JPH06172189A - 胃腸保護複合剤 - Google Patents
胃腸保護複合剤Info
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- JPH06172189A JPH06172189A JP5229695A JP22969593A JPH06172189A JP H06172189 A JPH06172189 A JP H06172189A JP 5229695 A JP5229695 A JP 5229695A JP 22969593 A JP22969593 A JP 22969593A JP H06172189 A JPH06172189 A JP H06172189A
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- cyclodextrin
- antacid
- gastrointestinal
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- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アルミニウム、マグネシウム及びカルシウム
よりなる群より選ばれたカチオン制酸剤ゲスト分子とシ
クロデキストリンホスト分子よりなる胃腸保護剤。 【効果】 シクロデキストリンホスト：制酸剤ゲスト＝
１：１である複合体が最も効果的な胃保護作用を示し
た。
よりなる群より選ばれたカチオン制酸剤ゲスト分子とシ
クロデキストリンホスト分子よりなる胃腸保護剤。 【効果】 シクロデキストリンホスト：制酸剤ゲスト＝
１：１である複合体が最も効果的な胃保護作用を示し
た。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は胃腸障害の治療に用いる
薬剤の組成に関する。特にシクロデキストリンと複合体
となる経口用薬剤の組成に関する。更に本発明は該複合
体組成薬剤が、全く予想されなかった胃腸保護作用を増
強するものであることに関するものである。
薬剤の組成に関する。特にシクロデキストリンと複合体
となる経口用薬剤の組成に関する。更に本発明は該複合
体組成薬剤が、全く予想されなかった胃腸保護作用を増
強するものであることに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】胃腸障害は、ストレスがとり除かれれば
急速に治癒する急性の潰瘍にのみ関連している胃炎によ
る場合が多い。
急速に治癒する急性の潰瘍にのみ関連している胃炎によ
る場合が多い。
【０００３】急性の胃炎は最も多い通常の胃腸障害であ
り、これは過飲、過食が起因する場合が殆どである。こ
の疾病のメカニズムは、正常な胃のバリヤーが損傷を受
け、胃酸（塩酸）が粘膜中の血管を損傷して出血、炎
症、糜爛を起こすことに起因することが判明している。
その治療は通常の制酸剤、例えば重炭酸ソーダ、水酸化
アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウ
ム−水酸化アルミニウムのゲル剤の使用である。
り、これは過飲、過食が起因する場合が殆どである。こ
の疾病のメカニズムは、正常な胃のバリヤーが損傷を受
け、胃酸（塩酸）が粘膜中の血管を損傷して出血、炎
症、糜爛を起こすことに起因することが判明している。
その治療は通常の制酸剤、例えば重炭酸ソーダ、水酸化
アルミニウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウ
ム−水酸化アルミニウムのゲル剤の使用である。
【０００４】潰瘍−胃腸、食道及び小口の損傷−は、多
くの原因によって発生する、例えばアルコール、カフェ
イン、グルコロルチコステロイド類、アスピリン、イン
ドメタシンのような非ステロイド系消炎剤、及びタバコ
のような潰瘍誘発物質の存在下；多分高酸性に起因する
ストレス；異常な体質化学などが原因となって発生す
る。治療は、制酸剤を用いるか、又は重篤な場合は、ス
ルクラルフェート（ｓｕｌｃｒａｌｆａｔｅ）やセトラ
キセート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）塩酸塩のような抗潰瘍
剤を用いる。
くの原因によって発生する、例えばアルコール、カフェ
イン、グルコロルチコステロイド類、アスピリン、イン
ドメタシンのような非ステロイド系消炎剤、及びタバコ
のような潰瘍誘発物質の存在下；多分高酸性に起因する
ストレス；異常な体質化学などが原因となって発生す
る。治療は、制酸剤を用いるか、又は重篤な場合は、ス
ルクラルフェート（ｓｕｌｃｒａｌｆａｔｅ）やセトラ
キセート（ｃｅｔｒａｘａｔｅ）塩酸塩のような抗潰瘍
剤を用いる。
【０００５】制酸剤は胃酸を中和し、そのことによって
胃のｐＨは上昇する。ｐＨが２．３の場合、９０％の酸
が中和され、ｐＨ３．３の場合は９９％の酸が中和され
ることになる。ｐＨが上昇するとペプシンの作用が阻害
される。制酸剤は多分粘膜の層を強くし、食道の括約筋
の緊張を増加させる作用はあるが、通常潰瘍部分を保護
することはない。
胃のｐＨは上昇する。ｐＨが２．３の場合、９０％の酸
が中和され、ｐＨ３．３の場合は９９％の酸が中和され
ることになる。ｐＨが上昇するとペプシンの作用が阻害
される。制酸剤は多分粘膜の層を強くし、食道の括約筋
の緊張を増加させる作用はあるが、通常潰瘍部分を保護
することはない。
【０００６】しかしながら文献には制酸剤が細胞保護剤
であるかどうかということを考えさせるものがある。Ｈ
ｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｒｅ Ａｎｔａｃｉｄｓ Ｃｙ
ｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ，Ｇｕｔ ３０：１４５−７
（１９８９）は、アルミニウム含有化合物、及びビスマ
ス含有化合物が胃粘膜によるプロスタグランジンの合成
を刺激することを示唆しており、又このことは胃粘膜の
防禦に重要なことである。Ｓｚｅｌｅｎｙｉら、Ｒｅｌ
ｅａｓｅ ｏｆ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ＰＧ
Ｅ２ Ｆｒｏｍ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｍａｃｒｏｐｈａ
ｇｅｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｎｔａｃｉｄｓ ａ
ｎｄ Ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
Ａｃｔｉｏｎｓ，１８：３７５−８０（１９８６）；
Ｄｏｍｓｃｈｋｅら、Ａｎｔａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｇａ
ｓｔｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｐｒｏｔｅｏｔｉｏｎ，
Ｓｏａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２１
（Ｓｕｐｐｌ．１２５）：１４５−９（１９８６）；
Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａ
ｉｎｓｔ Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇａｓｔ
ｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ Ａｌｕ
ｍｉｎｕｍ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ−−Ｓｕｃｒａｌｆｅｔｅ，Ａｎｔａｃｉｄｓ，ａｎ
ｄ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｓｕｌｆａｔｅ，Ｓｃａｎｄ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２１（Ｓｕｐｐ
ｌ．１２５）：１５１−３（１９８６）； Ｄｉ Ｊｏ
ｓｅｐｈら、Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ａｌｕｍｉｎｕｍ
Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｆｒｏｍ Ｓｏｌｕ
ｂｉｌｉｚｅｄ Ａｎｔａｃｉｄｓ ＥＸｈｉｂｉｔｓ
Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ａｃｔｉｂｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｔ，Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９６：７３０−５（１９８
９）； Ｂｏｒｅｌｌａら、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｕｌｃｅｒ Ａｃｔｉｖｔｉｅ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔａｃｉｄ Ｍａｇａｌｄｒａ
ｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏ
ｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９（ＩＩ）：７８６
−９（１９８９）， 及びＰｕｇｈら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．
ＥＸＰ．Ｐａｔｈｃｌ．，６９：８３３−８（１９８
８）を参照。
であるかどうかということを考えさせるものがある。Ｈ
ｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｒｅ Ａｎｔａｃｉｄｓ Ｃｙ
ｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ，Ｇｕｔ ３０：１４５−７
（１９８９）は、アルミニウム含有化合物、及びビスマ
ス含有化合物が胃粘膜によるプロスタグランジンの合成
を刺激することを示唆しており、又このことは胃粘膜の
防禦に重要なことである。Ｓｚｅｌｅｎｙｉら、Ｒｅｌ
ｅａｓｅ ｏｆ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ＰＧ
