CN105339020A - 预防胃肠梗阻的材料 - Google Patents

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Abstract

提供了预防胃肠梗阻的材料和方法。可向靶位点引入处于溶液中的包含约7个氨基酸至约32个氨基酸的肽。在生理条件下和/或在阳离子的存在下，肽可发生自组装。

Description

预防胃肠梗阻的材料
序列表
本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，以引用的方式将其整体并入本文。所述ASCII副本在2014年3月12日创建，命名为T2071-7008WO_SL.txt，大小为29,161字节。
技术领域
本公开大体而言涉及可用于医学、研究和工业应用中的材料和方法。具体而言，本公开涉及可用于预防胃肠梗阻的材料和方法，包括可用于对胃部ESD诱导的溃疡进行治疗的膜、水凝胶、组合物和溶液。
发明内容
根据一个或多个方面，提供了预防受试者中的胃肠梗阻的方法。该方法可包括将导管引入至胃肠道中。该方法还可包括将导管的末端置于胃肠道的靶区域，在靶区域中期望对胃肠梗阻进行至少部分预防。该方法可进一步包括通过导管给予包含自组装肽的溶液，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在胃肠道条件下形成水凝胶，从而提供对胃肠梗阻的预防。该方法可进一步包括从胃肠道移出导管。
根据一个或多个方面，提供了用于预防受试者中的胃肠梗阻的试剂盒。该试剂盒可包含：包含自组装肽的溶液，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在生理条件下形成水凝胶，从而使得能够对胃肠梗阻进行预防。该试剂盒还可提供用于将溶液给予至受试者的胃肠道靶区域的说明书。
根据一个或多个方面，促进对受试者中的胃肠梗阻进行预防的方法可包括：提供包含肽的溶液，该肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在生理条件下形成水凝胶，从而使得能够对胃肠梗阻进行预防。该促进方法还可包括提供用于如下的说明书：经由置于胃肠道中的导管引入溶液而向胃肠道靶区域给予该溶液。
根据一个或多个方面，提供了宏观支架，该宏观支架本质上由多个自组装的肽构成。自组装肽各自以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，从而能够被置于胃肠道的病变区域以促进愈合并预防胃肠梗阻。
附图说明
附图并不旨在按比例描绘。为清楚起见，可能未标记各组成部分。
在附图中：
图1A为一些实施方式所述的在内镜黏膜下剥离术(ESD)之前的溃疡的图像；
图1B为一些实施方式所述的在ESD之前的溃疡的图像；
图1C为示出一些实施方式所述的在ESD不久之后的区域的图像；
图1D为示出一些实施方式所述的在ESD并施用肽溶液1周后的区域的图像；
图1E为示出一些实施方式所述的在ESD并施用肽4周后的区域的图像；
图1F为示出一些实施方式所述的在ESD并施用肽8周后的区域的图像；
图2A为示出一些实施方式所述的具有约3/4周向铺展(circumferentialspread)的早期食道癌的图像；
图2B为示出一些实施方式所述的在使用ESD将病变切除后，具有4/5周向铺展的人工溃疡的图像；
图2C为示出一些实施方式所述的肽溶液涂层的图像；
图2D为示出一些实施方式所述的手术4周后的经治疗区域的图像；
图2E未示出一些实施方式所述的手术8周后的经治疗区域的图像。
具体实施方式
本公开的材料和方法可预防胃肠梗阻。
内镜黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)是对消化系统或胃肠道内的病变位点(例如息肉和癌性肿瘤)进行切除的首选手术方案。EMR和ESD均为微创手术。与EMR相比，ESD通常可剖开更大面积的病变位点。由于愈合过程中的瘢痕收缩/皱缩，比起EMR，ESD可能更常造成梗阻。然而，EMR和ESD程序均可造成病变，从而在愈合过程中诱导手术后胃肠梗阻。胃肠梗阻的一种形式可为愈合过程中的胃肠道狭窄。狭窄意味着管状器官或结构(例如胃肠道)的变窄，这可导致胃肠道中的部分或完全梗阻。
EMR和ESD的成功可能需要将相对较高的程序后出血率减低。该出血率对于食道而言可为约1％，对于胃而言可为约5％，对于结直肠而言约为2％。目前对于胃部ESD诱导的溃疡进行的治疗可包括在ESD程序后用质子泵抑制剂治疗至少8周。
受试者一般可能需要经历多次气囊扩张和局部类固醇注射治疗，导致生活质量的显著下降。目前还没有对由愈合过程中的瘢痕收缩造成的梗阻或狭窄进行预防的方案。
本公开提供了预防或减轻胃肠道中的梗阻(例如狭窄)的材料和方法。胃肠道可包括口腔、咽喉、食道、胃、小肠、大肠或结肠、直肠或者结直肠(是指结肠和直肠的远端部分)的任意一种或多种。
本公开还提供了预防或减轻胃肠道中的梗阻的材料和方法。“预防”可包括对胃肠道进行的完全预防，其中，创伤、病变或靶区域可恢复到术前状态，或者其中，创伤、病变或靶区域可恢复到息肉、肿瘤或可需要移除的其它组织发育之前的状态(该状态可称为“正常”状态)。预防可包括至少部分预防或至少部分减轻，可包括恢复至使得胃肠道的梗阻能够至少部分缓解的状态，从而使创伤、病变或靶区域恢复至稍逊于正常状态的状态。
材料和方法可包括对受试者的胃肠道中的胃肠梗阻进行预防或减轻。本文中使用的术语“受试者”旨在包含人和非人动物，例如脊椎动物、大型动物和灵长类动物。在一些实施方式中，受试者为哺乳动物受试者；在具体的实施方式中，受试者为人类受试者。虽然以人类进行的应用显而易见，然而，例如以人动物进行的兽医应用也可在本文中预期到。本发明的术语“非人动物”包括全部的脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸟类(例如鸡)、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物(例如非人灵长类、驯养动物和农用动物，例如羊、狗、猫、牛、猪、大鼠等)。
可部分或完全地对梗阻进行预防或减轻。材料和方法可包括将自组装肽、或包含自组装肽的溶液、或包含自组装肽的组合物给予、施用或注射至预定或期望的靶区域。
术语“自组装肽”可指在诱导β折叠结构的特定条件存在的情况下，可在水溶液中表现出β折叠结构的肽。这些特定条件可包括增高自组装肽溶液的pH。pH的增高可为将pH增高至生理pH。该特定条件还可包括向自组装肽溶液中加入阳离子，例如一价阳离子。该特定条件可包括与胃肠道有关的条件。
自组装肽可为两亲性自组装肽。“两亲性”意味着肽包含疏水部分和亲水部分。在一些实施方式中，两亲性肽可包含交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸、或者本质上由交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成、或者由交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成。交替排列意味着包含一组三个以上的氨基酸，所述氨基酸在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列，并且不需要肽序列中包含的每一个和各个氨基酸均在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。自组装肽在本文中也称为“肽”，能够以自组装肽溶液、组合物、水凝胶、膜、支架的形式或其它形式将自组装肽给予至预定或期望的靶区域。在本公开的全文中水凝胶也称为膜或支架。预定或期望的靶区域可为位于或接近于ESD或EMR的位置、或者位于或接近于胃肠道中的其它切除或手术移除组织的位置。可基于息肉、肿瘤(例如癌性肿瘤)或可经历过手术程序的其它区域、或者无意的创伤或有意的创伤的位点，来确立预定或期望的靶区域。
自组装肽溶液可为水性自组装肽溶液。能够以实质上无细胞、或者不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些实施方式中，能够以无细胞或不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。
