CN111346256A - 一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，技术方案是对医用高分子材料进行真空冷冻干燥，形成具有多孔结构，具备吸液、促进凝血、促进创面愈合性能的海绵状固体。冻干成型过程包括半成品预处理、预冻、退火、升华及成品包装，所得医用海绵的外观均匀，无破损粗糙现象，各项技术指标检测均一性高，产品批次间稳定性强，无特异性变化，且降低了生产的残次品率，对该类产品的整个冻干成型及产品性能稳定等进行了优化提升。

Description

一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法
技术领域
本发明涉及一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法；特别是涉及一种对医用局部止血材料的海绵类产品的整个冻干及成型过程进行了优化的方法，属于医疗器械技术领域。
背景技术
止血材料对于创伤急救和快速止血具有重要意义，是目前医疗行业关注的热点之一；理想的止血材料应该具备以下几个特点：止血迅速，可体内降解吸水，使用简易，质量小易于保存，无潜在病原性，价格低廉，不增加感染概率，不影响组织愈合，最好能促进组织愈合；止血海绵类产品因为其多孔性能，能快速吸收血液中的水分，实现富集浓缩血小板和凝血因子来加速凝血，同时对创面进行加压，达到止血目的；对于止血材料而言，可以通过联合或序贯运用材料组合，能取长补短，发挥协同作用，并可经过改性处理，以及引入治疗剂等方式，经过冻干成型为多孔海绵状固体，兼具止血及治疗性能，是一种优良的临床产品应用形式。
临床现有的医用海绵类产品主要应用于止血、吸液及促进创面愈合两个方面，主要产品有胶原蛋白海绵、明胶海绵、壳聚糖海绵、聚乙烯醇海绵、聚氨酯海绵等，产品大多外观粗糙、中间隆起、不均匀，容易产生掉屑；产品孔径均一性差，同批次及批次间产品性能不稳定，特异性变化较多，使得使用过程中的量及性能无法统一确认；生产过程中残次品率高，造成很多资源浪费，成本大大提升；以上这些问题的出现对于产品的临床应用造成很大的影响；造成以上问题的主要原因是对于该类材料的冻干仅局限于将材料从粉末状及凝胶态转化成海绵状态，没有根据此类可冻干成海绵材料的特性进行优化冻干成型过程。
发明内容
为了解决以上医用止血愈合海绵外观粗糙不均匀，产品各项技术指标不稳定，同批次及批次间产品的差异性大，容易出现特异性变化，生产的残次品率高，造成产品临床应用受限，以及成本高昂等问题，本发明公开了一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法；通过对医用高分子材料性能进行优化，得到外观均匀，各项技术指标检测均一性高，产品批次间稳定性强，无特异性变化，显著降低生产残次品率，对该类产品的整个冻干及成型过程进行了优化提升。
本发明内容止血愈合海绵成分为医用高分子材料，包括但不限于胶原蛋白类材料、羧甲基纤维素及其盐类、藻酸盐类、透明质酸及其盐类、壳聚糖及其衍生物类、淀粉、明胶、聚乙烯醇等高分子材料中的一种及几种材料的混合物。
所述海绵成分材料可选的为可吸收性材料、部分可吸收及非可吸收材料的选择及组合。
所述止血愈合海绵材料成分可选的加入治疗剂及标签材料，所述治疗剂包括但不限于镇痛类药物、激素类药物、抗敏药物、麻醉剂、杀菌消毒剂、抗生素、抗病毒类药物、生长因子类、止血剂、无机盐类中的一种及以上混合物；所述标签为射频识别标签或不透明材料，所述不透明材料包括不透射线的珠、线或球等。
所述一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，包括以下步骤：
（1）半成品预处理：将医用高分子材料根据材料性能进行改性等处理，得到需冻干的半成品，灌装至成型模具中，调节冻干机板层温度20~35℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温0.5-2h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-10~-35℃，保温1~3h，进行一次预冻；调节板层温度至-25~-55℃，保温0.5-2h，进行二次预冻；调节板层温度至-5~-25℃，保温0.5~3h，进行退火处理；调节板层温度至-25~-55℃，保温0.5~4h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-5~-35℃，真空度为 0.1~0.5mbar条件下，保温1~30h，进行一次升华；调节板层温度至10~45℃，真空度为 0.01~0.5mbar条件下，保温1~30h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度20~45℃条件下，将成品转移出来，并进行包装处理。
