CN1411488A - 水溶性高分子材料构成的海绵状成型体及其空孔控制方法 - Google Patents

水溶性高分子材料构成的海绵状成型体及其空孔控制方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种水溶性高分子材料构成的海绵状成型体的空孔控制方法，该方法包括以下工序：通过冷却水溶性高分子材料的溶液或凝胶与空气层的界面侧，在该溶液或凝胶的内部产生与厚度方向平行的温度梯度，使该溶液或凝胶预冻结的预冻结工序，和将预冻结工序中预冻结的水溶性高分子材料的溶液或凝胶进行冻结干燥的工序。采用该空孔控制方法，可简便地制造具有有助于海绵内部与外部物理连通的空孔的海绵状成型体。

Description

水溶性高分子材料构成的海绵状 成型体及其空孔控制方法
                          技术领域
本发明涉及水溶性高分子材料构成的海绵状成型体及其空孔控制方法。更详细地讲，涉及在特定的冷却方向且使之产生温度梯度进行预冻结工序的空孔控制方法，及用该方法制造的在海绵内部形成纵型空孔、在表面存在空孔、可适合用作创伤被覆材料、创伤用移植片与培养皮肤基材的海绵状成型体。
                          背景技术
作为可适用于因烫伤或褥疮产生的皮肤缺损面、促进治愈的创伤被覆材料，创伤用移植片(尤其是真皮缺损用移植片)与培养皮肤基材，过去使用水溶性高分子材料构成的成型体，其形态选用海绵、无纺布、薄膜等。
一般认为，创伤被覆材料与创伤用移植片的形态影响创伤的治愈，例如，真皮缺损用移植片主要是胶原构成的海绵状成型体，目的是使血管或成腺细胞从皮肤缺损伤面周围进入海绵内，再构筑缺损的皮肤组织。一般认为，这样的血管或成腺细胞的进入性，与海绵空孔的大小及其连续性、取向性有关。
然而，用已上市的创伤被覆材料或创伤用移植片形成的空孔是非连续性的单独空孔，故不能期待血管或成腺细胞进入海绵内的很宽范围。
作为培养皮肤基材的原料，例如，往往用胶原，类胶原(アテロコラ-グン)，明胶，甲壳质，壳聚糖纤维结合素，昆布氨酸，透明质酸等生物原有的材料进行研究。培养皮肤一般由基材与皮肤原有的成腺细胞及角质化细胞等构成。将该培养皮肤用于皮肤缺损部位时，通过由前述成腺细胞及角质化细胞等所产生的液性因子而促进来自创缘的成腺细胞、角质化细胞、血管内皮细胞的游荡和增殖，使皮肤再生。培养皮肤可将前述成腺细胞及角质化细胞等的悬浮液滴到基材上使之粘合培养一定时间后而制成。培养皮肤基材是海绵状成型体时，海绵表面的空孔径一定，且内部空孔的形态也一定，滴下的细胞同样地可与基材粘合，所制得的培养皮肤期待有一定的创伤治愈能力。
然而，过去的培养皮肤基材，由于内部空孔的大小不均匀，也没有取向性，故不能期待滴下的细胞有一样的粘合，还不能期待有一定的创伤治愈能力。此外，由于该过去的培养皮肤基材的空孔是单独空孔，故创伤面使用时，由培养皮肤内部的成腺细胞或角质化细胞产生的液性因子很难到达创伤周边的组织或细胞。
作为适用于皮肤缺损创伤面的海绵状材料及其制法，过去已提出了例如以下的方案。
特开昭62-167331号公报公开了由溶解在稀醋酸水溶液中的壳聚糖组成、气孔率80％以上的壳聚糖海绵。该壳聚糖海绵可通过冻结干燥获得。虽然通过该冻结干燥不破坏多孔性，但冻结的条件不明确，而且孔的形成方向也不明确。
特开昭64-4629号公报公开了细孔的形成方向与试样的厚度方向平行且细孔的孔径均匀的胶原海绵，然而，由于为了控制该胶原海绵的细孔，要用表面活性剂，必须有其除去工序，作业繁杂。并且担心表面活性剂会导致蛋白质的变性。该胶原海绵虽可用冻结方法获得，但冻结温度，冻结速度等不明确。
特开平2-208332号公报公开了一种高分子多孔体，其连通的空胞的连续孔有基本上垂直地从表面到达内部的构造。但没有具体公开该连续孔的形成方法，而且该高分子多孔体的表面状态也不明确。
特开平2-261838号公报公开了多孔质壳聚糖材料，但其空孔是复杂的三维网目结构的连续空孔。
特开平4-332561号公报公开了机械地设贯通孔的胶原海绵片，然而，由于该胶原海绵片是机械地设贯通孔，由来自培养基或创伤面的渗出液湿润海绵时，有堵塞大部分孔的可能。因此，对来自创缘的细胞湿润或细胞悬浮液滴下时的细胞进入有带来不良影响的可能性。
这样，虽然过去提出了各种的海绵状材料及其制法，但这里，创伤被覆材料、创伤用移植片(尤其是真皮缺损用移植片)及培养皮肤基材用的海绵状成型体的空孔形态，必须有以下的条件。
①外部与海绵内部的物理性联系是容易的形态。优选具有取向性，使海绵内部空孔贯通。
②为了使细胞容易进入海绵内部，在海绵的表面应形成有一定大小的孔。
③如果需要的话，为了防止细胞或体液的流出，可在另外的一面(在前述②形成有一定大小孔面的相对的面)基本上不形成孔，而主要是薄膜状。
即，满足前述空孔形态的条件①-③的海绵状成型体，作为创伤被覆材料，创伤用移植片(尤其是真皮缺损用移植片)及培养皮肤基材是理想的。
因此，过去的各种海绵状材料，任一种都很难说是理想的海绵状成型体，而且，也没有提出容易获得这种理想的海绵状成型体的方法。
本发明是鉴于上述以往技术而完成的研究，提供在对厚度方向平行的方向有多个空孔的海绵状成型体的空孔控制方法及用该空孔控制方法制造的海绵状成型体。
                          发明内容
本发明涉及
(1)水溶性高分子材料构成的海绵状成型体的空孔控制方法，其特征在于：
由以下工序构成，
(a)通过冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料凝胶与空气层的界面侧，在该溶液或凝胶的内部，产生与厚度方向平行的温度梯度，预冻结该溶液或凝胶的预冻结工序，
(b)将预冻结工序(a)中预冻结的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行冻结干燥的工序。
(2)用上述空孔控制方法制造的海绵状成型体，该海绵状成型体特征是：
在与其厚度方向平行的方向有多个纵型空孔，该多个纵型空孔，在作为界面的面和/或与作为该界面的面相对的面作为空孔而开放。
