KR102319171B1 - 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 - Google Patents

광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 끈적임과 흘러내림이 없어 신체의 여러 부위에 사용할 수 있고, 수분 결합력이 우수하여 조직재생에 도움을 줄 수 있으며, 생체적합성이 매우 우수하여 신체에 장시간 부착이 될 경우 피부 내로 흡수되기 때문에 제거해야 하는 수고로움을 줄일 수 있으며, 광가교 반응으로 다양한 길이의 고분자를 포함하여 다공성 형태의 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로도 유용하게 활용 가능한 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 {Photo-crosslinked hyaluronic acid sponge and method for preparing thereof}
본 발명은 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 끈적임과 흘러내림이 없어 신체의 여러 부위에 사용할 수 있고, 수분 결합력이 우수하여 조직재생에 도움을 줄 수 있으며, 생체적합성이 매우 우수하여 신체에 장시간 부착이 될 경우 피부 내로 흡수되기 때문에 제거해야 하는 수고로움을 줄일 수 있고, 광가교 반응으로 다양한 길이의 고분자를 포함하여 다공성 형태의 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로도 유용하게 활용 가능한 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
최근에 외과 수술 및 상처치료 분야에 생분해성 고분자를 이용하여 가교, 동결건조로 제조된 스펀지 형태의 흡수성 재료가 많이 연구되고 있다. 이러한 재료는 생체적합성이 높으면서 가교가 되어있어 수분을 오래 유지할 수 있고 흡수 시에 독성이 없으므로 체내외의 상처회복에 유용하게 사용된다.
특히, 인체 내 다양한 조직의 구성성분인 히알루론산 (Hyaluronic acid, HA)은 상처회복에 도움을 줄 수 있어 가교 그룹을 도입함에 따라 상처 봉합뿐만 아니라 조직 재생에도 도움을 줄 수 있다.
하지만, 기존의 가교형 히알루론산은 대부분이 겔(gel)의 제형으로 이용할 수 밖에 없고, 이는 겔의 끈적거림, 흘러내림 등으로 적용이 제한적이며, 이를 패치 등으로 제조하여도 유연성이 떨어지고 물성 조절이 어려워 제한적인 분야에서만 활용될 수 있는 문제점이 있어왔다.
따라서, 전술한 문제점을 보완하기 위해 본 발명가들은 끈적거림, 흘러내림 등의 불편함을 초래하지 않은 스펀지 형태의 광가교형 히알루론산의 개발이 시급하다 인식하여, 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허공보 제10-1624625호 대한민국 등록특허공보 제10-1980063호
본 발명의 목적은 끈적임과 흘러내림이 없어 신체의 여러 부위에 사용할 수 있고, 수분 결합력이 우수하여 조직재생에 도움을 줄 수 있으며, 생체적합성이 매우 우수하여 신체에 장시간 부착이 될 경우 피부 내로 흡수되기 때문에 제거해야 하는 수고로움을 줄일 수 있는 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 광가교 반응으로 다양한 길이의 고분자를 포함하여 다공성 형태의 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로도 유용하게 활용 가능한 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 광가교형 히알루론산 스펀지의, 이의 제조방법 및 이의 용도를 제공한다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112021038860518-pat00024

상기 [화학식 1]에서,
R1은 C0 내지 C6의 알킬기이고,
R2는 C0 내지 C1의 알킬기이며,
n은 1 내지 10000의 양의 정수이다.
삭제
삭제
삭제
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 기재된 화합물인 것을 특징으로 한다
[표 1]
Figure 112021038860518-pat00025
또한, 본 발명은 하기의 단계에 의해 제조되는 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 방법을 제공한다.
(S1) 하기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S2) 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제를 첨가하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계;
[화학식 I]
Figure 112021038860518-pat00026

상기 [화학식 1]에서,
R1은 C0 내지 C6의 알킬기이고,
R2는 C0 내지 C1의 알킬기이며,
n은 1 내지 10000의 양의 정수이다.
삭제
삭제
삭제
본 발명에 있어서, 상기 (S1) 단계는 하기의 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다.
