CN109996553A - 用于在内窥镜剥离术后预防食管狭窄的自组装肽基质 - Google Patents
用于在内窥镜剥离术后预防食管狭窄的自组装肽基质 Download PDFInfo
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Abstract
提供了用于在受试者中的内窥镜切除程序后预防食管狭窄的方法。可向靶位点引入pH水平为约3.5且以有效量和有效浓度包含自组装肽的溶液,以在食管条件下形成水凝胶从而提供食管狭窄的预防,所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。
Description
技术领域
本公开大体上涉及可用于医学和研究应用的方法。更具体而言,本公开涉及可用于在内窥镜剥离术后预防食管狭窄的方法。
背景技术
内窥镜剥离术已成为食管中的肿瘤前状态和早期食管肿瘤的诊断和治疗管理的基石。然而,在约90%的病例中,粘膜缺损超过食管周长的四分之三(270°)诱发食管狭窄的形成。这些狭窄可能需要多次内窥镜扩张程序,伴随明显的患者不适和食管穿孔风险。
发明内容
根据一个或多个方面,在受试者中的内窥镜切除程序后预防食管狭窄的方法可包括:将递送装置引入所述受试者的食管;将递送装置的一端定位在期望预防食管狭窄的食管的靶区域处;通过递送装置给予pH水平为约3.5以下的溶液,所述溶液以有效量和有效浓度包含自组装肽,以在食管条件下形成水凝胶从而提供食管狭窄的预防,所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸;以及,从食管移除递送装置。
在一些方面,所述内窥镜切除程序涉及食管的浅表性肿瘤。所述内窥镜切除程序可为周向内窥镜粘膜下剥离术或周向内窥镜粘膜切除术。给予所述溶液可提供炎性模式和/或纤维化模式的预防。给予所述溶液可在所述食管的靶区域处加速再上皮化和/或抑制酸侵袭。给予所述溶液可在所述食管的靶区域处提供用于上皮细胞迁移和/或愈合的支架。
在一些方面,所述食管的靶区域位于食管胃交界处上方约5cm处。所述有效量和所述有效浓度中的至少一个可部分地基于所述食管的靶区域的维度。在一些非限制性方面,所述食管的靶区域的维度可在约1cm和约10cm之间。例如,所述食管的靶区域的维度可为约5cm。所述有效量可为每1cm2靶区域约1mL。对提供食管狭窄的预防有效的浓度包括:处于约0.1重量/体积(w/v)%肽至约3w/v%肽的范围内的浓度。对提供食管狭窄的预防的有效的量包括:处于约0.1mL至约10mL范围内的非限制性体积。
在一些方面,所述方法可进一步包括在所述食管的靶区域处给予皮质类固醇。所述方法可进一步包括使包括食管的至少部分的区域可视化。所述方法可进一步包括监测所述食管的靶区域以确定所述溶液的给予的有效性。可通过内窥镜检查和/或放射学来监测所述靶区域。可在所述溶液的给予后第3天、第7天、第14天、第21天以及第28天监测所述靶区域。
在一些方面,所述溶液基本上不含细胞。所述溶液可基本上不含药物。所述溶液可本质上由两亲性肽组成,所述两亲性肽包含在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列的至少12个氨基酸。所述溶液可由两亲性肽组成,所述两亲性肽包含在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列的至少12个氨基酸。在一些方面,所述受试者可为哺乳动物。在一些非限制性方面,所述受试者可为人。所述方法可进一步包括评价所述受试者以确定预防食管狭窄和制备所述溶液的需要。所述方法可进一步包括在引入所述递送装置之前将内窥镜引入食管。在一些方面,所述溶液可进一步包含至少一种生物活性剂。所述溶液中的肽可包含RADA16。在其它实施方式中,所述溶液中的肽可包含IEIK13。
在一些方面,所述溶液的给予可在所述食管的靶区域处维持预定的内腔维度。所述预定的内腔维度可为至少约10mm。所述溶液可用碱金属盐缓冲。所述溶液可用氢氧化钠、氯化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、乙酸钠或硫化钠缓冲。在一些方面,所述溶液的pH水平为约3.4。所述溶液的特征在于,当在1rad/sec和1P的a应力下测量时,在2.5%浓度下的储能模量在约100Pa-1000Pa之间。所述溶液可进一步包含一种或多种等渗剂(包括盐、糖以及它们的混合物)以控制张力(tonicity),并且包含一种或多种碱金属盐或酸性盐以控制pH水平。所述溶液可进一步包含抗炎分子和/或伤口愈合刺激剂。在一些实施方式中,给予所述溶液可包括以至少两次剂量(two doses)给予所述溶液。
附图说明
附图不旨在按比例绘制。为清楚起见,可能未标记每个要素。在附图中:
图1-图3示出了在所附实施例中讨论的数据。
具体实施方式
本公开的方法可以在内窥镜剥离术后预防食管狭窄。
内窥镜粘膜切除术(Endoscopic mucosal resection,EMR)和内窥镜粘膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是切除病变部位(如消化系统或胃肠道中的息肉和癌性肿瘤)的主要手术选择。EMR和ESD都是微创外科手术。与EMR相比,ESD通常可剥离病变部位的更广泛区域。因此,ESD可能比EMR更经常地在愈合过程中引起归因于瘢痕挛缩/收缩的阻塞。然而,EMR和ESD程序都可能在愈合过程中引起病变,该病变诱发手术后胃肠道阻塞。在愈合过程中胃肠道阻塞的一种形式可能是胃肠道中的狭窄。狭窄是指管状器官或结构(如胃肠道)中的变窄,可导致胃肠道中的部分或完全阻塞。受试者可能通常需要经历几次球囊扩张处理和局部类固醇注射处理,导致生活质量显著下降。
通过周向EMR或周向ESD用于食管的浅表肿瘤的广泛粘膜切除可导致非常高的食管狭窄(stricture/stenosis)率,例如至少约80%。这是内窥镜治疗的主要限制。不希望受任何特定理论的束缚,狭窄被认为涉及如下管腔应力因素:由食物团块和食管蠕动引起的机械因素、来源于食管和口咽微生物群系的微生物因素、以及由胃回流引起的化学因素。粘膜下空间暴露于这些因素可能诱发导致食管狭窄的炎性反应和致纤维化反应。这些狭窄表现出炎性模式和纤维化模式,可能通过食管伤口的缓慢再上皮化和酸侵袭来解释。除了给予皮质类固醇(导致可能的主要副作用)外,尚没有处理方法被证实对预防食管狭窄有效。
已经提出了几种用于内窥镜后狭窄预防的策略。已经给予抗炎药、抗纤维化药或抗有丝分裂药以抑制食管壁中的纤维发生。全身给予皮质类固醇是另一种选择,然而效果不理想,并且存在严重感染性疾病的风险。另一种选择是通过用生长因子、上皮细胞片材刺激上皮生长,或通过用矿物或有机伤口敷料覆盖伤口,来保护食管伤口免受管腔应力。
“预防”可包括完全预防,其中靶位点可返回到术前状态或其它“正常”状态。预防可包括至少部分地预防或至少部分地减少,其可包括使靶位点返回到允许至少一些缓解的状态,或使靶位点返回到次于正常状态的状态。