(3)水溶性高分子材料构成的海绵状成型体的空孔控制方法，该空孔控制方法由以下工序构成，
(a)通过将水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶与空气层的界面侧，比除该界面侧的其他面优先进行冷却的方法，在该溶液或凝胶的内部产生与厚度方向平行的温度梯度，使该溶液或凝胶预冻结的预冻结工序，和
(b)将预冻结工序(a)中预冻结的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行冻结干燥的工序。
(4)用上述空孔控制方法制造的海绵状成型体，其特征是在与其厚度方向平行的方向有多个纵型空孔，该多个的纵型空孔，在作为界面的面和/或与该作为界面的面相对的面作为空孔而开放。
                    附图的简单说明
图1(a)、(b)是表示任一种本发明的空孔控制方法的实施方案的概略说明图。
图2是表示本发明的空孔控制方法的一个实施方案的概略说明图。
图3是表示本发明的空孔控制方法的一个实施方案的概略说明图。
图4是表示本发明的空孔控制方法的一个实施方案的概略说明图。
图5是表示本发明的空孔控制方法中用的容器的一个实施方案的概略说明图。
图6是表示本发明的空孔控制方法的一个实施方案的概略说明图。
图7是实施例1所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图8是实施例1所制得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图9是实施例2所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图10是实施例2所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图11是实施例3所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图12是实施例3所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图13是实施例4所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝25∶75)海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图14是实施例4所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝25∶75)海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图15是实施例5所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝50∶50)海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图16是实施例5所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝50∶50)海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图17是实施例6所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝75∶25)海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图18是实施例6所得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝75∶25)海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图19是实施例7所得的壳聚糖海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图20是实施例7所得的壳聚糖海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图21是比较例1所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图22是比较例1所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图23是比较例2所得的壳聚糖海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图24是比较例2所得的壳聚糖海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图25是表示实施例11中使凝胶冻结时凝胶的温度变化的曲线。
图26是实施例11所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图27是实施例11所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图28是表示实施例12中使凝胶冻结时的凝胶的温度变化的曲线。
图29是实施例12所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图30是实施例12所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图31是表示实施例13中使凝胶冻结时凝胶的温度变化的曲线。
图32是实施例13所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图33是实施例13所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
图34是表示实施例14中使凝胶冻结时凝胶的温度变化的曲线。
图35是实施例14所得的类胶原海绵表面的扫描式电子显微镜照片。