(S1A) 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)을 물(H2O)에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;
(S1B) 상기 제1 용액에 광가교 기능기를 갖는 화합물 및 염기를 첨가하여 제2 용액을 제조하는 단계; 및
(S1C) 상기 제2 용액에 알코올을 첨가하여 침전물을 생성하고 건조하여 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 광가교 기능기를 갖는 화합물은 메타아크릴 무수물 (Methacrylic anhydride), 아크릴 무수물 (acrylic anhydride), 3-부테노익 무수물 (3-butenoic anhydride), 4-펜테노익 무수물 (4-pentenoic anhydride), 5-헥세노익 무수물 (5-hexenoic anhydride), 6-헵테노익 무수물 (6-heptenoic anhydride), 7-옥테노익 무수물 (7-octenoic anhydride), 8-노네노익 무수물 (8-nonenoic anhydride) 및 9-데케노익 무수물 (9-decenoic anhydride)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 (S2) 단계는 하기의 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다.
(S2A) 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제 및 물(H2O)을 첨가하여 수용액을 제조하는 단계;
(S2B) 상기 수용액에 자외선(Ultraviolet Ray, UV)를 조사하여 광가교 반응을 수행하는 단계; 및
(S2C) 상기 광가교 반응 후, -40 ℃ 내지 40 ℃에서 동결 건조하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계.
본 발명에 있어서, 상기 광개시제는 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로판온(2-hydroxy-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] 2-methyl-1-propanone, 3-(4-벤조일 페녹시)-2-하이드 록시-N, N, N-트리메틸-1-프로파나미늄-클로라이드(3-(4-benzoylphenoxy)-2-hydroxy-N,N,N- trimethyl-1-propanaminium-chloride),메틸디에탄올아민(methyldiethanola mine), 소듐페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트(sodium phenyl-2,4,6-tr imethylbenzoylphosphinate), 리튬페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트(li thium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), 벤질디메틸 케탈(benz yldimethyl ketal) 및 1-하이드록시-사이클로헥실 페닐 케톤(1-hydroxy- cyc lohexyl phenyl ketone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법에서 언급된 모든 사항을 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법은 끈적임과 흘러내림이 없어 신체의 여러 부위에 사용할 수 있고, 수분 결합력이 우수하여 조직재생에 도움을 줄 수 있으며, 생체적합성이 매우 우수하여 신체에 장시간 부착이 될 경우 피부 내로 흡수되기 때문에 제거해야 하는 수고로움을 줄일 수 있다.
또한, 본 발명의 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법은 광가교 반응으로 다양한 길이의 고분자를 포함하여 다공성 형태의 의료용 지혈제, 창상피복제, 유착방지제로도 유용하게 활용 가능하다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 광가교형 히알루론산 스펀지 제조방법을 대략적으로 나타낸 블록도이다.
도 2는 제조예 1에서 제조된 [화학식 1]로 표시되는 화합물의 NMR 데이터이다.
도 3은 실험예 1에서 확인한 수분 결합력을 확인한 사진이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세히 기술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 아니함은 자명하다.
광가교형 히알루론산 스펀지
본 발명은 광가교형 히알루론산 스펀지에 관한 것으로, 보다 구체적으로 하기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112021038860518-pat00027

상기 [화학식 1]에서,
R1은 C0 내지 C6의 알킬기이고,
R2는 C0 내지 C1의 알킬기이며,
n은 1 내지 10000의 양의 정수이다.
삭제
삭제
삭제
상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물은 히알루론산을 모체로 하고, 상기 히알루론산에 광가교가 가능한 기능기가 첨가된 구조일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 기재된 화합물일 수 있다.
[표 1]
Figure 112021038860518-pat00028
광가교형 히알루론산 스펀지의 제조방법
본 발명은 하기 단계에 의해 제조되는 광가교형 히알루론산 스펀지의 제조방법을 제공한다.
(S1) 하기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S2) 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제를 첨가하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계;
[화학식 I]
Figure 112021038860518-pat00029

상기 [화학식 1]에서,
R1은 C0 내지 C6의 알킬기이고,
R2는 C0 내지 C1의 알킬기이며,
n은 1 내지 10000의 양의 정수이다.
삭제
삭제
삭제
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 (S1) 단계는 하기의 단계로 구성될 수 있다.