方法可包括在内窥镜切除术后在受试者中预防或减少食管狭窄。本文中使用的术语“受试者”旨在包含人和非人动物,例如脊椎动物、大型动物和灵长类动物。在一些实施方式中,受试者为哺乳动物受试者;在具体的实施方式中,受试者为人类受试者。虽然以人类进行的应用显而易见,然而,例如以非人动物进行的兽医应用也可在本文中预期到。本发明的术语“非人动物”包括全部的脊椎动物,例如,非哺乳动物(如鸟类(例如鸡)、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物(例如非人灵长类、驯养动物和农用动物,例如羊、狗、猫、牛、猪、大鼠等)。
食管狭窄的预防或减少可能是部分或完全的。方法可包括将自组装肽、或包含自组装肽的溶液、或包含自组装肽的组合物给予、施用、或注射到预定或期望的靶区域。所述自组装肽可用作伤口覆盖剂,提供伤口免受酸侵袭的保护以及用于上皮细胞迁移和伤口愈合的支架。
术语“自组装肽”可以指在诱导β-折叠结构的特定条件的存在下,可在水性溶液中表现出β-折叠结构的肽。这些特定条件可包括增高自组装肽溶液的pH。增高pH可为将pH增高至生理pH。特定条件可包括与胃肠道(如食管)相关的条件。
在一些非限制性实施方式中,可应用肽水凝胶(例如,名称为“SELF-ASSEMBLINGPEPTIDE COMPOSITIONS”的国际专利申请公开号WO2015/138514中公开的并转让给3-DMatrix有限公司的肽水凝胶,通过引用将其整体并入本文以用于所有目的)。
本文公开的实施方式可包括一些肽组合物(并且特别是自组装肽试剂的一些组合物)以及与其相关的技术。在一些实施方式中,此类组合物可为溶液或包含溶液。在一些实施方式中,此类组合物可为凝胶或包含凝胶。在一些实施方式中,此类组合物可为固体(例如干燥/冻干的)肽或包含固体(例如干燥/冻干的)肽。例如,特定的肽组合物(即具有特定浓度、离子强度、pH、粘度和/或其它特征的肽组合物)具有有用和/或令人惊讶的属性(例如,凝胶化或自组装动力学(例如凝胶化速率和/或肽自组装的速率和可逆性)、硬度(例如通过储能模量所评估的)、和/或其它机械性质)。
在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽是自组装肽。在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽是两亲性肽。在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽具有氨基酸序列,所述氨基酸序列的特征在于交替排列的亲水性氨基酸和疏水性氨基酸的至少一段(例如,具有至少4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个等的氨基酸)。根据一个或多个实施方式,肽组合物可包含具有约6个至约200个氨基酸残基的两亲性多肽。在一些实施方式中,肽可具有处于约6个至约20个氨基酸的范围内的长度,并具有交替排列的疏水性氨基酸和亲水性氨基酸的氨基酸序列。
在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽具有包含Arg-Ala-Asp-Ala(RADA)的一个或多个重复的氨基酸序列。在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽具有包含序列Lys-Leu-Asp-Leu(KLDL)的重复单元的氨基酸序列、或具有由该重复单元组成的氨基酸序列。在一些实施方式中,所提供的组合物中包含的肽具有包含序列Ile-Glu-Ile-Lys(IEIK)的重复单元的氨基酸序列、或具有由该重复单元组成的氨基酸序列。在一些实施方式中,肽可为IEIK13、KLD12或RADA16。在一些实施方式中,相对于具有不同(例如,较低)的pH水平和/或离子强度的适当的参考组合物,此类肽的组合物可具有增强的性质。
在一些实施方式中,增加的离子强度可有利地影响肽组合物的硬度和/或凝胶化动力学,使其适合于更广范围的应用。在一些实施方式中,增加的离子强度可为生理离子强度,可在将肽组合物置于体内时发生。在一些实施方式中,肽组合物的离子强度可为约0.0001M至约1.5M。在一些实施方式中,肽组合物的离子强度可通过混合普通盐来调节,所述普通盐例如NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、CaSO4、DPBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,10×)。在一些实施方式中,肽组合物的离子强度可通过混合普通盐来调节,其中,一种或多种普通盐由一种或多种成盐阳离子和一种或多种成盐阴离子组成,其中所述成盐阳离子选自于由铵、钙、铁、镁、钾、吡啶鎓、季铵和钠离子所组成的组,其中所述成盐阴离子选自于由乙酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、氰根离子、氟离子、硝酸根、亚硝酸根和磷酸根所组成的组。
在一些实施方式中,肽组合物可为溶液、凝胶或它们的任意组合。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度为至少0.05%、至少0.25%、至少0.5%、至少0.75%、至少1.0%或更高。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度为低于5%、低于4.5%、低于4%、低于3.5%、低于3%或更低。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度处于约0.5%至约3%的范围内。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度处于约0.5%至约2.5%的范围内。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度处于约1%至约3%的范围内。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度处于约1%至约2.5%的范围内。在一些实施方式中,肽组合物中的肽浓度为约0.5%、约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%或更高。在一些特定的实施方式中,当肽是RADA16时,肽组合物中的肽浓度处于约0.05%至约10%的范围内。
在一些实施方式中,肽组合物可具有处于约1Pa·S至约10000Pa·S范围内的粘度。在一些实施方式中,肽组合物可具有处于约50Pa至约2500Pa范围内的储能模量。
根据一个或多个实施方式,可用缓冲液(如碱金属盐缓冲液)调节肽水凝胶的pH水平。可使用各种盐来缓冲水凝胶制剂,例如碱金属盐,包括但不限于,氢氧化钠、氯化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、乙酸钠或硫化钠。当接近期望的pH水平时,可小心地控制缓冲液的添加。
根据一个或多个实施方式,肽水凝胶的pH水平可影响肽的机械强度和/或自组装速率。例如,当与生理介质和/或组织接触时,自组装速率可随着肽水凝胶的增加的pH水平而加快。在至少一些非限制性实施方式中,对于在约3.0至约3.5的pH水平下的肽水凝胶而言,肽的自组装可在仅约2秒后开始。相反,在约2.2的pH水平下,自组装可能直到约10至约15秒后才开始。不希望受任何特定理论的束缚,根据一个或多个实施方式,更快的胶凝动力学和/或自组装速率可在肽水凝胶和粘膜之间提供相对更好和/或更长的接触,从而有利地改善愈合和预防狭窄。
