JP7397042B2 - 自己組織化ペプチド組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年3月10日に出願された米国仮特許出願第61/950,529号の、合衆国法典第35巻第119条(e)の下での利益を主張し、その出願は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本出願は、「2004837-0046_Sequences.txt」というascii.txtファイルとして電子的形態で提出された配列リストを参照する。txtファイルは、2015年3月9日に作られ、1kbのサイズである。
本明細書において用いられる用語「薬剤」は、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはそれらの組み合わせを含む、任意の化学クラスの化合物または物質を指し得る。一部の実施態様では、薬剤は、天然に見られ、および/または天然から得られるという点で、天然物であり、または含む。一部の実施態様では、薬剤は、人の手の動作を通して設計され、改変され、および/または生産され、および/または、天然に見られないという点で、人工である1つまたは複数の物質であり、または含む。一部の実施態様では、薬剤は、分離されまたは純粋な形態で使用され得て;一部の実施態様では、薬剤は、粗製形態で使用され得る。一部の実施態様では、潜在的な薬剤は、コレクションまたはライブラリーとして提供され、例えば、スクリーニングしてそれらの中の活性の薬剤が同定または特徴付けられ得る。本発明により使用され得る薬剤の一部の特定の実施態様は、小分子、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、核酸(例えば、siRNA、shRNA、DNA/RNAハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム)、ペプチド、ペプチド模倣物などを含む。一部の実施態様では、薬剤は、ポリマーであり、または含む。一部の実施態様では、薬剤はポリマーではなく、および/または、いかなるポリマーも実質的に存在しない。一部の実施態様では、薬剤は、少なくとも1つのポリマー部分を含む。一部の実施態様では、薬剤は、いかなるポリマー部分もなく、または実質的に存在しない。
1つまたは複数の実施態様によれば、本発明は、同一のペプチドの他の製剤と比較して、高められた有用性および改善された性能を与え得る、特定のペプチドの製剤を提供する。一部の実施態様では、開示される製剤は、例えば、様々な研究および/または臨床適用と関連する、これまでに満たされなかった要求を対処し得る、異なるまたは独特の特性を提供し得る。一部の実施態様では、提供されるペプチド製剤の特定の望ましい特性は、ペプチドの標準または参照の製剤と比較して製剤のpHレベルを上昇させることにより、および/または、標準または参照の製剤中の塩のタイプおよび/または量と比較して1つまたは複数の塩類を製剤に添加することによって、提供される。一部の実施態様では、提供される製剤は、本明細書に記載の標準または参照の製剤と比較した、より安定なヒドロゲル形成、および/または他の属性により特徴付けられる。
1つまたは複数の実施態様によれば、ペプチド組成物は、約6~約200個のアミノ酸残基を有する両親媒性ポリペプチドを含み得る。特定の実施態様では、少なくとも約7個のアミノ酸の長さを有し得る。特定の実施態様では、ポリペプチドは、約7~約17個のアミノ酸の長さを有し得る。特定の実施態様では、ポリペプチドは、少なくとも8個のアミノ酸、少なくとも約12個のアミノ酸、または少なくとも約16個のアミノ酸の長さを有し得る。
((XY)l-(ZY)m)n・・・式(a)
((YX)l-(YZ)m)n・・・式(b)
((ZY)l-(XY)m)n・・・式(c)
((YZ)l-(YX)m)n・・・式(d)
ここで、Xは酸性アミノ酸を表わし、Yは疎水性アミノ酸を表わし、および、Zは塩基性アミノ酸を表わし、l、mおよびnは、全て整数である(n(l+m)<200)(1≦n≦100))。
一部の実施態様では、本開示によるペプチド組成物は、特定のレオロジーおよび/または光学的特性により特徴付けられ得る。一部の実施態様では、そのようなレオロジー特性は、ゲル化カイネティクス、可逆的な組織化特性、貯蔵弾性率、粘度などの1つまたは複数を含み得る。一部の実施態様では、1つまたは複数のレオロジー特性は、試験および/または決定(例えば、測定)され得て;一部の実施態様では、1つまたは複数のレオロジー特性は、目視観察により評価され得る。