图36是实施例14所得的类胶原海绵截面的扫描式电子显微镜照片。
                     实施发明的最佳方案
用本发明的空孔控制方法制造的海绵状成型体，具有在其内部形成多个的纵型空孔(与海绵状成型体的厚度方向平行的方向的空孔)、在其一个表面(作为海绵状成型体材料的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料凝胶的界面的面)形成有一定大小的空孔的理想的空孔形态。另外，该本发明的海绵状成型体，还可以根据需要，在与形成具有该一定大小的空孔的表面相对的面上基本上不形成空孔，而实质上是封闭的形态。
本发明中，为了将以水溶性高分子材料为原料的海绵成型，可以用冻结干燥技术，众知一般冻结干燥品具有防细菌或霉菌的繁殖，提高保存稳定性的优点。
以水溶性高分子材料为原料的海绵状成型体，可用冻结干燥技术按以下的顺序制造。
(1)使水溶性高分子材料溶解在水或酸性水溶液，碱性水溶液，有机溶剂等中。
(2)将上述(1)的水溶性高分子材料的溶液装入塑料容器或不锈钢容器等中，或放到塑料制平板或不锈钢制平板上。需要时，可将溶液凝胶化。凝胶化时也可将其移到平板上。
(3)浸渍在液体氮中，或加到致冷器内或冻结干燥机内进行预冻结。
(4)进行冻结干燥。
海绵状成型体上存在的空孔是溶剂经冻结干燥而升华的部分，其形态一般取决于预冻结时溶剂与溶质进行什么样的相分离。即海绵状成型体的空孔形态的控制，可通过控制预冻结时发生的相分离的形态，具体地通过控制溶液或凝胶的冷却温度或冷却方向来实现。
以下，说明空孔形态的控制原理。
冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶时，如果溶剂是水时，形成冰的结晶。冰的结晶通常先生成核，然后利用核附近的水通过生长而形成。例如，从一个方向将壳聚糖水溶液、胶原水溶液、胶原凝胶、壳聚糖/胶原凝胶、壳聚糖/胶原水溶液等所代表的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行冷却时，首先，在其界面附近，在富溶剂领域与富溶质领域引起相分离，富溶剂领域存在的水成为结晶核，此后，向深层进行冷却，产生温度梯度，相继发生同样的相分离。此时，在界面所生成的冰的结晶核，利用其下层相分离的水，向下层生长下去。结果，形成连续的纵型冰的结晶，但，冰的结晶核的生成及其生长，是可在水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料凝胶的共晶点(是由溶液或凝胶同时析出2种类以上结晶的温度，具有某个温度范围)附近的温度下引起的现象，在其以上的温度，或其以下的温度基本上不会发生。
冷却时，纵型冰的结晶，冷却速度太快、太慢均不能形成，另外，不控制冷却方向，即使冷气到达水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶内部，也难以形成。
其理由是，首先冷却速度太快时，譬如，即使从界面侧导入冷气，在该溶液或凝胶的界面可形成冰的结晶核，但它在充分生长之前深部被冷却，因此形成新的冰的结晶核。结果，没有形成纵型的冰的结晶，容易形成比较小的球状的结晶。即，成型成海绵时，容易形成单独的空孔。
反之，冷却速度太慢时，在该溶液或凝胶的界面形成的结晶核，由于其生长有足够的时间，具有处处形成大的冰的结晶的倾向。即，成型成海绵时，成为有某种取向性的独立空孔的集合处处分布的形态。
另外，不控制冷却方向而冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶时，从各个方向朝该溶液或凝胶的内部进行冷却。例如，该溶液或凝胶假定为6面体时，由于从6个方向导入冷气，故在各界面生成冰的结晶核。而且，由于考虑从各界面向该溶液或凝胶的中心部分进行冷却，故冰的结晶同样地朝中心部分生长。因此，在成型的海绵内部，一般形成朝中心取向的空孔。
因此，为了使海绵状成型体形成纵型的空孔，着眼于预冻结时水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的冷却方向。将该溶液或凝胶装入容器，从其界面侧通冷气，尤其是比除该界面侧的其他面优先地从界面侧通冷气进行冷却，结果发现例如溶剂是水时，一般可朝下方(与界面相对侧的面)使冰的结晶生长。
即，按照本发明的空孔控制方法，如上述采用冷却溶液或凝胶与空气层的界面侧的方法进行预冻结后，进行冻结干燥将海绵成型，可获得有纵型空孔、在表面(作为海绵状成型体材料的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的界面的面)和/或与该表面相对的面形成有一定大小空孔的海绵状成型体。该海绵状成型体，作为创伤被覆材料，创伤用移植片(尤其是真皮缺损用移植片)及培养皮肤基材是极理想的材料。
作为本发明的空孔控制方法中用的水溶性高分子材料，可列举，例如聚丙烯酰胺，聚乙烯醇、聚乙二醇、水溶性纤维素衍生物、胶原、类胶原、透明质酸、明胶、甲壳质、壳聚糖等的来自生物体的材料等。水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶中，优选这些之中至少含有1种的水溶性高分子材料。上述水溶性高分子材料中，优选由胶原、类胶原、透明质酸、明胶、甲壳质及壳聚糖中选出的至少1种的来自生物体的材料。从成型性的观点考虑，该来自生物体的材料之中，优选胶原、类胶原及壳聚糖，最优选类胶原和/或壳聚糖。
冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的方法，可以是将该溶液或凝胶与空气层的界面侧进行冷却的方法，尤其是比除该界面侧的其他面优先从该界面侧进行冷却的方法，没有特殊限制。例如，优选用绝热体被覆除该界面侧的其他面的状态下，从该界面侧进行冷却的方法。本发明中，可采用例如图1-图6中所示的方法。