根据一个或多个实施方式,给予的肽溶液的pH水平可为约3.5以下。在一些实施方式中,pH溶液的pH水平可为约3.0至约3.5。在一些具体的非限制性实例中,给予的肽溶液的pH水平可为约3.4。根据一个或多个实施方式,在升高的pH水平下的肽水凝胶可表现出比的常规肽水凝胶的机械强度高至少约2至5倍的机械强度。肽溶液的张力可使用等渗剂来控制,所述等渗剂包括但不限于盐(如氯化钠)、糖(如蔗糖和右旋糖)、以及等渗剂(如磷酸盐缓冲盐水(PBS))的任何混合物。特定条件还可包括向自组装肽溶液加入阳离子,例如一价阳离子。
自组装肽可为两亲性自组装肽。“两亲性”意味着肽包含疏水部分和亲水部分。在一些实施方式中,两亲性肽可包含交替排列的疏水性氨基酸和亲水性氨基酸、或者本质上由交替排列的疏水性氨基酸和亲水性氨基酸组成、或者由交替排列的疏水性氨基酸和亲水性氨基酸组成。交替排列意味着包含一组三个以上的氨基酸,所述氨基酸在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列,并且不需要肽序列中包含的每一个和各个氨基酸均在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列。自组装肽,在本文中也称为“肽”,能够以自组装肽溶液、组合物、水凝胶、膜、支架的形式或其它形式给予至预定或期望的靶区域。在本文的全文中,水凝胶也可称为膜或支架。预定或期望的靶区域可在ESD或EMR的位置处或者在ESD或EMR的位置附近。可基于息肉的位点、肿瘤(如癌性肿瘤)的位点、或可能已经历外科手术或者无意或有意的创伤的其它区域,来确立预定或期望的靶区域。
自组装肽溶液可为水性自组装肽溶液。能够以基本上无细胞、或者不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些实施方式中,能够以无细胞或不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。
自组装肽溶液可包含自组装肽、由自组装肽组成或者本质上由自组装肽组成。自组装肽可处于经修饰或未修饰的形式。修饰意味着包含一个或多个氨基酸的自组装肽可具有一个或多个结构域,当该结构域由自组装肽本身在溶液中提供时,将不会自组装。未修饰意味着除了提供用于肽自组装的结构域以外,自组装肽可不具有任何其它结构域。也就是说,未修饰的肽由可自组装为β-折叠和宏观结构(例如水凝胶)的交替排列的疏水性氨基酸和亲水性氨基酸组成。
溶液的给予可包括给予pH水平为3.5以下的溶液、由给予pH水平为3.5以下的溶液组成或者本质上由给予pH水平为3.5以下的溶液组成,所述溶液包含自组装肽、由自组装肽组成或者本质上由自组装肽组成,所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成。不包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、并非由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者并非本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成的其它肽可在本公开的考虑之列。
交替排列意味着包含一组三个以上的氨基酸,所述氨基酸在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列,并且不需要肽序列中包含的每一个和各个氨基酸均在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列。
方法可包括将自组装肽给予至预定或期望的靶标。可作为水凝胶给予该肽,或者该肽在给予时可形成水凝胶。水凝胶是可指在水中分散的胶态凝胶的术语。在本公开的全文中水凝胶也可称为膜或支架。方法还可包括将自组装肽作为溶液(例如水性肽溶液)给予至预定或期望的靶标。
术语“给予”旨在包括但不限于以多种形式中的一种或多种(包括但不限于在具有或不具有额外的组分的情况下,通过本身、通过溶液(例如水性溶液)的方式或者通过组合物、水凝胶或支架的方式)给予、引入或注射自组装肽。
在一些实施方式中,靶区域位于食管内,例如位于食管伤口上。食管的靶区域可位于食管胃交界处上方约5cm处。在一些实施方式中,食管的靶区域位于食管胃交界处上方约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm、或约10cm处。在一些非限制性实施方式中,食管的靶区域的维度可在约1cm和约10cm之间。例如,食管的靶区域的维度可为约1cm、约2cm、约3cm、约4cm、约5cm、约6cm、约7cm、约8cm、约9cm或约10cm。
方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域处或其附近。方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域,该递送装置包括注射器、移液器、管状物(tube)、导管(catheter)、注射导管或其它的基于针的装置中的至少一种。可借助注射器、移液器、管状物、导管、注射导管或其它的基于针的装置将自组装肽给予至受试者的预定或期望的靶区域。可对注射针的规格进行选择,从而由注射器向靶区域提供适当流量的组合物、溶液、水凝胶或液体。在一些实施方式中,这可基于如下中的至少一种:给予的组合物、肽溶液或水凝胶中的自组装肽的量;组合物、水凝胶或肽溶液的浓度;以及组合物、水凝胶或肽溶液的粘度。递送装置可为惯用装置或被设计用于实现如下中的至少一种的装置:到达特定的靶区域,实现特定的剂量方案,递送特定的目标体积、量或浓度,以及精确递送至靶区域。
预防或减少食管狭窄的方法可包括将导管引入到受试者中,并将导管的一端定位在预定区域或靶区域,例如在胃肠道的部分。自组装肽可通过导管给予至期望至少部分预防或减少阻塞的靶区域,导管的使用可提供肽的更多的选择性的给予,从而向靶区域提供更精确的递送。肽的选择性给予可允许肽溶液、组合物或水凝胶的增强的递送或更加靶向性的递送,从而成功地预防或减少食管狭窄并以精确的方式定位在期望的位置。与使用注射器或其它递送装置相比,选择性给予可提供增强的、靶向性的递送,该递送显著地改善治疗效果和定位。可用于本公开的方法的递送装置可包括:注射器、移液器、管状物、导管、注射导管、其它的基于针的装置、管状物、或导管。
导管的使用可包括使用配套装置,例如用于将导管引导到位置中的导丝、或者可使得导管适当放置并使靶区域和/或通向靶区域的路径可视化的内窥镜。内窥镜可为可包含光、照相机或其它可视化装置中的至少一种的管状物,从而使得能够对待观察的受试者身体进行成像。导丝或内窥镜可通过胃肠道被引入到受试者体内。可在将导管引入管道之前,将内窥镜引入胃肠道。
递送装置(例如注射器、移液器、管状物、导管、注射导管、其它的基于针的装置、导管或内窥镜)的使用可能需要确定靶区域所在的开口或管道的直径或大小,从而使注射器、移液器、管状物、注射导管、其它针型装置、导管或内窥镜的至少一部分能够进入开口或管道,以将肽、肽溶液、组合物或水凝胶给予至靶区域。