所述的医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，所述灌装预处理半成品的单个成型模具的面积≤1500cm2，灌装半成品平铺于冻干盘的厚度≤25mm。
所述的医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，所述退火温度及时间设定根据高分子凝胶材料的崩解温度和时间进行设置，退火温度选择崩解温度±5℃，退火时间选择单个成型模具承载半成品整个崩解时间的1/10~3/4。
所述冻干海绵需根据材料特性进行加工处理、包装及灭菌；加工处理包括但不限于进行裁切、压片及压缩处理；包装包括但不限于进行阻水、阻菌、抗压的泡壳材料，铝箔袋及塑料袋包装，普通纸塑袋类包装，可选的进行真空压缩包装。所述包装海绵产品可选的进行射线辐照灭菌或电子束灭菌处理。
具体实施方式
实施例1：医用胶原蛋白海绵冻干成型优化
（1）半成品预处理：纯化水溶解猪皮胶原蛋白粉末至终浓度2%，灌装至成型模具中，单个模具面积为100cm2，平铺凝胶的厚度为5mm，调节冻干机板层温度25℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温0.5h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-15℃，保温1h，进行一次预冻；调节板层温度至-40℃，保温1h，进行二次预冻；调节板层温度至-10℃，保温1h，进行退火处理；调节板层温度至-40℃，保温2h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-15℃，真空度为 0.3mbar条件下，保温20h，进行一次升华；调节板层温度至15℃，真空度为 0.1mbar条件下，保温5h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度20℃条件下，将成品转移出来，切成小块，进行铝箔袋包装，辐照灭菌处理。
实施例2：医用壳聚糖海绵冻干成型优化
（1）半成品预处理：溶解浓度为1.8%的壳聚糖凝胶，灌装至成型模具中，单个模具面积为100cm2，平铺凝胶的厚度为20mm，调节冻干机板层温度25℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温1h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-10℃，保温1h，进行一次预冻；调节板层温度至-35℃，保温1h，进行二次预冻；调节板层温度至-5℃，保温0.5h，进行退火处理；调节板层温度至-40℃，保温1.5h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-10℃，真空度为 0.3mbar条件下，保温22h，进行一次升华；调节板层温度至25℃，真空度为 0.1mbar条件下，保温2h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度20℃条件下，将成品转移出来，切成小块，进行铝箔袋包装，辐照灭菌处理。
实施例3：医用羧甲基纤维素钠-壳聚糖海绵冻干成型优化