(S1A) 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)을 물(H2O)에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;
(S1B) 상기 제1 용액에 광가교 기능기를 갖는 화합물 및 염기를 첨가하여 제2 용액을 제조하는 단계; 및
(S1C) 상기 제2 용액에 알코올을 첨가하여 침전물을 생성하고 건조하여 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
또한, 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물은 하기 [표 1]에 기재된 화합물일 수 있다.
[표 1]
Figure 112021038860518-pat00030
보다 구체적으로, 상기 (S1A) 단계는 히알루론산을 물(H2O)에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;로서, 상기 제1 용액을 0 내지 5 ℃에서 냉각시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 제1 용액은 상기 히알루론산과 물을 1: 4 내지 100(히알루론산:물)의 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 히알루론산과 물을 1: 4 내지 20(히알루론산:물)의 중량비로 포함할 수 있고, 가장 바람직하게는 1: 8 내지 12(히알루론산:물)의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 (S1B) 단계는 상기 (S1A) 단계에서 제조된 상기 제1 용액에 광가교 기능기를 갖는 화합물 및 염기를 첨가하여 제2 용액을 제조하는 단계;일 수 있다.
상기 광가교 기능기를 갖는 화합물은 메타아크릴 무수물 (Methacrylic anhydride), 아크릴 무수물 (acrylic anhydride), 3-부테노익 무수물 (3-butenoic anhydride), 4-펜테노익 무수물 (4-pentenoic anhydride), 5-헥세노익 무수물 (5-hexenoic anhydride), 6-헵테노익 무수물 (6-heptenoic anhydride), 7-옥테노익 무수물 (7-octenoic anhydride), 8-노네노익 무수물 (8-nonenoic anhydride) 및 9-데케노익 무수물 (9-decenoic anhydride)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 광가교 기능기를 갖는 화합물은 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 결합되어 광가교 반응에 의해 중합체를 형성하여 광가교형 히알루론산 스펀지의 구조를 형성할 수 있게 된다.
상기 염기는 수산화나트륨(sodium hydroxide, NaOH), 탄산나트륨(sodium carbonate, Na2CO3), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate, NaHCO3), 수산화칼륨(potassium hydroxide, KOH), 탄산나트륨(potassium carbonate, K2CO3) 및 중탄산나트륨(potassium bicarbonate, KHCO3) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5M의 농도를 갖는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있으며, 가장 바람직하게는 1 내지 3M의 농도를 갖는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
상기 (S1B) 단계에 염기를 첨가함으로써 광가교 기능기를 갖는 화합물의 무수물 결합을 약화시켜 히알루론산에 결합되어 있는 하이드록시(-OH)와 광가교 기능기를 갖는 화합물 사이의 중합반응을 유도하여 새로운 에스터 결합이 생성될 수 있게 유도한다.
상기 (S1B) 단계에서 상기 염기를 첨가하여 pH를 5 내지 9로 유지시킬 수 있으며, 바람직하게는 pH를 6 내지 8으로 유지시킬 수 있다. 상기 pH가 중성을 유지함으로써 [화학식 I]로 표시되는 화합물의 에스터 결합 생성에 효과적으로 반응이 수행될 수 있다.
상기 (S1C) 단계는 상기 (S1B) 단계에서 제조된 상기 제2 용액에 알코올을 첨가하여 침전물을 생성하고 건조하여 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;일 수 있다.
상기 알코올은 분지쇄 또는 직쇄 형태의 C1 내지 C4의 저급 알코올일 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 1,4-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 건조는 진공건조, 감압건조, 비등건조, 열풍건조, 분무건조 또는 동결건조 할 수 있으며, 바람직하게는 진공건조 또는 감압건조 할 수 있고, 가장 바람직하게는 진공건조 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제를 첨가하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 (S2) 단계는 하기의 단계로 구성될 수 있다.
(S2A) 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제 및 물(H2O)을 첨가하여 수용액을 제조하는 단계;
(S2B) 상기 수용액에 자외선(Ultraviolet Ray, UV)를 조사하여 광가교 반응을 수행하는 단계; 및
(S2C) 상기 광가교 반응 후, -40 ℃ 내지 40 ℃에서 동결 건조하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계.
보다 구체적으로, 상기 (S2A) 단계는 상기 (S1) 단계에서 제조된 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 광개시제 및 물(H2O)을 첨가하여 수용액을 제조하는 단계;일 수 있다.