在一些实施方式中,水凝胶可在体外形成,并给予至期望的体内位置。在一些实例中,这一位置可为期望预防或减少狭窄的区域。在其它实例中,这一位置可处于上述区域的上游、下游,或者基本上邻近上述区域。可期望允许水凝胶迁移至期望预防或减少阻塞、或期望预防或减少狭窄的区域。或者,另一程序可将水凝胶置于其被期望的区域。期望的位置或靶区域可为如下区域的至少部分:移除了组织的区域,例如在移除了癌性组织或癌前组织的区域中或周围;移除了一个或多个肿瘤的区域;或进行了活组织检查的区域。期望的位置或靶区域可以与ESD或ERD程序相关联。
在本公开的一些方面,水凝胶可在体内形成。可将包含自组装肽的溶液(例如水性溶液)插入受试者的食管的体内位置或区域,从而预防该位置处的食管狭窄。在一些实例中,水凝胶可在体内的一个位置处形成,并使得能够迁移至期望预防或减少阻塞、或期望预防或减少狭窄的区域。或者,另一程序可将水凝胶置于期望预防狭窄的区域。本公开的肽可处于粉末、溶液、凝胶等形式。由于自组装肽响应于溶液pH和盐浓度的改变而胶凝,在施用或给予的过程中,自组装肽可作为液体分散,该液体在与受试者接触时胶凝。
在一些环境中,肽溶液可为弱的水凝胶,并且其结果是,该肽溶液可借助本文所述的递送装置来给予。
根据一个或多个实施方式,提供了宏观支架。宏观支架能够以有效量包含多个自组装肽、本质上由多个自组装肽组成或者由多个自组装肽组成,所述自组装肽各自包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成,所述自组装肽可被定位在胃肠道(如食管)的靶区域内,以促进愈合并预防狭窄。
根据一些实施方式,自组装肽可为两亲性的,在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列。根据一个或多个实施方式,可对受试者进行评价,以确定对预防食管狭窄的需求。一旦评价完成,可制备给予受试者的肽溶液。
在一些实施方式中,可将生物活性剂与本公开的材料和方法共同使用。生物活性剂可包含能够在受试者中或者实验室设置下赋予一些活性、对状态或其它活性进行调节、调整或调控的化合物(包括肽、DNA序列、化学合成物或者无机化合物或有机化合物)。生物活性剂可与另一组分相互作用,以提供此类活性。生物活性剂可指本文中的一些实施方式所述的药物。在一些实施方式中,一种或多种生物活性剂可逐渐释放至肽系统外。例如,一种或多种生物活性剂可逐渐从水凝胶中释放。体外和体内测试均示出了生物活性剂的这一逐渐释放。可在给予至受试者之前将生物活性剂加入至肽溶液,或者可独立于该溶液而给予至受试者。
本公开涉及包含自组装肽(有时称为自组装寡肽)的水溶液、水凝胶、支架和膜。肽可由具有约6至约200个氨基酸残基的肽组成。在生理pH和/或阳离子(例如一价阳离子)存在的情况下或者在其它的可施用至胃肠道的条件下,自组装肽可在水性溶液中显示出β-折叠结构。肽可为两亲性的,并且在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列。在一些实施方式中,肽可包含第一部分,所述第一部分可为两亲性的并在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列;以及另一部分或区域,所述另一部分或区域为非两亲性的。
肽在水性溶液中通常可能是稳定的,并且当暴露于生理条件、中性pH或生理水平的盐时,肽可自组装为大的宏观结构、支架或基质。水凝胶一旦形成,就可能不分解、或者可在一段时间后分解或生物降解。分解速率可至少部分基于至少一种氨基酸序列和其环境条件。
“宏观”意味着具有大到足以在10倍以下的放大倍数下可见的维度。在优选的实施方式中,宏观结构对于裸眼而言是可见的。宏观结构可为透明的,并且可为二维或三维的。各维度的大小一般为至少10μm。在一些实施方式中,至少两个维度的大小为至少100μm、或至少1000μm。通常至少两个维度的大小为至少1mm-10mm、10mm-100mm或更大。
在一些实施方式中,纤丝的大小可为约10纳米(nm)至约20nm。纤丝间的距离可为约50nm至约80nm。
可能与人工实验室条件不同的是,“生理条件”可在具体生物体、细胞系统或受试者中天然存在。该条件可包含一种或多种性质,例如一种或多种特定的性质、或者一个或多个范围的性质。例如,生理条件可包含温度或温度范围,pH或pH范围,压力或压力范围,以及具体化合物、盐和其它组分的一种或多种浓度。例如,在一些实例中,生理条件可包含约20℃至约40℃的温度。在一些实例中,大气压可为约1atm。pH可处于中性pH的范围内。例如,pH可为约6至约8。生理条件可包含阳离子(例如一价金属阳离子),该阳离子可诱导膜或水凝胶形成。生理条件可包含氯化钠(NaCl)。生理条件还可包含约1mM至约20mM的葡萄糖浓度、蔗糖浓度或其它糖浓度。生理条件可包括口腔、咽喉、食管、胃、小肠、大肠和直肠的局部条件。
在一些实施方式中,自组装肽可为约6个氨基酸至约200个氨基酸的肽。在一些实施方式中,自组装肽可为至少约7个氨基酸的肽。在一些实施方式中,自组装肽可为约7个氨基酸至约32个氨基酸的肽。在一些进一步的实施方式中,自组装肽可为约7个氨基酸至约17个氨基酸的肽。在一些其它实施例中,自组装肽可为至少8个氨基酸、至少约12个氨基酸、或者至少约16个氨基酸的肽。
肽还可为互补和结构相容的。互补是指肽通过其亲水侧链之间形成的离子对和/或氢键而相互作用的能力;结构相容是指互补的肽维持其肽骨架之间的恒定间距的能力。具有这些性质的肽参与分子间相互作用,从而在二级结构水平形成并稳定为β-折叠,并在四级结构水平形成并稳定为交织的纤丝。
其特征在于上述性质的肽的同源混合物和异源混合物均可形成稳定的宏观的膜、纤丝和水凝胶。自身互补和自身相容的肽可形成处于同源混合物形式的膜、纤丝和水凝胶。彼此互补和/或结构相容的异源肽(包括在同源溶液中不能形成膜、纤丝和水凝胶的这些肽)也可自组装为宏观的膜、纤丝和水凝胶。
膜、纤丝和水凝胶可为非细胞毒性的。本公开的水凝胶可在受试者体内消化和代谢。水凝胶可在约30天或更长时间内生物降解。它们具有简单的组成、可渗透、并且易于相对便宜地大量制造。还可在无菌条件下制造和储存膜和纤丝、水凝胶或支架。膜形成的最佳长度可根据氨基酸成分、溶液条件和靶位点处的条件中的至少一种而改变。
在一些实施方式中,提供了在受试者中预防食管狭窄的方法。方法可包括将导管引入受试者的食管中。方法可进一步包括通过导管给予pH水平为约3.5以下的溶液,所述溶液以有效量和有效浓度包含自组装肽,以在食管条件下形成水凝胶从而提供食管狭窄的预防,所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。方法可进一步包括从食管移除导管。
方法可进一步包括使包括食管的至少部分的区域或靶区域可视化。对区域或靶区域进行可视化可包括在至少一个如下过程的期间对所述区域或靶区域进行可视化:识别胃肠道的靶区域、引入导管、将导管的末端定位在靶区域中、给予溶液、移除导管以及在移除导管后监测胃肠道。对区域或靶区域进行可视化可提供溶液的选择性给予。可视化可在溶液给予之前、期间和之后的任何时间发生。可视化可例如在给予后约一周、给予后约四周和给予后约八周中的至少一个时间段发生。方法可进一步包括监测食管的靶区域以确定溶液给予的有效性。在一些实施方式中,监视靶区域可包括对靶区域进行可视化。可通过内窥镜检查和/或放射学来监测靶区域。可在任何一天监测靶区域,例如在给予后四周或八周内。例如,可在给予溶液后第3天、第7天、第14天、第21天和第28天监测靶区域。在一些实施方式中,可进行靶区域的可视化和/或监测以选择肽溶液的合适的后续给予。例如,可进行可视化和/或监测以确定是否期望肽溶液的后续给予。