还能够以实质上无药物、或者不含药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些实施方式中，能够以无药物或不含药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些其它实施方式中，能够以实质上无细胞和实质上无药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在又一些其它实施方式中，能够以无细胞和无药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。
自组装肽溶液可包含自组装肽、由自组装肽组成或者本质上由自组装肽组成。自组装肽可处于经修饰或未修饰的形式。修饰意味着包含一个或多个氨基酸的自组装肽可具有一个或多个结构域，当该结构域由自组装肽本身在溶液中提供时，将不会自组装。未修饰意味着除了提供用于肽自组装的结构域以外，自组装肽可不具有任何其它结构域。也就是说，未修饰的肽由可自组装为β折叠以及宏观结构(例如水凝胶)的交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成。
溶液的给予可包括、由如下构成或者本质上由如下构成：给予包含自组装肽的溶液、给予由自组装肽组成的溶液或者给予本质上由自组装肽组成的溶液，自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成。不包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、并非由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者并非本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成的其它肽可在本公开的考虑之列。
交替排列意味着包含一组三个以上的氨基酸，所述氨基酸在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列，并且不需要肽序列中包含的每一个和各个氨基酸均在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
材料和方法可包含将自组装肽给予至预定或期望的靶标。可作为水凝胶给予该肽，或者该肽在给予时可形成水凝胶。水凝胶是可指在水中分散的胶态凝胶的术语。在本公开的全文中水凝胶也可称为膜或支架。系统和方法还可包括将自组装肽作为溶液(例如水性肽溶液)施加至预定或期望的靶标。
术语“给予”旨在包括但不限于以多种形式中的一种或多种(包括但不限于在具有或不具有额外的组分的情况下，通过本身、通过溶液(例如水溶液)的方式或者通过组合物、水凝胶或支架的方式)施加、引入或注射自组装肽。
方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域处或其附近。方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域，该递送装置包括注射器、移液器、管状物(tube)、导管(catheter)、注射导管或其它的基于针的装置中的至少一种。可借助注射器、移液器、管状物、导管、注射导管或其它的基于针的装置将自组装肽给予至受试者的预定或期望的靶位置。可对注射针的规格进行选择，从而由注射器向靶区域提供适当流量的组合物、溶液、水凝胶或液体。在一些实施方式中，这可基于如下中的至少一种：给予的组合物、肽溶液或水凝胶中的自组装肽的量；组合物、水凝胶或肽溶液中的浓度；以及组合物、水凝胶或肽溶液的粘度。递送装置可为惯用装置或被设计用于实现如下中的至少一种的装置：到达特定的靶区域，实现特定的剂量方案，递送特定的靶体积、量或浓度，以及精确递送至靶区域。
预防或减轻胃肠梗阻的方法可包括将导管引入至受试者中，并将导管的末端置于预定或期望的区域(例如胃肠道的一部分)。可借助导管将自组装肽给予至靶区域，在靶区域中期望对胃肠道的梗阻进行至少部分预防或减轻。导管的使用可为肽的给予提供更高的选择性，从而对靶区域提供更精确的递送。肽的选择性给予可使得肽溶液、组合物或水凝胶的递送能够增强或更具靶向性，从而成功地对胃肠梗阻或狭窄进行预防或减轻，并以精确的方式置于期望的位置。与使用注射器或其它递送装置相比，选择性给予可提供增强的、靶向性的递送，从而显著改善治疗效果和定位。可用于本公开的系统、方法和试剂盒中的递送装置可包括：注射器，移液器，管状物，导管，注射导管，其它的基于针的装置、管状物或导管。
导管的使用可包括使用配套装置，例如将导管导向至位置的导丝、或者可使得导管适当放置并使靶区域和/或通向靶区域的路径可视化的内窥镜。内窥镜可为可包含光、照相机或其它可视化装置中至少一种的管状物，从而使得能够对待观察的受试者身体进行成像。可经由胃肠道将导丝或内窥镜引入受试者内。例如，经由口腔、咽喉、食道、胃、小肠、大肠或结肠、或直肠。可在将导管引入至胃肠道之前，将内窥镜引入胃肠道。
递送装置(例如注射器，移液器，管状物，导管，注射导管，其它的基于针的装置、导管或内窥镜)的使用可能需要确定靶区域所在的开口(opening)或器官通道的直径或大小，从而使注射器、移液器、管状物、注射导管、其它针型装置、导管或内窥镜的至少一部分能够进入开口或器官通道，以便将肽、肽溶液、组合物或水凝胶给予至靶区域。
在一些实施方式中，水凝胶可在体外形成，并给予至期望的体内位置。在一些实例中，这一位置可为期望对梗阻进行预防或减轻的区域。在其它实例中，这一位置可为上述区域的上游、下游，或者实质上邻近上述区域。可期望的是，使水凝胶迁移至期望预防或减轻梗阻、或者预防或减轻狭窄的区域。或者，另一程序可将水凝胶置于期望的区域。期望位置或靶区域可为其中的组织被移除的区域的至少一部分，例如在癌性组织或前癌性组织被移除的区域内或其周围(在该处一个或多个肿瘤被移除、或在该处进行活检)。期望的位置或靶区域可为ESD或EMR诱导的溃疡或病变。
在本公开的一些方面，水凝胶可在体内形成。可将包含自组装肽的溶液(例如水溶液)插入受试者的体内位置或区域，从而在该位置处预防或减轻梗阻、或者预防或减轻狭窄。在一些实例中，水凝胶可在体内的一个位置形成，并使得能够迁移至期望预防或减轻梗阻、或者预防或减轻狭窄的区域。或者，另一程序可将水凝胶置于期望预防或减轻梗阻、或者预防或减轻狭窄的区域。本公开的肽可处于粉末、溶液、凝胶等形式。由于自组装肽响应于溶液pH和盐浓度的改变而胶凝，在施用或给予的过程中，自组装肽可作为液体分散，该液体在与受试者接触时胶凝。
在一些环境中，肽溶液可为弱的水凝胶，并且其结果是，该肽溶液可借助本文所述的递送装置来给予。
根据一个或多个实施方式，自组装肽可预防胃肠梗阻。在至少一些实施方式中，自组装肽可促进黏膜上皮形成，从而预防或减轻术后瘢痕的形成。预防或减轻术后瘢痕的形成至少部分提供了对胃肠梗阻或狭窄的预防或减轻。在一些实施方式中，这可能是由于水凝胶一旦就位，即提供允许细胞浸润的支架，从而促进靶区域的愈合。
通过高频率地使用，向黏膜皮下层给予自组装肽可引起病变远离固定的肌肉层浮起，并随后分离。在病变切除时还可获得止血效果，使得能够降低手术难度和风险程度。
根据一个或多个实施方式，提供了宏观支架。宏观支架能够包含多种自组装肽、本质上由多种自组装肽构成或者由多种自组装肽构成，自组装肽各自以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸、本质上由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成或者由约7个氨基酸至约32个氨基酸组成，从而能够被置于胃肠道的病变区域中以促进愈合并预防胃肠梗阻。
根据一些实施方式，自组装肽可为两亲性(在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列)。根据一个或多个实施方式，可对受试者进行评价，以确定对预防胃肠梗阻或狭窄的需求。一旦评价完成，可制备给予受试者的肽溶液。
