CN113817214A - 一种多孔水凝胶海绵及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多孔水凝胶海绵及其制备和应用。本发明的多孔水凝胶海绵，孔隙结构可控、均匀且相互连通，有效地增加了水凝胶海绵内部的孔隙率和比表面积，提高多孔水凝胶海绵的吸水性及止血效率。本发明将多孔水凝胶冻干制得多孔水凝胶海绵，制备方法简单。本发明的多孔水凝胶海绵具有优异的生物相容性、可降解性，可用于各种创面的快速、高效止血。

Description

一种多孔水凝胶海绵及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，尤其涉及一种多孔水凝胶海绵及其制备方法和应用。
背景技术
止血是创伤治疗的关键环节。有效的止血是减少伤亡的关键措施，为避免因失血过多造成的死亡，相关科研人员力争研究出效果优良的止血材料。传统的止血材料与产品主要为止血纱布、绷带和止血海绵，临床应用发现此类产品的止血效果较差，体内不可降解，难以被机体吸收，因此使用范围受到限制。如何开发新型、可降解、易吸收的止血纱布或海绵成为研究的热点。
新型的多孔水凝胶材料具有特定的网络交联结构，具有半通透性等功能特点，被用作医用止血敷料。一般湿性水凝胶作为止血材料时，是通过物理封堵的作用进行止血，且多数湿性水凝胶由于粘结性能差、机械性能差等缺陷导致止血效率低下；而现有技术中一般干性水凝胶止血效果并不理想。
目前常见的制备生物多孔水凝胶的方法主要有盐浸出法、相分离法、冻干法、气体发泡法等，但这些方法往往缺乏均匀的、相互连通的孔隙结构和孔径，或是制备过程中需要引入额外化学品增加毒性，不利于材料的生物相容性及快速、高效止血性能。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种多孔水凝胶海绵，其孔隙结构均匀可控且相互连通。
本发明的第二个方面提出了一种上述多孔水凝胶海绵的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种上述多孔水凝胶的应用。
根据本发明的第一个方面，提出了一种多孔水凝胶海绵，所述多孔水凝胶海绵的制备原料包括含双键的透明质酸或含双键的明胶、光引发剂和致孔剂。含双键的透明质酸和含双键的明胶均为细胞外基质中的主要成分，具有良好的生物相容性，有利于促进水凝胶海绵的止血作用。
在本发明的一些实施方式中，所述多孔水凝胶海绵的孔结构孔径为30μm～300μm；本发明中，孔径大小会影响多孔水凝胶海绵的止血效果。当孔径过小时，会导致多孔水凝胶海绵对水分子的吸收效果降低，无法起到对血液浓缩的效果；当孔径过大时，会对血液中的血小板进行过度吸收，降低了血液中血小板的浓度，导致多孔水凝胶海绵的止血作用减弱。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述含双键的透明质酸为甲基丙烯酸酯化透明质酸。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述含双键的明胶为甲基丙烯酸酯化明胶。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述含双键的透明质酸或所述含双键的明胶的双键接枝率为50％～70％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述光引发剂选自2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、1-羟基环己基-苯基甲酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂、2,2-二甲氧基-苯基乙酮中的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述致孔剂为明胶微球。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述明胶微球的粒径为30μm～600μm。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述多孔水凝胶海绵的凝血指数(BCI)为15～33。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述多孔水凝胶海绵的红细胞粘附率为4.27％～11.23％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述多孔水凝胶海绵的溶血率为0.16％～1.47％。