Ｅ２ Ｆｒｏｍ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｍａｃｒｏｐｈａ
ｇｅｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｎｔａｃｉｄｓ ａ
ｎｄ Ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
Ａｃｔｉｏｎｓ，１８：３７５−８０（１９８６）；
Ｄｏｍｓｃｈｋｅら、Ａｎｔａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｇａ
ｓｔｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｐｒｏｔｅｏｔｉｏｎ，
Ｓｏａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２１
（Ｓｕｐｐｌ．１２５）：１４５−９（１９８６）；
Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａ
ｉｎｓｔ Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇａｓｔ
ｒｉｃ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ Ａｌｕ
ｍｉｎｕｍ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ−−Ｓｕｃｒａｌｆｅｔｅ，Ａｎｔａｃｉｄｓ，ａｎ
ｄ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｓｕｌｆａｔｅ，Ｓｃａｎｄ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２１（Ｓｕｐｐ
ｌ．１２５）：１５１−３（１９８６）； Ｄｉ Ｊｏ
ｓｅｐｈら、Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ａｌｕｍｉｎｕｍ
Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｆｒｏｍ Ｓｏｌｕ
ｂｉｌｉｚｅｄ Ａｎｔａｃｉｄｓ ＥＸｈｉｂｉｔｓ
Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ａｃｔｉｂｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｔ，Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９６：７３０−５（１９８
９）； Ｂｏｒｅｌｌａら、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｕｌｃｅｒ Ａｃｔｉｖｔｉｅ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔａｃｉｄ Ｍａｇａｌｄｒａ
ｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏ
ｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９（ＩＩ）：７８６
−９（１９８９）， 及びＰｕｇｈら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．
ＥＸＰ．Ｐａｔｈｃｌ．，６９：８３３−８（１９８
８）を参照。
【０００７】特許文献も又胃腸障害の治療における制酸
剤の役割について言及している。即ち、Ｍｉｒらに付与
された米国特許第４，８５７，３２４号には細胞保護作
用をもった外因的に酸性にした制酸組成について開示し
ている。興味深いものとしては、Ｇｒｅｅｎらに付与さ
れた米国特許第３，５９１，６８０号； ＳＣｏｔｔに
付与された米国特許第３，２５３，９８８号； Ｐｕｅ
ｔｚｅｒらに付与された米国特許第３，１６４，５１９
号； Ｌｉｓｈらに付与された米国特許第３，１５５，
５７６号及びＰｏｌｌｉらに付与された米国特許第３，
５３８，２１４号であり、制酸剤を含有した組成を開示
している。
剤の役割について言及している。即ち、Ｍｉｒらに付与
された米国特許第４，８５７，３２４号には細胞保護作
用をもった外因的に酸性にした制酸組成について開示し
ている。興味深いものとしては、Ｇｒｅｅｎらに付与さ
れた米国特許第３，５９１，６８０号； ＳＣｏｔｔに
付与された米国特許第３，２５３，９８８号； Ｐｕｅ
ｔｚｅｒらに付与された米国特許第３，１６４，５１９
号； Ｌｉｓｈらに付与された米国特許第３，１５５，
５７６号及びＰｏｌｌｉらに付与された米国特許第３，
５３８，２１４号であり、制酸剤を含有した組成を開示
している。
【０００８】Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第４，
０４２，６８５号には水酸化マグネシウム乳剤とデキス
トリンの乾燥混合物を包含する噴射乾燥した製剤につい
て開示されており興味深いものである。
０４２，６８５号には水酸化マグネシウム乳剤とデキス
トリンの乾燥混合物を包含する噴射乾燥した製剤につい
て開示されており興味深いものである。
【０００９】シクロデキストリンはデンプンの環状分解
物であり、６個、７個又は８個のグルコース残基よりな
り、大きな環状分子を構成している。最も重要なシクロ
デキストリンは、６個の無水グルコピラノース単位をも
つα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、７個のグルコ
ピラノース単位をもつβ−シクロデキストリン（β−Ｃ
Ｄ）、及び８個の無水グルコピラノース単位をもつγ−
シクロデキストリン（γ−ＣＤ）である。シクロデキス
トリン誘導体は例えばヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−
メチル）−β−シクロデキストリン（Ｈ−ＤＭｅ−β−
ＣＤ）及びヘプタキス−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン（Ｈ−ＴＭｅ−β−Ｃ
Ｄ）が知られている。
物であり、６個、７個又は８個のグルコース残基よりな
り、大きな環状分子を構成している。最も重要なシクロ
デキストリンは、６個の無水グルコピラノース単位をも
つα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、７個のグルコ
ピラノース単位をもつβ−シクロデキストリン（β−Ｃ
Ｄ）、及び８個の無水グルコピラノース単位をもつγ−
シクロデキストリン（γ−ＣＤ）である。シクロデキス
トリン誘導体は例えばヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−
メチル）−β−シクロデキストリン（Ｈ−ＤＭｅ−β−
ＣＤ）及びヘプタキス−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン（Ｈ−ＴＭｅ−β−Ｃ
Ｄ）が知られている。
【００１０】シクロデキストリンは大きな分子中の空洞
に分子を包み込むことにより、付加化合物−包接化合物
（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ又はｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ）を形成するものであることが知られて
いる。シクロデキストリンは多くの医薬品とそのような
複合体を形成させるのに使用されていることが特許や科
学文献に述べられている。それらの文献としては：イケ
ダら、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ
β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ Ｆｅｎａｍａ
ｔｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３：２０１−８
（１９７５）； クロズミら、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ
Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｏｔｈ
ｅｒ Ｓｌｉｇｈｔｌｙ Ｗａｔｅｒ Ｓｏｌｕｂｌｅ
Ｄｒｕｇｓ Ｗｉｔｈ α− ａｎｄ β−Ｃｙｃｌ
ｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐｏｗｄｅｒｅｄ Ｆｏｒ
ｍ，Ｃｈｅｍ・Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３：３０６
２−８（１９７５）； ナンブら、Ｂｉｏａｖａｉｌａ
ｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒｅｄ Ｉｎｃｌｕｓ
ｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｏ
ｉｄａｌ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕ
ｇｓ Ｗｉｔｈ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎ
Ｒａｂｂｉｔｓ ａｎｄ Ｄｏｇｓ，Ｃｈｅｍ・Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６：２９５２−６（１９７
８）； コイズミら、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ
ｔｈｅ Ｈｙｐｎｏｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ Ｂ
ａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ ｂｙ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ
Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘ
ｔｒｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ・Ｂｕｌｌ．，２８：
３１９−２２（１９８０）；オタギリら、Ｉｍｐｒｏｖ
ｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｓｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｆｌｕｒｂｉ
ｐｒｏｆｅｎ ｂｙβ− ａｎｄ α−Ｃｙｃｌｏｄｅ
ｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｓ，Ａｃｔａ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃｉｃａ，２０：１−１０（１９８
３）； ウケマら、Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄ
ｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒ
ｙ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
ｏｆ Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ ｂｙ Ｉｎｃ１ｕ
ｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｈｅ
ｐｔａｋｉｓ−（２，６−ｄｉ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ）−
β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，７４：８４１−５（１９８５）； ショウ（Ｃｈ
ｏｗ）ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， Ｄｉ
ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｌａｂｉｌ
ｉｔｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ
−β−ＣｙｃｌｏｄｅＸｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｓ
ｙｓｔｅｍ， Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，２
８：９５−１０１（１９８６），及びゼッキイ（Ｚｅｃ
ｃｈｉ）ら、Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｌｅ
ａｓｅ Ｆｒｏｍ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒ
ｍｓ； ＮＳＡＩＤ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
Ｃｏｍｐｌｅｘ， Ｐｒｏｃ．−Ｅｕｒ．Ｃｏｎｇｒ．
Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３
ｒｄ，１：５２６−３１（１９８７）がある。
に分子を包み込むことにより、付加化合物−包接化合物
（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ又はｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ）を形成するものであることが知られて
いる。シクロデキストリンは多くの医薬品とそのような
複合体を形成させるのに使用されていることが特許や科
学文献に述べられている。それらの文献としては：イケ
ダら、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ
β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ Ｆｅｎａｍａ
ｔｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３：２０１−８
（１９７５）； クロズミら、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ
Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｏｔｈ
ｅｒ Ｓｌｉｇｈｔｌｙ Ｗａｔｅｒ Ｓｏｌｕｂｌｅ
Ｄｒｕｇｓ Ｗｉｔｈ α− ａｎｄ β−Ｃｙｃｌ
ｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐｏｗｄｅｒｅｄ Ｆｏｒ
ｍ，Ｃｈｅｍ・Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３：３０６
２−８（１９７５）； ナンブら、Ｂｉｏａｖａｉｌａ
ｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒｅｄ Ｉｎｃｌｕｓ
ｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｅｒｏ
ｉｄａｌ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕ
ｇｓ Ｗｉｔｈ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎ
Ｒａｂｂｉｔｓ ａｎｄ Ｄｏｇｓ，Ｃｈｅｍ・Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６：２９５２−６（１９７
８）； コイズミら、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ
ｔｈｅ Ｈｙｐｎｏｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ Ｂ
ａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ ｂｙ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ
Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ Ｗｉｔｈ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘ
ｔｒｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ・Ｂｕｌｌ．，２８：
３１９−２２（１９８０）；オタギリら、Ｉｍｐｒｏｖ
ｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｓｏｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｆｌｕｒｂｉ
ｐｒｏｆｅｎ ｂｙβ− ａｎｄ α−Ｃｙｃｌｏｄｅ
ｘｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｓ，Ａｃｔａ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃｉｃａ，２０：１−１０（１９８
３）； ウケマら、Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄ
ｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒ
ｙ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
ｏｆ Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ ｂｙ Ｉｎｃ１ｕ
ｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｈｅ
ｐｔａｋｉｓ−（２，６−ｄｉ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ）−
β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，７４：８４１−５（１９８５）； ショウ（Ｃｈ
ｏｗ）ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， Ｄｉ
ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏａｖａｌａｂｉｌ
ｉｔｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ
−β−ＣｙｃｌｏｄｅＸｔｒｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｓ
ｙｓｔｅｍ， Ｉｎｔｌ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．，２
８：９５−１０１（１９８６），及びゼッキイ（Ｚｅｃ
ｃｈｉ）ら、Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｌｅ
ａｓｅ Ｆｒｏｍ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒ
ｍｓ； ＮＳＡＩＤ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
Ｃｏｍｐｌｅｘ， Ｐｒｏｃ．−Ｅｕｒ．Ｃｏｎｇｒ．
Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３
ｒｄ，１：５２６−３１（１９８７）がある。
【００１１】更に興味ある特許としては、ノグラディ
（Ｎｏｇｒａｄｉ）らに付与された米国特許第４，５９
９，３２７号にはジベンゾ〔ｂｄ〕ピラン誘導体とＣＤ
との複合体が開示されており；ウエンカマ（Ｕｅｎｋａ
ｍａ）らに付与された米国特許第４，５６５，８０７号
にはピルプロフエン−ＣＤ複合体が開示され；ヨシクミ
らに付与された米国特許第４，４５１，４５７号には腸
内のビフィドバクテリアの増殖を助長するためのシクロ
デキストリンの使用が開示されており又日本特許第５６
−４６８３７号（１９８１）にはイブプロフエンを包接
した化合物の製造法が開示されている特許である。
（Ｎｏｇｒａｄｉ）らに付与された米国特許第４，５９
９，３２７号にはジベンゾ〔ｂｄ〕ピラン誘導体とＣＤ
との複合体が開示されており；ウエンカマ（Ｕｅｎｋａ
ｍａ）らに付与された米国特許第４，５６５，８０７号
にはピルプロフエン−ＣＤ複合体が開示され；ヨシクミ
らに付与された米国特許第４，４５１，４５７号には腸
内のビフィドバクテリアの増殖を助長するためのシクロ
