CN109152868A - 防止生物组织粘连 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于减轻生物组织粘连的方法和材料。用于减轻对生物组织的粘连的一种方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶。

Description

防止生物组织粘连
技术领域
本公开涉及可用于医学、研究和工业应用中的材料和方法。更具体地，本公开涉及例如通过防止或减轻生物组织粘连可用于促进抗粘连的材料和方法。
背景技术
术后组织粘连的发生与各种程序相关，例如神经外科手术、胸外科手术、泌尿科手术、产科手术、妇科手术、消化系统手术和整形外科手术中的程序。粘连通常涉及生理和生物修复反应。尽管粘连的性质在不同组织之间可能发生变化，但认为难以完全防止这种粘连。
目前，透明质酸钠、羧甲基纤维素、氧化再生纤维素和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)在临床上被用作抗粘连材料。然而，这些材料可能具有有限的功效和/或副作用和/或难以使用。例如，这种材料通常以片材形式提供，其可能难以固定在应用位点。它们也可能难以在内窥镜手术期间使用，并且不一定能有效地应用于出血位点。
因此，仍然需要用于防止或减轻生物组织粘连的改进的治疗方法。
发明内容
本发明至少部分地基于以下发现：某些两亲性肽溶液可令人惊讶地且有利地用于防止或减轻生物组织粘连。
在各个方面，本发明提供了一种用于减轻对生物组织的粘连的方法，该方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且该自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了对生物组织的粘连。
在各个方面，本发明提供了一种用于减轻生物组织之间的粘连的方法，该方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至手术位点处的生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且该自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了另一生物组织对手术位点处的生物组织的粘连。
在各个方面，本发明提供了有效量的自组装肽溶液用于减轻对生物组织的粘连的用途，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且该自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了对生物组织的粘连。
在各个方面，本发明提供了有效量的自组装肽溶液用于减轻对生物组织的粘连的用途，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且该自身组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了另一生物组织对手术位点处的生物组织的粘连。
在各个方面，本发明提供了促进抗粘连的方法，所述方法包括：将递送装置引入至靶区域；将递送装置的一端定位在期望抗粘连的靶区域中；通过递送装置将包含自组装肽的溶液给予至靶区域，从而在靶区域的生理条件下形成水凝胶以促进抗粘连，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至32个氨基酸；以及将递送装置从靶区域移除。
在各个方面，本发明提供了用于在生理条件下形成水凝胶以促进抗粘连的组合物，所述组合物包含自组装肽，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至32个氨基酸。
在各个方面，本发明提供了用于促进抗粘连的试剂盒，所述试剂盒包含：自组装肽，所述自组装肽以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，从而在生理条件下形成水凝胶以促进抗粘连；以及说明书，所述说明书用于将自组装肽给予至靶区域。
在各个方面，本发明提供了在心外膜消融中促进抗粘连的方法，所述方法包括：将递送装置引入至与心外膜消融相关的靶区域；将递送装置的一端定位在期望抗粘连的靶区域中；通过递送装置将包含自组装肽的溶液给予至靶区域，从而在靶区域的生理条件下形成水凝胶以促进抗粘连，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至32个氨基酸；以及将递送装置从靶区域移除。
在各个方面，本发明提供了用于在心外膜消融中促进抗粘连的试剂盒，所述试剂盒包含：自组装肽，所述自组装肽以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，从而在生理条件下形成水凝胶以促进抗粘连；以及说明书，所述说明书用于将自组装肽给予至与心外膜消融相关的靶区域。