根据本发明的第二个方面，提出了一种上述多孔水凝胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1：将致孔剂置于含双键的透明质酸钠或含双键的明胶和光引发剂混合形成的水凝胶溶液中，保持负压真空，至水凝胶溶液交联，去除致孔剂后得到多孔水凝胶；
S2：将所述多孔水凝胶冻干，制得多孔水凝胶海绵。
本发明中，含双键的透明质酸和含双键的明胶在致孔剂作用下并保持负压真空，能使得水凝胶溶液更好进入致孔剂的内部，围绕致孔剂交联形成孔隙相互连通的多孔水凝胶。但相对于湿的多孔水凝胶，本发明进一步将多孔水凝胶进行冻干后形成的多孔水凝胶海绵，其形态变干，对水分的吸收能力更强，对血液具有浓缩作用，进而促进血液中血小板和红细胞的聚集，起到良好的止血作用；另一方面，干性多孔水凝胶表面粗糙，有利于红细胞粘附，促进凝血作用。
本发明的一些实施方式中，所述多孔水凝胶海绵还包括在所述多孔水凝胶冻干前，将所述多孔水凝胶进行冷冻过夜；进一步优选的，所述冷冻的温度为-80℃～-20℃。本发明中，将湿性多孔水凝胶进行冷冻，能将多孔水凝胶中的水低温冷冻成冰晶，再通过冻干使冰晶升华，能维持多孔水凝胶内部的初始孔隙结构，进一步提高多孔水凝胶海绵的止血效果。
在本发明的一些优选的实施方式中，S1中所述负压为-0.04MPa～-0.1MPa。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S1中所述交联为紫外光交联，进一步优选的，所述紫外光交联的光照强度为30mW/cm2～90mW/cm2。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述交联的时间为1s～20s。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S1中，所述去除致孔剂是用33℃～40℃的PBS溶液或去离子水溶解去除。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述冻干的温度为-80℃～-60℃。
根据本发明的第三个方面，提出了一种上述多孔水凝胶海绵在止血材料中的应用。
本发明的有益效果为：
(1)本发明采用水溶性致孔剂，生物相容性好，制孔条件温和，模板去除过程不影响凝胶性能。
(2)本发明制备的多孔水凝胶海绵，孔隙结构可控、均匀且相互连通，有效地增加了凝胶海绵内部的孔隙率和比表面积，提高海绵的吸水性及止血效率。
(3)本发明的多孔水凝胶海绵在组成上与天然细胞外基质相似，具有优异的生物相容性和降解性能。
(4)本发明的多孔水凝胶海绵能够快速、高效止血，可用于各种创面的快速止血。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明对比例1水凝胶海绵(a)、实施例1多孔水凝胶海绵(b)、实施例2多孔水凝胶海绵(c)和实施例3多孔水凝胶海绵(d)的实物图。
图2为本发明对比例1水凝胶海绵的SEM图。
图3为本发明实施例1多孔水凝胶海绵的SEM图。
图4为本发明实施例2多孔水凝胶海绵的SEM图。
图5为本发明实施例3多孔水凝胶海绵的SEM图。
图6为本发明实施例1～3多孔水凝胶海绵、对比例1水凝胶海绵及对比例2医用纱布的凝血指数测试结果柱状图。
图7为本发明实施例1～3多孔水凝胶海绵、对比例1水凝胶海绵及对比例2医用纱布的红细胞粘附测试结果柱状图。
图8为本发明实施例1～3多孔水凝胶海绵、对比例1水凝胶海绵及对比例2医用纱布的溶血率测试结果柱状图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例制备了一种多孔水凝胶海绵，具体过程为：
S1：取0.3g粒径为100μm左右的明胶微球置于聚四氟乙烯模具中，轻轻敲打模具使明胶微球紧密堆积，表面平整；
S2：将乙醇溶液注入堆积的明胶微球中，每克明胶微球注入约1mL体积浓度为80％的乙醇溶液；
S3：将模具移至70℃烘箱中保持8min；
S4：取出模具，冻干，得到相互粘接的明胶微球模板，相互临近的微球在界面处产生轻微粘接，形成相互粘接的明胶微球模板；
S5：将步骤S4的明胶微球模板放入1mL的质量浓度为2％的含有0.2％2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的双键透明质酸溶液中，-0.08MPa条件下，使得混合溶液进入明胶微球内部，光照强度为60mW/cm2的紫外光下光照10s，使混合溶液交联成胶；
S6：将步骤S5所得的水凝胶放入37℃的去离子水中，溶解去除明胶微球模板，得到多孔水凝胶；
S7：将多孔水凝胶置于-20℃冰箱过夜。
S8：将冷冻过的多孔水凝胶置于-60℃的冷冻干燥机中冻干，得到多孔水凝胶海绵。
实施例2
本实施例制备了一种多孔水凝胶海绵，具体过程为：
