ITRM20150204A1 - Microspugne di acido ialuronico e metodo per la preparazione delle stesse - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?MICROSPUGNE DI ACIDO IALURONICO E METODO PER LA PREPARAZIONE DELLE STESSE?
La presente invenzione ? relativa a microspugne di acido ialuronico e a un metodo per la preparazione delle stesse.
L?acido ialuronico ? un polisaccaride non ramificato prodotto dalla condensazione di unit? disaccaridiche formate da residui di acido glucuronico e N-acetilglucosamina, ed ? uno dei componenti fondamentali dei tessuti connettivi dell'uomo. In particolare, l?acido ialuronico ? presente nell'umor vitreo dell'occhio, nel liquido sinoviale, nella pelle, nella cartilagine, nei tendini, nel cordone ombelicale e nelle pareti dell'aorta.
L?applicazione di acido ialuronico in ambito medicale ? nota da tempo. Infatti, l?acido ialuronico ? utilizzato in chirurgia e dermatologia estetica per eliminare rughe e prevenire l'invecchiamento della pelle; in chirurgia otologica come rigenerante di membrane timpaniche forate; in chirurgia oftalmica per la produzione di lacrime artificiali e interventi sul corpo vitreo dell'occhio; e in artrologia come lubrificante antiflogistico e preservante del liquido sinoviale delle articolazioni. Inoltre, l?acido ialuronico ? anche impiegato contro le infiammazioni e lesioni ulcerose della bocca.
Uno dei problemi che si riscontrano nell?applicazione dell?acido ialuronico ? relativo alla sua veloce degradazione. Tale problema fa si che, dal momento della sua applicazione, gli effetti medicali dell?acido ialuronico abbiano un tempo di vita breve. Inoltre, molto spesso le applicazioni di acido ialuronico hanno carattere invasivo e, quindi, non possono essere realizzate con una elevata frequenza.
Era quindi sentita l?esigenza di poter applicare l?acido ialuronico in una forma tale da evitare una sua veloce degradazione e, quindi, da assicurare una maggiore durata dei suoi effetti medicali dopo una singola applicazione.
Gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che facendo reagire in determinate concentrazioni un agente reticolante con dell?acido ialuronico con un determinato peso molecolare, si realizzano delle microspugne di acido ialuronico che presentano una velocit? di degradazione di gran lunga inferiore rispetto all?acido ialuronico comunemente utilizzato in ambito medicale. Come pu? risultare immediato ad un tecnico del ramo, una pi? bassa velocit? di degradazione si traduce necessariamente in una maggiore ritenzione come ? verificabile negli esperimenti in vivo.
Oggetto della presente invenzione ? un metodo per la preparazione di microspugne di acido ialuronico, le cui caratteristiche essenziali sono riportate nella rivendicazione 1, e le cui caratteristiche preferite e/o ausiliari sono riportate nelle rivendicazioni 2-5.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono delle microspugne di acido ialuronico le cui caratteristiche essenziali sono riportate nella rivendicazione 6.
Di seguito ? riportato un esempio realizzativo a puro titolo illustrativo e non limitativo.
Preparazione dell?agente reticolante:
30 mg di 1,1?-Carbonildiimidazolo (CDI) e 20 mg di cistamina sono stati dissolti in 200 ?l di DMSO anidro e la soluzione ottenuta ? stata mantenuta sotto agitazione per 5 ore a temperatura ambiente. In questa fase CDI reagisce con la cistamina per realizzare l?agente reticolante. In particolare, la cistamina reagisce con CDI attraverso i suoi gruppi amminici.
Reticolazione dell?acido ialuronico:
? stata preparata una soluzione acquosa di 1% (g/dL) di acido ialuronico con PM medio di 800 kDa. La soluzione ? stata mantenuta sotto agitazione per una intera notte.
I pesi molecolari medi forniti nella descrizione sono stati calcolati con il metodo standard internazionale ISO 11344.
La soluzione di agente reticolante sopra descritta ? stata aggiunta a 0,5 ml della soluzione acquosa di acido ialuronico. La soluzione risultante ? stata mantenuta sotto agitazione per una intera notte a temperatura ambiente per favorire la reazione tra l?acido ialuronico e l?agente reticolante. Tale reazione ha portato alla reticolazione dell?acido ialuronico e alla precipitazione di microspugne di forma sostanzialmente sferica e porosa. La reazione tra l?agente reticolante e l?acido ialuronico coinvolge i gruppi ossidrilici e carbossilici di quest?ultimo.