在各个方面，本发明提供了在心外膜消融中有利于促进抗粘连的方法，所述方法包括：提供包含自组装肽的溶液，所述自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，从而在生理条件下在与心外膜消融相关的靶区域中形成水凝胶以促进抗粘连；以及提供说明书，所述说明书用于通过经由定位于靶区域的递送装置进行的溶液引入而将所述溶液给予至靶区域。
在各个方面，本发明提供了本质上由多个自组装肽组成的宏观支架，所述自组装肽各自以有效量包含约7个氨基酸至约32个氨基酸，所述宏观支架能够被定位在与心外膜消融相关的靶区域内以促进抗粘连。
本领域技术人员将理解的是，上述任何方面可以与以下的任意一个或多个特征组合。
在各个实施方式中，所述生物组织包括心外膜。
在各个实施方式中，所述生物组织包括经受消融、优选室性心动过速消融(ventricular tachycardia ablation)的心外膜。
在各个实施方式中，所述自组装肽包含在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列的约12个氨基酸至约16个氨基酸。
在各个实施方式中，所述自组装肽包含选自如下的序列：RADA、IEIK、TTTT、ATAT、TVTV、ASAS、SSSS、VVVTTTT以及它们的组合。
在各个实施方式中，所述自组装肽包含选自(RADA)4、(IEIK)3I和(KLDL)3的序列。
在各个实施方式中，所述自组装肽为所述溶液的约0.1w/v％至约10w/v％、或为所述溶液的约0.1w/v％至约3.5w/v％。
在各个实施方式中，所述自组装肽为所述溶液的约1w/v％、约2.5w/v％或约3w/v％。
在各个实施方式中，所述有效量为每1cm2靶区域约0.1mL至每1cm2靶区域约5mL。
在各个实施方式中，所述有效量为每1cm2靶区域约1mL。
在各个实施方式中，在将自组装肽溶液给予至靶区域之前形成水凝胶。
在各个实施方式中，在将自组装肽溶液给予至靶区域之后形成水凝胶。
在各个实施方式中，所述溶液还包含生物活性剂。
在各个实施方式中，所述溶液基本上不含细胞和/或药物。
在各个实施方式中，体内给予所述自组装肽溶液。
在各个实施方式中，所述生物组织是人组织。
在各个实施方式中，所述溶液是水性溶液，并且其中所述水性溶液中的肽的浓度为约0.1重量/体积(w/v)％至约3w/v％。
在各个实施方式中，所述方法还包括在将递送装置引入靶区域之前和/或在将递送装置从靶区域移除之后，对靶区域进行可视化。
在各个实施方式中，所述方法还包括在移除递送装置之后对靶区域进行监测。
在各个实施方式中，所述方法还包括制备包含自组装肽的溶液。
在各个实施方式中，所述靶位点涉及心外膜消融的导管通路。
在各个实施方式中，所述靶位点为外科手术位点。
在各个实施方式中，所述水凝胶治疗、防止和/或减轻腹腔内粘连形成。
在各个实施方式中，生物组织包括：腹膜内；盲肠；肠(intestine)，优选大肠；和/或结肠。
在各个实施方式中，水凝胶治疗、防止和/或减轻骨盆粘连形成。
在各个实施方式中，水凝胶治疗、防止和/或减轻产科或妇科手术中的粘连形成。
在各个实施方式中，产科或妇科手术包括剖腹产、腹式子宫切除术，优选子宫肌瘤切除术、卵巢囊肿切除术或用于侵袭性妇科恶性肿瘤的手术。
在各个实施方式中，治疗、防止和/或减轻粘连形成对小肠梗阻、不育、慢性疼痛和性交困难进行治疗、防止和/或减轻。
当参考以下的描述时，本技术的这些和其它优点将是显而易见的。
具体实施方式
本发明至少部分基于以下发现：某些两亲性肽溶液可令人惊讶地且有利地用于减轻生物组织粘连。
概括地，所述方法和材料可采用水凝胶屏障来防止或减轻生物组织粘连。减轻可能是部分的或完全的。所述材料和方法可包括将自组装肽、或包含自组装肽的溶液、或包含自组装肽的组合物给予、施用或注射至预定或期望的靶区域，从而防止或减轻生物组织粘连。
例如，在各个方面和实施方式中，本发明提供了用于减轻对生物组织的粘连的方法和材料。该方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶。在一些实施方式中，粘连发生在两个生物组织之间。在其它一些实施方式中，生物组织可包括心外膜。在又一些其它实施方式中，生物组织可包括经受消融的心外膜。在进一步的一些其它实施方式中，生物组织可包括经受室性心动过速消融的心外膜。
通过给予包含自组装肽的溶液，可以形成水凝胶屏障。可以在靶区域中形成水凝胶屏障以促进抗粘连。本公开的自组织肽或自组装肽可包括将自组织肽或自组装肽施用至预定或期望的靶标。能够以肽溶液、水凝胶、膜或其它形式将自组织肽或自组装肽施用或引入至靶位点。靶位点可以是需要特定治疗的受试者的预定区域。在一些实施方式中，靶位点可涉及手术位点，例如内窥镜手术位点。在其它实施方式中，靶位点可以是出血位点。
下面将依次对本发明的各个特征进行讨论。
