧化铋、 氯化铋和氧化铋等； 可以使用的所 述多元醇包括但不限于山梨醇、 甘露醇和甘油等； 可以使用的所 述可溶性透明质酸盐包括但不限于其无机盐， 如透明质酸钠、 透 明质酸钾、 透明质酸钙和透明质酸锌等， 和其有机盐， 如透明盾 酸的季铵益等。
在上述透明质酸铋的制备方法中， 步驟④和⑤中可以使用丙 酮或甲醇代替乙醇进行沉淀、 脱盐、 脱水。 采用本发明方法制备生产的透明质酸铋， 产品純度较高、 杂 质含量较少。透明质酸铋是一种由生物大分子 HA和 Bi3+形成的配 合物， Bi3+可与 0、 N元素形成数目为 3 ~ 10的配位键。 本领域技 术人员将理解认识到， 改变铋盐与透明质酸之间的反应比例， 可 以得到铋含量不同的透明质酸配合物。 在本发明的具体实施方案 中， 通过调节反应物的比例， 可以得到铋含量为 0. 5 % ~ 40 %的 产品， 优选其中铋含量为 15 % - 35 % , 而且这样的改变和比例调 节完全在本领域技术人员能力和判断水平范围之内
本发明的透明质酸铋具有良好的生物相容性和成膜性， 在人 工胃液和人工肠液中均可形成高黏度溶胶， 作为胃肠道黏膜的保 护层， 可避免食物、 胃酸、 消化酶以及某些药物对受损黏膜的刺 激，促进溃疡愈合。 由于 HA具有在炎症和损伤部位定向聚集的趋 势和一定的抗炎活性， 与同类产品相比， 透明质酸铋预防和治疗 胃肠道疾病的效果更加显著。 由此， 本发明在笫三方面提供根据 本发明的透明质酸铋在制备预防和治疗胃肠道疾病的药物和保健 品方面的应用。
本发明的透明质酸铋可以单独直接口服用于胃肠道炎症和胃 肠道溃疡的预防和治疗， 也可以与其它功能成分， 如用于预防和 治疗胃肠道疾病的其它活性剂， 以及常用辅料组合， 制成适于口 服的片、 丸、 胶嚢、 颗粒、 糖浆、 凝胶、 溶液或混悬液等药物制 剂或保健食品， 口服用于预防和治疗胃肠道疾病， 包括慢性胃炎、 消化性溃疡、 功能性消化不良和胃癌等， 达到减轻疼痛、 腹泻和 消化不良等症状， 保护消化道黏膜、 促进溃疡黏膜再生和溃疡愈 合、 减少炎症发生等目的。
附图说明
图 1 是透明质酸钠和本发明的透明质酸铋的红外吸收光谱 ( FT-IR ) ， 其中 A为透明质酸钠， B为本发明的透明质酸铋。 具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明， 这些实施例只用于解释 例示目的， 而无意限制本发明的范围。
制备实施例 1
将 100克透明质酸钠 （平均分子量 109万） 分散于 5升去离 子水中， 搅拌溶解， 滴加 10%氢氧化钾溶液调 pH值为 10 ~ 12。 另取 133克硝酸铋 [Bi(N03)3，5H20]和 250克甘霽醇， 加入 5升去 离子水中， 搅拌溶解后緩慢加入上述透明质酸钠碱性溶液， 同时 滴加 10%氢氧化钾溶液维持反应液 pH值在 12左右， 并搅拌反应 物。 反应完毕加入 3倍（V/V) 乙醇， 搅拌， 沉淀。 用 80%乙醇 水溶液充分洗涤沉淀， 最后用无水乙醇脱水， 35°C ~ 40°C减压干 燥， 得成品。 成品经测定， 按干燥品计， 糖醛酸含量为 27.9% (W/W) ， 铋含量为 30.7% (W/W) 。
制备实施例 2
将 100克透明质酸钠（平均分子量 141万）]分散于 5升去离 子水中， 搅拌溶解， 滴加 10%氢氧化钾溶液调 pH值为 10 ~ 12。 另取 121克硝酸铋 [Bi(N03) 3.5H20]和 240克山梨醇，搅拌下加入 5 升去离子水中， 溶解后緩慢加入上述透明质酸钠碱性溶液， 同 时滴加 10%氢氧化钾溶液维持反应液 pH值在 12左右， 并搅拌反 应物。 反应完毕加入 3~4倍乙醇（V/V) , 搅拌， 沉淀。 用 80% 乙醇水溶液充分洗涤沉淀， 最后用无水乙醇脱水， 35°C~40°C减 压干燥， 得成品。 成品经测定， 按干燥品计， 糖醛酸含量为 30.1 % (W/W) , 铋含量为 26.3% (W/W) 。
制备实施例 3