（1）半成品预处理：在酸性pH=2的条件下溶解4.0%的羧甲基纤维素钠:壳聚糖=1:1的混合物，经戊二醛交联，纯化交联凝胶，使得材料终浓度为1.5%~1.8%，灌装至成型模具中，单个模具面积为100cm2，平铺凝胶的厚度为5mm，调节冻干机板层温度25℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温1h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-20℃，保温1h，进行一次预冻；调节板层温度至-40℃，保温1h，进行二次预冻；调节板层温度至-12℃，保温1h，进行退火处理；调节板层温度至-40℃，保温2h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-16℃，真空度为 0.3mbar条件下，保温18h，进行一次升华；调节板层温度至30℃，真空度为 0.1mbar条件下，保温4h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度35℃条件下，将成品转移出来，切成小块，进行铝箔袋包装，辐照灭菌处理。
实施例4：改性医用明胶海绵冻干成型优化
（1）半成品预处理：将甲醛在搅拌中加入明胶发生交联反应，并经过一定的纯化处理，所得明胶终浓度为1.4%~2.0%，并加入0.1%氯化钙，将凝胶灌装至成型模具中，单个模具面积为1000cm2，平铺凝胶的厚度为25mm，调节冻干机板层温度25℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温2h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-35℃，保温1.5h，进行一次预冻；调节板层温度至-55℃，保温1.5h，进行二次预冻；调节板层温度至-5℃，保温1.5h，进行退火处理；调节板层温度至-55℃，保温4h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-10℃，真空度为 0.2mbar条件下，保温30h，进行一次升华；调节板层温度至45℃，真空度为 0.01mbar条件下，保温5h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度25℃条件下，将成品转移出来，切成小块，进行铝箔袋包装，辐照灭菌处理。
实施例5：改性聚乙烯醇-壳聚糖海绵冻干成型优化
（1）半成品预处理：充分溶胀1%聚乙烯醇-壳聚糖3%，在搅拌中加入甲醛发生交联反应，并经过一定的纯化处理，所得聚乙烯醇终浓度为0.25%~0.5%，壳聚糖终浓度1%~1.5%，灌装至成型模具中，单个模具面积为1500cm2，平铺凝胶的厚度为15mm，调节冻干机板层温度35℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温0.5h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-10℃，保温1h，进行一次预冻；调节板层温度至-25℃，保温0.5h，进行二次预冻；调节板层温度至-3℃，保温3h，进行退火处理；调节板层温度至-25℃，保温2h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-5℃，真空度为 0.2mbar条件下，保温1h，进行一次升华；调节板层温度至45℃，真空度为 0.5mbar条件下，保温30h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度45℃条件下，将成品转移出来，压缩处理，裁切切成小块，进行铝箔袋真空压缩包装，辐照灭菌处理。
实验例
实验例1：外观观察比较
取实施例1~5及市场同类产品明胶海绵、甲壳素海绵和胶原蛋白海绵，进行外观观察比较。结果显示，实施例所得样品外观均匀，无掉屑现象，放入水中用手揉捏，材料析出少，溶液澄清；市场上同类产品则外观粗糙，孔隙大，容易掉屑，且易析出材料至水中。
实验例2：孔径大小检测
取实施例1~5及市场同类产品明胶海绵、甲壳素海绵和胶原蛋白海绵，进行孔径大小检测，每种样品检测3片，每单位样品取材部位为边缘和中心共3个部位，经过光学显微镜和扫描电子显微镜观察，可见海绵为网状结构，表面呈现开放性孔洞，实施例1~5所得海绵孔径大小均匀，不同样品和同一样品的不同部位取材孔径均匀，孔径大小误差≤200μm；但同类产品明胶海绵、甲壳素海绵和胶原蛋白海绵的孔径大小不均一，不同样品及统一样品的不同部位孔径差异大，孔径大小误差≤500μm。结果显示，通过优化的冻干海绵孔径小且均一，市场同类产品孔径大，且不均匀，不同部位孔径差异尤其较大。
实验例3：孔隙率测定