在一些实施方式中，可将生物活性剂与本公开的材料和方法共同使用。生物活性剂可包含能够在受试者中或者实验室设置下赋予一些活性、对状态或其它活性进行调节、调整或调控的化合物(包括肽、DNA序列、化学合成物或者无机化合物或有机化合物)。生物活性剂可与另一组分相互作用，以提供此类活性。生物活性剂可指本文中的一些实施方式所述的药物。在一些实施方式中，一种或多种生物活性剂可逐渐释放至肽系统外。例如，一种或多种生物活性剂可逐渐从水凝胶中释放。体外和体内测试均示出了生物活性剂的这一逐渐释放。可在给予至受试者之前将生物活性剂加入至肽溶液，或者可独立于该溶液而给予至受试者。
本公开涉及包含自组装肽的膜、水溶液、水凝胶以及支架，自组装肽有时被称为自组装寡肽。该肽可由具有约6个氨基酸残基至约200个氨基酸残基的肽构成。在生理pH和/或阳离子(例如一价阳离子)存在的情况下或者在其它的可施用至胃肠道的条件下，自组装肽可在水溶液中显示出β折叠结构。肽可为两亲性并在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。在一些实施方式中，肽可包含可为两亲性的第一部分(在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列)以及不为两亲性的另一部分或区域。
肽在水溶液中通常可能是稳定的，并且当暴露于生理条件、中性pH或生理水平的盐时，肽可自组装为大的宏观结构、支架或基质。水凝胶一旦形成，就可能不分解、或者可在一段时间后分解或生物降解。分解速率可至少部分基于至少一种氨基酸序列和其环境条件。
“宏观”意味着具有大到足以在10倍以下的放大倍数下可见的维度。在优选的实施方式中，宏观结构对于裸眼而言是可见的。宏观结构可为透明的，并且可为二维或三维的。各维度的大小一般为至少10μm。在一些实施方式中，至少两个维度的大小为至少100μm、或至少1000μm。通常至少两个维度的大小为至少1-10mm、10-100mm或更大。
在一些实施方式中，纤丝的尺寸可为约10纳米(nm)至约20nm。纤丝间的距离可为约50nm至约80nm。
可能与人工实验室条件不同的是，“生理条件”可在具体生物体、细胞系统或受试者中天然存在。该条件可包含一种或多种性质，例如一种或多种特定的性质、或者一个或多个范围的性质。例如，生理条件可包含温度或温度范围，pH或pH范围，压力或压力范围，以及具体化合物、盐和其它组分的一种或多种浓度。例如，在一些实例中，生理条件可包含约20℃至约40℃的温度。在一些实例中，大气压可为约1atm。pH可处于中性pH的范围内。例如，pH可为约6至约8。生理条件可包含阳离子(例如一价金属阳离子)，该阳离子可诱导膜或水凝胶形成。生理条件可包含氯化钠(NaCl)。生理条件还可包含约1mM至约20mM的葡萄糖浓度、蔗糖浓度或其它糖浓度。生理条件可包含口腔、咽喉、食道、胃、小肠、大肠和直肠的局部条件。
在一些实施方式中，自组装肽可为具有约6个氨基酸至约200个氨基酸的肽。在一些实施方式中，自组装肽可为具有至少约7个氨基酸的肽。在一些实施方式中，自组装肽可为具有约7个氨基酸至约32个氨基酸的肽。在一些进一步的实施方式中，自组装肽可为具有约7个氨基酸至约17个氨基酸的肽。在一些其它实例中，自组装肽可为具有至少8个氨基酸、至少约12个氨基酸或至少约16个氨基酸的肽。
肽还可为互补和结构相容的。互补是指肽通过其亲水侧链之间形成的离子对和/或氢键而相互作用的能力；结构相容是指互补的肽维持其肽骨架之间的恒定间距的能力。具有这些性质的肽参与分子间相互作用，从而在二级结构水平形成并稳定为β折叠，并在四级结构水平形成并稳定为交织的纤丝。
其特征在于上述性质的肽的同源混合物和异源混合物均可形成稳定的宏观的膜、纤丝和水凝胶。自身互补和自身相容的肽可形成处于同源混合物形式的膜、纤丝和水凝胶。彼此互补和/或结构相容的异源肽(包括在同源溶液中不能形成膜、纤丝和水凝胶的这些肽)也可自组装为宏观的膜、纤丝和水凝胶。
膜、纤丝和水凝胶可为非细胞毒性的。本公开的水凝胶可在受试者体内消化和代谢。水凝胶可在30天或更短时间内生物降解。它们具有简单的组成、可渗透、并且易于相对便宜地大量制造。还可在无菌条件下制造和储存膜和纤丝、水凝胶或支架。膜形成的最佳长度可根据氨基酸成分、溶液条件和靶位点处的条件中的至少一种而改变。
在一些实施方式中，提供了预防受试者胃肠梗阻的方法。该方法可包括将导管引入至胃肠道的靶区域，在该靶区域中期望对胃肠梗阻进行至少部分预防。该方法可进一步包括通过导管给予包含自组装肽的溶液，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在胃肠道条件下形成水凝胶，从而提供对胃肠梗阻的至少部分预防。该方法进一步包括从胃肠道移出导管。
该方法可进一步包括对包含胃肠道的至少一部分的区域或靶区域进行可视化。对区域或靶区域进行可视化可包括在如下的至少一个过程中对区域或靶区域进行可视化：识别胃肠道的靶区域、引入导管、将导管的末端置于靶区域内、给予溶液、移出导管、以及在移出导管后对胃肠道进行监测。对区域或靶区域进行可视化可提供溶液向胃肠道的选择性给予。可视化可在给予溶液之前、过程中和之后的任何时间发生。例如，可在如下的至少一个时间段进行可视化：给予后约一周、给予后约四周以及给予后约八周。
待给予的溶液本质上可由自组装肽组成、或者由自组装肽组成，自组装肽包含至少约7个氨基酸。待给予的溶液本质上可由自组装肽组成、或者由自组装肽组成，自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。肽可为两亲性的，并且该肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
本公开的促进方法可包括提供用于如下的说明书：通过导管给予包含自组装肽的溶液，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在胃肠道条件下形成水凝胶，从而至少部分预防或减轻胃肠梗阻。该肽可为两亲性的，并且该肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
该促进方法可包括提供包含自组装肽的溶液，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在生理条件下形成水凝胶，从而至少部分预防或减轻胃肠梗阻。该肽可为两亲性的，并且该肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
该促进方法可包括提供对包含胃肠道的至少一部分的区域或靶区域进行可视化的说明书。该方法可包括提供在如下的至少一个过程中对区域或靶区域进行可视化的说明书：识别胃肠道的靶区域、引入导管、将导管的末端置于靶区域内、给予溶液、从胃肠道移出导管、以及在移出导管后对胃肠道进行监测。该促进方法可包括提供通过利用内窥镜成像对区域或靶区域进行可视化的说明书。该方法可包括提供在至少一个时间段对靶区域进行可视化的说明书：给予后约一周、给予后约四周或者给予后约八周。可提供说明书以对靶区域处或靶区域周围的区域进行监测。可提供说明书以在手术程序后使用本公开的方法。
自组装或两亲性肽的氨基酸可选自d-氨基酸、l-氨基酸或二者的组合。疏水氨基酸可包括Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr和Gly。亲水氨基酸可为碱性氨基酸(例如Lys、Arg、His、Orn)；酸性氨基酸(例如Glu、Asp)；或者形成氢键的氨基酸(例如Asn、Gln)。酸性氨基酸和碱性氨基酸可在肽中成簇。末端残基的羧基基团和氨基基团可被保护或未被保护。膜或水凝胶可在自身互补或自身相容的肽的同源混合物中形成、或者在彼此互补或彼此结构相容的肽的异源混合物中形成。在本文所述的合适的条件下，符合上述标准的肽可自组装为宏观的膜。
自组装肽可由约6个氨基酸残基至约200个氨基酸残基构成。在一些实施方式中，自组装肽中可使用约7个残基至约32个残基，而在其它实施方式中，自组装肽可具有约7个残基至约17个残基。肽可具有约5nm的长度。
本公开的肽可包括具有精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和丙氨酸(Arg-Ala-Asp-Ala(RADA)(SEQIDNO：1))的重复序列的肽，并且此类肽序列可通过(RADA)p表示，其中，p＝2-50(SEQIDNO：2)。