将 100克透明质酸钠 （平均分子量 75万） ]分散于 5升去离 子水中， 搅拌溶解， 滴加 10%氢氧化钟溶液调 pH值为 10 ~ I2。 另取 35克氢氧化铋 [Bi (0H)3]加入 5升含 60克甘油的水溶液，搅 拌下緩慢加入上述透明质酸碱性溶液， 同时滴加 10%氢氧化鉀维 持反应液 pH值在 12左右， 并搅拌反应物。 反应完毕加入 2~ 3 倍（V/V) 丙酮， 沉淀。 用 70% ~ 80%丙酮水溶液充分洗涤沉淀， 最后用丙酮脱水， 35°C ~ 40°C减压干燥， 得成品。 成品经测定， 按干燥品计，糖醛酸含量为 34.7 %( W),铋含量为 16.9%(WW)。
如上所述，透明质酸铋是一种由生物大分子 HA和 Bi3+形成的 配合物。 HA本身是一种混合物， Bi3+可与其中的 0、 N元素形成数 目为 3~ 10的配位键。 在现有的条件下， 尚不能对透明质酸铋的 确切结构进行确证。 以用于临床多年的次枸橼酸铋 ( colloidal bismuth subcitrate, CBS)为例， 其结构至今尚未确证（ Abrams MJ和 Murrer BA. , Metal compounds in therapy and diagnosis. Science, 1993; 261: 725 - 730; I. Bertini, H. B. Gray & J. S. Valentine, Eds. METALS IN MEDICINE. In press: Biological Inorganic Chemistry: Structure & Reactivity. University- Science Books, Mill Valley, CA, Publ.； 中华人民共和国药 典 2005年版二部）。 发明人对反应原料（即透明质酸钠）和产物 (即本发明的透明质酸铋） 进行了 FT- IR (分析仪器： Nicolet NEXUS 470 FT-IR Spectrometer ) ， 结果见附图 1。 通过吸收峰 位的变化，可确定透明质酸铋中配位键的形成（见附图及下表 1 )。 以上实施例中给出的糖醛酸含量代表的是透明质酸的量， 铋含量 代表的是与透明质酸分子中 0、 N元素等形成配位的铋元素的量。 表 1 透明质酸钠和透明质酸铋的 FT- IR分析数据
振动模式 HA吸收峰位 /cm—1 透明质酸 lit吸收峰位 1 cm"1
VOH 3384.57 3276.62
Vc-o 1614.94
Vc-N 1047.06 1032.65 试验实施例
根据本发明的透明质酸铋的初步药效学试验结果如下。
1. 透明质酸铋对乙酸致大鼠胃溃疡的保护作用。
选用体重 150 ~ 200g的雌性 Wi s tar大鼠， 参考文献方法〔① 药理实验方法学， 笫 2版. 北京： 人民卫生出版社， 1991 ; 1158 - 1160。 ②中华人民共和国卫生部药政局， 新药（西药）临床前研究 指导原则汇编（药学、 药理学、 毒理学）， 1993; 88 ~ 89〕 制作乙 酸烧灼型胃溃疡模型。 在乙醚麻醉的大鼠胃体浆膜面直径 5mm的 范围，用 0. 2ml冰醋酸处理 1. 5min来诱发胃溃瘍。手术次日将动 物随机分为 6组并开始口服给药， 阴性对照为蒸馏水， 阳性对照 为胶体果胶铋原料药， 试验样品为按本发明实施例 1制备的透明 质酸铋（糖醛酸含量为 27. 9 %， 叙、含量为 30. 7 % )和透明质酸钠 原料（平均分子量 91万， 糖醛酸含量 38. 9 % ) 。 大鼠每天灌胃 一次， 每次约 10ml , 连续给药 10天后处死动物， 取胃， 用甲醛 溶液固定， 解剖后， 在显微镜下测量胃黏膜溃疡面的大小， 测量 通过溃疡中心的最大纵径（ ）和最大横径（d2 ) , 用下列公式计 算溃疡面积： S-πχ ( / 2) X (d2 / 2)， 溃疡抑制率以对照组与实验 组的差值百分数表示。 试验结果列于下表。
表 2 透明质酸铋对乙酸致大鼠胃溃疡的保护作用
«i 动物数 ~~~ « 溃疡面积 （ ±s ) 溃癌抑制率
(只） （ mg/kg ) m ( % ) 阴性对照（蒸馏水） 15. 71±2. 20
阳性对照 (胶体果胶铋） 150 7. 15±2. 03 * 54. 48 透明质酸铋（高剂量） 150 4. 05±1. 62 * * * 74. 22
厶 △
透明质酸铋（中剂量） 9 100 4. 98±1. 15 * * * 68. 30
厶
透明质酸铋（低剂量） 50 5. 92±2. 27 * * 62. 32 透明质酸钠 150 10. 25±2. 29 34. 75
