CN1993411A - 水状胶体泡沫的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了由水状胶体制备泡沫如海绵的方法。通过在水性溶剂中溶解聚合材料来形成固体或半固体凝胶。所形成的凝胶可以固化，之后也可以任选地切割成所希望的形状。该凝胶可以冷冻以形成冰晶，从而充当成孔剂。随后，使该凝胶暴露在真空下的辐射能场中干燥。这使得溶剂沸腾，泡沫或海绵就形成了。可以在该过程中引入医学活性成份，以使得所形成的海绵或泡沫含有活性成份分散在结构中。所述方法为常规的颗粒滤除或冷冻干燥方法提供了替代方式。

Description

水状胶体泡沫的制备方法
相关申请的参考
本申请要求于2004年7月30日申请的美国临时专利申请No.60/592,138的权益和优先权，其在此引入作为参考。
技术领域
本发明属于由水状胶体制备干泡沫如海绵的方法。
背景技术
凝胶、胶原质、纤维蛋白、聚羟基乙酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等海绵的制备方法已经公知一段时间了。然而在制备用于生物材料应用的泡沫中存在许多技术，大部分包括有机溶剂的使用，有些使用花费贵得惊人。一个普遍的技术是溶剂浇注，随后是颗粒滤除。首先将聚合物溶解在有机溶剂中，然后将其与固体“成孔剂”(porogens)例如食盐混合。将溶剂蒸发，使得食盐晶体浇注在聚合物中。接下来将复合物用水沥滤除去食盐，留下多孔材料。另一种常用技术是相分离/乳化。可以将聚合物溶解在有机溶剂中然后用水灌成泡沫来制备泡沫。然后将泡沫冷冻并冻干以除去溶剂和水。基于冷冻干燥的技术并不非常适合于大规模的操作。冷冻干燥由于所需要的仪器昂贵、脱水速率慢和高能量消耗，因此是非常昂贵的除水方法。
制备泡沫的常规干燥方法包括空气干燥、冷冻干燥和真空干燥。空气干燥通过结合离去试剂(leaving agent)、孔浇注或盐洗脱而在固体或半固体材料中产生孔。通常这一过程花费很长时间，或者通过应用加热来加速。冷冻干燥花费相当可观的时间，且受设备中存在的空间的限制。由于所需要的仪器和要达到升华所消耗的能量，它还非常昂贵。真空干燥不允许控制能量输入速率，因此很难控制所得泡沫中孔的尺寸或孔壁厚度。
蜂窝状固体(Cellular solids)也可以由凝胶来制备。凝胶广泛用于食品行业，且溶质分散到食品中也是普遍可行的(Rassis et al.，1997)。近来，干燥凝胶已经被提议作为食品成分如维生素和矿物以及外科手术或处理后药物的载体。水状凝胶可以源自于多糖，在低聚合物浓度时产生精细纹路的凝胶，或者源自于蛋白质，使用较高聚合物浓度。干燥水状凝胶(hydrocolloid gels)的生产简单、快速且不贵。根据多孔性和机械强度来控制它们的物理性质能够使得它们用于更宽范围的用途。它们也可以用于控制特定干燥食品的声学响应，并具有很大的潜能将来用于数不尽的不同领域，从食品和包装到药物和医学保健、日常用品、耕种和农业以及环境化学甚至电子工业。
水状凝胶具有网状结构，其在合适的溶剂中溶胀。凝胶的溶胀包括由聚合基体弹性延伸产生的网络压力的增加。当这一网络压力通过脱水的方式变得松弛时就会发生收缩。在脱水过程中，亲水性聚合物基体在干燥前被水包围，干燥后被空气包围。这些相可以分别认为是良溶剂和不良溶剂。不良溶剂会促使聚合物-聚合物相互作用，由此就会导致自发的塌陷。该塌陷是由脱水过程中溶剂品质的变化而导致的。毛细管压力也已经被认为是塌陷的原因之一。收缩或塌陷的终点可能是产品从橡胶态到玻璃态的过渡。水状凝胶物理学显示刚性有一个急剧的增加，这可能是由于填料颗粒的浸透造成的(Eichler et al.，1997)。
当两种聚合物以宏观颗粒的形式混合在一起时，在干燥材料中的聚合共混物存在相分离的可能。这种分离取决于各种参数，如聚合物各自在所使用的溶剂中的溶解性、与基质表面的相互作用、沉淀方法和干燥方法等。为了避免这些问题，结合并干燥聚合物的纳米颗粒(参见Kietzke等，2003)。他们证明含有各种聚合物的纳米颗粒的水性分散体可以通过“微乳液”方法制备。他们先将聚合物溶解在合适的溶剂中，然后将其加入到含有适当的表面活性剂的水性溶液中。通过施加高剪切而获得稳定的含有聚合物溶液的小液滴的乳液(所谓的微乳液)。
水状胶体泡沫和海绵既可以在他们产生之后立即通过冷冻干燥制备，也可以在他们浸入不同的碳水化合物溶液中改变他们的物理和化学组成之后通过冷冻干燥制备。所得到的干燥蜂窝状多孔结构是在固体结构中相互连接的孔网。改变制备过程可以改良这些海绵的机械性能。例如，在湿的琼脂凝胶中内在的气泡会急剧降低干燥海绵的机械完整性并影响他们的多孔性。然而，在藻酸盐海绵中的相同过程仅仅带来较小的机械改变(Nussinovitch等，1993)。包含在藻酸盐凝胶中的油削弱了干燥海绵的机械强度，如由形变模量反映的那样，在破坏时降低了它的应力和硬度，并改变了干燥海绵的孔的粒径分布和结构(Nussinovitch和Gershon，1997)。海绵的水增塑改变了它们的应力-应变行为。真空干燥的凝胶或者水活性0.33条件下的那些通过脆性断裂而塌陷。水活性0.57和0.75条件下的海绵通过弹性屈服而出现塌陷(Rassis et al.，1998)。
大部分凝胶具有低固含量，并因此具有相当低的总固体量，便于有效干燥。取决于所包括的干燥过程的成本，水状胶体泡沫和海绵是经济可行的干燥凝胶产品。
基于蜂窝壁和整个蜂窝状结构(cellular structure)，蜂窝状固体具有低密度和低机械强度。它们的结构可以根据下述特征分类：蜂窝壁的弹性和脆性；在蜂窝状固体形体中的蜂窝尺寸分布；开孔和闭孔；蜂窝壁的厚度和形状；在不同长度上的结构一致性。蜂窝状固体最有价值的性质是它们的密度、传导性、杨氏模量和强度。蜂窝状固体通常具有小于0.3kg/m3的相对密度，不过它们可以达到更低的值。蜂窝状固体的不同结构导致宽范围的这类性质和更广的应用。低密度物质转化成轻便、坚硬、巨大的可漂浮的便携式结构。它们的低热传导性致使热绝缘。
在本领域中需求由水状胶体制备泡沫和海绵的新的改良方法。
发明内容
本发明提供一种生产固体水状胶体泡沫的方法。该方法包括将水状胶体聚合材料结合到水溶液中，形成凝胶，并将凝胶在真空下暴露在辐射能中。任选地，该泡沫可以包含活性成分。该方法允许操控泡沫特性，例如孔尺寸分布和机械强度。
本发明提供一种水状胶体泡沫的制备方法，包含如下步骤：将水状胶体聚合材料结合到水性溶剂中以形成凝胶；将该凝胶在真空下暴露在辐射能中，使溶剂从凝胶中沸腾，从而形成泡沫。
根据本发明形成的泡沫可以用作杀菌的海绵，用作骨头和牙齿应用中的复合材料如组织生长支架，在外科手术后、处理烧伤中用作药物传输的内部或外部吸收剂，或者用作生物所需成分如维生素、矿物质或抗氧剂的载体。根据本发明形成的海绵的用途也可以是泡沫和海绵普遍可适用的其它用途。
通过本发明的下述特定实施方案的说明，并结合附图，本发明的其它方面和特征对本领域普通技术人员来说会变得更加清晰。
附图说明
下面将会参考附图通过实施例描述本发明的实施方案，其中：
图1A是显示根据本发明实施方案的水状凝胶蜂窝海绵的特定制备过程的流程图。
图1B是显示根据本发明实施方案的泡沫的一般制备过程的流程图。
图2显示的是平均初始杨氏模量为0.16kPa的泡沫的孔喉(porethroat)尺寸分布。
图3显示的是平均初始杨氏模量为6.1kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图4显示的是平均初始杨氏模量为16.3kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图5显示的是平均初始杨氏模量为27.1kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图6显示的是平均初始杨氏模量为274.4kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图7显示的是平均初始杨氏模量为732.5kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图8显示的是平均初始杨氏模量为1175kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图9显示的是平均初始杨氏模量为3000kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。