S1：取0.3g粒径为230μm左右的明胶微球置于聚四氟乙烯模具中，轻轻敲打模具使明胶微球紧密堆积，表面平整；
S2：将乙醇溶液注入堆积的明胶微球中，每克明胶微球注入约1mL体积浓度为80％的乙醇溶液；
S3：将模具移至70℃烘箱中保持8min；
S4：取出模具，冻干，得到相互粘接的明胶微球模板，相互临近的微球在界面处产生轻微粘接，形成相互粘接的明胶微球模板；
S5：将步骤S4的明胶微球模板放入1mL的质量浓度为2％的含有0.2％2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的双键透明质酸溶液中，-0.08MPa条件下，使得混合溶液进入明胶微球内部，光照强度为60mW/cm2的紫外光下光照10s，使混合溶液交联成胶；
S6：将步骤S5所得的水凝胶放入37℃的去离子水中，溶解去除明胶微球模板，得到多孔水凝胶；
S7：将多孔水凝胶置于-20℃冰箱过夜；
S8：将冷冻过的多孔水凝胶置于-60℃的冷冻干燥机中冻干，得到多孔水凝胶海绵。
实施例3
本实施例制备了一种多孔水凝胶海绵，具体过程为：
S1：取0.3g粒径为300μm左右的明胶微球置于聚四氟乙烯模具中，轻轻敲打模具使明胶微球紧密堆积，表面平整；
S2：将乙醇溶液注入堆积的明胶微球中，每克明胶微球注入约1mL体积浓度为80％的乙醇溶液；
S3：将模具移至70℃烘箱中保持8min；
S4：取出模具，冻干，得到相互粘接的明胶微球模板，相互临近的微球在界面处产生轻微粘接，形成相互粘接的明胶微球模板；
S5：将步骤(4)的明胶微球模板放入1mL的质量浓度为2％的含有0.2％2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的双键透明质酸溶液中，-0.08MPa条件下，使得混合溶液进入明胶微球内部，光照强度为60mW/cm2的紫外光下光照10s，使混合溶液交联成胶；
S6：将步骤(5)所得的水凝胶放入37℃的去离子水中，溶解去除明胶微球模板，得到多孔水凝胶；
S7将多孔水凝胶置于-20℃冰箱过夜；
S8：将冷冻过的多孔水凝胶置于-60℃的冷冻干燥机中冻干，得到多孔水凝胶海绵。
对比例1
本对比例制备了一种水凝胶海绵，与实施例1的区别在于不使用致孔剂明胶微球，具体过程为：
S1：配置1.0mL质量浓度为2％含有0.2％2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的双键透明质酸溶液；
S2：在光照强度为60mW/cm2的紫外光下光照10s，使混合溶液交联后成胶；
S3：将S2制得的水凝胶置于-20℃冰箱过夜；
S4：将冷冻过的水凝胶置于-60℃的冷冻干燥机中冻干，得到水凝胶海绵。
对比例2
购买包装完好医用纱布，直接用于实验。
试验例1
对比例1和实施例1～3制得的水凝胶海绵实物图如图1所示，其中(a)为对比例1水凝胶海绵实物图；(b)为实施例1的多孔水凝胶海绵实物图；(c)为实施例2的多孔水凝胶海绵实物图；(d)为实施例3的多孔水凝胶海绵实物图。
进一步对对比例1和实施例1～3制得的水凝胶海绵进行电镜扫描，结果分别对应如图2～图5所示，其中图2为对比例1水凝胶海绵SEM图，标尺为100μm；图3为实施例1的多孔水凝胶海绵SEM图，标尺为100μm；图4为实施例2的多孔水凝胶海绵SEM图，标尺为230μm；图5为实施例3的多孔水凝胶海绵SEM图，标尺为300μm。
从图1～图5可看出，采用粒径不同的致孔剂能制备得到具备不同孔径的多孔水凝胶海绵。
试验例2：凝血指数(BCI)测试
实验原料：新鲜小兔全血，0.2M CaCl2溶液
分别称取实施例1～3样品、对比例1～2样品及2.5mg，置于小皿中。加入预先混合好的100μL全血和20μLCaCl2。放置5min后，每种样品小皿中加入5mL双蒸水破坏没有凝血的红细胞。每样取100μL，加入到96孔板中，测试样品在545nm的吸光度。取100μL全血加入5mL双蒸水作为空白对照样。每种样品测试3次，取平均值。凝血指数计算公式：
凝血指数(％)＝As/Ab×100％其中As为样品的吸收值，Ab为空白样的吸收值。
结果如表1和图6所示。
试验例3：红细胞粘附测试
实验原料：新鲜小兔全血
新鲜小兔全血离心(1200rpm、10min)，去除血清。PBS洗涤2次。将离心下来的红细胞配成体积浓度为5％PBS溶液，称取实施例1～3及对比例1～2样品4.0mg，加入上述配好的体积浓度为5％红细胞PBS溶液1.5mL，37℃孵育5min。每种样品取100μL，加入到96孔板中。测试样品在520nm的吸光度。取体积浓度为5％红细胞PBS溶液作为空白对照。每种样品测试3次，取平均值。红细胞吸附计算公式：
红细胞吸附(％)＝(R2–R1)/R2×100％其中R1为样品的吸收值，R2为空白样吸收值。