待给予的溶液可本质上由包含至少约7个氨基酸的自组装肽组成,或由包含至少约7个氨基酸的自组装肽组成。待给予的溶液可本质上由包含约7个氨基酸至约32个氨基酸的自组装肽组成,或由包含约7个氨基酸至约32个氨基酸的自组装肽组成。肽可为两亲性的,并且肽的至少部分可在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列。所述溶液的pH水平可为约3.5以下,例如约3.4。
自组装或两亲性肽的氨基酸可选自d-氨基酸、l-氨基酸或二者的组合。疏水性氨基酸可包括Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr和Gly。亲水性氨基酸可为碱性氨基酸(例如Lys、Arg、His、Orn);酸性氨基酸(例如Glu、Asp);或者形成氢键的氨基酸(例如Asn、Gln)。酸性氨基酸和碱性氨基酸可在肽中成簇。末端残基的羧基基团和氨基基团可被保护或未被保护。膜或水凝胶可在自身互补和自身相容的肽的同源混合物中形成、或者在彼此互补和彼此结构相容的肽的异源混合物中形成。在本文所述的合适的条件下,符合上述标准的肽可自组装为宏观的膜。
自组装肽可由约6个至约200个氨基酸残基组成。在一些实施方式中,可在自组装肽中使用约7个至约32个残基,而在其它实施方式中,自组装肽可具有约7个至约17个残基。肽可具有约5nm的长度。
本公开的肽可包括具有精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和丙氨酸(Arg-Ala-Asp-Ala(RADA))的重复序列的肽,并且此类肽序列可通过(RADA)p表示,其中,p=2-50。
根据一个或多个实施方式,肽水凝胶可为可从3-D Matrix有限公司商购获得的合成肽水凝胶。根据一个或多个其它实施方式,肽水凝胶可为另一种自组装肽,如具有序列Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu(KLDL)3的KLDL12。根据一个或多个进一步的实施方式,肽水凝胶可为具有序列Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile(IEIK)3I的IEIK13。表现出与本文所讨论的类似有益性质的其它肽水凝胶也可用于类似的适应症。如本文所讨论的,这些肽水凝胶溶液可在升高的pH水平下使用。
本文中公开的肽序列各自可提供包含所列举的氨基酸序列的肽、本质上由所列举的氨基酸序列组成的肽、或者由所列举的氨基酸序列组成的肽。本公开提供了使用水凝胶和支架的方法,所述水凝胶和支架包含本文中所列举的肽、本质上由本文中所列举的肽组成、或者由本文中所列举的肽组成。
可通过3-D Matrix有限公司作为产品PuraMatrixTM肽水凝胶获得1重量/体积(w/v)%的水性(水)溶液和2.5w/v%的(RADA)4。合成肽水凝胶溶液(RADA16 2.5%)也可从3-D Matrix Europe SAS商购获得。
肽的自组装可归因于肽分子之间通过构成肽的氨基酸的氢键键合和疏水键合。
本公开的自组装肽的纳米纤维直径可在约10nm至约20nm范围内,并且平均孔径可在约5nm至约200nm范围内。在一些实施方式中,纳米纤维直径、孔径和纳米纤维密度可以通过所用的肽溶液的浓度和所用的肽溶液的量(如肽溶液的体积)中的至少一种来控制。因此,可以选择溶液中的肽的特定浓度和肽溶液的特定量中的至少一种,以提供期望纳米纤维直径、孔径和密度中的至少一种,从而充分地提供堵塞。
如本文所使用的,对至少部分地预防或减少食管狭窄有效的肽、肽溶液或水凝胶的量,“有效量”或“治疗有效量”是指在单次给予或多次给予(施用或注射)至受试者时,在处理或治愈、缓和、缓解或改善患有紊乱的受试者(超过了不存在此类处理时的期望)方面而言有效的肽、肽溶液或水凝胶的量。这可包括肽溶液或水凝胶中的肽的具体浓度或浓度范围,以及另外或作为替代,包括肽溶液或水凝胶的具体体积或体积范围。
有效量可为实现部分或完全的食管狭窄的预防或减少所需的量。在一些实施方式中,将食管狭窄的完全减少定义为实现允许管状装置通过的内腔维度。例如,可将食管狭窄的完全减少定义为实现允许内窥镜通过的管腔维度。食管狭窄的部分减少可包括食管狭窄的约50%的减少、食管狭窄的约60%的减少、食管狭窄的约70%的减少、食管狭窄的约80%的减少、或食管狭窄的约90%的减少。在一些实施方式中,食管狭窄的部分减少包括在食管狭窄的严重性方面的任何限制。
在一些实施方式中,将溶液给予至靶区域可在食管的靶区域处维持预定的内腔维度。预定的内腔维度可与递送装置的直径相关。例如,在一些实施方式中,预定的内腔维度可为至少约10mm、至少约9mm、或至少约8mm。自组装肽可用作伤口覆盖剂,既提供了伤口免受酸侵袭的保护,又提供了用于上皮细胞迁移和伤口愈合的支架。
可根据肽的形式(例如处于肽溶液、水凝胶、或者干燥形式(例如冻干形式))和所使用的给予途径来改变给予(例如施用或注射)的剂量(例如体积或浓度)。可根据受试者的状况,并根据待给予肽溶液、水凝胶或其它形式肽的具体靶区域或位置,选择确切的剂型、给予途径、体积和浓度。可使用或需要比本文所列举的更低或更高的剂量。对任意的具体受试者而言,特定的剂量和处理方案可取决于多种因素,该因素可包括所使用的特定的一种或多种肽、所处理区域的维度、获得的水凝胶的期望厚度(该水凝胶可被置于期望的靶区域)以及处理的时间长度。可能影响特定剂量和治疗方案的其它因素包括年龄、体重、一般的健康状态、性别、给予时间、降解速率、疾病的病程和严重程度、状况或症状以及主治医师的判断。在一些实施方式中,能够以单次剂量给予肽溶液。在其它实施方式中,能够以超过单次的剂量(more than one dose)或者多次剂量给予肽溶液。能够以至少两次的剂量给予肽溶液。
可选择有效量和有效浓度的肽溶液,以至少部分预防或减少食管狭窄。在一些实施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的维度或直径。在其它实施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种部分基于靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速。在又一些实施方式中,有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于在靶位点处被移除的物质的维度或直径。
如本文所述,有效量可为能够在食管狭窄中提供至少部分预防或减少的量。胃肠道的各种性质可促成有效量的选择或确定,所述性质包括如下中的至少一个:靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速、靶区域处或靶区域附近的pH、以及靶区域处或靶区域附近的各种盐的浓度。与食管相关的一个或多个性质或条件可至少部分地影响(influence/effect)有效量的选择或确定。