其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和赖氨酸(Ile-Glu-Ile-Lys(IEIK)(SEQIDNO：3))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列可通过(IEIK)p表示，其中，p＝2-50(SEQIDNO：4)。其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和赖氨酸(Ile-Glu-Ile-Lys(IEIK)(SEQIDNO：3))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列可通过(IEIK)pI表示，其中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨酸、天冬氨酸和亮氨酸(Lys-Leu-Asp-Leu(KLDL)(SEQIDNO：6))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列可通过(KLDL)p表示，其中，p＝2-50(SEQIDNO：7)。其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨酸和天冬氨酸(Lys-Leu-Asp(KLD)(SEQIDNO：8))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列可通过(KLD)p表示，其中，p＝2-50(SEQIDNO：9)。作为本发明所述的自组装肽的特定实例，可存在自组装肽RADA16(具有Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala的序列，(RADA)4，SEQIDNO：10)、自组装肽IEIK13(具有Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile的序列，(IEIK)3I，SEQIDNO：11)、自组装肽IEIK17(具有Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile的序列，(IEIK)4I，SEQIDNO：12)或者自组装肽KLDL12(具有Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu的序列，(KLDL)3，SEQIDNO：13)。
本文中公开的肽序列各自可提供包含所列举的氨基酸序列的肽、本质上由所列举的氨基酸序列组成的肽、或者由所列举的氨基酸序列组成的肽。
本公开提供了用于溶液、水凝胶和支架的材料、方法和试剂盒，溶液、水凝胶和支架包含本文中所列举的肽、本质上由本文中所列举的肽组成、或者由本文中所列举的肽组成。
对于1重量/体积(w/v)％的水溶液(水)和2.5w/v％的(RADA)4(SEQIDNO：10)，可利用作为3-DMatrixCo.,Ltd的产品的PuraMatrixTM肽水凝胶。
一些肽可包含与细胞附着配体RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)相似的序列。通过将经培养的多种原代细胞和转化细胞引入至Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys(AEAEAKAKAEAEAKAK(EAK16)(SEQIDNO：14)、RAD16(SEQIDNO：26)、RADA16(SEQIDNO：10)的同源聚合物折叠片层(sheets)以及RAD16(SEQIDNO：26)和EAK16(SEQIDNO：14)的异源聚合物，对用于支持体外细胞生长的这些肽的适用性进行测试。由于基于RAD的肽的序列与RGD相似，基于RAD的肽可特别感兴趣。RAD序列是存在于作为细胞外基质蛋白的肌腱蛋白中的高亲和力配体，并被整合素受体所识别。EAK16肽(SEQIDNO：14)和本文中公开的其它肽衍生自酵母蛋白的zuotin区域。
肽的自组装可归因于肽分子间(经由构成肽的氨基酸)的氢键和疏水键。
本公开的自组装肽可具有直径为约10nm至约20nm并且平均孔径为约5nm至约200nm的纳米纤维。在一些实施方式中，可通过所使用的肽溶液的浓度以及所使用的肽溶液的量(例如肽溶液的体积)中的至少一种控制纳米纤维的直径、孔径和纳米纤维的密度。就这方面而言，可对溶液中的肽的特定浓度和肽溶液的特定量中的至少一种进行选择，以提供期望的纳米纤维直径、孔径和密度中的至少一种，从而适当地提供闭合(occlusion)。
如本文中所使用的，对于有效地至少部分预防或减轻胃肠梗阻的肽、肽溶液或水凝胶的量而言，“有效量”或“治疗有效量”是指在单次给予或多次给予(施用或注射)至受试者时，在治疗或治愈、缓和、缓解或改善患有病症的受试者(超过了不存在此类治疗时的期望)方面而言有效的肽、肽溶液或水凝胶的量。这可包括肽溶液或水凝胶中的肽的具体浓度或浓度范围，以及另外或作为替代，包括肽溶液或水凝胶的具体体积或体积范围。促进方法可包括提供用于准备有效量和有效浓度中的至少一种的说明书。
可根据肽的形式(例如处于肽溶液、水凝胶、或者干燥形式(例如冻干形式))和所使用的给予途径来改变给予(例如施用或注射)的剂量(例如体积或浓度)。可根据受试者的状况，并根据待给予肽溶液、水凝胶或其它形式肽的具体靶区域或位置，选择确切的剂型、给予途径、体积和浓度。可使用或需要比本文所列举的更低或更高的剂量。对任意的具体受试者而言，特定的剂量和治疗方案可取决于多种因素，该因素可包括所使用的特定的一种或多种肽、所治疗区域的维度、获得的水凝胶的期望厚度(该水凝胶可被置于期望的靶区域)以及治疗的时间长度。可能影响特定剂量和治疗方案的其它因素包括年龄、体重、一般的健康状态、性别、给予时间、降解速率、疾病的病程和严重程度、状况和症状以及主治医师的判断。在一些实施方式中，能够以单次剂量给予肽溶液。在其它实施方式中，能够以超过单次的剂量(morethanonedose)或者多次剂量给予肽溶液。能够以至少两次的剂量(twodoses)给予肽溶液。
可选择有效量和有效浓度的肽溶液，以至少部分预防或减轻胃肠梗阻。在一些实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的维度或直径。在其它实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种部分基于靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速。在又一些其它实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于从胃肠道移出的材料(例如组织或肿瘤)的维度或直径。
在另一些其它实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速以及从胃肠道移出的材料(例如组织或肿瘤)的维度或直径中的至少一种。
本文中所述的有效量可为能够提供胃肠梗阻至少部分预防或减轻的量。可有助于选择或确定有效量的胃肠道的多种性质包括如下中的至少一种：靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速、靶区域处或靶区域附近的pH以及靶区域处或靶区域附近的多种盐的浓度。可确定有效量的另外的性质包括如上列出的多种性质、沿着递送肽溶液的路径的多个位置。例如，如果靶区域位于胃，胃的一种或多种性质和/或到达胃的路径(例如食道)的一种或多种性质可至少部分影响或作用于有效量的选择或确定。
有效量可包括从约0.1毫升(mL)至约100mL的肽溶液体积。有效量可包括从0.1mL至约10mL的肽溶液体积。在一些实施方式中，有效量可为约0.5mL。在其它实施方式中，有效量可为约1.0mL。在另一些其它实施方式中，有效量可为约1.5mL。在又一些其它实施方式中，有效量可为约2.0mL。在一些其它实施方式中，有效量可为约3.0mL。在一些实施方式中，有效量可为每1cm2靶区域约0.1mL至约5mL。在一些实施方式中，有效量可为每1cm2靶区域约1mL。这一有效量可与浓度相关使用，例如2.5重量/体积％的本公开的肽溶液。