デキストリンの使用が開示されており又日本特許第５６
−４６８３７号（１９８１）にはイブプロフエンを包接
した化合物の製造法が開示されている特許である。
【００１２】ピタ（Ｐｉｔｈａ）に付与された米国特許
第４，７２７，０６４号には、本質的に水溶姓の低い薬
剤と無定形の水溶性シクロデキストリンを基本的に含有
する薬理学的な製剤法を開示している。シクロデキスト
リンは例えばプロピレンオキシド、グリシドール、ヨー
ドアセトアミド、クロロアセテート又はジエチルアミノ
エチルクロリドで非選択的なアルキル化によって多くの
シクロデキストリン誘導体の混合物を無定形物質として
製造される。シクロデキストリン誘導体の無定形である
ことの特性は、該反応によって得られる化合物の多様姓
によるものである。
第４，７２７，０６４号には、本質的に水溶姓の低い薬
剤と無定形の水溶性シクロデキストリンを基本的に含有
する薬理学的な製剤法を開示している。シクロデキスト
リンは例えばプロピレンオキシド、グリシドール、ヨー
ドアセトアミド、クロロアセテート又はジエチルアミノ
エチルクロリドで非選択的なアルキル化によって多くの
シクロデキストリン誘導体の混合物を無定形物質として
製造される。シクロデキストリン誘導体の無定形である
ことの特性は、該反応によって得られる化合物の多様姓
によるものである。
【００１３】ピタ（Ｐｉｔｈａ）によると、該組成は薬
剤の溶解性が改良されたものになり、体内に吸収される
ものになる。ピタによって請求されている溶解性がよく
なった薬剤は、鎮痛剤（アセトアミノフエン及びインド
メタシン）；利尿剤（クロルタリドン及びフロセミ
ド）；血管拡張剤（ニトログリセリン及びオキシプレノ
ロール）；強心剤（デゴキシン及びオバイン）；ビタミ
ン剤；プロゲスチン；エストロゲンなどである。
剤の溶解性が改良されたものになり、体内に吸収される
ものになる。ピタによって請求されている溶解性がよく
なった薬剤は、鎮痛剤（アセトアミノフエン及びインド
メタシン）；利尿剤（クロルタリドン及びフロセミ
ド）；血管拡張剤（ニトログリセリン及びオキシプレノ
ロール）；強心剤（デゴキシン及びオバイン）；ビタミ
ン剤；プロゲスチン；エストロゲンなどである。
【００１４】
【発明の開示】本発明者は、制酸剤をシクロデキストリ
ンと複合体にしたときに実質的に胃保護の利点が得られ
ることを発見した。その利点は今までに胃保護作用を示
すものとして報告されなかった制酸剤に認められてい
る。例えばアルミニウムを基礎とした制酸剤の場合、本
発明者はシクロデキストリンとの複合体によって示され
る胃保護のレベルが著しく増強されるものであることを
発見した。ここに開示されている本発明者の発見は、得
られた著しい胃保護作用が驚くべきことであるばかりで
はなく、本明細書で使用されている無機薬剤がシクロデ
キストリンと、今まで全く報告されなかった複合体を形
成することを知ったことは、それ以上に驚くべきことで
ある。
ンと複合体にしたときに実質的に胃保護の利点が得られ
ることを発見した。その利点は今までに胃保護作用を示
すものとして報告されなかった制酸剤に認められてい
る。例えばアルミニウムを基礎とした制酸剤の場合、本
発明者はシクロデキストリンとの複合体によって示され
る胃保護のレベルが著しく増強されるものであることを
発見した。ここに開示されている本発明者の発見は、得
られた著しい胃保護作用が驚くべきことであるばかりで
はなく、本明細書で使用されている無機薬剤がシクロデ
キストリンと、今まで全く報告されなかった複合体を形
成することを知ったことは、それ以上に驚くべきことで
ある。
【００１５】本発明による胃保護複合体は、α−，β−
又はγ−シクロデキストリン、及びそれらの低級アルキ
ル及び低級ヒドロキシアルキル誘導体よりなる群より選
ばれたシクロデキストリンと複合体を形成する制酸医薬
剤を包含する。
又はγ−シクロデキストリン、及びそれらの低級アルキ
ル及び低級ヒドロキシアルキル誘導体よりなる群より選
ばれたシクロデキストリンと複合体を形成する制酸医薬
剤を包含する。
【００１６】制酸剤：シクロデキストリンホスト分子と
複合体を形成するに好適な制酸剤は、カルシウム、アル
ミニウム及びマグネシウムの塩である。種々のタイプの
制酸剤の対象がそれぞれ異なっている一方、それらは経
口で投与すると緩衝作用を発揮し、胃のｐＨを上昇させ
る。好適な塩は、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウ
ム、炭酸アルミニウム、酸化マグネシウム又は水酸化マ
グネシウム、三ケイ酸マグネシウム及び炭酸マグネシウ
ムである。これにつづいて適宜なものとしては、水酸化
アルミニウム水和物、例えばアルゲドレート；マグネシ
ウム−アルミニウム水酸化物、例えばマガルドレート、
及びアルミニウム−マグネシウム−シリカス、例えばシ
ロドレートである。制酸剤は複合体中に０．２２５−６
０ｍＥｑ、好ましくは２．２５−３０ｍＥｑ、最も好ま
しくは１０−２２．５ｍＥｑ存在することである。
複合体を形成するに好適な制酸剤は、カルシウム、アル
ミニウム及びマグネシウムの塩である。種々のタイプの
制酸剤の対象がそれぞれ異なっている一方、それらは経
口で投与すると緩衝作用を発揮し、胃のｐＨを上昇させ
る。好適な塩は、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウ
ム、炭酸アルミニウム、酸化マグネシウム又は水酸化マ
グネシウム、三ケイ酸マグネシウム及び炭酸マグネシウ
ムである。これにつづいて適宜なものとしては、水酸化
アルミニウム水和物、例えばアルゲドレート；マグネシ
ウム−アルミニウム水酸化物、例えばマガルドレート、
及びアルミニウム−マグネシウム−シリカス、例えばシ
ロドレートである。制酸剤は複合体中に０．２２５−６
０ｍＥｑ、好ましくは２．２５−３０ｍＥｑ、最も好ま
しくは１０−２２．５ｍＥｑ存在することである。
【００１７】シクロデキストリンホスト：α−，β−及
びγ−シクロデキストリンは本発明による複合体のホス
ト分子としては、α−，β−及びγ−シクロデキストリ
ンが好適である。それにつづいて好適なものは該シクロ
デキストリンの低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキ
ル誘導体であり、特にβ−シクロデキストリンの誘導体
である。「低級アルキル」又は「低級ヒドロキシアルキ
ル」とは炭素原子１個乃至４個をもつ置換基を意味し、
好ましくはメチル基である。該誘導体は通常多機能性で
あり、例えば、ヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン及びヘプタキス−（２，
４，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン
である。その他の好適な誘導体は、ヒドロキシ−β−シ
クロデキストリンであり又ヒドロキシエチル−β−シク
ロデキストリンである。
びγ−シクロデキストリンは本発明による複合体のホス
ト分子としては、α−，β−及びγ−シクロデキストリ
ンが好適である。それにつづいて好適なものは該シクロ
デキストリンの低級アルキル及び低級ヒドロキシアルキ
ル誘導体であり、特にβ−シクロデキストリンの誘導体
である。「低級アルキル」又は「低級ヒドロキシアルキ
ル」とは炭素原子１個乃至４個をもつ置換基を意味し、
好ましくはメチル基である。該誘導体は通常多機能性で
あり、例えば、ヘプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン及びヘプタキス−（２，
４，６−トリ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン
である。その他の好適な誘導体は、ヒドロキシ−β−シ
クロデキストリンであり又ヒドロキシエチル−β−シク
ロデキストリンである。
【００１８】複合体：本明細書中で使用されている「複
合体」なる語は、本発明者が得た実際の生成物によって
特徴づけられ、そして文献及び本出願明細書の実施例の
データによって裏づけられる。かくの如く、前述したよ
うにシクロデキストリンは、ゲスト分子と包接化合物を
形成する能力を有するものとして知られている。本明細
書で開示している胃保護「複合体」の製造について以下
に記述するように、シクロデキストリンホストと制酸剤
ゲストの混合物であると言うよりはむしろ「複合体」が
得られたと言う結論を支持する二者間の物理的な相互作
用が明らかに認められる°
合体」なる語は、本発明者が得た実際の生成物によって
特徴づけられ、そして文献及び本出願明細書の実施例の
データによって裏づけられる。かくの如く、前述したよ
うにシクロデキストリンは、ゲスト分子と包接化合物を
形成する能力を有するものとして知られている。本明細
書で開示している胃保護「複合体」の製造について以下
に記述するように、シクロデキストリンホストと制酸剤
ゲストの混合物であると言うよりはむしろ「複合体」が
得られたと言う結論を支持する二者間の物理的な相互作
用が明らかに認められる°
【００１９】シクロデキストリン化合物は通常、内部空
洞をもっている環状化合物、ドーナツ型分子構造をもつ
代表的な化合物である。本発明者はこのような考えによ
って限定されることを潔よしとはしないが、この分子内
の空間に制酸剤が入り、本明細書で複合体として特徴づ
けている化合物を形成するものと信じている。
洞をもっている環状化合物、ドーナツ型分子構造をもつ
代表的な化合物である。本発明者はこのような考えによ
って限定されることを潔よしとはしないが、この分子内
の空間に制酸剤が入り、本明細書で複合体として特徴づ
けている化合物を形成するものと信じている。
【００２０】シクロデキストリンが特に分子内空洞を提
供しているとの理由から、該複合体の胃保護作用を最大
限にするために使用するシクロデキストリンの選択は使
用する制酸剤の如何に依存している。更にシクロデキス
トリンの性質は、置換基がある場合は、その置換基のタ
イプ及び程度によって変化するものと考えてよい。
供しているとの理由から、該複合体の胃保護作用を最大
限にするために使用するシクロデキストリンの選択は使
用する制酸剤の如何に依存している。更にシクロデキス
トリンの性質は、置換基がある場合は、その置換基のタ
イプ及び程度によって変化するものと考えてよい。
【００２１】最も効果的な化合物を包接するための該胃
保護複合体の最高の活用は、本明細書に記載の実験、特
に実施例に従った実験によって、通常の当業者によりな
されるであろう。
保護複合体の最高の活用は、本明細書に記載の実験、特