图1(a)(b)是表示任一种本发明空孔控制方法的实施方案的概略说明图。如图1(a)所示，除加有水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3的容器1的开口部分，其他均为用绝热体2绝热的状态，装入超低温致冷器中等，由该容器1开口部分的上方，按箭头A的方向，比除去该溶液或凝胶3的界面10的其他面优先地将冷气导入该界面10，可冷却该界面10。
上述开口部分可以是容器的上方整个面，带盖的容器时，也可设在盖的一部分上，也可设在容器的侧面，从而不被水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶浸渍。
而，如图1(b)所示，是水溶性高分子材料为凝胶的情况。把水溶性高分子材料的凝胶3a放在塑料制或不锈钢制的平板4上，除了上方以外，成为用绝热体2绝热的状态，从上方按箭头A的方向，比除该凝胶3a的界面10的其他面优先地将冷气导入该界面10，可将界面10进行冷却。
另外，作为加入水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的容器，如图2表示本发明空孔控制方法的一实施方案的概略说明图所示，将容器1装载在部件7上，在容器1底面的下方有空气层6存在，另外，如图3表示本发明空孔控制方法的一实施方案的概略说明图所示，将空的容器8倒置，在其上面装载容器1，在容器1底面的下方有空气层6存在。将这样的容器装入超低温致冷器等，从该容器1的开口部分的上方，按箭头A的方向，从比除溶液或凝胶3的界面10的其他面优先地将冷气导入该界面10，可将该界面10进行冷却。这里，部件7与容器8的材质，例如可以是塑料等，此外，也可以是可支撑容器1的材料。
上述图2与图3所示的空孔控制方法中，由于在装入水溶性高分子材料的溶液或凝胶3的容器1的底面的下方存在空气层6，该空气层6也起绝热体的作用。
另外，水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶，可使液体氮与该溶液或凝胶的界面接触，或者将该溶液或凝胶的界面置于氮气气氛下进行冷却。也可以通过冷却所设的金属片，直接或间接地与水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的界面进行接触，在保持冷却的方向性的状态下进行冷却。此外也可以直接地或间接地使预先冷却的金属片或高分子凝胶等与水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的界面进行接触，在保持冷却的方向性的状态下进行冷却。
再者，所谓“间接地接触”意味着借助空气层的状态，例如，所谓“使金属片间接地与界面接触”，意味着在金属片与界面之间有空气层存在、金属片与界面通过该空气层进行传热的状态。
此外，例如，如图4表示本发明空孔控制方法的一实施方案的概略说明图所示，为了使冷却面增大，使用设多个冷却用散热片21的金属片20时，有以下的优点。即，预先冷却金属片20后，使金属片20直接地或间接地与水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3的界面10接触，这样可以冷却该水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3，而且，使该金属片20与水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3的界面10接触后，从该容器1的开口部分上方，按箭头A的方向导入冷气，可通过金属片20与冷却用散热片21间接地冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3的界面10。此时，也可根据需要，除了容器1的开口部分外，成为用绝热体2绝热的状态。
另外，作为本发明的空孔控制方法中用的容器的一实施方案，图5表示概略说明图，如图5所示，在侧面具有发泡苯乙烯2a、底面具有不锈钢板或塑料板50的容器1a中，可加入水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶3。用该容器1a，如图6的本发明的空孔控制方法的一实施方案的概略说明图所示，可用在下部开有可以嵌入容器1a的孔的绝热框2b，将容器1a的开口部分与侧面绝热，可按箭头A的方向冷却底面的不锈钢板或塑料板50。
本发明中将水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行预冻结时的冷却温度，只要是溶液或凝胶可凝固的温度，则没有特殊限制。
本发明中，为了使海绵状成型体形成纵型空孔，必须在水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的内部，产生与厚度方向平行的温度梯度。此时，当该溶液或凝胶是以水或水溶液为溶剂的情况时，该溶液或凝胶的冷却速度如果太慢，在溶液或凝胶的界面所形成的结晶核生长由于有充分的时间，故往往形成大的冰结晶，加工成海绵时，由于成为有某种取向性的单独空孔的集合处处分布的状态，故优选±0.00℃/分以上。另外，冷却速度太快时，在溶液或凝胶的界面即使是可形成冰的结晶，但在其充分生长之前，深部被冷却后形成新的冰结晶核，容易形成比较小的球状结晶，由于成型成海绵状时，容易形成单独的空孔。故冷却速度在-100℃/分以下，优选-40℃/分以下。
本发明中用的绝热体，只要是可使水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶与空气层的界面侧比除该界面侧的其他面优先冷却的就可以。例如，可列举泡沫玻璃，发泡混凝土，发泡苯乙烯，发泡聚氨酯，塑料，金属，陶瓷，空气等的气体等。此外，也可将这些组合使用。
采用本发明的空孔控制方法形成的纵型空孔的直径与长度，可通过适当调整冷却速度、溶液或凝胶加入时的液厚等而成为任意直径与长度。
再者，纵型空孔的直径没有特殊限制，但优选10-1000μm左右，以便防止角质化细胞及成腺细胞的脱落，使角质化细胞、成腺细胞与血管内皮细胞容易进入。