有效量可取决于剥离表面而变化。在一些实施方式中,有效量可包括从约0.1毫升(mL)至约100mL的肽溶液体积。有效量可包括从约0.1mL至约10mL的肽溶液体积。在一些实施方式中,有效量可为约0.5mL。在其它实施方式中,有效量可为约1.0mL。在另一些其它实施方式中,有效量可为约1.5mL。在又一些其它实施方式中,有效量可为约2.0mL。在一些其它实施方式中,有效量可为约3.0mL。在一些实施方式中,有效量可为每1cm2靶区域约0.1mL至约5mL。在一些实施方式中,有效量可为每1cm2靶区域约1mL。这一有效量可与浓度相关使用,例如2.5重量/体积%的本公开的肽溶液。
在一些实施方式中,可用给予的更大体积的肽溶液或待给予的溶液中的更高浓度的肽,来实现狭窄的更有效预防或减少。这可以允许在靶区域内形成更长或更厚的水凝胶,从而允许水凝胶在靶区域中的更安全的定位。可能的是,如果未选择足够高的体积,水凝胶可能无法有效地在期望的时间段内预防或减少靶区域中的胃肠道阻塞。
如本文所述,有效浓度可为能够在食管狭窄中提供期望的预防或减少的量。胃肠道的多种性质可促成有效浓度的选择或确定,所述性质包括如下中的至少一种:靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速、以及从靶位点移除的物质的维度或直径。
有效浓度可包括处于约0.1重量/体积(w/v)%至约10w/v%范围内的溶液中的肽浓度。有效浓度可包括处于约0.1w/v%至约3.5w/v%范围内的溶液中的肽浓度。在一些实施方式中,有效浓度可为约1w/v%。在其它实施方式中,有效浓度可为约2.5w/v%。在另一些其它实施方式中,有效浓度可为约3.0w/v%。
在一些实施方式中,具有更高浓度的肽的肽溶液可提供更有效的水凝胶,该水凝胶具有停留在适当位置并提供有效的预防或减少食管狭窄的能力。出于递送肽溶液的目的,更高浓度的肽溶液可变得过粘而无法有效且选择性地给予溶液。可能的是,如果未选择足够高的浓度,水凝胶可能无法有效地在期望的时间段内在靶区域处维持狭窄的预防或减少。可选择有效浓度以提供溶液,该溶液可利用特定直径或规格的导管或针通过注射或其它方式给予。
在本公开的方法考虑之列的是单次和多次给予治疗有效量的本文中所述的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝和水凝胶。取决于受试者状况的范围、严重程度和性质,能够以固定间隔给予本文中所述的肽。在一些实施方式中,可通过单次给予的方式给予肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。在一些实施方式中,以多次给予的方式给予本文所述的肽、组合物、肽溶液或水凝胶。在一些实施方式中,能够以固定间隔周期性地给予治疗有效量的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。所选择的固定间隔可基于所给予溶液的初始肽浓度、给予的量、所形成的水凝胶的降解速率中的任意一种或多种。例如,初始给予之后,后续给予可在例如一周后、两周后、四周后、六周后或八周后进行。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度或体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。对于各后续给予而言,预定间隔可相同、或者可以不同。在一些实施方式中,能够以预定间隔长期给予肽、肽溶液或水凝胶,从而在受试者的一生中维持受试者中的胃肠道阻塞的至少部分的预防或减少。对于各后续给予而言,预定间隔可相同、或者可以不同。这可取决于由先前的给予形成的水凝胶是否部分或全部破裂或降解。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度和体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。
本公开的自组装肽(如RADA16)可为缺乏独特的生理或生物活性基序或序列的肽序列,因此可以不损害内在细胞功能。生理活性基序可控制许多细胞内现象(如转录),并且生理活性基序的存在可通过识别基序的酶引起胞质内蛋白或细胞表面蛋白的磷酸化。当肽组织堵塞剂中存在生理活性基序时,可以激活或抑制具有各种功能的蛋白质的转录。本公开的自组装肽可缺乏此类生理活性基序,因此不具有这种风险。
可将糖添加至自组装肽溶液,以将溶液的渗透压从低渗性改善到等渗性而不降低组织堵塞效果,从而允许增加生物安全性。在一些实例中,糖可为蔗糖或葡萄糖。
膜形成的最佳长度可随氨基酸组成而变化。在本公开的肽的考虑之列的稳定化因素是互补的肽在肽主链之间保持恒定的距离。在配对时可保持恒定距离的肽在本文中称为在结构上是相容的。通过取该对中每个氨基酸的侧链上的非支链原子的数量总和,可计算每个离子键合对或氢键键合对的肽间距。
肽的初始浓度可为所形成的膜、水凝胶或支架的大小和厚度方面的影响因素。一般来说,肽浓度越高,形成膜或水凝胶的程度越高。在较高的初始肽浓度(约10mg/ml)(约1.0w/v%)下形成的水凝胶或支架可能更厚,并因此更强。
膜、水凝胶或支架的形成可非常快(大约为数分钟)。膜或水凝胶的形成可为不可逆的。在一些实施方式中,该形成可为可逆的,而在其它实施方式中,该形成可为不可逆的。可在给予至靶区域时立刻形成水凝胶。水凝胶的形成可在给予的约一至两分钟内发生。在其它实例中,水凝胶的形成可在给予的约三至四分钟内发生。在一些实施方式中,形成水凝胶所花费的时间可至少部分基于所施用的肽溶液的体积、肽溶液的浓度以及施用或注射区域的状况(例如,施用区域的一价金属阳离子的浓度、该区域的pH、该区域处或该区域附近的一种或多种流体的存在)中的一种或多种。该过程可不受小于或等于12的pH以及温度的影响。可在约1℃至99℃的温度下形成膜或水凝胶。
使用本公开的方法,水凝胶可保持在靶区域处的适当位置一段足以提供期望效果的时间。所述期望效果可为至少部分预防或减少与诸如内窥镜粘膜切除术(EMR)或内窥镜粘膜下剥离术(ESD)的外科手术相关的食管狭窄。
膜或水凝胶能够在期望的区域维持的时间段可为一天或多天,直至一周或多周。在其它实例中,膜或水凝胶可在期望的区域维持上至30天或更长。膜或水凝胶可在期望的区域无限期地维持。在其它实例中,膜或水凝胶可在期望的区域维持较长的一段时间,直至其自然降解或有意移除。如果水凝胶在一段时间内自然降解,可对相同或不同部位实施水凝胶的后续施用或注射。
在一些实施方式中,可用一种或多种组分制备自组装肽,该组分可提供自组装肽的增强效果,或可提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作用。例如,包含一种或多种生物或生理活性氨基酸序列或基序的另外的肽可作为一种组分与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物(例如药物或其它治疗)。例如,癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予、或者可单独给予。
肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行防止的小分子药物。小分子药物可选自于由如下所组成的组:葡萄糖、蔗糖、纯化蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖(destran)、碘、氯化溶菌酶、二甲基异丙基甘菊蓝、托可维A酸、聚维酮碘、前列地尔阿法环糊精、茴香醇、水杨酸异戊酯,α,α-二甲基苯基乙醇、檀香208(bacdanol)、新洋茉莉醛、磺胺嘧啶银(sulfazin silver)、布拉地新钠、前列地尔阿法环糊精、硫酸庆大霉素、盐酸四环素、夫西地酸钠、莫匹罗星钙水合物和苯甲酸异戊酯。其它的小分子药物可在考虑之列。基于蛋白的药物可作为待给予的组分被包含在内,并可包含促红细胞生成素、组织型纤溶酶原激活剂、合成血红蛋白和胰岛素。
可包含保护肽溶液免于快速或立即形成水凝胶的组分。这一组分可包括可随时间降解的经包封的递送系统,从而使得肽溶液能够以受控的时间释放入靶区域中,以在期望的预定时间段内形成水凝胶。可使用生物可降解和生物相容的聚合物,例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。
根据一个或多个实施方式,肽溶液可包含一种或多种抗炎分子(如曲安西龙)、和/或伤口愈合刺激剂(如表皮生长因子),以便限制纤维发生同时增强上皮生长。
本文中所述的任意组分均可被包含于肽溶液中、或者可独立于肽溶液给予。此外,本文中提供的任何方法和促进方法可由一个或多个当事人实施。
根据一个或多个实施方式,自组装肽溶液可以形成支架,所述支架起伤口敷料的作用(抵抗机械攻击同时紧密地模仿细胞外基质的结构和孔隙度),并促进上皮生长,和/或减少食管中的炎性活动和致纤维化活动。
从下面的实施例将更全面地理解本文公开的方法的这些实施方式和其它实施方式的功能和优点。以下实施例旨在说明所公开的处理方法的益处,但并未举例说明其全部范围。
实施例
在猪模型中进行随机对照试验以评估自组装肽(SAP)基质(2.5%合成肽水凝胶,pH 3.4,3-D Matrix Europe SAS,Caluire-et-Cuire,法国)用于内窥镜切除术后食管狭窄的预防。
初步实验
进行初步实验以评估食管中的合成肽水凝胶施用的6种形式:在ESD之前pH 2.2的粘膜下注射(1头猪)、剩余粘膜下层的pH 2.2注射(1头猪);使用专用的2.8mm导管,在程序后食管伤口上的pH 2.2的标准施用(2头猪);使用专用的2.8mm导管,在程序后食管伤口上的pH 3.1的标准施用(2头猪);使用专用的2.8mm导管,在手术后食管伤口上的pH 3.4的标准施用(2头猪);为了加速肽基质组装,随后喷洒高渗盐水的pH 2.2的施用(2头猪)。只有pH3.4标准施用组中的一头猪在第14天具有轻度食管狭窄,而其它所有猪都具有彻底狭窄。此外,在施用后第1天和第2天观察到粘附于食管伤口的的持久性。
根据这些数据,决定使用标准施用方案,在CESD后立即使用专用导管施用6mLpH3.4。
实验设计
在经历食管下段(食管胃交界处上方5cm)的5cm长的周向粘膜下剥离后,将10头猪随机分配到SAP组或对照组。图1A-图1D示出了对将SAP施用至靶区域的所使用的技术进行说明的图片:
A:周向内窥镜粘膜下剥离术后暴露的深处的粘膜下层和固有肌层;
B:第一滴SAP粘在食管壁上;
C:SAP的进一步施用;
D:移除内窥镜时的最终状态,食管充满SAP。
手术后护理如下:动物每天由动物护理人员评估,每周由兽医评估。在术后第一天恢复流质饮食三天,然后进行半流质喂养。在术后前三天给予阿莫西林和克拉维酸盐1g×2/天的抗生素治疗。最后,在ESD后的所有研究期间给予艾美拉唑40mg/d。
当诊断出症状性食管狭窄(通过无法通过9mm内窥镜到达胃并且有相关症状(厌食、反流、体重减轻)来定义)时,对动物实施安乐死。CESD后28天后对所有动物实施安乐死,并以全胸段食管切除术进行尸体剖检。
在每只动物中对内窥镜检查和食管造影上的食管直径、重量变化、以及肉芽组织、新生上皮和纤维化的组织学测量进行评估。每天收集的临床数据包括行为、食物摄入的定量和定性评估、以及反流或呕吐的发生,而动物每周称重一次。在无痛上消化道内窥镜检查期间,每周在CESD的上限和食管中段的阶层处测量食管宽度。此外,在第14天和在疑似食管狭窄症状的情况下进行食管造影。
结果
尽管一些动物体重减轻和反流严重,但整个研究中一般临床状况和动物行为仍然正常。在第7天,所有动物都具有正常的食物耐受性并且没有发生食管狭窄。
在CESD后第14天,SAP处理组中40%(2/5)的猪和对照组中100%(5/5)的猪(p=0.04)发展出症状性食管狭窄。SAP组中的中值(IQR)食管直径为8mm(2.5mm-9mm),而对照组中的为4mm(3mm-4mm)(p=0.13)。处理组和对照组在第14天的中值(IQR)狭窄指数分别为0.32(0.14-0.48)和0.26(0.14-0.33)(p=0.42)。主要临床和内窥镜结果测量示于表1中。
表1:在第14天用自组装肽和对照处理的猪的体重减轻、食管直径变化。
*:第0天和第14天之间
SAP:自组装肽
IQR:四分位数范围
如图2所示(无症状性食管狭窄下的存活率),用SAP处理的组中的三只动物最终在第21天和第28天发展为症状性食管狭窄。
在处理组和对照组中,研究期间的中值(IQR)体重变化分别为+0.2(-7.4;+1.8)和-3.8(-5.4;+0.6)(p=0.9)。病理学结果如表2所示。在食管炎症、纤维化或上皮生长方面,各组间无统计上的显著差异。
表2:用自组装肽和对照处理的猪的病理学结果。
SAP:自组装肽
IQR:四分位数范围
*:以μm为单位
图3A-图3F中示出了,在第14天每组的代表性内窥镜、放射学和病理学结果:
A:用SAP处理的猪的内窥镜视图,显示食管的中度变窄,以及光滑、再上皮化的食管壁;
B:对照猪的内窥镜视图,显示伴有肉芽组织和持续性炎症的严重狭窄;
C:同一头用SAP处理的猪的钡剂食管造影,显示食管的轻度变窄;
D:同一头对照猪的钡剂食管造影,显示食管的严重变窄;
E和F:用SAP(E)和对照(F)处理的猪的代表性组织学视图,显示长满于炎性浸润物和纤维化层上的新生上皮(苏木精伊红和藏红花,25×)。
在周向内窥镜黏膜下剥离术后,SAP基质(2.5%合成肽水凝胶,pH3.4)在食管伤口上的施用减少了食管狭窄的发作。第14天的食管狭窄率在SAP处理组中为40%,而在对照组中为100%(p=0.04)。第14天的中值(IQR)食管直径在SAP组中为8mm(2.5-9),而在对照组中为4mm(3-4)(p=0.13)。第14天的食管中值(IQR)狭窄指数在处理组和对照组中分别为0.32(0.14-0.48)和0.26(0.14-0.33)(p=0.42)。研究期间的中值(IQR)体重变化在处理组和对照组中分别为+0.2(-7.4;+1.8)和-3.8(-5.4;+0.6)(p=0.9)。纤维化、肉芽组织和新生上皮在各组之间没有显著差异。
结论
经证明,SAP基质(pH 3.4)是对食管的周向内窥镜切除术后的食管溃疡有用的伤口敷料。在本研究中,该基质显著预防了食管狭窄的发生。经证明,SAP基质(pH 3.4)显著降低了周向食管ESD后的食管狭窄率,并且与CESD后第14天加倍的食管直径相关。由于所有动物最终在第28天发展为食管狭窄,狭窄预防的效果是不可持续的。因此,SAP基质最有可能延迟狭窄形成的发作,这表明一旦SAP被洗掉或降解,纤维化过程就会重新开始。SAP基质的额外施用可解决这一效果。
肽水凝胶动力学的检测
按照标准方法,在程序后将施用至食管伤口。在施用后第7天、第10天和第14天监测该位点的的存在。可使用内窥镜、显微镜和/或使用质谱法在视觉上监测该位点。预计在监测的每一天中至少会检测到微量的