结果如表1和图7所示。
试验例4：溶血率测试
实验原料：新鲜小兔全血
新鲜小兔全血离心(1200rpm 10min)，去除血清。PBS洗涤2次。将离心下来的红细胞配成体积浓度为2％PBS溶液，称取实施例1～3样品及对比例1～2样品2.0mg，加入上述配好的体积浓度为2％红细胞PBS溶液1.0mL，37℃孵育1h。离心(2000rpm 10min)，每种样取上清液100μL，加入到96孔板中。测试样品在545nm的吸光度。取体积浓度为2％红细胞水溶液及体积浓度为2％红细胞PBS溶液作为阳性对照和阴性对照。溶血率计算公式：
溶血率(％)＝(As-An)/(Ap-An)×100％其中As是样品的吸收值，An是阴性对照样吸收值，Ap是阳性对照组吸收值。
结果如表1和图8所示。
表1实施例1～3及对比例1～2测试数据
样品 凝血指数(BCI) 红细胞粘附(％) 溶血率(％)
实施例1 15±0.001 11.43±0.082 1.24±0.015
实施例2 16±0.002 5.46±0.049 0.69±0.0014
实施例3 18±0.001 5.54±0.027 1.47±0.0010
对比例1 33±0.001 4.27±0.029 0.16±0.0035
对比例2 21±0.007 3.98±0.022 0.22±0.0016
结果分析：从表1和图6～图8可看出，实施例1～3的凝血指数均小于对比例1～2，且实施例1凝血指数最小，说明实施例1～3均具有较好的促凝血作用，且实施例1的促凝血效果最好。
实施例1～3对红细胞的粘附分别为11.43±0.082，5.46±0.049和5.54±0.027，高于对比例1～2对红细胞的粘附4.27±0.029，3.98±0.022。说明红细胞更容易聚集在实施例的样品上，促进凝血，而实施例1制得的多孔水凝胶海绵中的孔结构孔径相对于实施例2和实施例3小，在吸收血液中水分的同时较少吸收血小板，使得其红细胞吸附效果最好。通过测试样品的溶血率来表征样品的血液相容性，结果表明实施例1～3样品的溶血率均比最低临床许可要求的5％低得多，具有较好的生物安全性。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述多孔水凝胶海绵的制备原料包括含双键的透明质酸或含双键的明胶、光引发剂和致孔剂。
2.根据权利要求1所述的多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述多孔水凝胶海绵的孔结构孔径为30μm～300μm。
3.根据权利要求1所述的多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述含双键的透明质酸为甲基丙烯酸酯化透明质酸；优选的，所述含双键的明胶为甲基丙烯酸酯化明胶。
4.根据权利要求1或3所述的多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述含双键的透明质酸或所述含双键的明胶的双键接枝率为50％～70％。
5.根据权利要求1所述的多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述光引发剂选自2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、1-羟基环己基-苯基甲酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂、2,2-二甲氧基-苯基乙酮中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的多孔水凝胶海绵，其特征在于：所述致孔剂为明胶微球；优选的，所述明胶微球的粒径为30μm～600μm。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的多孔水凝胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1：将致孔剂置于含双键的透明质酸钠或含双键的明胶和光引发剂混合形成的水凝胶溶液中，保持负压真空，至水凝胶溶液交联，去除致孔剂后得到多孔水凝胶；
S2：将所述多孔水凝胶冻干，制得多孔水凝胶海绵。
8.根据权利要求7所述的多孔水凝胶海绵的制备方法，其特征在于：还包括在所述多孔水凝胶冻干前，将所述多孔水凝胶进行冷冻过夜。
9.根据权利要求7所述的多孔水凝胶海绵的制备方法，其特征在于：所述冻干的温度为-80℃～-60℃。
10.一种如权利要求1～6任一项所述的多孔水凝胶海绵在止血材料中的应用。
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