本文中使用的术语“受试者”旨在包含人和非人动物，例如脊椎动物、大型动物和灵长类动物。在一些实施方式中，受试者为哺乳动物受试者；在具体的实施方式中，受试者为人类受试者。虽然以人类进行的应用显而易见，然而，例如以非人动物进行的兽医应用也可在本文中预期到。本发明的术语“非人动物”包括全部的脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸟类(例如鸡)、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物(例如非人灵长类、驯养动物和农用动物，例如羊、狗、猫、牛、猪、大鼠等)。
术语“自组装肽”可以指包含自组装基序的肽。自组装肽是能够自组装成包括但不限于宏观膜或纳米结构的结构的肽。例如，该自组装肽可以在诱导β-折叠结构的特定条件的存在下，在水性溶液中表现出β-折叠结构。这些特定条件可包括对自组装肽溶液的pH进行调节。调节可以是增高或降低自组装肽溶液的pH。增高pH可以是将pH增高至生理pH。特定条件还可包括向自组装肽溶液加入阳离子，例如一价阳离子。特定条件可包括与胰腺相关的病症。自组装肽可以为组合物、肽溶液、肽粉末、水凝胶或支架本身，或它们的一部分。可将自组装肽以肽溶液、组合物、水凝胶、膜、支架的形式或其它形式给予至靶区域。
在自组织或自组装期间，所述肽可形成纳米纤维。自组织或自组装可能引起肽在溶液中的胶凝。胶凝可提供水凝胶或形成水凝胶。所述肽可在生理pH水平下在溶液中自发形成β-折叠。所述肽可在生理条件下和/或在阳离子的存在下在溶液中自发形成β-折叠。
术语“水凝胶”可以指由聚合物和高百分比的水(例如，至少90％的水)组成的材料。
自组装肽可为两亲性自组装肽。“两亲性”意味着肽包含疏水部分和亲水部分。在一些实施方式中，两亲性肽可包含交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸、或者本质上由交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成、或者由交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成。交替排列意味着包含一组三个以上的氨基酸，所述氨基酸在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列，并且不需要肽序列中包含的每一个和各个氨基酸均在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。在一些实施方式中，所述肽可包含两亲性的第一部分和非两亲性的第二部分。
自组装肽，在本文中也称为“肽”或“自组装寡肽”，能够以自组装肽溶液、组合物、水凝胶、膜、支架的形式或其它形式给予至预定或期望的靶区域。在本文的全文中，水凝胶也可称为膜或支架。
预定或期望的靶区域可以是生物组织。预定或期望的靶区域可以在外科手术的位置处或外科手术的位置附近。可基于可能已经历外科手术、或者无意或有意创伤的位点或其它区域来确立预定或期望的靶区域。在一些实施方式中，靶位点可以是心外膜。在一些其它实施方式中，靶位点可以是经受消融的心外膜。在进一步的一些其它实施方式中，靶位点可以是经受室性心动过速消融的心外膜。在各种实施方式中，靶位点包括腹膜内、盲肠、肠(优选大肠)和/或结肠。在各种实施方式中，靶位点包括经受剖腹产、腹式子宫切除术，优选子宫肌瘤切除术、卵巢囊肿切除术或用于侵袭性妇科恶性肿瘤的手术的生物组织。
自组装肽溶液可为水性自组装肽溶液。能够以实质上无细胞、或者不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些实施方式中，能够以无细胞或不含细胞的溶液给予、施用或注射自组装肽。
还能够以实质上无药物、或者不含药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些实施方式中，能够以无药物或不含药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在一些其它实施方式中，能够以实质上无细胞和实质上无药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。在又一些其它实施方式中，能够以无细胞和无药物的溶液给予、施用或注射自组装肽。
自组装肽溶液可包含自组装肽、由自组装肽组成或者本质上由自组装肽组成。自组装肽可处于经修饰或未修饰的形式。修饰意味着包含一个或多个氨基酸的自组装肽可具有一个或多个结构域，当该结构域由自组装肽本身在溶液中提供时，将不会自组装。未修饰意味着除了提供用于肽自组装的结构域以外，自组装肽可不具有任何其它结构域。也就是说，未修饰的肽由可自组装为β-折叠或宏观结构(例如水凝胶)的交替排列的疏水氨基酸和亲水氨基酸组成。
自组装肽可以是至少约7个氨基酸、约7个氨基酸至32个氨基酸、或约12个氨基酸至16个氨基酸。不包含至少约7个氨基酸、并非由至少约7个氨基酸组成或者并非本质上由至少约7个氨基酸组成的其它肽可在本公开的考虑之列。自组装肽可以由约6个氨基酸残基至约200个氨基酸残基组成。在一些实施方式中，可以在自组装肽中使用约8个残基至约32个残基，而在其它实施方式中，自组装肽可以具有约7个残基至约17个残基。在一些其它实例中，自组装肽可以是具有至少8个氨基酸、至少约12个氨基酸或至少约16个氨基酸的肽。