*与阴性对照组比较 < 0. 05 * *与阴性对照組比较尸 < 0. 01
* * *与阴性对照组比较尸 < 0. 001
△与阳性对照组比较 7 < 0. 05
Δ Δ与阳性对照組比较尸 < 0. 01
2. 透明质酸铋对盐酸乙醇所致胃黏膜损伤的防治作用 选用体重 150 ~ 200g的雌性 Wi s tar大鼠， 参考文献方法〔中 药药理研究方法学. 北京： 人民卫生出版社， 1994 : 441〕 。 大鼠 禁食不禁水 24h， 随机分组（同上） ， 灌胃给药， 灌药 30min后， 每只大鼠分别灌服盐酸乙醇（50ral无水乙醇和 1ml 浓盐酸的混合 物）， 剂量为 0. 5ml八 00g体重， 酸化乙醇处理 lh后将动物处死， 摘取胃， 甲醛固定后沿胃大弯剪开胃壁， 洗涤后观察胃黏膜损伤 情况。 测量条索状出血损伤的长度， 结果屮见下表。
表 3 胃对盐酸乙醇所致大鼠胃黏膜损伤的防治作用 组别 动物数 剂量 损伤长度 （i ±s ) 溃疡抑制率
(只 ） ( mg/kg ) ( ram ) ( % ) 阴性对照 （蒸馏水） 9 - 97. 50±13. 28 - 阳性对照（胶体果胶铋） 7 150 43. 64±9. 55 * * 55. 24 透明质酸铋 （高剂量） 12 150 7. 11±2. 13 * * * 92. 70
Δ △ △
透明质酸铋 （中剂量） 10 100 92. 93
△ Δ Δ
透明质酸铋 （低剂量） 9 50 26. 54±7. 88 * * * 72. 78
Δ 厶
透明质酸钠 8 150 50. 54±11. 98 * 48. 16
* 与阴性对照组比较尸 < 0. 05
* *与阴性对照组比较 < 0. 01
* * *与阴性对照组比较尸 < 0. 001
△与阳性对照组比较 < 0. 05
△ Δ与阳性对照组比较尸 < 0. 01
厶△△与阳性对照组比较 P < 0. 001 以上结果表明， 本发明的透明质酸铋对乙酸和酸化乙醇致大 鼠胃溃疡具有统计学显著的抑制作用， 并且抑制率显箸高于阳性 对照胶体果胶铋。

Claims

权 利 要 求 书
1. 透明质酸铋， 其特征是干燥品中铋含量为 0. 5 % - 40 % ,糖 醛酸含量为 20 % ~ 45 % 。
2. 权利要求 1 所述的透明质酸铋， 其特征是干燥品中铋含量 为 15 % ~ 35 %， 糖醛酸含量为 20 % ~ 35 % 。
3. 权利要求 1或 2所述透明质酸 ¼的制备方法， 包括以下步 骤：
① 将铋盐溶于含有多元醇的去离子水中；
② 将可溶性透明质酸盐溶于去离子水中，用氢氧化钟溶液 将所得溶液调为碱性；
③ 将步骤①得到的溶液緩慢滴加到步驟②得到的溶液中， 同时滴加氢氧化鉀溶液维持溶液为碱性， 搅拌反应；
.④ 在步骤③得到的溶液中加入乙醇，沉淀， 分离固体和液 体；
⑤ 用乙醇沖洗步骤④得到的固体沉淀， 脱盐， 脱水， 收集 沉淀， 常规减压干燥制得成品。
4. 权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述的步骤 ①中， 所述铋盐为硝酸铋、 氢氧化铋、 氯化 ¼或氧化铋。
5. 权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述的步骤
①中， 所述多元醇为山梨醇、 甘露醇或甘油。
6. 权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述的步骤
②中， 所述可溶性透明质酸盐为其无机盐或其有机盐。
7. 权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述的步骤 ②中， 所述透明质酸无机盐为透明质酸钠、 透明质酸钾、 透明质 酸钙或透明质酸锌； 所述透明质酸有机盐为透明质酸季铵盐。
8. 权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述步骤④ 和⑤中， 用丙酮或甲醇代替乙醇对反应液进行沉淀、 脱盐、 脱水。
9. 权利要求 1或 2所述的透明盾酸铋用于制备预防和治疗胃 肠道疾病的药物或保健品的用途。
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