图10显示的是平均初始杨氏模量为0.16kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图11显示的是平均初始杨氏模量为6.1kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图12显示的是平均初始杨氏模量为16.3kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图13显示的是平均初始杨氏模量为27.1kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图14显示的是平均初始杨氏模量为274.4kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图15显示的是平均初始杨氏模量为732.5kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图16显示的是平均初始杨氏模量为1173.5kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图17显示的是平均初始杨氏模量为3000kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。
图18是具有初始模量为6.1kPa的泡沫的SEM视图。
图19是具有初始模量为16.3kPa的泡沫的SEM视图。
图20是具有初始模量为27.1kPa的泡沫的SEM视图。
图21是具有初始模量为732.5kPa的泡沫的SEM视图。
图22是具有初始模量为1173.5kPa的泡沫的SEM视图。
图23显示的是根据现有技术的方法形成的空气干燥海绵的应力-应变关系。
图24显示的是根据现有技术的方法形成的真空干燥海绵的应力-应变关系。
图25显示的是根据现有技术的方法形成的冷冻干燥海绵的应力-应变关系。
图26显示的是根据本发明形成的海绵的应力-应变关系。
图27是根据现有技术的方法形成的空气干燥海绵的SEM视图。
图28是根据现有技术的方法形成的真空干燥海绵的SEM视图。
图29是根据现有技术的方法形成的冷冻干燥海绵的SEM视图。
图30是根据本发明形成的海绵的SEM视图。
具体实施方式
本发明提供了从水状胶体制备固体状干燥泡沫和海绵的方法。
在这里使用的术语泡沫指的是具有相互连接的开孔或者在其中形成的孔的基体，且可以是任何坚硬或者柔韧的这类产品。术语“海绵”在这里是指能变形的且可以拥有一定程度吸收能力的一类泡沫。海绵可以认为是含有可以使得泡沫柔软且有点易弯曲的确定含水量的泡沫。可以根据本发明形成多种泡沫类型，包括海绵。
这里使用的术语辐射能是指能够穿透凝胶材料的电磁能。这也可以进一步根据例如在微波或放射频率范围中的波长来定义，其需要波长在1厘米到10米之间。
术语REVTM是指在真空下的辐射能。
这里使用的术语蜂窝和孔可互换地表示在膨胀的泡沫结构中的空气空间。
这里使用的术语凝胶是指任何在水性溶剂中包含水状胶体聚合材料的固体或半固体凝胶状材料。任选地，在凝胶中可以包括其它成分，例如活性成分。作为半固体，该凝胶可以在一定程度上易弯曲或者易流动，只要当该凝胶在真空下暴露在辐射能中时能够达到所希望的形状或者容积即可。
由水状胶体制备海绵或泡沫的一般步骤是先形成水性凝胶，接着将该凝胶在真空下充分地暴露在辐射能中以使得溶剂沸腾，由此形成泡沫。下面更详细地讨论每一个步骤。
在第一个步骤中，通过在水性溶剂中溶解一种或多种合适的聚合材料形成固体或半固体的水性凝胶。适合于生产水状胶体海绵的聚合材料是能够在水溶液中形成水状胶体的那些材料，其能力本领域熟练技术人员很容易确定。这类聚合材料在这里可互换地指水状胶体聚合材料。水状胶体聚合材料的实例包括但不限于邻苯二甲酸纤维素乙酸酯(CAP)，羧甲基纤维素，果胶(包括低和高甲氧基果胶)，藻酸钠，甘油，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素，角叉菜胶，阿拉伯树胶，黄原胶，刺槐豆胶(locust bean gum)，分离大豆蛋白，壳聚糖，麦芽糖糊精，胶原，藻酸盐，聚乙二醇酸，淀粉如木薯淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉，和明胶。
其中溶解聚合材料的溶剂是水性的，例如蒸馏水。然而，该溶剂可以包括其它流体组分作为添加剂。例如这类添加剂可以是油如椰子油、玉米油、花生油、氢化植物油、橄榄油、矿物油等。在包含不能立即溶解在水性溶剂中的油或其它添加剂的情况，可以形成乳液或“微乳液”以保证最终形成的凝胶是一致且均匀的。
可以任选地往溶剂中加入表面活性剂，例如甘油，丙二醇，卵磷脂，Tween-80，Tween-20，或蜡如白蜡、蜂蜡等。任选地，在湿的基础上溶剂可以是总凝胶的70％-95％。不过，更稀释或浓缩的凝胶可以用于所希望的特定应用。其它非水性溶剂也可以使用，只要沸点温度不会破坏泡沫组分的生物活性即可。沸点可以低于70℃，优选低于37℃。然而，当用水作为溶剂时，可以实现使用水性溶剂而不需要采用苛刻的有机溶剂的优点。
为了一旦成形时将活性成分均匀地合并入泡沫基体中，可以任选地在任何点将活性成分加入到溶剂中。活性成分的实例包括药物和其它生物活性化合物，例如杀菌剂，杀精子剂，杀真菌剂，抗生素如青霉素或褐霉酸，抗癌药物，强心剂，抗高血压剂，抗呕吐药物，胰岛素，生物蛋白质，碳水化合物，荷尔蒙，如可以在出生控制应用中使用的那些荷尔蒙，营养素如维生素、矿物质或抗氧剂。
其它组分也可以加入到聚合材料和溶剂的结合混合物中以产生所希望的效果。例如可以加入酸和碱，如柠檬酸、碳酸氢钠、以及其它，以便于可以实现酸-碱反应。
根据本发明可以采用多种水状胶体的组合以开发具有所希望杨氏模量值的湿的水凝胶。根据本发明的方法水状胶体的杨氏模量是可以操控的因素，用以获得不同的孔尺寸或泡沫性质。通过在这一阶段评价此参数，本方法有利地实现操控所形成泡沫的最终性质。
将聚合材料与溶剂和任何任选的添加剂结合之后，通过结合组分的凝固形成凝胶。一旦凝胶固化，根据需要它就可以任选地成形或切割成所希望的部分、尺寸或构型。
凝胶冷冻是进一步可选择的步骤，可以在将凝胶在真空下暴露在辐射能中之前采用。如果采用，该冷冻步骤就能够在真空中辐射能条件下的干燥过程中有利地控制或者帮助维持凝胶的温度。冰和水在介电性质上大的变化帮助冷冻的凝胶样品在干燥过程中温度增加。未冷冻的样品在干燥过程中温度也会增加，但是通过冷冻凝胶，温度增加的速率受到影响，泡沫性质就能被操控。有利地，在泡沫形成之前冷冻凝胶可以帮助维持均匀的温度增加。同样在某些凝胶中，任选的冷冻步骤允许冰晶的形成，其充当了成孔剂(porogens)。冰晶尺寸影响最终材料中孔的尺寸和数目。通过调节凝胶的冷冻速率和冷冻温度来控制尺寸；低温和快速冷冻会产生小的晶体，而在较高温度下缓慢冷冻产生较大的晶体。典型的冷冻条件是-80℃下1-3小时。当然，为了操控所希望的泡沫特性，这一冷冻温度和时间也可以变化。
在根据本发明的第二个步骤中，将该凝胶在真空下暴露在辐射能中。辐射能照射和应用真空的结合在这里可互换地指REVTM。充分地应用辐射能和真空条件的结合效果，以导致溶剂沸腾，从而形成泡沫。
所采用的真空应当最理想地在真空室中维持在0-760mmHg，示范性的范围可以是30-760mmHg之间。真空室可以装配成允许凝胶从辐射能场连续地进料。可以采用间歇或连续进料的方法。