に実施例に従った実験によって、通常の当業者によりな
されるであろう。
【００２２】本発明による複合体は、シクロデキストリ
ン−制酸剤のモル比によって限定することが好適かも知
れない。即ち、複合体の投与された用量に対する胃保護
の程度は、シクロデキストリン：制酸剤のモル比が１：
１のときが最良である。ＣＤ：制酸剤のモル比が１：１
以上に増加すると充分な胃保護性を発揮しないし又モル
比の低下も又保護の程度を減少させる結果となる。適宜
なＣＤ：制酸剤の比は通常１：２〜２：１であり、より
好適には１：１．５〜１．５：１であり、最も好適には
１：１である。
ン−制酸剤のモル比によって限定することが好適かも知
れない。即ち、複合体の投与された用量に対する胃保護
の程度は、シクロデキストリン：制酸剤のモル比が１：
１のときが最良である。ＣＤ：制酸剤のモル比が１：１
以上に増加すると充分な胃保護性を発揮しないし又モル
比の低下も又保護の程度を減少させる結果となる。適宜
なＣＤ：制酸剤の比は通常１：２〜２：１であり、より
好適には１：１．５〜１．５：１であり、最も好適には
１：１である。
【００２３】該複合体の単位用量は、十分に有効な胃保
護作用を示す量でなければならない。本発明による化合
物の与えられた量についての単位用量は、患者の都合に
より２部分以上に分割してもよい、通常同量の２部分に
分割する、例えば２錠にする。一般的には複合体の単位
用量は０．１〜２５ｇ／単位用量であり、好ましくは１
〜１５ｇ／単位用量、最も好ましくは４−１０ｇ／単位
用量であり、シクロデキストリンホスト分子の濃度は、
前述した制酸剤とシクロデキストリンの構成比を満たす
該複合体を提供するに充分なものである。
護作用を示す量でなければならない。本発明による化合
物の与えられた量についての単位用量は、患者の都合に
より２部分以上に分割してもよい、通常同量の２部分に
分割する、例えば２錠にする。一般的には複合体の単位
用量は０．１〜２５ｇ／単位用量であり、好ましくは１
〜１５ｇ／単位用量、最も好ましくは４−１０ｇ／単位
用量であり、シクロデキストリンホスト分子の濃度は、
前述した制酸剤とシクロデキストリンの構成比を満たす
該複合体を提供するに充分なものである。
【００２４】単位用量は、患者の休重に関しても考慮さ
れる。即ち、該複合体は通常患者の体重１ｋｇにつき、
１日０．００１〜２．５ｇ、好ましくは０．０５〜０．
７５ｇ、最も好ましくは０．２〜０．６７ｇである。該
複合体は周期的に投与される、通常１日１回〜６回、好
適には３回〜６回上記の１日量を投与する。
れる。即ち、該複合体は通常患者の体重１ｋｇにつき、
１日０．００１〜２．５ｇ、好ましくは０．０５〜０．
７５ｇ、最も好ましくは０．２〜０．６７ｇである。該
複合体は周期的に投与される、通常１日１回〜６回、好
適には３回〜６回上記の１日量を投与する。
【００２５】本発明による複合体は、１種以上のシクロ
デキストリン及び／又は１種以上の制酸剤を使用した別
々に製剤された複合体をも包含する。本発明による複合
体は、構造上の複合体を生成することができる１つ以上
のシクロデキストリンと１つ以上の制酸剤のそのままの
複合混合物をも包含する。
デキストリン及び／又は１種以上の制酸剤を使用した別
々に製剤された複合体をも包含する。本発明による複合
体は、構造上の複合体を生成することができる１つ以上
のシクロデキストリンと１つ以上の制酸剤のそのままの
複合混合物をも包含する。
【００２６】複合体は好ましくは経口で投与される錠剤
である。該錠剤は一度にのみこめるように圧縮されたも
のであってもよいし、噛み砕けるものであってもよい
し、又口の中で溶解できるものであっても良い。複合体
は又粉末剤で投与することもでき、該粉末剤は固体のま
までもよいし又溶液として投与してもよい。適宜なもの
としてはキャプレット、粉末剤を充填したカプセル、ゼ
ラチンカプセルを含んだキャプレット（ゲルキャップ）
及び他の便宜な固体製剤がある。複合体の溶液を非経口
的に投与することも又可能である。
である。該錠剤は一度にのみこめるように圧縮されたも
のであってもよいし、噛み砕けるものであってもよい
し、又口の中で溶解できるものであっても良い。複合体
は又粉末剤で投与することもでき、該粉末剤は固体のま
までもよいし又溶液として投与してもよい。適宜なもの
としてはキャプレット、粉末剤を充填したカプセル、ゼ
ラチンカプセルを含んだキャプレット（ゲルキャップ）
及び他の便宜な固体製剤がある。複合体の溶液を非経口
的に投与することも又可能である。
【００２７】調 製 複合体は、シクロデキストリンと制酸剤を溶液にし、続
いて溶液が澄明になるまで攪拌することによって調製さ
れる。典型的には溶液は、１０〜１００モルシクロデキ
ストリン／リットルの濃度であり、好ましくは２５〜７
５モルシクロデキストリン／リットルの濃度であり又典
型的には１０〜１００モル制酸剤／リットル、好ましく
は３０〜８０モル制酸剤／リットルである。別法として
は、シクロデキストリン溶液、及び制酸剤溶液を別々に
調製し、それから混合し、この混合溶液は典型的には上
記に示した制酸剤及びシクロデキストリンの濃度であ
る。
いて溶液が澄明になるまで攪拌することによって調製さ
れる。典型的には溶液は、１０〜１００モルシクロデキ
ストリン／リットルの濃度であり、好ましくは２５〜７
５モルシクロデキストリン／リットルの濃度であり又典
型的には１０〜１００モル制酸剤／リットル、好ましく
は３０〜８０モル制酸剤／リットルである。別法として
は、シクロデキストリン溶液、及び制酸剤溶液を別々に
調製し、それから混合し、この混合溶液は典型的には上
記に示した制酸剤及びシクロデキストリンの濃度であ
る。
【００２８】溶液を室温にて澄明になるまで攪拌する。
通常これは数時間を要するが、数日を要する場合もあ
る。得られた混合溶液は好適な低温で凍結する、通常−
５０°〜−８０℃であり、好ましくは−６０°〜−７０
℃である。凍結したものは１〜１００ミリトール、好ま
しくは１０〜２０ミリトールの減圧下で凍結乾燥し、複
合体を得る。
通常これは数時間を要するが、数日を要する場合もあ
る。得られた混合溶液は好適な低温で凍結する、通常−
５０°〜−８０℃であり、好ましくは−６０°〜−７０
℃である。凍結したものは１〜１００ミリトール、好ま
しくは１０〜２０ミリトールの減圧下で凍結乾燥し、複
合体を得る。
【００２９】複合体はそねから単位用量製剤にする、例
えば定められた量の顆粒剤又は定められた量の錠剤とす
る。本発明者はこのようにして得られた複合体の水性混
合物は、経口で投与した際、意図した胃保護作用を発揮
することを確認している。
えば定められた量の顆粒剤又は定められた量の錠剤とす
る。本発明者はこのようにして得られた複合体の水性混
合物は、経口で投与した際、意図した胃保護作用を発揮
することを確認している。
【００３０】組 成 胃保護複合化合物は顆粒剤、錠剤、凍結乾燥によって得
た溶液生成物として使用される。複合体を含有する薬剤
を調製する際１つ以上の賦形剤を使用することも本発明
の範囲内である。好適な賦形剤は以下のようなものであ
る： 酸性化試薬： 酢酸及びクエン酸 アルカリ化試薬： ジエタノールアミン、水酸化カリウ
ム、ホウ酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム 抗菌剤： ソルビン酸カリウム、ソルビン酸 抗酸化剤： 重亜硫酸ナトリウム 結合剤： エチルセルローズ、ゲラチン及びグアールゴ
ム 緩衝剤： リン酸カリウム、酒石酸 キレート剤： エデテートジナトリウム 稀釈剤： 微結晶セルローズ、マンニトール、硫酸カル
シウム、クロスカルメロナトリウム、グアールゴム、ケ
イ酸カルシウム、カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ポリエチレ
ングリコール、デンプン、ナトリウムデンプン及びグリ
コレート 可塑剤： グリセリン、プロピレングリコール、及びク
エン酸 保存剤： 塩化ベンザルコニウム及びプロピオン酸ナト
リウム 分散剤： アラビアゴム、寒天、カルボポール、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ、ペクチン、ポリプロピ
レングリコール、トラガカンタ及びキサンチンゴム 滑走剤： カルボポール、グリコールジステアレート、
シリコンジオキシドコロイド 担 体： オレイン酸エチル、鉱油及びポリエチレング
リコール 粘度増強剤： カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ及びポリビニ
ルアルコール
た溶液生成物として使用される。複合体を含有する薬剤
を調製する際１つ以上の賦形剤を使用することも本発明
の範囲内である。好適な賦形剤は以下のようなものであ
る： 酸性化試薬： 酢酸及びクエン酸 アルカリ化試薬： ジエタノールアミン、水酸化カリウ
ム、ホウ酸ナトリウム及び炭酸ナトリウム 抗菌剤： ソルビン酸カリウム、ソルビン酸 抗酸化剤： 重亜硫酸ナトリウム 結合剤： エチルセルローズ、ゲラチン及びグアールゴ
ム 緩衝剤： リン酸カリウム、酒石酸 キレート剤： エデテートジナトリウム 稀釈剤： 微結晶セルローズ、マンニトール、硫酸カル
シウム、クロスカルメロナトリウム、グアールゴム、ケ
イ酸カルシウム、カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ポリエチレ
ングリコール、デンプン、ナトリウムデンプン及びグリ
コレート 可塑剤： グリセリン、プロピレングリコール、及びク
エン酸 保存剤： 塩化ベンザルコニウム及びプロピオン酸ナト
リウム 分散剤： アラビアゴム、寒天、カルボポール、ヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ、ペクチン、ポリプロピ
レングリコール、トラガカンタ及びキサンチンゴム 滑走剤： カルボポール、グリコールジステアレート、
シリコンジオキシドコロイド 担 体： オレイン酸エチル、鉱油及びポリエチレング
リコール 粘度増強剤： カルボキシメチルセルローズナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ及びポリビニ
ルアルコール
【００３１】本発明による複合体は１つ以上のその他の
薬理学的に活性な物質と一緒に用いてもよい。特に本発
明による複合体と、胃腸薬としては禁忌として今まで知
られていた薬理学的に活性な物質の同時投与は基本的に
は本発明の特に望ましい態様である。例えばアスピリン