? stato constatato che durante la reazione di reticolazione viene prodotto CO2 il quale agisce come agente porogeno.
Le microspugne sono state recuperate mediante centrifugazione e lavate diverse volte con acqua distillata per essere poi conservate in una sospensione acquosa a 4?C.
Le microspugne di acido ialuronico cos? realizzate avevano una forma sferica con un diametro medio di circa 4,2 ?m. In particolare, ? stato constatato che le microspugne di acido ialuronico avevano un diametro medio di 3,3 ? 0,9 ?m in condizioni di assenza di acqua e un diametro medio di 4,2 ? 0,9 ?m quando rigonfiate per la presenza di acqua. Inoltre, le microspugne di acido ialuronico come sopra realizzate presentavano un grado di reticolazione medio di 0,0072 mol/cm3, una densit? media di 1,04 g/cm3 e una dimensione dei pori compresa tra 130 e 270 nm.
Prove di degradazione:
Le microspugne di acido ialuronico realizzate con il metodo sopra descritto sono state immerse in un ambiente atto a simulare le condizioni degradative, ed ? stato osservato il loro tempo di degradazione.
Le condizioni degradative sono state realizzate con una soluzione di ialuronidase (0,5 mg/mL) in tampone fosfato salino (PBS) a pH 7. Nelle suddette condizioni ? stata riscontrata una degradazione del 10% delle microspugne nelle prime 24h e una degradazione del solo 20% nei successivi nove giorni. Per una corretta valutazione di questi risultati, va considerato che nelle condizioni sopra riportate l?acido ialuronico nella forma comunemente usata risulta completamente degradato dopo solo otto ore.
I risultati di cui sopra dimostrano come la struttura delle microspugne dell?acido ialuronico secondo la presente invenzione sia in grado di prevenire la degradazione enzimatica.
Gli inventori hanno sorprendentemente trovato che per poter garantire una bassa degradazione, le microspugne di acido ialuronico devono avere un diametro medio compreso tra 2,5 e 10 ?m, preferibilmente da 4 a 8 ?m delle dimensioni dei pori comprese tra 10 e 600 nm, preferibilmente tra 100 e 300 nm e un grado di reticolazione compreso tra 0,001 e 0,01 mol/cm3, preferibilmente tra 0,005 e 0,008 mol/cm3.
Per realizzare la presente invenzione il peso molecolare dell?acido ialuronico deve essere compreso tra 250.000 e 1500.000 Da, preferibilmente tra 500.000 e 1000.000 Da, mentre le concentrazioni dell?agente reticolante e dell?acido ialuronico devono essere rispettivamente tra 0,05 e 0,15 M, preferibilmente tra 0,05 e 0,1 M, e tra 0,5 e 1,5 % (g/dL), preferibilmente tra 0,8 e 1,0 % (g/dL).
? stato sperimentalmente riscontrato che l?utilizzo di acido ialuronico con un peso molecolare inferiore a quello sopra indicato non riesce a realizzare la struttura a microspugna desiderata, mentre l?utilizzo di acido ialuronico con un peso molecolare maggiore a quello sopra indicato determina un aumento della viscosit? della soluzione di acido ialuronico con conseguente disomogeneit? della miscela reattiva.
Preferibilmente, l?agente reticolante comprende una catena con gruppi ?cleavable?, ad esempio mediante reazioni redox o di idrolisi. In questo modo, sar? possibile inglobare una sostanza all?interno delle microspugne di acido ialuronico, per poi provocare il suo rilascio in un ambiente fisiologico attraverso la degradazione di questi gruppi cleavable, con conseguente solubilizzazione delle microspugne. Le sostanze che possono essere inglobate all?interno delle microspugne oggetto della presente invenzione riguardano molecole, macromolecole e nano particelle cariche positivamente.
Infine, preferibilmente le microspugne di acido ialuronico della presente invenzione hanno un cavit? di dimensioni comprese tra 1 e 3 micron, e ancora pi? preferibilmente tra 0,8 e 2 micron.