用于形成泡沫的凝胶的典型的初始杨氏模量值可以为约0.16kPa到3000kPa。当然，为了达到所希望的性质，也可以采用超出此范围的值。
所采用的辐射能典型地在150-5000瓦每千克初始质量之间，示范性的范围为150-2000瓦每千克初始质量。应用能量的一个可能的方式是通过微波能。因此，能够达到真空条件的微波室是一个可能的设备部件，根据本发明可以采用作为干燥室。
典型地，根据本发明的方法形成的蜂窝的平均直径可以在0.003-500微米之间。当然，这是示范性的范围，如果需要，超出此范围的孔尺寸也可以实现。
典型地，此过程所产生的泡沫或海绵中所希望的水活性水平低于0.85，以限制孢子细菌的生长。当然，对于一些应用来说，可能需要较高的水活性，细菌生长就可以以其它方式来阻止。在一些材料中，水活性低于0.60可能是所希望的，更进一步，一些材料可能从水活性低于0.55或低于0.30中受益，从而达到所希望的化学稳定性。有利地，本发明的方法可以实现对水活性的良好控制。
在干燥室中，为了达到均匀的辐射能吸收，可以任选地允许湿的凝胶材料维持恒定的移位(displacement)。
有利地，当待引入凝胶中的活性成分太敏感而不能通过其它需要更高热量的方法并入到泡沫中时，可以采用本方法。因为辐射能是在真空下应用，所以比不采用真空产生的热量更少。这就允许了将热敏感性的药物合并入泡沫基体中而没有被破坏的危险。倘若是采用适当的能量和真空的组合，不能耐受温度超过约20℃的对温度非常敏感的组分也可以小心使用。会反射微波功率量的金属的使用是在微波能应用中所不希望的。
可以任选地采用其它类型的加热如水加热、电加热或对流加热来促进溶剂的沸腾或者在产生的泡沫中达到所希望的性质。然而，本发明相对于现有技术干燥方法的优势就在于不需要这类常规的溶剂沸腾方法，因此本方法可以实现热敏感化合物或材料的引入。
根据本方法形成的泡沫和海绵拥有使用常规干燥方法所不能再生的特征。具体地，所产生蜂窝的均匀性和蜂窝壁的厚度都是本发明工艺的特征且很容易通过本发明的工艺来操控。孔尺寸可以达到0.003-500微米的范围。然而，在现有技术中，要产生这样的孔需要采用另外的区别于干燥步骤的孔形成技术。例如，气体发泡、相分离和盐析方法在与常规干燥方法相结合时能够产生多种尺寸的孔。本发明的优势在于，孔形成并不需要这些另外的孔形成技术，尽管为了达到所希望的效果可能会选择使用这些技术。
图1A所示为根据本发明的实施方案制备水状凝胶蜂窝海绵的流程图。简单地说，选择了物料。在这种情况中，使用了聚合材料，表面活性剂和水性溶剂。制备了所选聚合材料的混合物(这里称为“微乳液”)。任选地，将微乳液在-35℃下冷冻约18小时。作为进一步的选择，通过例如切割、模塑或者加入附加的添加剂将微乳液进一步加工成凝胶。作为进一步的选择，可以将变成凝胶的微乳液冷冻。随后，将该凝胶在真空下暴露在辐射能中，在这种情况中，为批量100-300g提供了示范性的条件。应该理解本发明可以扩展至超出这一实例而包括这些范围之外的加工条件。水活性通过选择合适的加工条件来调节。
图1B所示为根据本发明的实施方案制备泡沫的流程图。通常，使用所选择的在水性溶剂中的聚合材料制备凝胶。随后，通过将该凝胶在真空下暴露在辐射能中而形成泡沫，其量为足以通过溶剂的沸腾将凝胶膨胀成泡沫。作为可选的步骤，可以加入添加剂如活性成分(例如药物)，且该凝胶可以在暴露在真空辐射能中之前先冷冻。
相对于已有的一般用于生物材料海绵脱水的方法，使用在真空下辐射能干燥的许多优点都可以实现。例如，使用本发明的方法不需要增加使用补充工艺在泡沫中产生孔的附加步骤，因为它可以并入干燥步骤。例如，盐析、气体发泡、相分离等等都不是必需的。当然，这些步骤可以任选地加入到本发明的方法中，但是它们并不是获得泡沫结构所必需的。使用真空下的辐射能干燥凝胶，因为产生了蒸汽，材料内部和外部存在压力差从而形成了泡沫中的孔。
本发明某些方面的另一个优点是不需要使用有机溶剂制备泡沫和海绵。对于常规的干燥工艺，可以加入有机溶剂然后在加工或者干燥步骤中除去。当然，为了达到所希望的效果，根据本发明向水性溶剂中加入一些有机溶剂也是可取的，这也是可以采取的一个选择。然而，对于本发明来说这不是必需的。根据本发明，电磁能的均匀吸收可以通过材料穿过辐射能场如微波场的物理运动来达到。在使用微波的情况中，微波功率直接被材料吸收。如果这一过程在真空中发生，就会出现快速干燥，材料中就产生了孔。其后可以通过脱水来稳定产品的多孔形态，增加泡沫的刚性到所希望的水平。在归因于任选的施加热能作用而脱水的过程中，可以发生额外的水凝胶材料的交联。
根据本发明形成的泡沫的更多优点是泡沫可以制得比用其它方法形成的更强劲和坚硬的泡沫，这是因为其更厚的孔壁和任选的可以用于化学增强蜂窝壁的热交联。孔在干燥过程中形成，因此不需要单独的孔形成步骤。通过控制材料的杨氏模量性质、应用的真空强度和应用的辐射功率，本发明的方法可以控制孔尺寸以及形成强度和刚性。有利地，可以达到开放的、相互连接的孔结构，其对于需要可进入表面的许多应用来说是很令人期望的。同样，可以实现脱水到任何水活性，而不仅仅是由冷冻干燥实现的非常低的水活性(小于0.40)。为了获得更软的海绵，可能期望具有更高的水活性(接近0.85)。
依赖于湿的水凝胶的密度和杨氏模量，使得孔尺寸的增加或降低成为可能。与冷冻干燥不同，合并入本发明泡沫的油在REV干燥基础上产生了高机械强度的泡沫。此外，具有更高初始杨氏模量的材料具有相比于中孔和大孔更多的微孔。另一方面，在对于特定材料杨氏模量容易确定的水平，增加杨氏模量就会增加中孔和微孔的百分比。过了这个水平，增加杨氏模量就会观察到相反的效果。
杨氏模量是起始材料的性质，且可以通过使用不同比例和组合的水状胶体聚合材料、生物材料、溶剂、添加剂和/或表面活性剂加以改变。在下面的实施例中，所测试的水凝胶的杨氏模量在0.16-3000kPa范围内。孔尺寸的增加趋势一直到274.4kPa，之后就呈降低趋势。根据本发明可以操控干燥固体的硬度。增加初始杨氏模量就会增加硬度。通过调节湿的水凝胶的初始杨氏模量或者通过改变所应用的真空水平可以控制孔尺寸。初始杨氏模量可以通过在制备湿的水凝胶时进行下述不同的交联过程来改变，同样也可以通过改变所用材料的类型和质量来改变。
与其它的脱水技术不同，真空下辐射能的应用导致所产生的泡沫具有更大的孔壁强度，可能是因为在脱水过程中的热交联。这可以通过在下面实施例中提供的应力-应变关系曲线详细说明。
根据本发明形成的泡沫和海绵具有许多用途。一个这类用途就是例如在外科手术之后或者在处理烧伤中作为内部或外部吸收剂。如果海绵可以被人体降解，则与常规吸收剂的除去和更换相关的问题就消除了。基于凝胶的海绵或泡沫除了其相容性、吸附能力和降解性外，对一些特定应用还应该满足的一个条件是它应该机械稳定。
已知为杀菌海绵的某些水状胶体海绵已经显示具有预防性传播疾病(STDs)(包括AIDS和疱疹)的致病剂传播的潜能(Neurath等2003)。杀菌海绵可以有利地拥有下述特性：1)杀菌活性是建立在泡沫性质中的，所以泡沫组分的结构中包含活性成分；2)它应该吸收生理流体然后分解；3)病原体应该结合到泡沫结构上并迅速失活；4)该泡沫能够转化成软凝胶以便于不需要将其除去；5)如果产品要适合在发展中国家使用，则低生产成本是所希望的；6)服从工业大规模生产同样也是所希望的，还有集成制造和包装；和7)增加健康的酸性阴道环境的能力会是有用的属性，也会是导致产品用作直肠杀菌剂变体的潜能(Neurath等，2002)。