这样获得的本发明的海绵状成型体，在海绵内部形成有纵型空孔，由于在其表面存在空孔，是可特别适合作为例如创伤被覆材料、创伤用移植片与培养皮肤基材使用的材料。
以下，按照实施例更详细地说明本发明的水溶性高分子材料构成的海绵状成型体及其空孔控制方法，但本发明不限于这些实施例。实施例1
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮)约20g加到大约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下使之凝胶化。把塑料容器嵌入发泡苯乙烯制绝热框(尺寸约200×200×70mm，上部开有可嵌入上述塑料容器的孔)。将绝热框放入超低温致冷器(设定温度：约-150～-20℃，以下的实施例2-10及比较例1-2中也相同)中，使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线，进行交联，将该海绵进行水洗，再进行冻结及冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜(日本电子公司制，JFC-1500，以下的实施例2-14及比较例1-2中也同样)，观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图7是所得的类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图8是所得的类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图8所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成200-300μm的空孔30(参照图7)。实施例2
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮)约20g加到大约100×100×20mm的塑料容器(容器1)中，在氨气氛下使之凝胶化。如图2所示，将该塑料容器载到塑料部件(部件7)上，放入超低温致冷器，使凝胶冻结，进行冻结干燥，对制得的海绵照射紫外线进行交联，将该海绵进行水洗，再进行冻结及冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图9是所得的类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图10是所得的类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图10所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成数十微米的空孔30(参照图9)。实施例3
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮)约20g加到约100×100×20mm的塑料容器(容器1)中，在氨气氛下使之凝胶化。如图3所示，将该塑料容器载到倒置的空的塑料容器(容器8)上，放入超低温致冷器，使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线，进行交联，将该海绵进行水洗，再进行冻结及冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图11是所得的类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图12是所得的类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图12所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成数十微米的空孔30(参照图11)。实施例4
(壳聚糖溶液的调制)
在约99g超纯水中加入约1g壳聚糖(来自螃蟹壳)，在室温下轻轻搅拌。边搅拌边在其中加入1ml醋酸，在室温下继续搅拌约4小时，制得壳聚糖溶液。
(壳聚糖/类胶原海绵的制造)
将上述壳聚糖溶液25g和与实施例1同样的1.0％类胶原/柠檬酸水溶液75g进行混合。将混合物约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下使之凝胶化。嵌入与实施例1同样的发泡苯乙烯制的绝热框中后，将绝热框放入超低温致冷器中，使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联。浸渍在1mol/L氢氧化钠水溶液中，将海绵洗净后，再进行冻结及冻结干燥，制得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝25∶75)海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得壳聚糖/类胶原海绵的表面与截面。图13是所得壳聚糖/类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图14是所得壳聚糖/类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图14所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成200-300μm的空孔30(参照图13)。实施例5
(壳聚糖溶液的调制)
与实施例4同样地进行调制。
(壳聚糖/类胶原海绵的制造)