材料和方法可包含将自组装肽给予至预定或期望的靶标。可作为水凝胶给予该肽，或者该肽在给予时可形成水凝胶。水凝胶是可指在水中分散的胶态凝胶的术语。在本公开的全文中水凝胶也可称为膜或支架。系统和方法还可包括将自组装肽作为溶液(例如水性肽溶液)施用至预定或期望的靶标。
术语“给予”旨在包括但不限于以多种形式中的一种或多种(包括但不限于在具有或不具有额外的组分的情况下，通过本身、通过溶液(例如水性溶液)的方式或者通过组合物、水凝胶或支架的方式)施用、引入或注射自组装肽。
方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域处或其附近。方法可包括将递送装置引入至受试者的预定或期望的靶区域，该递送装置包括注射器、管状物(tube)、移液器、导管(catheter)、导管注射器或其它的基于针的装置中的至少一种。可借助注射器、管状物、移液器、导管、导管注射器或其它的基于针的装置将自组装肽给予至受试者的预定或期望的靶区域。可对注射针的规格进行选择，从而由注射器向靶区域提供适当流量的组合物、溶液、水凝胶或液体。在一些实施方式中，这可基于如下中的至少一种：给予的组合物、肽溶液或水凝胶中的自组装肽的量；组合物、水凝胶或肽溶液的浓度；以及组合物、水凝胶或肽溶液的粘度。递送装置可为惯用装置或被设计用于实现如下中的至少一种的装置：到达特定的靶区域，实现特定的剂量方案，递送特定的目标体积、量或浓度，以及精确递送至靶区域。
减轻生物组织粘连的方法可包括将递送装置引入到受试者中，并将递送装置的一端定位在预定或靶区域中，例如手术位点的一部分。自组装肽可以通过递送装置给予至至少需要的靶区域。递送装置的使用可提供肽的更多的选择性的给予，从而向靶区域提供更精确的递送。肽的选择性给予可允许肽溶液、组合物或水凝胶的增强的递送或更加靶向性的递送，从而成功地并以精确的方式定位在期望的位置。与使用其它递送装置相比，选择性给予可提供增强的、靶向性的递送，该递送显著地改善治疗效果和定位。可用于本公开的系统、方法和试剂盒的递送装置可包括：注射器、管状物、针、移液器、注射导管、其它的基于针的装置或导管。
递送装置(例如导管)的使用可包括使用配套装置，例如用于将导管引导到位置中的导丝、或者可使得导管适当放置并使靶区域和/或通向靶区域的路径可视化的内窥镜。内窥镜可为可包含光、照相机或其它可视化装置中的至少一种的管状物，从而使得能够对待观察的受试者身体进行成像。导丝或内窥镜可例如通过皮肤中的切口被引入到受试者体内。可在将递送装置引入靶区域之前，将内窥镜引入靶区域。
递送装置(例如注射器、管状物、针、移液器、注射导管、其它的基于针的装置或内窥镜)的使用可能需要确定靶区域所在的开口的直径或大小，从而使注射器、管状物、针、移液器、注射导管、其它针型装置、导管或内窥镜的至少一部分能够进入开口，以将肽、肽溶液、组合物或水凝胶给予至靶区域。
在一些实施方式中，水凝胶可在体外形成，并给予至期望的体内位置。在一些实例中，这一位置可为靶区域。在其它实例中，这一位置可处于上述区域的上游、下游，或者实质上邻近上述区域。可期望允许水凝胶迁移至其被期望到达的区域。或者，另一程序可将水凝胶置于其被期望的区域。期望位置或靶区域可为期望提供或促进受试者中的抗粘连(例如防止或减轻生物组织粘连)的区域的至少一部分。
在本公开的一些方面，水凝胶可在体内形成。可将包含自组装肽的溶液(例如水性溶液)插入受试者的体内位置或区域，从而促进或提供受试者中的抗粘连，例如防止或减轻生物组织粘连。在一些实例中，水凝胶可在体内的一个位置处形成，并使得能够迁移至期望在其中促进或提供受试者中的抗粘连(例如防止或减轻生物组织粘连)的区域。或者，另一程序可将水凝胶置于期望在其中促进或提供受试者中的抗粘连(例如防止或减轻生物组织粘连)的区域。本公开的肽可处于粉末、溶液、凝胶等形式。由于自组装肽响应于溶液pH和盐浓度的改变而胶凝，在施用或给予的过程中，自组装肽可作为液体分散，该液体在与受试者接触时胶凝。
在一些环境中，肽溶液可为弱的水凝胶，并且其结果是，该肽溶液可借助本文所述的递送装置来给予。
根据一些实施方式，自组装肽可以是两亲性的，在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
根据一个或多个实施方式，可对受试者进行评价，以确定受试者中对促进或提供抗粘连(例如防止或减轻生物组织粘连)的需求。一旦评价完成，可制备给予受试者的肽溶液。
在一些实施方式中，可将生物活性剂与本公开的材料和方法共同使用。生物活性剂可包含能够在受试者中或者实验室设置下赋予一些活性、对状态或其它活性进行调节、调整或调控的化合物(包括肽、DNA序列、化学合成物或者无机化合物或有机化合物)。生物活性剂可与另一组分相互作用，以提供此类活性。生物活性剂可指本文中的一些实施方式所述的药物。在一些实施方式中，一种或多种生物活性剂可逐渐释放至肽系统外。例如，一种或多种生物活性剂可逐渐从水凝胶中释放。体外和体内测试均示出了生物活性剂的这一逐渐释放。可在给予至受试者之前将生物活性剂加入至肽溶液，或者可独立于该溶液而给予至受试者。一种或多种生物活性剂可以包封在系统内，例如，它们可以包封在水凝胶、溶液或纳米纤维中。