在一些实施方式中，可给予更大体积的肽溶液或给予具有更高浓度的肽的溶液来实现更有效地预防或减轻胃肠梗阻。这可使得在靶区域内形成更长或更厚的水凝胶，使得水凝胶在靶区域中位于更稳固的位置。可能的是，如果未选择足够大的体积，水凝胶可能无法在期望的时间段内有效地预防或减轻靶区域中的胃肠梗阻。
本文中所述的有效浓度可为能够提供胃肠梗阻的期望的预防或减轻的量。可有助于选择或确定有效浓度的胃肠道的多种性质包括靶区域的维度或直径、靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速以及从胃肠道移出的材料(例如组织或肿瘤)的维度或直径中的至少一种。
有效浓度可包括处于约0.1重量/体积(w/v)％至约10w/v％范围内的溶液中的肽浓度。有效浓度可包括处于约0.1w/v％至约3.5w/v％范围内的溶液中的肽浓度。在一些实施方式中，有效浓度可为约1w/v％。在其它实施方式中，有效浓度可为约2.5w/v％。在另一些其它实施方式中，有效浓度可为约3.0w/v％。
在一些实施方式中，具有更高浓度的肽的肽溶液可提供更有效的水凝胶，该水凝胶具有停留在适当位置并提供对胃肠梗阻的有效预防或减轻的能力。出于递送肽溶液的目的，更高浓度的肽溶液可变得过粘而无法有效且选择性地给予溶液。可能的是，如果未选择足够高的浓度，水凝胶可能无法有效地在期望的时间内维持靶区域中的胃肠梗阻的预防和减轻。
可选择有效浓度以提供溶液，该溶液可利用特定直径或规格的导管或针通过注射或其它方式给予。
在本公开的方法考虑之列的是单次和多次给予治疗有效量的本文中所述的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝和水凝胶。取决于受试者状况的范围、严重程度和性质，能够以固定间隔给予本文中所述的肽。在一些实施方式中，可通过单次给予的方式给予肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。在一些实施方式中，以多次给予的方式给予本文所述的肽、组合物、肽溶液或水凝胶。在一些实施方式中，能够以固定间隔周期性地给予治疗有效量的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。所选择的固定间隔可基于所给予溶液的初始肽浓度、给予的量、所形成的水凝胶的降解速率中的任意一种或多种。例如，初始给予之后，后续给予可在例如一周后、两周后、四周后、六周后或八周后进行。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度或体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。对于各后续给予而言，预定间隔可相同、或者可以不同。在一些实施方式中，能够以预定间隔长期给予肽、肽溶液或水凝胶，从而在受试者的一生中维持受试者中的胃肠梗阻的至少部分预防或减轻。对于各后续给予而言，预定间隔可相同、或者可以不同。这可取决于由先前的给予形成的水凝胶是否部分或全部破裂或降解。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度和体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。
本公开的自组装肽(例如RADA16(SEQIDNO：10))可为缺少明显的生理或生物活性基序或序列的肽序列，并因此可不损伤固有的细胞功能。生理活性基序可控制许多细胞内现象(例如转录)，并且生理活性基序的存在可引起胞质内蛋白或细胞表面蛋白通过识别基序的酶进行的磷酸化。当生理活性基序存在于肽组织闭合剂，具有多种功能的蛋白的转录可被激活或阻遏。本公开的自组装肽可缺少此类生理活性基序，并因此不会带来此类风险。
可将糖添加至自组装肽溶液，从而在不降低组织闭合效果的同时，将溶液的渗透压从低渗改善为等渗，由此使得能够提高生物安全性。在一些实例中，糖可为蔗糖或葡萄糖。
膜形成的最佳长度可随着氨基酸组合物而改变。在本公开的肽的考虑之列的稳定因素为维持肽骨架之间的恒定距离的互补肽。在本文中将配对时能够维持恒定距离的肽称为结构相容。通过将成对中的各氨基酸侧链上的非支链原子数加和，可对于各离子对或氢键对计算肽间距离。例如，赖氨酸和谷氨酸的侧链上分别具有5个非支链原子和4个非支链原子。能够以同源混合物或异源混合物形成膜、水凝胶或支架的肽的其它实例在表1中列出。
表1可能形成水凝胶的肽
将两亲序列、长度、互补性和结构相容性的标准施用至肽的异源混合物。例如，可将两种不同的肽用于形成膜：具有Arg和Asp作为亲水残基的肽A，Val-Arg-Val-Arg-Val-Asp-Val-Asp-Val-Arg-Val-Arg-Val-Asp-Val-Asp(VRVRVDVDVRVRVDVD)(SEQIDNO：66)；以及具有Lys和Asp的肽B，Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Ala-Lys(ADADAKAKADADAKAK)(SEQIDNO：67)。肽A和肽B是互补的；肽A上的Arg能够与肽B上的Asp形成离子对，并且肽A上的Asp能够与肽B上的Lys形成离子对。因此，在肽A和肽B的异源混合物中，将可能形成膜，然而有可能是由肽A或肽B同源构成的膜。
膜和水凝胶还可由各自单独不能形成膜的肽的异源混合物(如果彼此互补且结构相容)形成。例如，预期(Lys-Ala-Lys-Ala)4(KAKA)4(SEQIDNO：15)和(Glu-Ala-Glu-Ala)4(EAEA)4(SEQIDNO：68)的混合物、或者(Lys-Ala-Lys-Ala)4(KAKA)4(SEQIDNO：15)和(Ala-Asp-Ala-Asp)4(ADAD)4(SEQIDNO：69)的混合物将形成膜，然而由于缺少互补性，这些肽中任一种单独不形成膜。
不完全互补或者结构相容的肽可被认为包含错配，该错配类似于核酸杂交中的错配的碱基对。如果错配对的歧化力(disruptiveforce)受肽间相互作用的整体稳定性所支配，包含错配的肽可形成膜。功能上，此类肽还可被认为是互补或结构相容的。例如，如果在各侧被多个完全匹配的对包围，错配的氨基酸对是可容忍的。
肽可为化学合成、或可纯化自天然来源和重组来源。使用化学合成的肽可使肽溶液不具有未识别的组分(例如衍生自另一动物细胞外基质的未识别的组分)。因此，与传统的组织衍生的生物材料相比，该性质可消除感染方面的担心(包括病毒感染的风险)。这可消除感染(包括例如牛海绵状脑病(BSE)感染)方面的担心，使得对于医药用途而言肽是高度安全的。
肽的初始浓度可为所形成的膜、水凝胶或支架的尺寸和厚度方面的因素。一般来说，肽浓度越高，形成膜或水凝胶的延展度越高。在较高的初始肽浓度(约10mg/ml)(约1.0w/v％)下形成的水凝胶或支架可能更厚，并因此更强。
膜、水凝胶或支架的形成可非常快(大约为数分钟)。膜或水凝胶的形成可为不可逆的。在一些实施方式中，该形成可为可逆的，而在其它实施方式中，该形成可为不可逆的。可在给予至靶区域时立刻形成水凝胶。水凝胶的形成可在给予的约一至两分钟内发生。在其它实例中，水凝胶的形成可在给予的约三至四分钟内发生。在一些实施方式中，形成水凝胶的时间可至少部分基于所施用的肽溶液的体积、肽溶液的浓度以及施用或注射区域的状况(例如，施用区域的一价金属阳离子的浓度、该区域的pH、该区域处或该区域附近的一种或多种流体的存在)中的一种或多种。该过程可不受小于或等于12的pH以及温度的影响。可在约1至99℃的温度下形成膜或水凝胶。
水凝胶可在靶区域处维持足够长的一段时间，从而提供使用本公开的方法和试剂盒所期望的效果。该期望的效果可为至少部分预防或减轻胃肠梗阻。
使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可为对实施胃肠道手术程序的区域进行治疗或帮助该区域愈合。例如，使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可为对胃肠道中的病变位点(例如息肉和癌性肿瘤)切除的区域进行治疗或帮助该区域愈合。手术程序可包括内镜黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)。