将上述壳聚糖溶液50g和与实施例1同样的1.0％类胶原/柠檬酸水溶液50g进行混合。将混合物约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，嵌入与实施例1同样的发泡苯乙烯制的绝热框中后，带绝热框放入超低温致冷器中，使溶液冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联。浸渍在1mol/L氢氧化钠水溶液中，将海绵洗净后，再进行冻结与冻结干燥，制得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝50∶50)海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得壳聚糖/类胶原海绵的表面与截面。图15是所得壳聚糖/类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图16是所得壳聚糖/类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图16所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成200-300μm的空孔30(参照图15)。实施例6
(壳聚糖溶液的调制)
与实施例4同样地进行调制。
(壳聚糖/类胶原海绵的制造)
将上述壳聚糖溶液75g和与实施例1同样的1.0％类胶原/柠檬酸水溶液25g进行混合。将混合物约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，嵌入与实施例1同样的发泡苯乙烯制的绝热框中后，带绝热框放入超低温致冷器中，使溶液冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联。浸渍在1mol/L氢氧化钠水溶液中，将海绵洗净后再进行冻结及冻结干燥，制得壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝75∶25)海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的壳聚糖/类胶原海绵的表面与截面。图17是所得壳聚糖/类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图18是所得壳聚糖/类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图18所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成200-300μm的空孔30(参照图17)。实施例7
(壳聚糖溶液的调制)
在约98g超纯水中，加入约2g壳聚糖(来自螃蟹壳)，在室温下轻轻搅拌。边搅拌边在其中加1ml醋酸，在室温下继续搅拌约4小时，制得壳聚糖溶液。
(壳聚糖海绵的制作)
将上述壳聚糖溶液约20克加到约100×100×20mm的塑料容器中，嵌入与实施例1同样的发泡苯乙烯制的绝热框中后，带绝热框放入超低温致冷器中，使溶液冻结，进行冻结干燥。制得的海绵浸渍在1mol/L氢氧化钠水溶液中，将海绵洗净后，再进行冻结与冻结干燥，制得壳聚糖海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得壳聚糖海绵的表面与截面。图19是所得壳聚糖海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图20是所得壳聚糖海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图20所示，从海绵的表面31到内面32的附近，形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成200-300μm的空孔30(参照图19)。比较例1
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮)约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下使之凝胶化。放入超低温致冷器中，使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联。此后将海绵进行水洗，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图21是所得的类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图22是所得的类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图22所示，从海绵的截面的扫描式电子显微镜观察可知，在海绵内部，在表面31与内面32都形成不连通的单独空孔34，在表面31观察到数十微米的空孔30(参照图21)。比较例2
(壳聚糖溶液的调制)
与实施例2同样地进行调制。
(壳聚糖海绵的制造)
将上述壳聚糖溶液约20g放入约100×100×20mm的塑料容器中，放入超低温致冷器使溶液冻结，进行冻结干燥，将制得的海绵浸渍在1mol/L氢氧化钠水溶液中，将海绵洗净后，再进行冻结与冻结干燥，制得壳聚糖海绵。
(利用扫描式电子显微镜观察)
用扫描式电子显微镜观察所得壳聚糖海绵的表面与截面。图23是所得壳聚糖海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。图24是所得壳聚糖海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图24所示，从海绵的截面的扫描式电子显微镜观察看出，在海绵内部表面31与内面32均形成不连通的单独空孔34，另外，虽然图23示出海绵40的表面，但在海绵40的表面几乎观察不到空孔，而是薄膜状。试验例1
(牛胎血清(FBS)的浸透性评价)
在口径约5mm的螺纹口瓶中，注放牛胎血清(FBS)直到弯月面上成凸形。
将实施例1制得的有纵型空孔的类胶原海绵、实施例2制得的有纵型空孔的壳聚糖/类胶原(壳聚糖∶类胶原(重量比)＝25∶75)海绵与比较例1制得的有单独空孔的类胶原海绵，分别切成直径20mm，在内面贴附キムワイプ(商品名，クレシア公司制)。