在生理pH和/或阳离子(例如一价阳离子)存在的情况下或者在其它的可施用至手术位点的条件下，自组装肽可在水性溶液中显示出β-折叠结构。
肽在水性溶液中通常可能是稳定的，并且当暴露于生理条件、生理pH或生理水平的盐时，肽可自组装为大的宏观结构、支架或基质。水凝胶一旦形成，就可能不分解、或者可在一段时间后分解或生物降解。分解速率可至少部分基于至少一种氨基酸序列和其环境条件。
“宏观”意味着具有大到足以在10倍以下的放大倍数下可见的维度。在优选的实施方式中，宏观结构对于裸眼而言是可见的。宏观结构可为透明的，并且可为二维或三维的。各维度的大小一般为至少10μm。在一些实施方式中，至少两个维度的大小为至少100μm、或至少1000μm。通常至少两个维度的大小为至少1mm-10mm、10mm-100mm或更大。在一些实施方式中，纤丝的大小可为约10纳米(nm)至约20nm。纤丝间的距离可为约50nm至约80nm。本公开的自组装肽的长度可为约5nm。本公开的自组装肽的纳米纤维直径的范围可为约10nm至约20nm，并且平均孔径的范围为约5nm至约200nm。在一些实施方式中，可通过所使用的肽溶液的浓度和所使用的肽溶液的量(例如肽溶液的体积)中的至少一种对纳米纤维直径、孔径和纳米纤维密度进行控制。因此，可选择溶液中的特定浓度的肽和特定量的肽溶液中的至少一种，从而提供所需的纳米纤维直径、孔径和密度中的至少一种以充分提供抗粘连。
可能与人工实验室条件不同的是，“生理条件”可在具体生物体、细胞系统或受试者中天然存在。该条件可包含一种或多种性质，例如一种或多种特定的性质、或者一个或多个范围的性质。例如，生理条件可包含温度或温度范围，pH或pH范围，压力或压力范围，以及具体化合物、盐和其它组分的一种或多种浓度。例如，在一些实例中，生理条件可包含约20℃至约40℃的温度。在一些实例中，大气压可为约1atm。pH可处于生理pH的范围内。例如，pH可为约6至约8。生理条件可包含阳离子(例如一价金属阳离子)，该阳离子可诱导膜或水凝胶形成。生理条件可包含氯化钠(NaCl)。生理条件还可包含约1mM至约20mM的葡萄糖浓度、蔗糖浓度或其它糖浓度。
肽还可为互补和结构相容的。互补是指肽通过其亲水侧链之间形成的离子对和/或氢键而相互作用的能力；结构相容是指互补的肽维持其肽骨架之间的恒定间距的能力。具有这些性质的肽参与分子间相互作用，从而在二级结构水平形成并稳定为β-折叠，并在四级结构水平形成并稳定为交织的纤丝。
其特征在于上述性质的肽的同源混合物和异源混合物均可形成稳定的宏观的膜、纤丝和水凝胶。自身互补和自身相容的肽可形成处于同源混合物形式的膜、纤丝和水凝胶。彼此互补和/或结构相容的异源肽(包括在同源溶液中不能形成膜、纤丝和水凝胶的这些肽)也可自组装为宏观的膜、纤丝和水凝胶。
膜、纤丝和水凝胶可为非细胞毒性的。本公开的水凝胶可在受试者体内消化和代谢。水凝胶可在30天或更短时间内生物降解。它们具有简单的组成、可渗透、并且易于相对便宜地大量制造。还可在无菌条件下制造和储存膜和纤丝、水凝胶或支架。膜形成的最佳长度可根据氨基酸成分、溶液条件和靶位点处的条件中的至少一种而改变。
自组装或两亲性肽的氨基酸可选自d-氨基酸、l-氨基酸或二者的组合。疏水氨基酸可包括Ala、Val、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr和Gly。亲水氨基酸可为碱性氨基酸(例如Lys、Arg、His、Orn)；酸性氨基酸(例如Glu、Asp)；或者形成氢键的氨基酸(例如Asn、Gln)。酸性氨基酸和碱性氨基酸可在肽中成簇。末端残基的羧基基团和氨基基团可被保护或未被保护。膜或水凝胶可在自身互补或自身相容的肽的同源混合物中形成、或者在彼此互补或彼此结构相容的肽的异源混合物中形成。在本文所述的合适的条件下，符合上述标准的肽可自组装为宏观的膜。
所述肽可包含序列或本质上由序列组成，所述序列选自于由RADA、IEIK、TTTT、ATAT、TVTV、ASAS、SSSS、VVVTTTT及它们的组合所组成的组。其它肽序列也在考虑之内并且在本公开的范围内。在一些实施方式中，所述肽可包含精氨酸、丙氨酸和天冬氨酸的重复序列或本质上由精氨酸、丙氨酸和天冬氨酸的重复序列组成。
本公开的肽可包括具有精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和丙氨酸(Arg-Ala-Asp-Ala(RADA))的重复序列的肽，并且此类肽序列可通过(RADA)p表示，其中，p＝2-50。