组织工程应用也可以使用根据本发明制备的泡沫。该泡沫可以提供多孔支架，组织可以在上面生长。此外，该泡沫可以提供生物降解复合材料，该复合材料既可以在结构上用在人体或动物体中，又可以如所需要的那样在恢复期间或者形成复合材料的成分缓慢释放期间缓慢分解。在骨组织情况中，作为支架的所使用泡沫的开孔结构可以容许骨组织的生长，甚至可以用于提供支持蜂窝或组织形成的营养素或材料。在某些应用中，海绵或泡沫本身可以由生物材料(例如胶原)制成，由于可以实现对温度的完全控制，因此任何并入泡沫的生物材料不会在较高的温度下变性。例如，如果使用生物材料作为聚合材料，则可以将温度维持在65℃以下，或者甚至是37℃以下，这是为了保证对生物分子没有不利的影响。用于这一应用的这类成分可以包括抗生素、生长促进物质、荷尔蒙、生物蛋白质等。
根据本发明形成的海绵或泡沫也可以用于靶向药物传输。如上所述，生物活性成分如药物可以并入泡沫结构使得药物保留在该结构中。将这样的结构植入到人体或动物体后，生物降解泡沫的缓慢释放会导致药物在植入泡沫的局部区域释放。这类药物或活性试剂将会释放的速率可以由泡沫的特性来操控。此外，这一方法所提供的极大的优点在于，即使是热敏感的药物也可以并入到此结构中，因为干燥方法使用真空和辐射能以这样的方式结合从而避免了会破坏或者导致这类成分变性的高温。
当用于外科手术部件或与人体或动物体的外科手术操作相关的其它应用时，该海绵或泡沫可以用于吸收，替换除去的材料，作为新组织可以生长的支架，或者例如为了防止传染或呕吐，作为缓慢释放效应如所需要的那样将药物释放到外科手术区域。
作为创伤敷料，根据本发明制备的海绵或泡沫既可以内用也可以外用于身体上。本发明包括了具有缓慢可生物降解创伤敷料的选择，即在海绵或泡沫基体中合并入医学或其它活性成分。
以下提供根据本发明形成的海绵或泡沫的实施例。
实施例1
冷冻形成的杀菌海绵
使用旋转型实验室混合器(Ultra Turrax，T25 basis；IKA Labortechnic)分别以2∶3∶1∶1(％w.b)的比例将果胶、CAP、甲基纤维素和甘油混合均匀。混合之后，均匀混合物变成凝胶。使用实验室水浴(Magni Whirl恒温水浴，Blue M electric company，ILL，USA)将该混合物加热到80±5℃，然后冷却到室温。在冷却步骤之后，使用圆形中空圆柱模将变成凝胶的材料切割成所需要的形状。
在测定了初始水分含量(烘箱法)和杨氏模量(压缩测试，使用Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)之后，使用Forma Bio Freezer(Forma Scientific)将样品在-35℃下快速冷冻18±2小时。然后使用实验室真空辐射能干燥器干燥。在干燥期间绝对压强维持在51mm Hg(即真空水平为709mm Hg)，使用的微波功率为300瓦；反射回磁控管的能量从50-100变化，取决于干燥期间产品的水分含量。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到20-25％(计算值)。
将疏松的泡沫从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(允许样品保持平衡)使用烘箱法和Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例2
未经冷冻形成的杀菌海绵
使用旋转型实验室混合器(Ultra Turrax，T25 basis；IKA Labortechnic)分别以2∶3∶1∶1(％w.b)的比例将果胶、CAP(邻苯二甲酸纤维素乙酸酯e)、甲基纤维素和甘油混合均匀。混合之后将均匀混合物变成凝胶。使用实验室水浴(Magni Whirl恒温水浴，Blue M electriccompany，ILL，USA)将该混合物加热到80±5℃，然后冷却到室温。在冷却步骤之后，使用圆形中空圆柱模将变成凝胶的材料切割成所需要的形状。
在测定了初始水分含量(烘箱法)和杨氏模量(压缩测试，使用Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)之后，使用Forma Bio Freezer(Forma Scientific)将样品在-35℃下快速冷冻18±2小时。然后使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在51mm Hg(即真空水平为709mm Hg)，使用的微波功率为300瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到20-25％(计算值)。
将疏松的泡沫从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使样品达到平衡)使用烘箱法和Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
表1所示为在实施例1和2中描述的含果胶的水状胶体海绵的性质，除了在表中描述的该过程的参数外还有与实施例1和2中相似的过程形成的各种变化。提供了初始原料和在REV照射和干燥之后形成的产品的特性。这些数据列举了通过变化工艺参数可以影响和操控的产品品质。每次试验的初始质量都是100克。
表2提供了在实施例3和4中描述的HPMC水状胶体泡沫的性质，除了在表中描述的该过程的参数外还有与实施例3和4中相似的过程形成的各种变化。提供了初始原料和在REV照射和干燥之后形成的产品的特性。这些数据列举了通过变化工艺参数可以影响和操控的产品品质。每次试验的初始质量都是100克。
                                        表1
                               含果胶的水状胶体海绵的性质
  初始材料   工艺   产品
  样品组成以湿基百分数表示   初始水分％w.b   杨氏模量kg.m-1.s-2   能量瓦  干燥速率克水/分钟   总干燥时间分钟  秒   最终水分％w.b   堆积密度kg.m-3   水活性
  果胶3；明胶3；甘油1果胶3；明胶5；甘油1果胶5；明胶3；甘油1果胶2；CAP3；甲基纤维素1；甘油1果胶2；CAP2；甲基纤维素1；甘油1果胶4；CAP4；甲基纤维素1；甘油1果胶3；CAP5；甲基纤维素1；甘油1果胶4；CAP5；甲基纤维素2；甘油1果胶3；甲基纤维素3；甘油1果胶4；甲基纤维素4；甘油1   93919193949090889591   2428.76574.47423.12436.42564.63176.84201.73855.33613.54061.3   402500402300300302302302402402  3.84.74.492.21.952.131.761.753.23.26   35    4525    0137    1934    4835    0044    0638    1538    4429    0035    02   15.1437.4511.3830.919.918.037.1336.5416.123.4   1663533105203901200524608170198   0.5440.6630.7120.7960.5630.6000.8560.8480.5700.680
 果胶4；甲基纤维素3；甘油1果胶4；明胶4；甘油1果胶5；明胶5；甘油1   929189   3432.24279.511454   402304302   3.374.464.97  36    2017    3016    30   24.613.967.95   182500413   0.6540.4650.444
 a实施例1和2中使用的配方
                                  表2
                         含HPMC的水状胶体泡沫的性质
  样品组成以湿基百分数表示   初始水分％w.b   粘度kg.m-1.s-1   能量瓦  干燥速率克水/分钟   总干燥时间小时 分钟 秒   最终水分％w.b   堆积密度kg.m-3 水活性