膜或水凝胶能够在期望的区域维持的时间段可为一天或多天、上至一周或多周。在其它实例中，可在期望区域维持上至30天或更长。可在期望区域维持无限期的时间。在其它实例中，可在期望区域维持较长的一段时间，直至自然降解或有意移出。如果水凝胶在一段时间内自然降解，可对相同或不同部位实施水凝胶的后续施用或注射。
在一些实施方式中，可用一种或多种组分制备自组装肽，该组分可提供自组装肽的增强效果，或可提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作用。例如，包含一种或多种生物或生理活性氨基酸序列或基序的另外的肽可作为一种组分与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物(例如药物或其它治疗)。例如，癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予、或者可单独给予。
肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行预防的小分子药物。小分子药物可选自于由如下物质所组成的组：葡萄糖、蔗糖、纯化蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖(destran)、碘、氯化溶菌酶、二甲基异丙基甘菊蓝、托可维A酸、聚维酮碘、前列地尔阿法环糊精、茴香醇、水杨酸异戊酯，α,α-二甲基苯基乙醇、檀香208(bacdanol)、新洋茉莉醛、磺胺嘧啶银(sulfazinsilver)、布拉地新钠、前列地尔阿法环糊精、硫酸庆大霉素、盐酸四环素、夫西地酸钠、莫匹罗星钙水合物和苯甲酸异戊酯。其它的小分子药物可在考虑之列。基于蛋白的药物可作为待给予的组分被包含在内，并可包含促红细胞生成素、组织型纤溶酶原激活剂、合成血红蛋白和胰岛素。
可包含保护肽溶液免于快速或立刻形成水凝胶的组分。这一组分可包括可随时间降解的经包封的递送系统，从而使得肽溶液能够以受控的时间释放入靶区域中，以在期望的预定时间段内形成水凝胶。可使用生物可降解和生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。
本文中所述的任意组分均可被包含于肽溶液中、或者可独立于肽溶液给予。此外，本文中提供的任何方法和促进方法可由一个或多个当事人实施。
能够以试剂盒提供本公开的肽、肽溶液或水凝胶。还可在试剂盒中提供将溶液给予至受试者的胃肠道靶区域的说明书。肽溶液可包含自组装肽，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以形成水凝胶，从而至少部分预防或减轻胃肠梗阻。用于给予溶液的说明书可包括以一定的剂量、体积或浓度例如经由本文所述的给予途径给予本文提供的肽、肽溶液或水凝胶的方法，或者给予时间表。肽可为两亲性的，并且肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
试剂盒还可包含信息材料。信息材料可以是与本文所述的方法相关的描述性材料、指导性材料、市场营销材料或其它材料。在一个实施方式中，信息材料可包括关于本文所述的肽、肽溶液或水凝胶的制造，肽、组合物、肽溶液或水凝胶的物理性质，浓度，体积，尺寸，维度，到期日，以及批次或生产地点的信息。
试剂盒还可任选包含使得能够将肽或肽溶液给予至期望区域的装置或材料。例如，试剂盒中可包含注射器、移液器、管状物、导管、注射导管或其它基于针的装置。另外或者作为替代，试剂盒可包含导丝、内窥镜或其它配套设施，以提供肽溶液向靶区域的选择性给予。
试剂盒可另外或作为替代包含其它组分或成分，例如可辅助安置肽溶液、水凝胶或支架的组分。可在试剂盒中提供说明书，以将足够量或体积的肽溶液与蔗糖溶液(可随试剂盒提供或者可不随试剂盒提供)进行组合。可提供说明书，用于对肽溶液进行稀释，以将有效浓度的溶液给予至胃肠道靶区域。说明书可对用稀释剂或溶剂对肽溶液进行的稀释加以描述。稀释剂或溶剂可为水。可进一步提供说明书，用于确定对于靶区域而言的溶液的有效浓度和溶液的有效量中的至少一种。这可基于本文讨论的多个参数，并可包含靶区域处的病变或伤口的直径。
除肽、肽溶液或水凝胶以外，试剂盒中可包含其它组分或成分，该其它组分或成分处于相同或不同的组合物或者容器中。一种或多种组分可包括能够对自组装肽提供增强的效果或者能够提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作用的组分。例如，包含一种或多种生物或生理活性序列或基序的另外的肽可作为一种组分，与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物(例如药物或其它治疗)。例如，癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予，或者可单独给予。如本文所公开的，肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行预防的小分子药物。可用试剂盒提供糖溶液(例如蔗糖溶液)。蔗糖溶液可为20％的蔗糖溶液。
本文公开的其它组分也可包含在试剂盒内。
在一些实施方式中，在例如具有橡胶塞或硅酮塞(例如聚丁二烯或聚异戊二烯塞)的密封小瓶中储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在非活性条件下(例如在氮气或另一非活性气体(例如氩)下)储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在无水条件下(例如带有干燥剂)储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在避光容器(例如琥珀色小瓶)中储存试剂盒的组分。
作为试剂盒的一部分或独立于试剂盒，注射器或移液器可预填充本文公开的肽、肽溶液或水凝胶。提供如下方法，该方法指导用户提供将自组装肽溶液供给至注射器或移液器(使用或不使用其它装置)，并通过注射器或移液器将自组装肽溶液给予至靶区域(使用或不使用其它装置)。其它装置可包括例如带有或不带有导丝的导管。
在本公开的一些实施方式中，自组装肽可被用作装置或器械(例如支架或导管)上的涂层，以阻抑体液渗漏。还可将自组装肽纳入或固定至支撑物(例如纱布或绷带或衬布)，从而可向受试者提供治疗效果或者可被施用于靶区域内。自组装肽还可被浸入海绵使用。
还可将膜用于培养单层细胞。细胞倾向于粘附至非均匀的带电表面。蛋白性质膜的带电残基和构造促进细胞粘附和迁移。向肽膜添加生长因子(例如成纤维细胞生长因子)可进一步改进附着、细胞生长和神经突增生。
从如下的实施例，将更充分地理解本文公开的方法和试剂盒的这些和其它实施方式的功能和益处。如下的实施例旨在说明所公开的治疗方法的益处，而非举例说明整个范围。
实施例
实施例1
为确定所公开的肽预防胃肠梗阻的能力，以人类受试者进行测试。由通过九个内窥镜医师实施食道、胃和结直肠的内镜黏膜下剥离术(ESD)的受试者参与测试。研究中包含接受抗血栓形成疗法的受试者，然而在程序前不再给予此类药疗法。在肝素桥接疗法(HBT)后进行抗凝控制而仍有穿孔和凝血障碍(国际标准化比值(INR)>3)的病例被排除。图1A和图1B示出ESD前的溃疡。
在ESD程序后，将自组装肽给予至受试者中的靶区域。图1C示出ESD后不久的区域。对于1cm2的各肿瘤，在程序后立即使用导管将1mL自组装肽RADA16施加至ESD诱导的溃疡，该RADA16处于3-DMatrix,LTD.提供的PuraMatrixTM肽水凝胶(2.5w/v％)的形式。从程序开始的清晨开始，向胃ESD病例中给予8周单次剂量质子泵抑制剂。在ESD并施用自组装肽后第1周、第4周和第8周，通过内窥镜法将胃溃疡阶段评价为活化、愈合或结瘢痕。初级终点为ESD后出血率。次级终点包括胃ESD诱导的溃疡的愈合和结瘢痕阶段的转变率(transitionalrate)。
在所招募的117个受试者中，具有124处病变(食道18处，胃42处，结直肠64处)的114个患者参与结果分析；3个受试者由于穿孔被排除、并且1个受试者由于凝血障碍被排除。