将皮质类固醇包封到肽水凝胶中
目前用于预防内窥镜处理后的食管狭窄的参考处理是皮质类固醇治疗(口服给予或通过内窥镜注射施用至食管)。口服和施用的皮质类固醇治疗的有效性是不理想的。通过注射到食管壁中来施用皮质类固醇的方式是有风险的。可进行研究以评价在食管切除区域上自组装肽基质的内窥镜并置、以及该自组装肽基质与局部皮质类固醇的组合的有效性。
在35个动物模型上进行ESD。35只动物中,5只用单独的ESD程序进行处理,15只按照标准方法接受在食管伤口位点上的施用,15只按照标准方法接受与曲安西龙在食管伤口位点上的施用。在施用样品后14天和28天,通过食管狭窄率对不同处理的效果进行评价。
如通过内窥镜检查所证实并通过组织学和生物学分析所记录的,预计用具有曲安西龙的处理的动物将显示食管狭窄的缺失或减少。
Claims (39)
1.在受试者中的内窥镜切除程序后预防食管狭窄的方法,所述方法包括:
将递送装置引入所述受试者的食管;
将所述递送装置的一端定位在期望预防食管狭窄的所述食管的靶区域处;
通过所述递送装置给予pH水平为约3.5以下的溶液,所述溶液以有效量和有效浓度包含自组装肽,以在食管条件下形成水凝胶从而提供食管狭窄的预防,所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸;以及
从所述食管移除所述递送装置。
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述内窥镜切除程序涉及所述食管的浅表性肿瘤。
3.如权利要求2所述的方法,其中,所述内窥镜切除程序是周向内窥镜粘膜下剥离术或周向内窥镜粘膜切除术。
4.如权利要求1所述的方法,其中,给予所述溶液提供了炎性模式和/或纤维化模式的预防。
5.如权利要求4所述的方法,其中,给予所述溶液在所述食管的靶区域处加速了再上皮化和/或抑制了酸侵袭。
6.如权利要求5所述的方法,其中,给予所述溶液在所述食管的靶区域处提供了用于上皮细胞迁移和/或愈合的支架。
7.如权利要求1所述的方法,其中,所述食管的靶区域位于食管胃交界处上方约5cm处。
8.如权利要求1所述的方法,其中,所述有效量和所述有效浓度中的至少一个部分地基于所述食管的靶区域的维度。
9.如权利要求8所述的方法,其中,所述食管的靶区域的维度在约1cm和约10cm之间。
10.如权利要求1所述的方法,其中,所述有效量为每1cm2靶区域约1mL。
11.如权利要求1所述的方法,其中,对提供食管狭窄的预防有效的所述浓度包括:处于约0.1重量/体积(w/v)%肽至约3w/v%肽的范围内的浓度。
12.如权利要求1所述的方法,其中,对提供食管狭窄的预防有效的所述量包括:处于约0.1mL至约10mL范围内的体积。
13.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括在所述食管的靶区域处给予皮质类固醇。
14.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括使包括所述食管的至少部分的区域可视化。
15.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括监测所述食管的靶区域以确定所述溶液的给予的有效性。
16.如权利要求15所述的方法,其中,通过内窥镜检查和/或放射学来监测所述靶区域。
17.如权利要求16所述的方法,其中,在所述溶液的给予后第3天、第7天、第14天、第21天以及第28天监测所述靶区域。
18.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液基本上不含细胞。
19.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液基本上不含药物。
20.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液本质上由两亲性肽组成,所述两亲性肽包含在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列的至少12个氨基酸。
21.如权利要求20所述的方法,其中,所述溶液由两亲性肽组成,所述两亲性肽包含在疏水性氨基酸和亲水性氨基酸之间交替排列的至少12个氨基酸。
22.如权利要求1所述的方法,其中,所述受试者是哺乳动物。
23.如权利要求22所述的方法,其中,所述受试者是人。
24.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括评价所述受试者以确定预防食管狭窄和制备所述溶液的需要。
25.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括在引入所述递送装置之前将内窥镜引入所述食管。
26.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液进一步包含至少一种生物活性试剂。
27.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液中的肽包含RADA16。
28.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液中的肽包含IEIK13。
29.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液的给予在所述食管的靶区域处维持预定的内腔维度。
30.如权利要求29所述的方法,其中,所述预定的内腔维度为至少约10mm。
31.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液用碱金属盐缓冲。
32.如权利要求31所述的方法,其中,所述溶液用氢氧化钠、氯化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、乙酸钠或硫化钠缓冲。
33.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液的pH水平为约3.4。
34.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液的特征在于,当在1rad/sec和1Pa的应力下测量时,在2.5%浓度下的储能模量在约100Pa-1000Pa之间。
35.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液进一步包含一种或多种等渗剂以控制张力,并且包含一种或多种碱金属盐或酸性盐以控制pH水平,所述等渗剂包括盐、糖以及它们的混合物。
36.如权利要求1所述的方法,其中,所述溶液进一步包含抗炎分子和/或伤口愈合刺激剂。
37.如权利要求1所述的方法,其中,给予所述溶液包括以至少两次剂量给予所述溶液。
38.如权利要求1所述的方法,所述方法进一步包括给予抗炎分子和伤口愈合刺激剂中的至少一种。
39.如权利要求38所述的方法,其中,所述抗炎分子是曲安西龙,并且所述伤口愈合刺激剂是表皮生长因子。
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