  HPMC4000-0；HPMC400-4；甘油2HPMC4000-1；HPMC400-3；甘油2HPMC4000-2；HPMC400-2；甘油2HPMC4000-4；HPMC400-0；甘油2HPMC4000-4；HPMC400-1；甘油1   9494949494   8.55015.68025.00034.50025.400   20.8222.818.6721.1314.66  0.560.560.580.380.74  1    40    001    40    001    31    182    40    001    42    00   37.9637.1241.433.918.2   520340660660410   0.4600.4230.4210.4120.437
实施例3
冷冻形成的HPMC：甘油泡沫
将6g HPMC和甘油的混合物与94g水混合制得6％的固体溶液。使用两种不同粘度的HPMC。一种是4000cp，另一种是400cp。甘油的量在0-2g之间变化。两种HPMC都在1-6g之间变化，取决于甘油的量。使用机械搅拌器将总共6％的混合物和94％的水混合。混合之后使用RV型Brookfield粘度计(Brookfield，MA，02346 U.S.A)测量溶液的粘度。将约100g样品在干燥之前冷冻18±1h。然后控制功率和压力进行REV应用。接着将疏松样品从真空微波干燥器中移出并在聚乙烯自密封袋中包装。
实施例4
未经冷冻形成的HPMC：甘油泡沫
将4g羟丙基甲基纤维素(HPMC 4000cp)和2g甘油与94g水混合制得6％的固体溶液。使用两种不同粘度的HPMC。一种是4000cp，另一种是400cp。甘油的量在0-2g之间变化。两种HPMC都在1-6g之间变化，取决于甘油的量。使用机械搅拌器将总共5-6％的固体与水混合。在混合过程中形成了泡沫。这样在混合之后保持溶液不受任何干扰并允许泡沫沉降。在这之后使用RV型BrookfieldTM粘度计(Brookfield，MA，02346 U.S.A)测量溶液的粘度。
在控制功率和压力下使用REV使得约100g样品蓬松。之后将疏松样品从真空微波干燥器中移出并使用聚乙烯自密封袋包装。
实施例5
使用磁搅拌器将约7g藻酸钠与93g水混合达到均匀溶液。将约20g玉米淀粉或木薯淀粉分别与80g水混合。淀粉溶液和藻酸盐溶液都混合达到淀粉和藻酸盐的均匀连续相。接着将混合溶液分别滴入1％(w/v)的氯化钙溶液中。自发形成了钙交联，且藻酸盐淀粉混合物变成了凝胶。产生了直径在2-4mm范围内变化的小珠粒。然后将氯化钙溶液除去，并将珠粒空气干燥1小时以除去表面水分，多次变换吸水纸。将自由流动的无粘性珠粒在-35℃下冷冻18小时，然后使用REV在600瓦的功率和50mm Hg绝对压强下干燥。之后将疏松的珠粒移出并使用聚乙烯自密封袋包装。将横切的珠粒在显微镜下用40放大倍数观察。其显示蜂窝基体被材料薄膜覆盖，形成多孔珠粒。
实施例6
将刺槐豆胶(3％)、果胶(2％)、甲基纤维素(2％)和木薯淀粉(3％)与2％的椰子油、2％的蜂蜡和0.5％的甘油(都是w/w)混合。用于制备水状胶体溶液的水的量计算为90％(w/w)，不考虑加入的椰子油、蜂蜡和甘油。首先将称重的蜂蜡熔化，将椰子油和甘油加入到热的熔融蜂蜡中，然后加入计算量的刺槐豆胶、果胶、甲基纤维素、木薯淀粉和水。使用手动搅拌器将所有的物料混合好，以得到均匀的溶液。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTMBio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和刺槐豆胶之间的交联，同样还有果胶和氯化钙之间的交联。这使得凝胶形状稳定并产生了柔软的固体结构。所用的氯化钙溶液的量为足以将所有的冷冻胶状物浸没。在浸没期间，冷冻的模具融化，同时发生交联。测定初始和最终的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(TextureAnalyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在使用烘箱干燥24小时后(样品达到平衡)利用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例7
通过混合藻酸钠2％，高甲氧基果胶3％，角叉菜胶2％，甲基纤维素1％，木薯淀粉2％，甘油0.5％，椰子油2％和蜂蜡2％(都是w/w)制备水凝胶。用于制备水状胶体溶液的水的量计算为90％(w/w)，不考虑加入的椰子油、蜂蜡和甘油。首先将称重的蜂蜡熔化，将椰子油和甘油加入到热的熔融蜂蜡中，然后加入计算量的藻酸钠、果胶、角叉菜胶、甲基纤维素、木薯淀粉和水。
将等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTMBio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联。这使得凝胶形状稳定并产生了柔软的固体结构。所用的氯化钙溶液的量为足以将所有的冷冻胶状物浸没。在浸没期间，冷冻的模具融化，同时发生交联。测定初始和最终的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，DecagonDevice Inc.，Washington，USA)测量干燥泡沫最终的水分含量和水活性。
实施例8
与实施例7中一样制备藻酸钠凝胶，唯一的变化是合并入碳酸氢钠和柠檬酸。使用盐和酸的结合是为了改变孔径特征。将碳酸氢钠(1％)与其它成分一起混合。在达到均匀的混合物后加入1％柠檬酸，再一次使用手动搅拌器混合成均相。这一次，由于在盐和酸之间发生了酸发泡，整个混合物的体积增加了。盐和酸的百分数在计算水的百分数时没有包括在总的固体中。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联。这使得凝胶形状稳定并产生了柔软的固体结构。所用的氯化钙溶液的量为足以将所有的冷冻胶状物浸没。在浸没期间，冷冻的模具融化，同时发生交联。测定初始和最终的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable MicroSystem，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例9
与实施例8中一样制备藻酸钠凝胶，唯一的不同是加入柠檬酸时间的变化。柠檬酸更迟加入，在凝胶化过程中随制造凝胶的氯化钙处理一起加入。因此，凝胶化和酸发泡同时发生。使用手动搅拌器将所有的成分混合以达到均匀的溶液。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1％的柠檬酸和1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联和由于碳酸氢钠和柠檬酸之间的反应而产生的气体发泡。测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例10
与实施例8中一样制备藻酸钠凝胶，唯一的不同是加入柠檬酸时间的变化。柠檬酸更迟加入，它在使用氯化钙处理制得水凝胶之后加入。使用手动搅拌器将所有的成分混合以达到均匀的溶液。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联。在这一处理之后将湿的水凝胶浸入1％的柠檬酸溶液中。溶液的量维持在足以将所有的水凝胶浸没。期望碳酸氢钠溶液浸析所形成的空间被柠檬酸填充，以改变水凝胶的强度。之后测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(样品达到平衡)使用烘箱法和Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例11