と本発明による複合体を含む製剤は胃腸管を、アスピリ
ンがひき起こすことが知られている胃の炎症から保護す
るてあろう。アスピリンに加えてその他の非ステロイド
系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）は胃炎を起こす原因になること
が知られている。例えばそれらはイブプロフエン、ナプ
ロキセン、ケトプロフエン、インドメタシン、トルメチ
ン及びメクラフエナメートである。
薬理学的に活性な物質と一緒に用いてもよい。特に本発
明による複合体と、胃腸薬としては禁忌として今まで知
られていた薬理学的に活性な物質の同時投与は基本的に
は本発明の特に望ましい態様である。例えばアスピリン
と本発明による複合体を含む製剤は胃腸管を、アスピリ
ンがひき起こすことが知られている胃の炎症から保護す
るてあろう。アスピリンに加えてその他の非ステロイド
系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）は胃炎を起こす原因になること
が知られている。例えばそれらはイブプロフエン、ナプ
ロキセン、ケトプロフエン、インドメタシン、トルメチ
ン及びメクラフエナメートである。
【００３２】該複合体は、例えばカリウム補給剤のよう
に胃炎を起こしやすい、薬理学的に活性な他の薬剤と一
緒に投与することが出来る。
に胃炎を起こしやすい、薬理学的に活性な他の薬剤と一
緒に投与することが出来る。
【００３３】本発明による組成は薬理学的に活性な薬剤
の既知の用量と複合体の有効量を含有している。一般的
には、使用される複合体の量は、前に記述した量と同じ
でよい。アスピリン又は他のＮＳＡＩＤの場合は、一般
的な製剤は、ＮＳＡＩＤは２５〜２０００ｍｇ、好まし
くは１００〜１０００ｍｇであり、複合体は０．１〜２
０ｇ、好ましくは１〜１５ｇである。
の既知の用量と複合体の有効量を含有している。一般的
には、使用される複合体の量は、前に記述した量と同じ
でよい。アスピリン又は他のＮＳＡＩＤの場合は、一般
的な製剤は、ＮＳＡＩＤは２５〜２０００ｍｇ、好まし
くは１００〜１０００ｍｇであり、複合体は０．１〜２
０ｇ、好ましくは１〜１５ｇである。
【００３４】複合体そのものだけを使用した場合は、胃
腸管を、胃炎を起こすものとして知られているアルコー
ル、カフェイン、タバコなどの作用から保護するであろ
う。エタノール、カフェイン、又はタバコの摂取又は喫
煙したのちに本発明による複合体を使用すると、該複合
体は更なる障害を改善し、それによって速やかな治癒と
なるであろう。
腸管を、胃炎を起こすものとして知られているアルコー
ル、カフェイン、タバコなどの作用から保護するであろ
う。エタノール、カフェイン、又はタバコの摂取又は喫
煙したのちに本発明による複合体を使用すると、該複合
体は更なる障害を改善し、それによって速やかな治癒と
なるであろう。
【００３５】本発明は以下の実施例によって更に詳しく
説明されるものであって、実施例は本発明の範囲を限定
するものではない。
説明されるものであって、実施例は本発明の範囲を限定
するものではない。
【００３６】
〔実施例１〕酸化マグネシウム−シクロデキストリン複
合体は以下のようにして調製した：α−シクロデキスト
リン２５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら水５０
０ｇ（試薬等級、１８メグオーム抵抗率）の中へ室温で
加えた。シクロデキストリンを溶解したのちＭｇＯ１．
２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、攪拌を３
日間続けた。それから溶液を−７０℃で殻凍結し、つづ
いて２日間２０ミリトールで凍結乾燥した。得られた固
体はＭｇＯ１５ｍＥｑ含有する用量に分割した。
合体は以下のようにして調製した：α−シクロデキスト
リン２５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら水５０
０ｇ（試薬等級、１８メグオーム抵抗率）の中へ室温で
加えた。シクロデキストリンを溶解したのちＭｇＯ１．
２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、攪拌を３
日間続けた。それから溶液を−７０℃で殻凍結し、つづ
いて２日間２０ミリトールで凍結乾燥した。得られた固
体はＭｇＯ１５ｍＥｑ含有する用量に分割した。
【００３７】上記で得られた生成物を下記のようにして
評価した：１０匹のビーグル犬を一晩絶食させた。０時
間に動物のそれぞれの胃について内視鏡を使用して粘膜
に異常のないことを確かめた。新たに調製したＭｇＯ１
５ｍＥｑ含有するＭｇＯ−ＣＤ複合体とアスピリン（Ａ
ＳＡ）９７５ｍｇカプセル製剤を経口で投与し、水５０
ｍｌで洗いこんだ。投与したのち２時間目と４時間目に
動物の胃を内視鏡で胃炎を観察した。胃炎は０〜７のス
ケールで測定した、０は正常な胃の粘膜、７は著しく出
血障害を受けた場合を示す。
評価した：１０匹のビーグル犬を一晩絶食させた。０時
間に動物のそれぞれの胃について内視鏡を使用して粘膜
に異常のないことを確かめた。新たに調製したＭｇＯ１
５ｍＥｑ含有するＭｇＯ−ＣＤ複合体とアスピリン（Ａ
ＳＡ）９７５ｍｇカプセル製剤を経口で投与し、水５０
ｍｌで洗いこんだ。投与したのち２時間目と４時間目に
動物の胃を内視鏡で胃炎を観察した。胃炎は０〜７のス
ケールで測定した、０は正常な胃の粘膜、７は著しく出
血障害を受けた場合を示す。
【００３８】更に幽門端より胃液を採取し、その一般的
な様子、及びｐＨを記録した。
な様子、及びｐＨを記録した。
【００３９】３つのコントロールを用いた。コントロー
ルＡにはアスピリン９７５ｍｇを投与した。コントロー
ルＢにはα−ＣＤ６．２７ｍｇ、アスピリン９７５ｍｇ
を投与した。コントロールＣにはＭｇＯ１５ｍＥｑ及び
アスピリン９７５ｍｇを投与した。結果は以下のようで
あった。
ルＡにはアスピリン９７５ｍｇを投与した。コントロー
ルＢにはα−ＣＤ６．２７ｍｇ、アスピリン９７５ｍｇ
を投与した。コントロールＣにはＭｇＯ１５ｍＥｑ及び
アスピリン９７５ｍｇを投与した。結果は以下のようで
あった。
【００４０】 ｎ ： 動物の数 防禦％： コントロールＡとＭｇＯ−ＣＤ複合体投与間
での炎症の相違を炎症のスコア（０〜７）ごとに分け、
コントロールＡに対する比を１００倍した。 ｐＨ ： 幽門端より採取した胃液のｐＨ 本発明の複合体は防禦％を増加させ且つコントロールよ
り著しくｐＨを上昇させた。
での炎症の相違を炎症のスコア（０〜７）ごとに分け、
コントロールＡに対する比を１００倍した。 ｐＨ ： 幽門端より採取した胃液のｐＨ 本発明の複合体は防禦％を増加させ且つコントロールよ
り著しくｐＨを上昇させた。
【００４１】〔実施例２〕α−シクロデキストリンとＭ
ｇＯの混合物を１時間攪拌したこと以外は全く実施例１
に従って操作を行った。得られた固体は実施例１と同様
アスピリンとともにカプセルに充填し、ＭｇＯのレベル
を１５ｍＥｑにした。防禦％：６３．３±１８．３％
（ｎ＝２；ｐＨ＝５．１５±０．２５）。
ｇＯの混合物を１時間攪拌したこと以外は全く実施例１
に従って操作を行った。得られた固体は実施例１と同様
アスピリンとともにカプセルに充填し、ＭｇＯのレベル
を１５ｍＥｑにした。防禦％：６３．３±１８．３％
（ｎ＝２；ｐＨ＝５．１５±０．２５）。
【００４２】〔実施例３〕シクロデキストリンとＭｇＯ
を５０℃で水に溶解し、のちに殻凍結を行う以外は全く
実施例２に於ける操作と同じ操作で行った。防禦％：８
１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．５５±１．５５）。
を５０℃で水に溶解し、のちに殻凍結を行う以外は全く
実施例２に於ける操作と同じ操作で行った。防禦％：８
１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．５５±１．５５）。
【００４３】〔実施例４〕１時間混合後、ＣＤ−ＭｇＯ
溶液を５０℃に温め、ガラスの平板皿にあけフード中で
室温で蒸発させた以外は実施例３と同じ操作を行った。
防禦％：８１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝５．１５±
１．７５）。
溶液を５０℃に温め、ガラスの平板皿にあけフード中で
室温で蒸発させた以外は実施例３と同じ操作を行った。
防禦％：８１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝５．１５±
１．７５）。
【００４４】〔実施例５〕０．１Ｎ ＨＣ１２５０ｇの
溶液にＭｇＯ０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら
加えた。３日後α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）１
２．５ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）を１日攪拌しながら加
えた。溶液は殻凍結し、実施例１の如く凍結乾燥した。
得られた生成物は、アスピリン９７５ｍｇとＭｇＯが
２．５ｍＥｑ含有するように十分なＭｇＯ−ＣＤ複合体
を用いて製剤した。防禦％は８１．７±０％（ｎ＝２；
ｐＨ＝３．２５±０．９５）であった。
溶液にＭｇＯ０．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら
加えた。３日後α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）１
２．５ｇ（１２．８５ｍｍｏｌ）を１日攪拌しながら加
えた。溶液は殻凍結し、実施例１の如く凍結乾燥した。
得られた生成物は、アスピリン９７５ｍｇとＭｇＯが
２．５ｍＥｑ含有するように十分なＭｇＯ−ＣＤ複合体
を用いて製剤した。防禦％は８１．７±０％（ｎ＝２；
ｐＨ＝３．２５±０．９５）であった。
【００４５】〔実施例６〕４日間攪拌する以外は実施例
１と同じ操作。溶液は凍結も、凍結乾燥もしなかった。
溶液として投与。防禦％：４５．０±０％（ｎ＝１；ｐ
Ｈ＝３．９±０）。
１と同じ操作。溶液は凍結も、凍結乾燥もしなかった。
溶液として投与。防禦％：４５．０±０％（ｎ＝１；ｐ
Ｈ＝３．９±０）。
【００４６】〔実施例７〕固体生成物を水を用いて溶液
剤とする以外は実施例１の操作に同じ。防禦％：８１．
７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝７．０５±０．３５）。