将不贴附キムワイプ的面(表面)作为下，轻轻地分别将上述3种的海绵置于螺纹口瓶的口。使FBS浸透到各海绵中，将各海绵放置后，记录内面所贴附的キムワイプ到润湿的时间(FBS到达内面的时间)。将其结果示于表1。再者，表1中按以下的评价基准记载了评价结果。
(评价基准)◎：到达时间低于30秒○：到达时间30秒以上，少于1分钟。△：到达时间1分钟以上，低于5分钟，×：到达时间5分钟以上，或不到达。
                  表1
实施例序号 FBS到达内面时间
12 ◎◎
比较例1 ×
从表1所示结果看出，实施例1与实施例2的海绵，与比较例1的海绵相比，显示出极好的FBS浸透性。这是因为形成纵型空孔的实施例1与实施例2的海绵，由于毛细管现象，FBS早期地吸到海绵内面的缘故。而形成单独空孔的比较例1的海绵，其空孔壁妨碍FBS的浸透。实施例8(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g加到约100×100×20mm的容器1a(上部为开放态，侧面由发泡苯乙烯2a、下面由不锈钢板50构成(参照图5))，在氨气氛下使之凝胶化。将容器1a嵌入发泡苯乙烯制的绝热框2b(尺寸约200×200×70mm，下部开有可嵌入前述容器1a的孔(参照图6))中，将开放部分盖住，带绝热框2b放入超低温致冷器中使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联，水洗海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得类胶原海绵的表面与截面。实施例9
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g加到约100×100×20mm的容器1a(上部开放，侧面由发泡苯乙烯2a构成，下面由厚约0.4mm的塑料板50构成(参照图5))中，在氨气氛下使之胶凝化。将容器1a嵌入发泡苯乙烯制绝热框2b(大小约200×200×70mm，下面开有可嵌入前述容器1a的孔(参见图6))，将开放部分盖住，带绝热框2b放入超低温致冷器中使凝胶冻结，进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联，水洗海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得类胶原海绵的表面与截面。实施例10
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g，加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下凝胶化。使保持在约-50℃的金属片与凝胶的界面接触(金属片的接触面：约95×95mm)后将凝胶冻结，然后进行冻结干燥。对制得的海绵照射紫外线进行交联。将海绵水洗，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察所得类胶原海绵的表面与截面。实施例11
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下凝胶化。将塑料容器嵌入发泡苯乙烯制的绝热框(尺寸约200×200×70mm，上部开有可嵌入上述塑料容器的孔)中，带绝热框放入超低温致冷器(设定温度：-60℃)中，使凝胶冻结。图25的曲线示出此时凝胶的温度变化。凝胶的冷却速度是-0.0～-0.9℃/分。进行冻结干燥，对制得的海绵照射紫外线进行交联。水洗该海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图26是所得类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)，图27是所得类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图27所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀形成10～800μm的空孔30(参照图26)。实施例12
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g，加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下凝胶化。将塑料容器嵌入发泡苯乙烯制的绝热框(尺寸约200×200×70mm，上部开有可嵌入上述塑料容器的孔)中，带绝缘框放入超低温致冷器(设定温度：-80℃)，使凝胶冻结。图28的曲线示出此时凝胶的温度变化。凝胶的冷却速度是-0.6～-4.2℃/分。进行冻结干燥，对制得的海绵照射紫外线进行交联。水洗该海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图29是所得类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)，图30是所得类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图30所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成10～200μm的空孔30(参照图29)。实施例13
(类胶原海绵的制备)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下凝胶化。将塑料容器嵌入发泡苯乙烯制的绝热框(尺寸约200×200×70mm，上部开有可嵌入上述塑料容器的孔)中，用发泡苯乙烯板(厚：10mm)封住开口部分入口。在该发泡苯乙烯板上注入液氮(约-200℃)，在该液氮冷却的气氛下使凝胶冻结。图31的曲线示出此时凝胶的温度变化。凝胶的冷却速度是-0.0～-31℃/分。进行冻结干燥，对制得的海绵照射紫外线进行交联。水洗该海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图32是所得类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)，图33是所得类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图33所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成数十微米的空孔30(参照图32)。实施例14