其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和赖氨酸(Ile-Glu-Ile-Lys(IEIK))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列通过(IEIK)p表示，其中，p＝2-50。其它的肽序列可通过具有异亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸和赖氨酸(Ile-Glu-Ile-Lys(IEIK))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列通过(IEIK)pI表示，其中，p＝2-50。
其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨酸、天冬氨酸和亮氨酸(Lys-Leu-Asp-Leu(KLDL))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列通过(KLDL)p表示，其中，p＝2-50。其它的肽序列可通过具有赖氨酸、亮氨酸和天冬氨酸(Lys-Leu-Asp(KLD))的重复序列的自组装肽表示，并且此类肽序列通过(KLD)p表示，其中，p＝2-50。作为本发明所述的自组装肽的特定实例，可存在自组装肽RADA16(具有Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala的序列，(RADA)4)、自组装肽IEIK13(具有Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile的序列，(IEIK)3I)、自组装肽IEIK17(具有Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile-Glu-Ile-Lys-Ile的序列，(IEIK)4I)或者自组装肽KLDL12(具有Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu-Lys-Leu-Asp-Leu的序列，(KLDL)3)。
将两亲性序列、长度、互补性和结构相容性的标准施用至肽的异源混合物。例如，可将两种不同的肽用于形成膜：具有Arg和Asp作为亲水残基的肽A，Val-Arg-Val-Arg-Val-Asp-Val-Asp-Val-Arg-Val-Arg-Val-Asp-Val-Asp(VRVRVDVDVRVRVDVD)；以及具有Lys和Asp的肽B，Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Ala-Lys
(ADADAKAKADADAKAK)。肽A和肽B是互补的；肽A上的Arg能够与肽B上的Asp形成离子对，并且肽A上的Asp能够与肽B上的Lys形成离子对。因此，在肽A和肽B的异源混合物中，将可能形成膜，然而有可能是由肽A或肽B同源构成的膜。
膜和水凝胶还可由各自单独不能形成膜的肽的异源混合物(如果其彼此互补且结构相容)形成。例如，预期(Lys-Ala-Lys-Ala)4(KAKA)4和(Glu-Ala-Glu-Ala)4(EAEA)4的混合物、或者(Lys-Ala-Lys-Ala)4(KAKA)4和(Ala-Asp-Ala-Asp)4(ADAD)4的混合物将形成膜，然而由于缺少互补性，这些肽中任一种单独不形成膜。
不完全互补或者结构相容的肽可被认为包含错配，该错配类似于核酸杂交中的错配的碱基对。如果错配对的歧化力(disruptive force)受肽间相互作用的整体稳定性所支配，包含错配的肽可形成膜。功能上，此类肽还可被认为是互补或结构相容的。例如，如果其在各侧被多个完全匹配的对包围，错配的氨基酸对是可容忍的。
本文中公开的肽序列各自可提供包含所列举的氨基酸序列的肽、本质上由所列举的氨基酸序列组成的肽、或者由所列举的氨基酸序列组成的肽。
本公开提供了用于溶液、水凝胶和支架的材料、方法和试剂盒，所述溶液、水凝胶和支架包含本文中所列举的肽、本质上由本文中所列举的肽组成、或者由本文中所列举的肽组成。
对于1重量/体积(w/v)％的水性(水)溶液和2.5w/v％的(RADA)4，可利用作为3-DMatrix Co.,Ltd的产品的PuraMatrixTM肽水凝胶。
一些肽可包含与细胞附着配体RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)相似的序列。通过将经培养的多种原代细胞和转化细胞引入至Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys-Ala-Glu-Ala-Glu-Ala-Lys-Ala-Lys(AEAEAKAKAEAEAKAK(EAK16))、RAD16、RADA16的同源聚合物折叠片层(sheets)以及RAD16和EAK16的异源聚合物，对用于支持体外细胞生长的这些肽的适用性进行测试。由于基于RAD的肽的序列与RGD相似，基于RAD的肽可特别感兴趣。RAD序列是存在于作为细胞外基质蛋白的肌腱蛋白中的高亲和力配体，并被整合素受体所识别。EAK16肽和本文中公开的其它肽衍生自酵母蛋白的zuotin区域。
表1中列出了可在同源或异源混合物中形成膜、水凝胶或支架的肽的列表。