상기 광개시제는 광개시제는 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로판온(2-hydroxy-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] 2-methyl-1-propanone, 3-(4-벤조일 페녹시)-2-하이드 록시-N, N, N-트리메틸-1-프로파나미늄-클로라이드(3-(4-benzoylphenoxy)-2-hydroxy-N,N,N- trimethyl-1-propanaminium-chloride),메틸디에탄올아민(methyldiethanola mine), 소듐페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트(sodium phenyl-2,4,6-tr imethylbenzoylphosphinate), 리튬페닐-2,4,6-트리메틸벤조일포스피네이트(li thium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate), 벤질디메틸 케탈(benz yldimethyl ketal) 및 1-하이드록시-사이클로헥실 페닐 케톤(1-hydroxy- cyc lohexyl phenyl ketone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 광개시제는 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물에 결합된 광가교 기능기와 반응하여 자외선 조사로 인한 중합반응을 개시할 수 있다.
상기 (S2A) 단계에서는 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물 : 광개시제는 1 내지 50: 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물 : 광개시제는 10 내지 30: 1의 중량비로 혼합될 수 있다.
상기 (S2B) 단계는 상기 (S2A) 단계에서 제조된 상기 수용액에 자외선(Ultraviolet Ray, UV)를 조사하여 광가교 반응을 수행하는 단계;일 수 있으며, 상기 자외선은 300 내지 500 nm 일 수 있으며, 바람직하게는 350 내지 450 nm일 수 있다.
상기 (S2C) 단계는 상기 (S2B) 단계 수행 후, -40 ℃ 내지 40 ℃에서 동결 건조하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계;일 수 있다.
상기 동결건조는 12 내지 48 시간 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 18 내지 36 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 동결건조는 1 내지 100 mTorr의 압력에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 50 mTorr의 압력에서 수행될 수 있다.
광가교형 히알루론산 스펀지의 용도
본 발명은 상기 광가교형 히알루론산 스펀지를 포함하는 의료용 지혈제, 창상피복제 또는 유착방지제에 이용될 수 있으며, 이에 제한 없이 생분해성 의료용 물질로 사용될 수 있으면 모두 이용 가능하다.
상기 [화학식 I]로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법은 앞서 정의한 바와 같으며, 언급된 모든 사항을 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예 들을 참조하면 명확해 질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하세 알려 주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, 1H NMR은 Varian Gemini-300 (300MHz) spectrometer (Palo Alto, California, USA) 로 측정하였다.
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제조예 1. [화학식 1]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00009
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 아크릴 무수물 (acrylic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 1.8(3H, CH3).
제조예 2. [화학식 2]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00010
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 3-부테노익 무수물 (3-butenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.9(2H, CH2), 1.8(3H, CH3).
제조예 3. [화학식 3]으로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00011
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 4-펜테노익 무수물 (4-pentenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.5(2H, CH2), 2.3(2H, CH2), 1.8(3H, CH3).
제조예 4. [화학식 4]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00012
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 5-헥세노익 무수물 (5-hexenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.3(2H, CH2), 2.2(2H, CH2), 1.8(3H, CH3). 1.7(2H, CH2).
제조예 5. [화학식 5]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00013
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 6-헵테노익 무수물 (6-heptenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.3(2H, CH2), 2.2(2H, CH2), 1.8(3H, CH3), 1.6(2H, CH2), 1.3(2H, CH2).
제조예 6. [화학식 6]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00014
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 7-옥테노익 무수물 (7-octenoic anhydride)) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.3(2H, CH2), 2.2(2H, CH2), 1.8(3H, CH3), 1.6(2H, CH2), 1.3(4H, CH2CH2).
제조예 7. [화학식 7]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00015
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 8-노네노익 무수물 (8-nonenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 7]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.3(2H, CH2), 2.2(2H, CH2), 1.8(3H, CH3), 1.6(2H, CH2), 1.3(6H, CH2CH2CH2).
제조예 8. [화학식 8]로 표시되는 화합물 제조
Figure 112019114285252-pat00016
100 ml의 물(H2O)에 10 g의 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 9-데케노익 무수물 (9-decenoic anhydride) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고, 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하였다. 수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.3, 5.2 (3H, CH=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 2.3(2H, CH2), 2.2(2H, CH2), 1.8(3H, CH3), 1.6(2H, CH2), 1.3(8H, CH2CH2CH2CH2).