(类胶原海绵的制造)
将1.0％类胶原/柠檬酸水溶液(来自成猪皮肤)约20g加到约100×100×20mm的塑料容器中，在氨气氛下胶凝化，将塑料容器嵌入发泡苯乙烯制的绝热框(尺寸约200×200×70mm，上部开有可嵌入上述塑料容器的孔)中，带绝热框放入冻结干燥机(棚温度：保持在-50℃)，使凝胶冻结。图34的曲线示出此时凝胶的温度变化。凝胶的冷却速度是-0.2～-3.2℃/分。进行冻结干燥，对制得的海绵照射紫外线进行交联。水洗该海绵，再进行冻结与冻结干燥，制得类胶原海绵(本发明的海绵状成型体)。
(用扫描式电子显微镜的观察)
用扫描式电子显微镜观察制得的类胶原海绵的表面与截面。图35是所得类胶原海绵的表面的扫描式电子显微镜照片(35倍)，图36是所得类胶原海绵的截面的扫描式电子显微镜照片(35倍)。
如图36所示，从海绵的表面31到内面32的附近形成贯通的纵型空孔33，在表面31均匀地形成10～1000μm的空孔30(参照图35)。
                     产业上利用的可能性
按照本发明的空孔控制方法，可简便地制造有多个纵型空孔(与海绵状成型体的厚度方向平行的方向的空孔)、且一个表面形成有一定大小的空孔、根据需要也可在与该表面相对的面几乎不形成空孔而实质上封闭的海绵状成型体。该海绵状成型体极适用于创伤被覆材料、创伤用移植片(尤其是真皮缺损移植片)及培养皮肤基材。

Claims (16)

1.一种空孔控制方法，是水溶性高分子材料构成的海绵状成型体的空孔控制方法，其特征在于，该方法包括以下工序：
(a)预冻结工序，其中，通过冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶与空气层的界面侧，在该溶液或凝胶的内部，产生与厚度方向平行的温度梯度，预冻结该溶液或凝胶，和
(b)冻结干燥工序，其中，将预冻结工序(a)中预冻结的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行冻结干燥。
2.一种空孔控制方法，是水溶性高分子材料构成的海绵状成型体的空孔控制方法，其特征在于，该方法包括以下工序：
(a)预冻结工序，其中，通过冷却水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶与空气层的界面侧，比除该界面侧的其他面优先进行冷却的方法，在该溶液或凝胶的内部，产生与厚度方向平行的温度梯度，使该溶液或凝胶进行预冻结，和
(b)冻结干燥工序，其中，将预冻结工序(a)中预冻结的水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶进行冻结干燥。
3.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征是，在用绝热体被覆水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的除界面侧外的其他面的状态下，进行预冻结工序(a)。
4.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征是，冷却所设的金属片，进行预冻结工序(a)，使该金属片直接或间接地接触水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的界面。
5.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征是，使预先冷却的金属片直接地或间接地与水溶性高分子材料的溶液或水溶性高分子材料的凝胶的界面接触，进行预冻结工序(a)。
6.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征在于，水溶性高分子材料是从聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇、水溶性纤维素衍生物、胶原、类胶原、透明质酸、明胶、甲壳质与壳聚糖中选出的至少1种。
7.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征在于，水溶性高分子材料是从胶原、类胶原、透明质酸、明胶、甲壳质与壳聚糖中选出的至少1种的来自生物体的材料。
8.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征在于，水溶性高分子材料是类胶原和/或壳聚糖。
9.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征在于，海绵状成型体是创伤被覆材料或创伤用移植片。
10.权利要求1或权利要求2所述的空孔控制方法，其特征在于海绵状成型体是培养皮肤基材。
11.用权利要求1所述的空孔控制方法制造的海绵状成型体，其特片在于，在与其厚度方向平行的方向有多个纵型空孔，该多个纵型空孔在作为界面的面和/或与该作为界面的面相对的面作为空孔而开放。
12.权利要求11所述的海绵状成型体，其特征在于，是创伤被覆材料或创伤用移植片。
13.权利要求11所述的海绵状成型体，其特征在于，是培养皮肤基材。
14.用权利要求2所述的空孔控制方法制造的海绵状成型体，其特征在于，在与其厚度方向平行的方向有多个纵型空孔，该多个纵型空孔在作为界面的面和/或与该作为界面的面相对的面作为空孔而开放。
15.权利要求14所述的海绵状成型体，其特征在于，是创伤被覆材料或创伤用移植片。
16.权利要求14所述的海绵状成型体，其特征在于，是培养皮肤基材。
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