表1：潜在的水凝胶形成肽
不希望受任何特定理论的束缚，据信肽的自组装可归因于肽分子之间通过构成肽的氨基酸的氢键键合和疏水键合。
如本文所使用的，“有效量”或“治疗有效量”是指有效防止或减轻受试者中的生物组织粘连的肽、肽溶液或水凝胶的量。在一些实施方式中，这样的“有效量”或“治疗有效量”可指在单次给予或多次给予(施用或注射)至受试者时，在治疗或治愈、缓和、缓解或改善患有紊乱的受试者(超过了不存在此类治疗时的期望)方面而言有效的肽、肽溶液或水凝胶的量。这可包括肽溶液或水凝胶中的肽的具体浓度或浓度范围，以及另外或作为替代，包括肽溶液或水凝胶的具体体积或体积范围。促进方法可包括提供用于准备有效量和有效浓度中的至少一种的说明书。
本公开的自组装肽(例如RADA16)可以是缺乏独特的生理或生物活性基序或序列的肽序列，因此，可不损害内在细胞功能。生理活性基序可对多种细胞内现象(例如转录)进行控制，并且生理活性基序的存在可通过识别基序的酶使得胞质内或细胞表面蛋白的磷酸化。当肽组织抗粘连剂中存在生理活性基序时，可激活或抑制具有各种功能的蛋白质的转录。本公开的自组装肽可能缺乏这种生理活性基序，并因此不会携带这种风险。
膜形成的最佳长度可随氨基酸组成而变化。本公开的肽所考虑的稳定化因素是互补肽在肽主链之间保持恒定的距离。在本文中将在配对时可保持恒定距离的肽称为在结构上相容的。通过取配对中的各个氨基酸侧链上的无支链原子的数目的总和，可计算各个离子化或氢键键合对的肽间距。例如，赖氨酸和谷氨酸在其侧链上分别具有5个和4个无支链原子。
可根据肽的形式(例如处于肽溶液、水凝胶、或者干燥形式(例如冻干形式))和所使用的给予途径来改变给予(例如施用或注射)的剂量(例如体积或浓度)。可根据受试者的状况，并根据待给予肽溶液、水凝胶或其它形式肽的具体靶区域或位置，选择确切的剂型、给予途径、体积和浓度。可使用或需要比本文所列举的更低或更高的剂量。对任意的具体受试者而言，特定的剂量和治疗方案可取决于多种因素，该因素可包括所使用的特定的一种或多种肽、所治疗区域的维度、获得的水凝胶的期望厚度(该水凝胶可被置于期望的靶区域)以及治疗的时间长度。可能影响特定剂量和治疗方案的其它因素包括年龄、体重、一般的健康状态、性别、给予时间、降解速率、疾病的病程和严重程度、状况或症状以及主治医师的判断。在一些实施方式中，能够以单次剂量给予肽溶液。在其它实施方式中，能够以超过单次的剂量(more than one dose)或者多次剂量给予肽溶液。能够以至少两次的剂量(twodoses)给予肽溶液。
可选择有效量和有效浓度的肽溶液，以至少部分提供或促进抗粘连，例如防止或减轻生物组织粘连。在一些实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种可部分基于靶区域的维度或直径。在其它实施方式中，有效量和有效浓度中的至少一种部分基于靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速。
有效量可包括从约0.1毫升(mL)至约100mL的肽溶液体积。有效量可包括从约0.1mL至约10mL的肽溶液体积。在一些实施方式中，有效量可为约0.5mL。在其它实施方式中，有效量可为约1.0mL。在另一些其它实施方式中，有效量可为约1.5mL。在又一些其它实施方式中，有效量可为约2.0mL。在一些其它实施方式中，有效量可为约3.0mL。
在一些实施方式中，有效量可为每1cm2靶区域约0.1mL至每1cm2约5mL。在一些实施方式中，有效量可为每1cm2靶区域约1mL。这一有效量可与浓度相关使用，例如2.5重量/体积％的本公开的肽溶液。
如本文所述，有效浓度可以是可提供或促进抗粘连，例如防止或减轻生物组织粘连的量。靶位点处或靶位点附近的多种性质可有助于选择或确定有效浓度，所述性质包括如下中的至少一种：靶区域的维度或直径、以及靶区域处或靶区域附近的一种或多种流体的流速。
有效浓度可包括处于约0.1重量/体积(w/v)％至约10w/v％范围内的溶液中的肽浓度。有效浓度可包括处于约0.1w/v％至约3.5w/v％范围内的溶液中的肽浓度。在一些实施方式中，有效浓度可为约1w/v％。在其它实施方式中，有效浓度可为约2.5w/v％。在另一些其它实施方式中，有效浓度可为约3.0w/v％。
在一些实施方式中，具有更高浓度的肽的肽溶液可提供更有效的水凝胶，该水凝胶具有停留在适当位置并提供有效的、或促进抗粘连(例如，防止或减轻生物组织粘连)的能力。出于递送肽溶液的目的，更高浓度的肽溶液可变得过粘而无法有效且选择性地给予溶液。可能的是，如果未选择足够高的浓度，水凝胶可能无法在期望的时间段内在靶区域中生效。
可选择有效浓度以提供溶液，该溶液可利用特定直径或规格的导管或针通过注射或其它方式给予。