在114个受试者中，22个(19％)先前已进行抗血栓形成疗法，其中的6个(5％)需要HBT。切除样本的平均大小为40±16mm(食道41±20mm；胃36±12mm；结直肠43±16mm)。ESD后出血率为1.6％(2/124)(食道0％，胃2.4％(1/43’95％置信区间，0.04％-12.3％)；结直肠1.6％(1/64’95％CI，0.02％-1.6％))。在内窥镜学上成功地控制全部ESD后出血，而不需要输血。在第1周，向愈合阶段的转变率为98％。图1D示出ESD并施用肽1周后的区域。后续的内窥镜法在第4周和第8周分别展示出21％和97％的瘢痕阶段。图1E示出ESD并施用肽4周后的区域。图1F示出ESD并施用肽8周后的区域。
这一测试表明对ESD后的病变位点施用自组装肽的有用性和有效性。没有与自组装肽的使用有关的副作用。自组装肽帮助降低了ESD后出血率。自组装肽还促进溃疡愈合。本公开的自组装肽为所测试的受试者提供增强的治疗和恢复，表明该肽在对ESD诱导的溃疡进行治疗方面的有效性。
实施例2：对于PuraMatrixTM肽水凝胶在人类中的大规模的早期胃肠癌和前癌性病变的内窥镜切除后的狭窄预防方面的有效性的验证
对在食道癌内窥镜切除后患有溃疡(病变)的受试者实施测试。如图2A中所示，示出具有3/4周向铺展的早期食道癌，其中癌变位点覆盖了环形区域的3/4。实施内镜黏膜下剥离术，造成溃疡。图2B示出使用ESD将病变切除后，具有4/5周向铺展的人造溃疡，其中切除的病变覆盖了环形面积的4/5。在不施用肽溶液形成水凝胶时，4/5周向铺展可造成狭窄。
在证实了内窥镜切除后的人造溃疡表面没有出血后，使导管通过内窥镜，并利用注射器中的肽溶液(例如3-DMatrix,LTD.的PuraMatrixTM肽水凝胶)(2.5％，合适的剂量(1mL/1cm2))对溃疡表面进行均匀涂覆。图2C示出肽溶液涂层。
手术后第一周，使用内窥镜复查该区域。此时，作为初始的一轮，将肽溶液均匀地涂覆至溃疡表面。对于过去的病例，在诱导狭窄的手术后的第四周和第八周分别使用内窥镜对该区域进行第三次和第四次复查，从而对肽溶液涂层的有效性进行判断。图2D示出手术4周后的经治疗区域。溃疡显示出瘢痕，内窥镜通道可处于狭窄方向。图2E示出手术8周后的经治疗区域。内窥镜通道可处于狭窄方向。
展示了肽溶液在狭窄预防方面的有效性。此外，未发现作为内窥镜切除副作用的延迟的出血或穿孔。
该实施例展示出肽溶液在溃疡表面上形成水凝胶，从而促进该区域愈合并减轻狭窄的能力。

Claims (71)

1.一种预防受试者中的胃肠梗阻的方法，所述方法包括：
将导管引入至胃肠道中；
将所述导管的末端置于所述胃肠道的靶区域，在所述靶区域中期望对胃肠梗阻进行预防；
通过所述导管给予包含自组装肽的溶液，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在所述胃肠道条件下形成水凝胶，从而提供对胃肠梗阻的预防；
从所述胃肠道移出所述导管。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括：对包含所述胃肠道的至少一部分的区域进行可视化。
3.如权利要求2所述的方法，其中，对所述区域进行可视化包括在如下的至少一个过程中对所述区域进行可视化：
识别所述胃肠道的靶区域；
引入所述导管；
将所述导管的末端置于所述靶区域内；
给予所述溶液；
移出所述导管；以及
移出所述导管后对所述胃肠道进行监测。
4.如权利要求3所述的方法，其中，对所述区域进行可视化提供了所述溶液向所述胃肠道的选择性给予。
5.如权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括在给予后的约一周的时间段内对所述区域进行可视化。
6.如权利要求5所述的方法，所述方法进一步包括在给予后的约四周的时间段内对所述区域进行可视化。
7.如权利要求6所述的方法，所述方法进一步包括在给予后的约八周的时间段内对所述区域进行可视化。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述有效量和所述有效浓度中的至少一种部分基于所述胃肠道靶区域的维度。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述有效量为每1cm2所述靶区域约1mL。
10.如权利要求1所述的方法，其中，使得能够对胃肠梗阻进行预防的有效浓度包括处于约0.1重量/体积(w/v)％至约3w/v％肽的范围内的浓度。
11.如权利要求1所述的方法，其中，使得能够对胃肠梗阻进行预防的有效量包括处于约0.1mL至约5mL范围内的体积。
12.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括对所述靶区域进行监测，从而确定给予所述溶液的有效性。
13.如权利要求1所述的方法，所述方法在手术程序后使用。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述手术程序为内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术中的一种。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液实质上不含细胞。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液实质上不含药物。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液本质上由包含至少12个氨基酸的两亲性肽组成，所述两亲性肽在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述溶液由包含至少12个氨基酸的两亲性肽组成，所述两亲性肽在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
19.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述受试者是人类。
21.如权利要求1所述的方法，其中，给予所述溶液包括以单次剂量给予所述溶液。
22.如权利要求1所述的方法，其中，给予所述溶液包括以至少两次的剂量给予所述溶液。
23.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括对受试者进行评价，以确定预防胃肠梗阻的需求，以及制备所述溶液。
24.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在引入所述导管之前，将内窥镜引入至所述胃肠道中。
25.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液进一步包括至少一种生物活性剂。
26.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽包括(RADA)p和(IEIK)pI中的一种，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽本质上由(RADA)p和(IEIK)pI中的一种组成，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
28.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽包含(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)中的一种。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽本质上由(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)组成。
30.一种预防受试者中的胃肠梗阻的试剂盒，所述试剂盒包含：
包含自组装肽的溶液，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在生理条件下形成水凝胶，从而使得能够对胃肠梗阻进行预防；