与实施例7中一样制备藻酸钠凝胶，唯一的不同是加入玉米淀粉代替木薯淀粉。使用手动搅拌器将所有的成分混合以达到均匀的溶液。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联。这使得凝胶形状稳定并产生了柔软的固体结构。所用的氯化钙溶液的量为足以将所有的冷冻胶状物浸没。在浸没期间，冷冻的模具融化，同时发生交联。测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例12
将明胶10％，低甲氧基果胶5％，玉米淀粉10％和甘油1％与75％的水混合。计算水的百分数时不考虑甘油的量。为了达到均匀的混合，同时使用沸水浴和用手动搅拌器混合。在混合过程中将溶液的温度维持在70-80℃。制备均匀溶液之后，将它倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中，每个杯中大约等量。将这些杯子置于10℃的冷房中以获得坚硬的凝胶结构。在形成硬凝胶之后将它们在-80℃的冷冻室(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中在干燥之前快速冷冻。在冷冻样品之前先测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable MicroSystem，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例13
如实施例12中一样制备水凝胶，不同的是在冷房处理步骤之后，将凝胶在-80℃的冷冻室(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中冷冻以达到快速冷冻。在这之后，将冷冻的模具浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以产生更大的凝胶强度。这一步骤之后，测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。再一次将形成的水凝胶在干燥之前快速冷冻。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法使样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例14
将藻酸钠2％，果胶(HM)3％，角叉菜胶2％，玉米淀粉2％，甲基纤维素1％和甘油1％与椰子油10％(不计算在总的固体含量内)混合，然后使用手动搅拌器将此混合物与90％水结合以达成均相。
将大约等量的均匀水状胶体溶液倒入小塑料杯(底部内径43mm，上部内径56mm，高25mm)中。将这些杯子在-80℃的冷冻库(FormaTM Bio Freezer，Forma Scientific)中快速冷冻并将这些溶液模塑。将冷冻的模具从杯中分离并在室温下将胶状物浸入1.5％的氯化钙溶液中24小时以制备凝胶。在凝胶制备中涉及的机理是氯化钙和藻酸钠之间的交联。这使得凝胶形状稳定并产生了柔软的固体结构。所用的氯化钙溶液的量为足以将所有的冷冻胶状物浸没。在浸没期间，冷冻的模具融化，同时发生交联。在此步骤之后，测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(样品达到平衡)使用烘箱法和Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例15
将藻酸钠1.5％，果胶(HM)3％，角叉菜胶2％，甲基纤维素1％和甘油0.5％与92％的水混合(在计算总的水百分数时甘油的量计算在内)。混合之后，将该溶液倒入可以分成两半的圆柱形管中。管的两半用布带粘贴在一起，以避免当溶液通过紧紧地塞住一端(所谓的底端)而在里面时渗漏。填充此管之后使用适合的盖子将顶端封闭。将填充管保持在-80℃的冷冻室中冷冻该溶液。冷冻之后，通过除去塞子、盖子和密封带而将管分成两部分。接着将此圆柱形冷冻溶液浸入1.5％的氯化钙溶液中以进行融化和因藻酸钠和氯化钙之间交联而产生的凝胶化作用。水凝胶制成之后，将它切割成高1-1.5cm的小圆柱块。在此步骤之后，测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。将这些小块在干燥之前冷冻。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法，样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例16
将藻酸钠3％，果胶(HM)1.5％，玉米淀粉10％，甲基纤维素2％和甘油0.5％与83％的水混合(在计算总的水百分数时甘油的量计算在内)。混合之后，将该溶液倒入可以分成两半的圆柱形管中。该圆柱管用布带粘贴，以避免当溶液通过紧紧地塞住一端(所谓的底端)而在里面时渗漏。填充此管之后使用适合的盖子将顶端封闭。将填充管保持在-80℃的冷冻室中冷冻该溶液。冷冻之后，通过除去塞子、盖子和密封带而将管分成两部分。接着将此圆柱形冷冻溶液浸入1.5％的氯化钙溶液中以进行融化和因藻酸钠和氯化钙之间交联而产生的凝胶化作用。水凝胶制成之后，将它切割成高1-1.5cm的小圆柱块。测定初始的水分含量(烘箱法)和杨氏模量(Texture Analyzer，TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)。将这些小块在干燥之前冷冻。
使用实验室真空微波干燥器进行干燥。在干燥期间绝对压强维持在25mm Hg，使用的微波功率为600-700瓦。干燥过程一直持续到产品的湿基水分含量达到10-15％(计算值)。将疏松的泡沫结构从干燥器移出并在聚乙烯袋中包装。干燥泡沫最终的水分含量和水活性在干燥24小时后(使用烘箱法，样品达到平衡)使用Aqua实验室水活性仪(型号系列3，Decagon Device Inc.，Washington，USA)测量。
实施例17
在泡沫中孔尺寸的操控
在本实施例中进行了不同干燥水凝胶的孔尺寸分析。在本实施例中后面要讨论的附图(图2到图9)显示了具有不同初始杨氏模量的不同水凝胶的孔尺寸分布。使用水银孔筛选器(Poresizer 9320，Micromeritics Instrument Corporation，GA，USA)查明现各种用真空微波干燥器开发的水状胶体海绵的孔尺寸、孔尺寸分布和孔体积。该仪器可以在低压1psia到高压最大30,000psia下操作分析不同尺寸的孔。该仪器在高压下能够测量非常小的孔，低限为1.8nm。在x-y轴上可以画出水银侵入和挤出体积对孔半径或压力的连续曲线。
为了分析水状胶体海绵，将约0.5g切割样品放置在硬度计(penetrometer)中。在使用样品做孔尺寸分析之前，将它们在硅胶干燥器中储存干燥。在将样品置入硬度计球茎内后，将孔径仪(poresizer)低压运转舱的虚拟棒移开，在那里缓慢插入硬度计茎干并适当地固定。然后，在真空约50毫米汞柱(mm Hg)下逐步排气，除去样品上吸附的气体。然后将还处于真空下带有样品的硬度计通过逐渐增加硬度计内部的压力而用水银填充。初始填充的水银一直到22-25psia都载在低压运转舱。每一次水银填充读数都记录在装有孔尺寸分析软件的计算机上。在25psia压力之后，水银填充停止，并将仪器恢复到约14.2-15.2psia的大气压。之后将样品随同水银填充的硬度计小心地从低压运转舱移出，擦去粘附在硬度计茎干上的水银，测量带有样品和水银的硬度计的重量，然后用于高压下运转。