剤とする以外は実施例１の操作に同じ。防禦％：８１．
７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝７．０５±０．３５）。
【００４７】〔実施例８〕水２５０ｇにα−ＣＤ１２．
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を３０分間攪拌しながら加え、つ
づいてＭｇＯ１．２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を攪拌しなが
ら加え、攪拌を４日間続けた。溶液は殻凍結し、実施例
１のように凍結乾燥した。防禦％：９３．９±６．１％
（ｎ＝３；ｐＨ＝７．７７±０．０９）。
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を３０分間攪拌しながら加え、つ
づいてＭｇＯ１．２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）を攪拌しなが
ら加え、攪拌を４日間続けた。溶液は殻凍結し、実施例
１のように凍結乾燥した。防禦％：９３．９±６．１％
（ｎ＝３；ｐＨ＝７．７７±０．０９）。
【００４８】〔実施例９〕−５６℃で〜凍結し、凍結乾
燥する以外は実施例１に同じ。防禦％：６３・３±０％
（ｎ＝１；ｐＨ＝６．３）。
燥する以外は実施例１に同じ。防禦％：６３・３±０％
（ｎ＝１；ｐＨ＝６．３）。
【００４９】〔実施例１０〕溶液をβ−ＣＤ１７．０２
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ０．６０５ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）で調製する以外は実施例８に同じ。防禦％：９
０．８±９．２％（ｎ＝２；ｐＨ＝４．９０±１．
２）。
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ０．６０５ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）で調製する以外は実施例８に同じ。防禦％：９
０．８±９．２％（ｎ＝２；ｐＨ＝４．９０±１．
２）。
【００５０】〔実施例１１〕水２５０ｇ（試薬等級）に
α−ＣＤ２．９１８７ｇ（３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら
加えた。溶液にＭｇＣＯ３１．４５７ｇ（３ｍｍｏｌ）
を加え、３〜４日攪拌した。溶液は凍結し、実施例１と
同様の操作で凍結乾燥した。実施例１と同じようにＭｇ
ＣＯ３の濃度を１５ｍＥｑにして試験した。防禦％：７
２．５±２７．５％（ｎ＝２；ｐＨ＝４．３５±２．７
５）。ＭｇＣＯ３のみを用いてコントロールとした場合
は防禦％は２．１±６．１％（ｎ＝３；ｐＨ＝３．３３
±０．８１）であった。
α−ＣＤ２．９１８７ｇ（３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら
加えた。溶液にＭｇＣＯ３１．４５７ｇ（３ｍｍｏｌ）
を加え、３〜４日攪拌した。溶液は凍結し、実施例１と
同様の操作で凍結乾燥した。実施例１と同じようにＭｇ
ＣＯ３の濃度を１５ｍＥｑにして試験した。防禦％：７
２．５±２７．５％（ｎ＝２；ｐＨ＝４．３５±２．７
５）。ＭｇＣＯ３のみを用いてコントロールとした場合
は防禦％は２．１±６．１％（ｎ＝３；ｐＨ＝３．３３
±０．８１）であった。
【００５１】〔実施例１２〕α−ＣＤ５．８３７ｇ（６
ｍｍｏｌ）及びＭｇＣＯ３１．４５７ｇ（３ｍｍｏｌ）
を溶液に加えた以外は実施例１１と同じ操作を行った。
防禦％：４５．０±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．３５±
０．１５）。
ｍｍｏｌ）及びＭｇＣＯ３１．４５７ｇ（３ｍｍｏｌ）
を溶液に加えた以外は実施例１１と同じ操作を行った。
防禦％：４５．０±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．３５±
０．１５）。
【００５２】〔実施例１３〕水２５０ｇ（試薬等級）中
にβ−シクロデキストリン３．４０５７ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。該溶液にＭｇＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加
え、３〜４日間攪拌した。溶液は殻凍結し、実施例１１
のように操作して凍結乾燥し、ＭｇＣＯ３１５ｍＥｑで
生成物を評価した。防禦％：４５．０±０％（ｎ＝２；
ｐＨ＝３．７５±０．１５）。
にβ−シクロデキストリン３．４０５７ｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。該溶液にＭｇＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を加
え、３〜４日間攪拌した。溶液は殻凍結し、実施例１１
のように操作して凍結乾燥し、ＭｇＣＯ３１５ｍＥｑで
生成物を評価した。防禦％：４５．０±０％（ｎ＝２；
ｐＨ＝３．７５±０．１５）。
【００５３】〔実施例１４〕水２５０ｇにα−シクロデ
キストリン１４．５９３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、
続いてＣａＣＯ３１．５０１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加
え、３〜４日間攪拌した。あとは実施例１と同じ操作を
し評価した。防禦％：８１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝
６．３±０．１）。ＣａＣＯ３のみを用いたコントロー
ルは防禦％は３．０±５％（ｎ＝３；ｐＨ＝４．１７±
０．９０）であった。
キストリン１４．５９３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、
続いてＣａＣＯ３１．５０１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加
え、３〜４日間攪拌した。あとは実施例１と同じ操作を
し評価した。防禦％：８１．７±０％（ｎ＝２；ｐＨ＝
６．３±０．１）。ＣａＣＯ３のみを用いたコントロー
ルは防禦％は３．０±５％（ｎ＝３；ｐＨ＝４．１７±
０．９０）であった。
【００５４】〔実施例１５〕β−ＣＤ１７．０２５５ｇ
（１５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３３．００３５ｇ（３０
ｍｍｏｌ）を溶液に加えた以外は実施例１４と同じ操作
を行った。防禦％：８１．７±０％（ｎ＝１；ｐＨ＝
７．１±０）。
（１５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３３．００３５ｇ（３０
ｍｍｏｌ）を溶液に加えた以外は実施例１４と同じ操作
を行った。防禦％：８１．７±０％（ｎ＝１；ｐＨ＝
７．１±０）。
【００５５】〔実施例１６〕水２５０ｇの中にα−シク
ロデキストリン９．７２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え続
いてＡｌ（ＯＨ）３７８０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え
て３〜４日間攪拌した。そのあとは実施例１の操作を施
した。防禦％：４０．４±２１．７％（ｎ＝４；ｐＨ＝
３．７５±０．９８）。コントロールとしてＡｌ（Ｏ
Ｈ）３のみを使用した場合は、１０．８±４．６％（ｎ
＝４；ｐＨ＝４．７２±０．８５）。
ロデキストリン９．７２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え続
いてＡｌ（ＯＨ）３７８０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え
て３〜４日間攪拌した。そのあとは実施例１の操作を施
した。防禦％：４０．４±２１．７％（ｎ＝４；ｐＨ＝
３．７５±０．９８）。コントロールとしてＡｌ（Ｏ
Ｈ）３のみを使用した場合は、１０．８±４．６％（ｎ
＝４；ｐＨ＝４．７２±０．８５）。
【００５６】〔実施例１７〕水５００ｇ（試薬等級）に
α−シクロデキストリン２６．５１５５ｇ（２７．２３
４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて攪拌しながらＭｇＯ５３
３．７ｍｇ（１３．２６６ｍｍｏｌ）、ＭｇＣＯ３３３
３．６ｍｇ（０．６８６８ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ
３１．３３４４ｇ（１３．３３０６７ｍｍｏｌ）を加え
た。続いて３〜４日間攪拌した。残りの操作は実施例１
と同様に行った。防禦％：７２．５±１５．９％（ｎ＝
４；ｐＨ＝６．３５±０．４６）。
α−シクロデキストリン２６．５１５５ｇ（２７．２３
４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて攪拌しながらＭｇＯ５３
３．７ｍｇ（１３．２６６ｍｍｏｌ）、ＭｇＣＯ３３３
３．６ｍｇ（０．６８６８ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ
３１．３３４４ｇ（１３．３３０６７ｍｍｏｌ）を加え
た。続いて３〜４日間攪拌した。残りの操作は実施例１
と同様に行った。防禦％：７２．５±１５．９％（ｎ＝
４；ｐＨ＝６．３５±０．４６）。
【００５７】〔実施例１８〕水２５０ｇにα−ＣＤ２
６．５１５５ｇ（２７．２５４１ｍｍｏｌ）を加え、続
いてＭｇＯ５３３．７ｍｇ（１３．２６６ｍｍｏｌ）、
ＭｇＣＯ３３３３．６ｍｇ（０．６８６８ｍｍｏｌ）及
びＣａＣＯ３１．３３４４ｇ（１３．３３０６７ｍｍｏ
ｌ）をふくむアルカリ混合物及びデンプン０．４４５３
ｇを加えた。続いて実施例１と同じ操作を施した。防禦
％：９０．８±９．２％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．０５±
０．５５）。アルカリ混合物のみを用いたコントロール
の防禦％は、１６．６±１１．４％（ｎ＝１１；ｐＨ＝
２．９０±０．３３）であった。
６．５１５５ｇ（２７．２５４１ｍｍｏｌ）を加え、続
いてＭｇＯ５３３．７ｍｇ（１３．２６６ｍｍｏｌ）、
ＭｇＣＯ３３３３．６ｍｇ（０．６８６８ｍｍｏｌ）及