用于向所述受试者的胃肠道靶区域给予所述溶液的说明书。
31.如权利要求30所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含将所述溶液引入至所述受试者的胃肠道中的导管。
32.如权利要求30所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含蔗糖溶液。
33.如权利要求30所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含用于对溶液进行稀释以将有效浓度的所述溶液给予至所述受试者的胃肠道的说明书。
34.如权利要求30所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含用于如下的说明书：基于所述靶区域处的胃肠道的维度，确定对于所述受试者中的胃肠道而言的所述溶液的有效浓度。
35.一种促进对受试者中的胃肠梗阻进行预防的方法，所述方法包括：
提供包含自组装肽的溶液，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，以在生理条件下形成水凝胶，从而使得能够对胃肠梗阻进行预防；以及
提供用于经由置于所述胃肠道中的导管引入所述溶液而向所述胃肠道靶区域给予所述溶液的说明书。
36.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括提供对包含所述胃肠道的至少一部分的区域进行可视化的说明书。
37.如权利要求36所述的方法，其中，提供对包含所述胃肠道的至少一部分的区域进行可视化的说明书包括提供在如下的至少一个过程中对所述区域进行可视化的说明书：
识别所述胃肠道的靶区域；
引入导管；
将所述导管的末端置于所述靶区域内；
给予所述溶液；
从所述胃肠道移出所述导管；以及
移出所述导管后对所述胃肠道进行监测。
38.如权利要求36所述的方法，其中，提供对所述区域进行可视化、包括使用内窥镜进行成像的说明书。
39.如权利要求36所述的方法，所述方法进一步包括提供在给予后的约一周的时间段内对所述区域进行可视化的说明书。
40.如权利要求39所述的方法，所述方法进一步包括提供在给予后的约四周的时间段内对所述区域进行可视化的说明书。
41.如权利要求38所述的方法，所述方法进一步包括提供在给予后的约八周的时间段内对所述区域进行可视化的说明书。
42.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括提供部分基于所述胃肠道靶区域的维度而准备所述有效量和所述有效浓度中的至少一种的说明书。
43.如权利要求35所述的方法，其中，所述有效量为每1cm2所述靶区域约1mL。
44.如权利要求35所述的方法，其中，使得能够对胃肠梗阻进行预防的有效浓度包括处于约0.1重量/体积％至约3重量/体积％肽的范围内的浓度。
45.如权利要求35所述的方法，其中，使得能够对胃肠梗阻进行预防的有效量包括处于约0.1mL至约5mL范围内的体积。
46.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括提供对所述靶区域周围的区域进行监测的说明书。
47.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括提供溶液以及用于在手术程序后使用的说明书。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述手术程序为内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术中的一种。
49.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液实质上不含细胞。
50.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液实质上不含药物。
51.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液本质上由自组装肽组成，所述自组装肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。
52.如权利要求51所述的方法，其中，所述溶液由两亲性肽组成，所述两亲性肽包含约7个氨基酸至约32个氨基酸。
53.如权利要求35所述的方法，其中，所述受试者是哺乳动物。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述受试者是人类。
55.如权利要求35所述的方法，其中，给予所述溶液包括以单次剂量给予所述溶液。
56.如权利要求35所述的方法，其中，给予所述溶液包括以至少两次的剂量给予所述溶液。
57.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括对受试者进行评价，以确定预防胃肠梗阻的需求，以及制备所述溶液。
58.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括在引入所述导管之前，将内窥镜引入至所述胃肠道中。
59.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液进一步包含至少一种生物活性剂。
60.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽包含(RADA)p和(IEIK)pI中的一种，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
61.如权利要求60所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽本质上由(RADA)p和(IEIK)pI中的一种组成，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
62.如权利要求35所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽包含(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)中的一种。
63.如权利要求62所述的方法，其中，所述溶液中的所述肽本质上由(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)组成。
64.一种宏观支架，所述宏观支架本质上由多个自组装肽构成，所述自组装肽各自以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，从而能够被置于胃肠道的病变区域中，以促进愈合并预防胃肠梗阻。
65.如权利要求64所述的宏观支架，其中，所述多个肽各自包含(RADA)p和(IEIK)pI中的一种，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
66.如权利要求65所述的宏观支架，其中，所述多个肽各自本质上由(RADA)p和(IEIK)pI中的一种组成，在所述(RADA)p中，p＝2-50(SEQIDNO：2)，在所述(IEIK)pI中，p＝2-50(SEQIDNO：5)。
67.如权利要求64所述的宏观支架，其中，所述多个肽各自包含(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)中的一种。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述多个肽各自本质上由(RADA)4(SEQIDNO：10)和(IEIK)3I(SEQIDNO：11)组成。
69.如权利要求65所述的宏观支架，所述宏观支架包含具有约10纳米至约20纳米直径的纳米纤维。
70.如权利要求65所述的宏观支架，所述宏观支架包含具有约5纳米至约200纳米的孔径的纳米纤维。
71.如权利要求65所述的宏观支架，其中，所述多个肽各自具有约5纳米的长度。
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