在烧杯中倒入一定量乙醇，称重W1，把重为W2海绵浸入乙醇中，超声脱气，务必使乙醇充盈于多孔辽中的孔中，然后加满纯乙醇，称重为W3，把浸满了乙醇的样品取出后，称剩余的乙醇与烧杯称重W4，计算孔隙率θ，每组测定3个样品，然后取平均值；
θ=（W3-W4-W2）/（W1- W4）
试验样品为实施例1~5所得海绵样品，以及市场同类产品明胶海绵、甲壳素海绵和胶原蛋白海绵。结果如表1所示，实施例1~5所得海绵样品孔隙率高于市场同类产品。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
实验例4：吸水率测定
吸水率表示每克海绵吸水的重量。取干燥的海绵，裁剪各3块，称量各自重量W1，分别浸入37℃蒸馏水当中，用手指轻柔后，浸泡30min充分吸水，用小镊子轻轻夹住一角，提出水面，待水分沥干（空中停留约1min）后称量其重量W2。按照吸水率计算公式计算，求取平均值。选择几种市场上的海绵产品比较其吸水率；
吸水率计算公式：吸水率（g/g）=[W2（g）-W1（g）] / W1（g）
试验样品为实施例1~5所得海绵样品，以及市场同类产品明胶海绵、甲壳素海绵和胶原蛋白海绵。结果如表2所示，样品1~5吸水率皆高于市场上销售的其他几种海绵。
Figure 617118DEST_PATH_IMAGE002
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，包括以下步骤：
（1）半成品预处理：将医用高分子材料根据材料性能进行改性等处理，得到需冻干的半成品，灌装至成型模具中，调节冻干机板层温度至20~35℃，将灌装后半成品转移至冻干机板层上，关闭冻干机门，开启冻干机，设置自动或者半自动冻干曲线；
（2）预冻前平衡：调节板层温度至0℃，保温0.5~2h；
（3）梯度预冻及退火过程：调节板层温度至-10~-35℃，保温1~3h，进行一次预冻；调节板层温度至-25~-55℃，保温0.5~2h，进行二次预冻；调节板层温度至-5~-25℃，保温0.5~3h，进行退火处理；调节板层温度至-25~-55℃，保温0.5~4h，进行再次预冻；
（4）梯度升华过程：调节板层温度至-5~-35℃，真空度为 0.1~0.5mbar条件下，保温1~30h，进行一次升华；调节板层温度至10~45℃，真空度为 0.01~0.5mbar条件下，保温1~30h，进行二次升华；
（5）成品转移及包装：在冻干机板层温度20~45℃条件下，将成品转移出来，并进行包装处理。
2.根据权利要求1所述的医用止血愈合海绵，其特征在于，所述组成成分为医用高分子材料，包括但不限于胶原蛋白类材料、羧甲基纤维素及其盐类、藻酸盐类、透明质酸及其盐类、壳聚糖及其衍生物类、淀粉、明胶、聚乙烯醇等高分子材料中的一种及几种材料的混合物。
3.根据权利要求2所述的医用止血愈合海绵，其特征在于，所述海绵成分材料可选的为可吸收性材料、部分可吸收及非可吸收材料的选择及组合。
4.根据权利要求2所述的医用止血愈合海绵，其特征在于，所述海绵成分材料中可选的加入治疗剂及标签材料，所述治疗剂包括但不限于镇痛类药物、激素类药物、抗敏药物、麻醉剂、杀菌消毒剂、抗生素、抗病毒类药物、生长因子类、止血剂、无机盐类中的一种及几种材料的混合物；所述标签为射频识别标签或不透明材料，所述不透明材料包括不透射线的珠、线或球等。
5.根据权利要求1所述的医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，其特征在于，所述灌装预处理半成品的单个成型模具的面积≤1500cm2，灌装半成品平铺于冻干盘的厚度≤25mm。
6.根据权利要求1所述的医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，其特征在于，所述退火温度及时间设定根据高分子凝胶材料的崩解温度和时间进行设置，退火温度选择崩解温度±5℃，退火时间选择单个成型模具承载半成品整个崩解时间的1/10~3/4。
7.根据权利要求1所述的医用止血愈合海绵的冻干成型优化方法，其特征在于，所述冻干海绵需根据材料特性进行加工处理、包装及灭菌；加工处理包括但不限于进行裁切、压片及压缩处理；包装包括但不限于进行阻水、阻菌、抗压的泡壳材料，铝箔袋及塑料袋包装，普通纸塑袋类包装，可选的进行真空压缩包装；所述包装海绵产品可选的进行射线辐照灭菌或电子束灭菌处理。
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