1つまたは複数の実施態様によれば、本明細書に記載のペプチド組成物のレオロジー特性は、ペプチド濃度の選択により調整され得る。本開示は、ペプチド濃度の選択および/または調節を通して、例えば、組成物の特定の適用または使用に特に好ましくあり得る、特定の所望の特性を有するペプチド組成物の選択および/または生産を可能にするパラメーターを定義する。
本開示は、とりわけ、pHがペプチド組成物の特性に影響を与え得ることを示す。本明細書に記載のように、ペプチド組成物のpHの最適化は、ペプチド組成物を様々な臨床適用に用いることができるように、機械的強度を改善し得る。本開示における実施例3は、特定の具体的な実施態様の詳細を示す。
本開示は、イオン強度が、ペプチド組成物のレオロジー特性を変化させ得ることを示す。ペプチド組成物のイオン強度の増大は、一般に、様々な臨床適用に関する機械的特性を改善し得る。例えば、本明細書に記載のように、ペプチド組成物の特性に対するイオン強度の効果を評価して、本明細書に記載のペプチド組成物に関する最適イオン強度を特定し得る。
log S=B-KI
Sがペプチドの溶解度である場合、Bはペプチドに特異的な定数であり、Kは塩に特異的な定数であり、Iは塩のイオン強度である。Bは、pH、および温度と相関する。KはpHと相関する。
本開示は、pHおよびイオン強度の同時の調節(例えば、生理学的条件への曝露による)が、ペプチド組成物のレオロジー特性を変更することができることを示す。例えば、本明細書に記載のように、提供されるペプチド組成物において細胞培養培地を含むことに起因する増大したpHレベルおよびイオン強度は、そのような組成物の様々な特性(例えば、レオロジー特性)に影響を与えることができる。
1つまたは複数の実施態様によれば、提供されるペプチド組成物は、一般に、高い細胞生存率と関連する。
[一部の実施態様では、本発明によるペプチド組成物は、乾燥粉末、溶液、ゲル(例えば、ヒドロゲル)、またはそれらの任意の組み合わせの形状である。
一部の実施態様では、本開示は、特定の適用での使用のためのペプチド組成物を選択するためのシステムを提供する。ペプチド同一性、ペプチド濃度、pH、塩同一性および/または塩濃度の効果は、本明細書に記載のように、特性(したがって、特定の適用のための特定のペプチド組成物の有用性)に影響を与えることができる。
本実施例は、示されたペプチドが水に溶解された、特定の参照ペプチド組成物の光学的透明度および相安定性(すなわち相分離の不存在)を示す。一部の実施態様では、提供されるペプチド組成物の光学的透明度(および/または相安定性)は、そのような参照組成物のものと比較して評価される。一部の実施態様では、特定の濃度での特定のペプチドの提供される組成物は、水に溶解された同一組成での同一ペプチドの参照組成物のものと少なくとも同じくらい良好の光学的透明度および/または相安定性を示す。
本実施例は、特定のペプチド組成物のレオロジー特性に対するペプチド濃度の効果を示す。一部の実施態様では、レオロジー特性は、ペプチド濃度との直線相関を有し得る。
本実施例は、特定のペプチド組成物のレオロジー特性に対する、pHの効果を示す。一部の実施態様では、pHは、ペプチド組成物の剛性、粘度、および/または復元時間に影響を与えるコントロールパラメーターであり得る。
本実施例は、特定のペプチド組成物のレオロジー特性に対する、イオン強度の効果を示す。一部の実施態様では、イオン強度は、ペプチド組成物の剛性、粘度、および/または復元時間のコントロールパラメーターであり得る。
本実施例は、増大したpHおよびイオン強度における、ペプチド組成物のレオロジー特性を示す。具体的には、本実施例は、特定のペプチド組成物のレオロジー特性に対する、細胞培養培地のような生理学的培地の効果を示す。
本実施例は、細胞生存率をサポートする特定のペプチド組成物の能力を示す。一部の実施態様では、提供されるペプチド組成物は、それらが高い細胞生存率(特に、適切な参照組成物と比較して)をサポートするという点で特徴付けられる。
本実施例は、とりわけ、ゲル可逆性をなお維持しながら(例えば、ゲル形成、および、機械的摂動後のその機械的完全性を、損なわない)、自己組織化ペプチドゲルの調整された機械的増強を達成した試験を示す。また、これらの示された試験は、様々な自己組織化ペプチド、中でもとりわけ、RADARADARADARADA(またはRADA-16)と組み合わせた、選択された濃度におけるカチオンおよびアニオンの混合を介した、ゲル化カイネティクスの調整も達成した。