通过打开排气阀，将叶臂(leaver arm)挤出并用足够的水压液体填充来开启高压运转舱。之后，将硬度计以这样的方式在舱内固定，即使得硬度计的球茎接触高压运转舱的底部，将茎干固定在叶臂中，然后将它缓慢地穿出以避免气泡，并紧紧地固定。之后将顶盖上部的排气阀关闭。排气阀关闭后，一小部分水压液体上升到排气阀中，需要注意除去在这一上升的液体中存在的所有气泡。然后使用自动控制模式将仪器在高压下运转。为了增加压力，使用压缩空气源。压力逐渐从25psia增加到30,000psia。在这一运转过程中，通过增加压力，硬度计中的水银被压进了样品中存在的孔中。随着硬度计中压力的增加，水银被压入样品的孔中，同时硬度计茎干中的水银面降低。茎干中水银面的降低(挤入了孔)被自动记录为体积变化作为压力的函数。通过使用Washburn方程(方程1)将压力转化成孔径来计算孔尺寸分布。达到最大压力后，通过减压自动地将水银从孔空间中挤出。仪器达到大气压后小心地将硬度计从高压运转移出并清洗。数据用于结果分析。
D＝-4*γ(cosθ)/P            等式1
其中，D(mm)是孔尺寸的直径，γ是所使用液体的表面张力(水银，通常是480达因.cm-2)，θ是所使用液体的接触角(水银，通常140度角)，P(psia)是所使用的压力。
图2到图9所示的是在不同条件下形成的且具有不同平均初始杨氏模量测量值的泡沫的孔喉尺寸直方图。清楚地，通过改变泡沫形成条件可以操控孔尺寸。
图2显示了平均初始杨氏模量为0.16kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。孔尺寸范围在100-500微米的百分数为约19％，泡沫在孔尺寸范围在20-50微米内具有更大的孔百分数(28％)。从此可以看出不同孔尺寸的百分数从0.2微米到20微米逐渐增加。
图3显示了平均初始杨氏模量为6.1kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图阐明了在孔尺寸范围在100-500微米的更大的百分数(约50％)，而50-100微米范围的仅为约20％。初始杨氏模量的增加提高了大孔区域孔尺寸的百分数。
图4显示了平均初始杨氏模量为16.3kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图显示这一范围的初始杨氏模量与在6.1kPa(图3)观察到的没有显著的不同。可以看出所形成的杨氏模量为6.1到16.3kPa的泡沫在REV过程中产生类似的孔成型尺寸。
图5显示了平均初始杨氏模量为27.1kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图显示约55％的孔在100-500微米范围内。它显示可以通过增加初始模量来达到大孔区域孔百分数的增加。此外，在尺寸范围50-100和20-50微米发现了相近的孔百分数。这证实了可以使用更高的模量来达到更高的大孔百分数。
图6显示了平均初始杨氏模量为274.4kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图显示在平均初始杨氏模量为274.4kPa时约71％的孔在100-500微米范围内。此外，还发现约10％的孔在50-100微米范围内。再一次证明，模量的增加提高了大孔区域孔的百分数。
图7显示了平均初始杨氏模量为732.5kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图显示在100-500微米范围内的孔的百分数(55％)随模量值的增加反而降低了。同样在孔尺寸范围在50-100和20-50内的孔分布与在模量27.1kPa(图5)下的孔分布类似。看起来杨氏模量在这个值时孔尺寸范围在100-500微米内的大孔百分数有增加的趋势。超过这一模量值就观察到降低的模式。
图8显示了平均初始杨氏模量为1175kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。这一直方图说明，在此模量值时，在100-500微米范围内观察到与在732.5kPa(图7)是相同的百分数。不过50-100和20-50微米的百分数比在杨氏模量为732.5kPa时观察到的要少。
图9显示了平均初始杨氏模量为3000kPa的泡沫的孔喉尺寸分布。从这一数据中清楚地看出杨氏模量的极度增加导致大尺寸孔百分数的降低。它显示约32％的孔在100-500微米范围内，但是在50-100(23％)和20-50(26％)微米的百分数比在其他更低模量值时看到的都大。
实施例18
干燥水凝胶的机械性质：初始杨氏模量
干燥水凝胶的机械性质可以通过改变所使用材料的初始杨氏模量来操控。在这一实施例中，图10到图17显示了在约0.45-0.55水活性范围内不同干燥蜂窝状固体的应力应变分布。基于它们的初始杨氏模量对它们进行表征。
在约5％(w.b)的水分含量下，不干扰孔很难切割干燥蜂窝状固体。因此在60-70％相对湿度环境平衡干燥固体以增加水活性。然后将固体切割成统一尺寸和形状。对于切割样品，通过平衡将水活性调节至45-55％，使用Texture Analyzer(TA-XT2 model，Stable Micro System，USA)通过采用不稳定的压缩力到70-80％形变来测量压缩特性。应变率固定在1mm每秒或相当量。收集所施加压力、距离和时间的数据点，并分析真实的应力和应变关系。由于认为压缩的蜂窝状固体交叉区域面积极少膨胀，所以在真实的应力计算时，固体的交叉区域面积在所有的点都认为是相等的。蜂窝状固体的真实应变在Hanky′s应变计算。
图10，图11和图12显示弹性体海绵的应力-应变曲线。图10显示平均初始杨氏模量为0.16kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。图11显示平均初始杨氏模量为6.1kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。图12显示平均初始杨氏模量为16.3kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。每一个曲线都具有初始弹性区域，之后图示的就是较短的蜂窝壁塌陷区域。曲线进一步向下显示致密化区域。仔细观察这些图形就可以看出，最小的初始模量(图10)一直到应力水平1000Pa都显示弹性区域。然而，6.1kPa初始模量(图11)一直到25000Pa，16.3kPa的曲线(图12)一直到50000Pa。很清楚初始杨氏模量的增加也影响干燥固体的机械性质。
图13显示平均初始杨氏模量为27.1kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。这些数据显示塑性泡沫的压缩曲线，在线性弹性区域之后出现弹性屈服，然后是致密化区域。然而初始模量的增加增加了线性弹性区域的应力一直到9000Pa。
图14显示平均初始杨氏模量为274.4kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。显示的样品在初始线性弹性区域的表现像脆性泡沫，接着压碎，然后致密化。这也表现出线性弹性区域应力的增加一直到15000Pa。
图15显示平均初始杨氏模量为732.5kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。图16显示平均初始杨氏模量为1173.5kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。这些数据阐明了干燥固体的机械性质。在这两种情况中，固体都在被测试水活性下表现得像脆性泡沫。然而，在初始线性弹性区域的应力相对于具有初始模量为274.4kPa(图14)的样品降低了。当我们将这与孔尺寸分布性质结合时，732.5和1173.5kPa的样品与274.4kPa的样品相比，尺寸在100-500微米范围内的孔的百分数更小。同样，它们具有相似的孔尺寸分布模式。同样地它们在应力为5000Pa的初始线性弹性区域内具有相似的应力-应变关系。