びＣａＣＯ３１．３３４４ｇ（１３．３３０６７ｍｍｏ
ｌ）をふくむアルカリ混合物及びデンプン０．４４５３
ｇを加えた。続いて実施例１と同じ操作を施した。防禦
％：９０．８±９．２％（ｎ＝２；ｐＨ＝６．０５±
０．５５）。アルカリ混合物のみを用いたコントロール
の防禦％は、１６．６±１１．４％（ｎ＝１１；ｐＨ＝
２．９０±０．３３）であった。
Claims (21)
- 【請求項１】 アルミニウム、マグネシウム及びカルシ
ウムよりなる群より選ばれたカチオンをもつ制酸化合物
ゲスト分子と、該ゲスト分子が結合するシクロデキスト
リンホスト分子よりなり、哺乳動物に、胃腸細胞の保護
に効果的な量を投与するに好適な胃腸保護剤。 - 【請求項２】 シクロデキストリンと制酸分子の比が
１：２〜２：１である請求項１記載の胃腸保護剤。 - 【請求項３】 制酸剤ホスト分子がカルボネート基、ト
リシリケイト基、ヒドロキシ基よりなる群より選ばれる
アニオンを有する請求項２記載の胃腸保護剤。 - 【請求項４】 制酸剤ゲスト分子がマグネシウムオキシ
ド及びマグネシウム−アルミニウムヒドロキシゲルより
なる群より選ばれる請求項２記載の胃腸保護剤。 - 【請求項５】 シクロデキストリン１分子あたり０．５
〜２モルの制酸剤を含むシクロデキストリン−制酸剤包
接化合物であり、該化合物の単位用量が、胃腸の細胞を
保護するのに十分効果のある量である該制酸剤０．２２
５〜６０ｍＥｑを含有する哺乳動物に経口投与するに適
宜な胃腸保護剤。 - 【請求項６】 制酸剤が水酸化アルミニウム、炭酸アル
ミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭
酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、マグネシウム−アルミニウムゲル及びそれらの混合
物よりなる群より選ばれる請求項５記載の胃腸保護剤。 - 【請求項７】 制酸剤がマガルドレートである請求項５
記載の胃腸保護剤。 - 【請求項８】 シクロデキストリンがα−，β−及びγ
−シクロデキストリン、及びそれらのＣ１からＣ４アル
キル及びヒドロキシアルキル誘導体よりなる群から選ば
れる請求項６又は７記載の胃腸保護剤。 - 【請求項９】 単位用量として制酸剤２．２５〜３０ｍ
Ｅｑを含有する請求項８記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１０】 シクロデキストリン−制酸剤のモル比
が１：１．５〜１．５：１であり、該単位用量が２．２
５〜３０ｍＥｑの制酸薬を含有する請求項８記載の胃腸
保護剤。 - 【請求項１１】 シクロデキストリンがα−シクロデキ
ストリンであり、制酸剤が水酸化マグネシウムである請
求項５記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１２】 シクロデキストリンがβ−シクロデキ
ストリンであり、制酸剤が炭酸アルミニウムである請求
項５記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１３】 シクロデキストリン−制酸剤のモル比
が１：１であり、該単位用量が１０〜２２．５ｍＥｑの
制酸剤を含有する請求項８記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１４】 単独で投与すると胃腸の痛みを惹起す
る原因となる薬理学的に活性な薬剤の有効量と、該薬理
学的に活性な薬剤の使用によって惹起される胃腸の痛み
を減少させる請求項５記載の化合物とを組み合わせてな
る哺乳動物に経口投与するに適する胃腸保護剤。 - 【請求項１５】 該薬理学的に活性な薬剤が鎮痛剤であ
る請求項１４記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１６】 鎮痛剤がアスピリン、イブプロフエ
ン、ナプロキセン、ケトプロフエン、インドメタシン、
トルメチン及ひメクロフエナメイトよりなる群から選ば
れる請求項１５記載の胃腸保護剤。 - 【請求項１７】 シクロデキストリン及び制酸剤の混合
水溶液を凍結して融合物質とし、続いて該融合物質を凍
結乾燥して胃腸保護複合体を得る工程を包含する制酸剤
ゲスト分子及びシクロデキストリンホスト分子よりなる
胃腸保護剤の製造法。 - 【請求項１８】 該混合水溶液が、制酸剤が１リットル
につき１０〜１００モルの濃度であり、シクロデキスト
リンが１リットルにつき１０〜１００モルの濃度である
請求項１７記載の製造法。 - 【請求項１９】 制酸剤を水性溶媒に溶解する；シクロ
デキストリンを水性溶媒に溶解し、そして溶解した制酸
剤及びシクロデキストリン溶液を混合して該シクロデキ
ストリン−制酸剤水性混合溶液を得る工程を更に包含す
る請求項１８記載の製造法。 - 【請求項２０】 該水性混合物を−５０℃以下で速やか
に凍結する請求項１７記載の製造法。 - 【請求項２１】 制酸剤ゲスト分子及びシクロデキスト
リンホスト分子が包接化合物を形成する請求項１７又は
請求項１９記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93122792A | 1992-08-17 | 1992-08-17 | |
| US931,227 | 1992-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172189A true JPH06172189A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=25460432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5229695A Pending JPH06172189A (ja) | 1992-08-17 | 1993-08-04 | 胃腸保護複合剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0583976A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06172189A (ja) |
| AU (1) | AU4465693A (ja) |
| CA (1) | CA2103511A1 (ja) |
| MX (1) | MX9304935A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010516675A (ja) * | 2007-01-17 | 2010-05-20 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 治療薬剤のポリマー担体および疾病部位の抗体に基づく標的化のための認識部分 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPM456894A0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-04-14 | Glyzinc Pharmaceuticals Limited | Treatment for gastric disorders |
| AU708107B2 (en) * | 1994-11-04 | 1999-07-29 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for treating animals |
| AUPM922594A0 (en) * | 1994-11-04 | 1994-11-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Reduction of methane production in animals |
| CN110124059B (zh) * | 2019-06-25 | 2021-11-23 | 常州大学 | 一种缓释抑菌剂的制备方法 |
| US11103528B1 (en) | 2019-07-18 | 2021-08-31 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Slow release calcium composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4042685A (en) * | 1974-05-15 | 1977-08-16 | Walton John Smith | Milk of magnesia |
| US5300302A (en) * | 1990-10-04 | 1994-04-05 | Nestec S.A. | Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package |
| US5164379A (en) * | 1991-07-15 | 1992-11-17 | Bristol-Myers Company | Sucralfate/cyclodextrin complexes |
-
1993
- 1993-08-04 JP JP5229695A patent/JPH06172189A/ja active Pending
- 1993-08-06 CA CA002103511A patent/CA2103511A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-13 MX MX9304935A patent/MX9304935A/es unknown
- 1993-08-16 AU AU44656/93A patent/AU4465693A/en not_active Abandoned
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010516675A (ja) * | 2007-01-17 | 2010-05-20 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 治療薬剤のポリマー担体および疾病部位の抗体に基づく標的化のための認識部分 |
| JP2014159441A (ja) * | 2007-01-17 | 2014-09-04 | Immunomedics Inc | 治療薬剤のポリマー担体および疾病部位の抗体に基づく標的化のための認識部分 |
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