図41A~図41Dに示されるプロトコルに従って、異なる濃度のCaCl2を含むRADA16の0.5%溶液を調製した。混合した溶液は、約24時間の緩和期間、休憩(sit)させた。それから、ゲル特性を評価することができるようにバイアルを上下逆にした。組成物が、それを含むバイアルを逆さにしたときに完全に所定の位置に留まった場合は、組成物は完全に機能性ゲルと考えられた。それを含むバイアルを逆さにしたときに、組成物の半分よりも多くが所定の位置に留まった場合は、半機能性ゲルと考えられた。反転の際に、組成物の半分よりも多く、および、特に、組成物の実質的に全てがそれを含むバイアルの逆末端に落ちた場合、非機能性ゲルと考えられた。
図41A~図41Dに示すプロトコルに従って、0.005、0.05、0.125、0.25、0.5、および1MのNaCl、KCl、およびCaCl2を含むRADA16の0.5%溶液を調製した。アニオン、クロライド(Cl-)を同一に維持して、カチオン、ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、およびカルシウム(Ca2+)の効果を観察した。結果を図43に示し、塩溶液のカチオンの変更が、生じる組成物の粘弾性特性および剛性にどのように影響を与えるかに関する基礎的な理解を提供する。
図41A~図41Dに示すプロトコルに従って、2.5% RADA16および塩の添加なし、または、2.5% RADA16および0.125M CaCl2の、いずれかを含むペプチド組成物の剛性を分析した。結果を図44に示し、生じる組成物の粘性特性の基礎的な理解を提供する。見ることができるように、カチオン溶液が混合された場合、2つの溶液の間に剛性の著しい増大が存在する。
図41A~図41Dに示すプロトコルに従って、0.125、0.25、または0.5MのCaCl2と混合した0.5% RADA16の溶液を調製した。組成物を、それらの構造が完全に破壊される(例えばランダム化される)ように、ボルテックスおよび超音波処理を介した機械的応力に供した。破壊された組成物を、それから、室温に48時間おき、自己組織化が起きるのを可能にした。図45Aおよび図45Bは、この試験による結果を示し、ペプチド組成物の基礎的な粘弾性特性を明らかにし、0.125または0.25MのCaCl2を含む場合、組成物における任意の構造の摂動後でさえ、可逆性を維持することができることを示す。対照的に、0.5M CaCl2を含む組成物は、崩壊後、劇的により低い剛性を示す(劇的に低下した、構造を回復させる能力を反映する)。
当業者は、せいぜいルーチンの実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施態様に対する多くの同等物を認識し、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に制限されることを意図しないが、むしろ、以下の特許請求の範囲に示される。
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Claims (7)
- 少なくとも0.25w/v%の濃度でKLD12(配列番号2)ペプチドを含む水性組成物であって、
2.5~4.0の範囲内に維持されるpHおよび0~0.4Mの範囲内のイオン強度を有する、
組成物。 - 請求項1の組成物であって、
イオン強度が、塩類により付与される、
組成物。 - 請求項2の組成物であって、
前記塩類は、NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、およびCaSO4からなる群より選択される、
組成物。 - 請求項2の組成物であって、
前記塩類は、カチオンを形成する1つまたは複数の塩およびアニオンを形成する1つまたは複数の塩からなる、
組成物。 - 請求項4の組成物であって、
前記のカチオンを形成する塩は、アンモニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、カリウム、ピリジニウム、第4級アンモニウム、およびナトリウムからなる群より選択される、
組成物。 - 請求項4の組成物であって、
前記のアニオンを形成する塩は、アセテート、カーボネート、クロライド、シトレート、シアニド、フロリド、ニトレート、ニトライト、およびホスフェートからなる群より選択される、
組成物。 - 請求項1の組成物であって、
前記組成物は、前記組成物のpHが調節されるように、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、または硫化ナトリウムで緩衝される、
組成物。
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