실시예 1. 내지 8. [화학식 1] 내지 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지
상기 제조예 1 내지 8에서 제조된 [화학식 1] 내지 [화학식 8]로 표시되는 화합물과 광개시제(2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로판온)를 20:1의 중량비로 혼합한 혼합물을 물에 첨가하여 수용액을 제조하였다. 그리고, 상기 수용액에 365 nm의 파장 범위에서 자외선(UV)을 조사하여 광가교 반응을 수행하고, -20 ℃ 및 5 mTorr에서 동결 건조하여 [화학식 1] 내지 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하였다.
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비교예 1. [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 포함하는 비교 광가교형 히알루론산 스펀지
상기 제조예 3에서 제조된 [화학식 3]으로 표시되는 화합물과 광개시제(2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로판온)를 60:1의 중량비로 혼합한 혼합물을 물에 첨가하여 수용액을 제조하였다. 그리고, 상기 수용액에 365 nm의 파장 범위에서 자외선(UV)을 조사하여 광가교 반응을 수행하고, -20 ℃ 및 5 mTorr에서 동결 건조하여 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하였다.
실험예 1. 수분 결합력 확인
히알루론산의 흡습성과 수분 결합력을 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 우선, 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 포함하는 광가교형 히알루론산 스펀지에 물을 떨어뜨린 후, 30분 뒤 확인하였고, 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 비교예 1에서 제조된 광가교형 히알루론산 스펀지의 경우 광개시제가 부족하므로 가교 결합력이 약하게 된다. 따라서 수분에 접촉하게 되면 용해되는 것처럼 모양을 유지할 수 없게 된다, 실시예 1의 광가교형 히알루론산 스펀지의 경우 적당량의 광개시제가 작용하므로 고분자 사슬간의 가교 결합력이 강해져 수분을 접촉하여도 스펀지 형태 그대로 유지하는 것을 확인할 수 있다.
상기 결과는 수술 후 또는 상처 피부에 접착할 경우, 실시예 1은 피 또는 삼출물을 흡수하고 모양을 유지하여 습윤 환경을 제공하기 유리하므로 장기 또는 피부 재생에 도움을 줄 수 있음을 의미한다.
이상 설명으로부터, 본 발명에 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다.

Claims (8)

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  3. (S1) 하기 [표 1]에 기재된 화합물을 제조하는 단계; 및
    (S2) 상기 [표 1]에 기재된 화합물에 광개시제를 첨가하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 (S1) 단계는
    (S1A) 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)을 물(H2O)에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계;
    (S1B) 상기 제1 용액에 광가교 기능기를 갖는 화합물 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하는 단계; 및
    (S1C) 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고 건조하여 상기 [표 1]에 기재된 화합물을 제조하는 단계;로 구성되며,
    상기 (S2) 단계는
    (S2A) 상기 [표 1]에 기재된 화합물과 광개시제를 20:1의 중량비로 혼합한 혼합물에 물(H2O)을 첨가하여 수용액을 제조하는 단계;
    (S2B) 상기 수용액에 365 nm 파장 범위에서 자외선(Ultraviolet Ray, UV)를 조사하여 광가교 반응을 수행하는 단계; 및
    (S2C) 상기 광가교 반응 후, -20 ℃에 및 5 mTorr에서 동결 건조하여 광가교형 히알루론산 스펀지를 제조하는 단계;로 구성되고,
    상기 (S1B) 단계에서 광가교 기능기를 갖는 화합물은 3-부테노익 무수물 (3-butenoic anhydride), 4-펜테노익 무수물 (4-pentenoic anhydride), 5-헥세노익 무수물 (5-hexenoic anhydride), 6-헵테노익 무수물 (6-heptenoic anhydride), 7-옥테노익 무수물 (7-octenoic anhydride), 8-노네노익 무수물 (8-nonenoic anhydride) 또는 9-데케노익 무수물 (9-decenoic anhydride)이며,
    상기 (S2A) 단계에서 광개시제는 2-하이드록시-1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]2-메틸-1-프로판온 (2-hydroxy-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]2-methyl-1- propanone)인 것을 특징으로 하는 광가교형 히알루론산 스펀지의 제조방법.
    [표 1]
    Figure 112021108020749-pat00035
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