图17显示平均初始杨氏模量为3000kPa的干燥蜂窝状固体的应力-应变关系。这阐明了脆性泡沫类关系。在线性弹性区域的应力与其他干燥蜂窝状固体相比非常的高。它显示了几乎为20,000Pa的应力，并提供了更大的硬度。一般而言，侧翼长度(shoulder length)(在线性弹性区域的应力)越高，干燥蜂窝状固体的机械强度就越高。
即使在图15和图16中给出的样品的初始杨氏模量不同，侧翼长度较低的原因也可能是由于水凝胶的加工方法。干燥固体杨氏模量的降低与水活性的增加有关。因此，取决于所希望的应用(需要硬质泡沫还是柔软的海绵)，我们可以使用改变水活性来操控这一特征。
图18到图22提供了的扫描电镜图显示在这一实施例中使用的固体在暴露在真空下的辐射能后的蜂窝状结构，其初始杨氏模量值分别为6.1，16.3，27.1，732.5和1173.5kPa。
这些图显示了具有不同初始杨氏模量的不同干燥蜂窝状固体的内部孔结构，这些固体由于使用不同生物材料的结合以及制备湿水凝胶的不同加工方法而获得。孔结构和孔壁强度的变化是由于样品初始模量的变化。
这些数据用于阐明在泡沫中的孔尺寸分布可以通过改变起始材料的平均初始杨氏模量值来操控。因此，使用者根据本发明的方法可以获得所需应用的最佳的孔结构。
对比实施例1
使用常规方法干燥海绵
为了进一步阐明本发明的相对容易和其他的优点，下面的实施例阐明的是使用现有技术的方法例如空气干燥、真空干燥和冷冻干燥形成的海绵的应力-应变关系曲线和SEM图。图23到图26显示了由刺槐豆胶得到的海绵的应力应变关系，干燥使用四种不同的干燥方法，其中三种是现有技术：空气干燥(现有技术)，真空干燥(现有技术)，冷冻干燥(现有技术)，以及根据本发明在真空下用辐射能干燥。空气干燥、冷冻干燥和真空干燥的海绵当与用REV干燥制备的海绵相比硬度较低。即使冷冻干燥和REV干燥的海绵具有相似的质量，REV海绵的机械强度更大。这些海绵的SEM分析同样提供了孔及其排布的清晰照片。图27到图30显示了使用四种不同的干燥方法干燥的海绵的SEM图，即空气干燥、真空干燥、冷冻干燥以及根据本发明在真空下用辐射能干燥。
图24显示了真空干燥海绵的应力应变关系。该曲线显示海绵表现得像弹性体海绵。同样该曲线显示真空干燥的海绵具有更多的闭孔而非开孔。这也可以在图28中看出来，该图显示在真空干燥样品中存在的孔的SEM图。发现应力的初始增加较为缓慢，但是在特定的应变之后，应力急剧增加。压缩应变可以促进闭合蜂窝内空气和蒸汽压力的累积。在更高的压力下，蜂窝壁破裂并塌陷。在这一阶段之后，压缩应力迅速增加，这是因为所有的蜂窝都已经塌陷，留下大块固体而不是闭孔固体。
所获得的空气干燥海绵的应力应变曲线(图23)显示，这一类海绵行为表现得像弹性体海绵。当然，线性弹性只限于较小的应变，随后是较长的平稳段。对这一曲线的进一步分析显示更多的是开孔而不是闭孔。这显示了长的平稳段，其中闭孔显示在塌陷的区域随着增加应变，应力就会急剧增加。图27显示了在空气干燥样品中孔的SEM图。孔是相互连接且是开放的。一般来说在空气干燥的情况中，孔在干燥的后期形成，且孔的相互连接更应该归因于在较高温度下的结构塌陷，而不是制备该海绵所使用材料的玻璃化转变温度。
冷冻干燥的海绵也表现得像弹性体海绵(图25)。冷冻干燥海绵的曲线比空气干燥海绵显示出更多的致密化。这可能是由于在空气干燥固体中的开孔转变成了闭孔，所以由于更高的孔壁强度在孔内的空气和水蒸汽压阻挡了完全的致密化作用，所以比冷冻干燥的样品看起来致密化更少。在冷冻干燥样品的SEM图(图29)中可以看到孔的结构塌陷。这也说明了冷冻干燥的孔与其它干燥方法得到的孔相比非常小。结构塌陷可能是由于干燥温度的不同。对于空气干燥来说，使用高的干燥温度，导致聚合物基体转变成硬橡胶态。然而，这类转变在冷冻干燥中就看不到，因为它使用低的干燥温度。
REV干燥的海绵同样也表现得像弹性体海绵(图26)。在致密化区域开孔变为闭合，所以过了平稳态区域后不存在应力的急剧增加。然而，在REV干燥的泡沫中应力值却比空气干燥或冷冻干燥泡沫的大。图30显示了在REV干燥海绵中存在的孔的SEM图。它也表现出有相互连接的孔结构。
这一比较实施例显示，根据本发明实施方案形成的海绵与那些使用常规方法形成的海绵相比具有同样令人满意或者更加满意的机械性质。
上面描述的本发明的实施方案仅仅是作为实施例。本领域熟练技术人员在不偏离通过附加的权利要求所限定的本发明的范围下可以对这些特定的实施方案进行改变、修改和变化。
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Claims (19)

1.一种水状胶体泡沫的制备方法，包括如下步骤：将水状胶体聚合材料结合到水性溶剂中以形成凝胶；将该凝胶在真空下暴露在辐射能中，使溶剂从凝胶中沸腾，从而形成泡沫。
2.权利要求1的方法，其中水状胶体聚合材料选自于邻苯二甲酸纤维素乙酸酯(CAP)、羧甲基纤维素、果胶、藻酸钠、甘油、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、角叉菜胶、阿拉伯树胶、黄原胶、刺槐豆胶、分离大豆蛋白、壳聚糖、麦芽糖糊精、胶原、藻酸盐、聚乙二醇酸，淀粉、明胶以及它们的组合。
3.权利要求1或2的方法，其中溶剂是蒸馏水。
4.权利要求1的方法，其中水性溶剂另外包含选自于椰子油、玉米油、花生油、氢化植物油、橄榄油、矿物油及其组合的添加剂。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中往水性溶剂中加入表面活性剂。
6.权利要求5的方法，其中表面活性剂选自于甘油、丙二醇、卵磷脂、Tween-80、Tween-20、蜡及其组合。
7.权利要求1-6中任一项的方法，另外包括将凝胶切割成所希望的形状的步骤。
8.权利要求1-7中任一项的方法，另外包含将凝胶冷冻的步骤。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中真空下的辐射能在压力维持在30-760mmHg之间的腔室中提供。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中真空下的辐射能以150-5000瓦每千克初始凝胶质量的水平提供。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中使用微波能提供辐射能。
12.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中采用1厘米到10米范围内的波长提供辐射能。
13.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中聚合材料选自于果胶和明胶的混合物；果胶、CAP和甲基纤维素的混合物；果胶和甲基纤维素的混合物；HPMC4000和HPMC400的混合物；刺槐豆胶、果胶、甲基纤维素和木薯淀粉的混合物；藻酸钠、果胶、角叉菜胶和甲基纤维素的混合物；以及明胶、低甲氧基果胶和玉米淀粉的混合物。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中在形成凝胶的步骤中加入生物活性成分。
15.根据权利要求14的方法，其中生物活性成分包含药物、杀菌剂、杀真菌剂、维生素、矿物质或杀精子剂。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中当聚合材料与水性溶剂结合时产生的杨氏模量值为从0.16kPa到3000kPa。
17.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中采用真空下的辐射能使得泡沫的平均孔尺寸在0.003-500微米范围内。
18.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中采用真空下的辐射能使得泡沫的水活性小于0.85。
19.在上文中描述和要求保护的方法。
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