Le microspugne di acido ialuronico della presente invenzione offrono il grande vantaggio di presentare una velocit? di degradazione di gran lunga inferiore a quella dell?acido ialuronico comunemente utilizzato per le applicazioni mediche. Tale vantaggio comporta un prolungato effetto medicale dell?acido ialuronico a seguito della sua applicazione.
Le microspugne di acido ialuronico della presente invenzione trovano una preferita e vantaggiosa applicazione in tutte quegli usi in cui ? impiegato l?acido ialuronico sul corpo umano e, in particolare, in quegli usi in cui ? richiesto che l?acido ialuronico sia iniettato nel corpo umano o animale. Infatti, in questi ultimi la lenta degradazione dell?acido ialuronico scongiura la necessit? di frequenti iniezioni dello stesso. Tali applicazioni riguardano in particolare i campi della chirurgia estetica e della artrologia.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di microspugne di acido ialuronico caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di reticolazione in cui acido ialuronico in concentrazione compresa tra 0,5 e 1,5 % g/dL reagisce con un agente reticolante in concentrazione compresa tra 0,05 e 0,15 M; detto acido ialuronico avendo un peso molecolare compreso tra 250.000 e 1500.000.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l?acido ialuronico ha un peso molecolare medio compreso tra 500.000 e 1000.000 Da, e dal fatto che in detta fase di reticolazione la concentrazione dell?acido ialuronico ? compresa tra 0,8 e 1,0 % g/dL e la concentrazione di agente reticolante ? compresa tra 0,05 e 0,10 M.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detto agente reticolante comprende delle catene con gruppi funzionali cleavable.
- 4. Metodo secondo una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase preliminare di preparazione di detto agente reticolante in cui 1,1?-Carbonildiimidazolo (CDI) viene fatto reagire con un composto diamminico.
- 5. Metodo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto composto diamminico ha una catena comprendente gruppi funzionali cleavable.
- 6. Microspugne di acido ialuronico caratterizzate dal fatto di avere un diametro medio compreso tra 2,5 e 10,0 ?m, delle dimensioni medie dei pori comprese tra 10 e 400 nm e un grado di reticolazione compreso tra 0,001 e 0,01 mol/cm3.
- 7. Microspugne di acido ialuronico secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto di avere un diametro medio compreso tra 4,0 e 8,0 ?m, delle dimensioni medie dei pori comprese tra 100 e 300 nm e un grado di reticolazione compreso tra 0,005 e 0,008 mol/cm3.
- 8. Microspugne di acido ialuronico secondo la rivendicazione 6 o 7, caratterizzate dal fatto di inglobare al proprio interno molecole, macromolecole e nano particelle cariche positivamente.
- 9. Microspugne di acido ialuronico secondo una delle rivendicazioni da 6 a 8, per uso in applicazioni mediche o cosmetiche.
- 10. Composto a finalit? mediche o cosmetiche caratterizzato dal fatto di comprendere microspugne di acido ialuronico secondo una delle rivendicazioni da 6 a 8.
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|---|---|---|---|---|
| KR102319171B1 (ko) * | 2019-11-07 | 2021-10-29 | 주식회사 에스엔비아 | 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 |
| WO2021220195A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Nanofaber S.R.L. | Nanoporous microsponge particles (nmp) of biocompatible polymers as universal carriers for biomolecules delivery |
| KR102577913B1 (ko) * | 2020-11-20 | 2023-09-14 | 주식회사 에스엔비아 | 광가교형 공중합 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 |
Citations (2)
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Family Cites Families (5)
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|---|---|---|---|---|
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| ITMI20072416A1 (it) * | 2007-12-21 | 2009-06-22 | Sigea Srl | Derivati polisaccaridici dell'acido lipoico, loro preparazione ed uso come dermocosmetici e presidi medicali |
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2016
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- 2016-05-13 EP EP16733689.0A patent/EP3294778B1/en active Active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEE ET AL: "Target-specific intracellular delivery of siRNA using degradable hyaluronic acid nanogels", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 119, no. 2, 16 May 2007 (2007-05-16), pages 245 - 252, XP022080065, ISSN: 0168-3659, DOI: 10.1016/J.JCONREL.2007.02.011 * |
Also Published As
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