在本公开的方法考虑之列的是单次和多次给予治疗有效量的本文中所述的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝和水凝胶。取决于受试者状况的范围、严重程度和性质，能够以固定间隔给予本文中所述的肽。在一些实施方式中，可通过单次给予的方式给予肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。在一些实施方式中，以多次给予的方式给予本文所述的肽、组合物、肽溶液或水凝胶。在一些实施方式中，能够以固定间隔周期性地给予治疗有效量的肽、组合物、肽溶液、膜、纤丝或水凝胶。所选择的固定间隔可基于所给予溶液的初始肽浓度、给予的量和所形成的水凝胶的降解速率中的任意一种或多种。例如，初始给予之后，后续给予可在例如一周后、两周后、四周后、六周后或八周后进行。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度或体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。对于各后续给予而言，预定间隔可相同、或者可以不同。在一些实施方式中，能够以预定间隔长期给予肽、肽溶液或水凝胶，从而在受试者的一生中维持受试者中的至少部分的抗粘连，例如，防止或减轻生物组织粘连。对于各后续给予而言，预定间隔可相同、或者可以不同。这可取决于由先前的给予形成的水凝胶是否部分或全部破裂或降解。后续给予可包括给予具有与初始给予相同的肽浓度和体积的溶液、或者可包括给予具有较小或大的肽浓度和体积的溶液。对肽溶液的合适的后续给予的选择可基于对靶区域和靶区域周围的区域进行的成像、以及对基于受试者状况的需求进行的确定。
肽可为化学合成、或可纯化自天然来源和重组来源。使用化学合成的肽可使肽溶液不具有未识别的组分(例如衍生自另一动物细胞外基质的未识别的组分)。因此，与传统的组织衍生的生物材料相比，该性质可消除感染方面的担心(包括病毒感染的风险)。这可消除感染(包括例如牛海绵状脑病(BSE)感染)方面的担心，使得对于医药用途而言肽是高度安全的。
肽的初始浓度可为所形成的膜、水凝胶或支架的大小和厚度方面的影响因素。一般来说，肽浓度越高，形成膜或水凝胶的程度越高。在较高的初始肽浓度(约10mg/ml)(约1.0w/v％)下形成的水凝胶或支架可能更厚，并因此更强。
膜、水凝胶或支架的形成可非常快(大约为数分钟)。膜或水凝胶的形成可为不可逆的。在一些实施方式中，该形成可为可逆的，而在其它实施方式中，该形成可为不可逆的。可在给予至靶区域时立刻形成水凝胶。水凝胶的形成可在给予的约一至两分钟内发生。在其它实例中，水凝胶的形成可在给予的约三至四分钟内发生。在一些实施方式中，形成水凝胶所花费的时间可至少部分基于所施用的肽溶液的体积、肽溶液的浓度以及施用或注射区域的状况(例如，施用区域的一价金属阳离子的浓度、该区域的pH、该区域处或该区域附近的一种或多种流体的存在)中的一种或多种。该过程可不受小于或等于12的pH以及温度的影响。可在约1℃至99℃的温度下形成膜或水凝胶。
使用本公开的方法和试剂盒，水凝胶可保持在靶区域处的适当位置一段足以提供期望效果的时间。使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可以是对在手术位点处、或者其附近实施了外科手术的区域加以治疗或帮助治愈。例如，使用本公开的方法和试剂盒的期望效果可以是对进行内窥镜手术的区域加以治疗或帮助治愈。
膜或水凝胶能够在期望的区域维持的时间段可为约10分钟。在一些实例中，膜或水凝胶可在期望的区域维持约35分钟。在一些进一步的实例中，膜或水凝胶可在期望的区域维持一天或多天，直至一周或多周。在其它实例中，膜或水凝胶可在期望的区域维持上至30天或更长。膜或水凝胶可在期望的区域无限期地维持。在其它实例中，膜或水凝胶可在期望的区域维持较长的一段时间，直至其自然降解或有意移除。如果水凝胶在一段时间内自然降解，可对相同或不同位点实施水凝胶的后续施用或注射。
在一些实施方式中，可用一种或多种组分制备自组装肽，该组分可提供自组装肽的增强效果，或可提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作用。例如，包含一种或多种生物或生理活性氨基酸序列或基序的另外的肽可作为一种组分与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物(例如药物或其它治疗)。例如，癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予、或者可单独给予。
肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行防止的小分子药物。小分子药物可选自于由如下所组成的组：葡萄糖、蔗糖、纯化蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖(destran)、碘、氯化溶菌酶、二甲基异丙基甘菊蓝、托可维A酸、聚维酮碘、前列地尔阿法环糊精、茴香醇、水杨酸异戊酯，α,α-二甲基苯基乙醇、檀香208(bacdanol)、新洋茉莉醛、磺胺嘧啶银(sulfazin silver)、布拉地新钠、前列地尔阿法环糊精、硫酸庆大霉素、盐酸四环素、夫西地酸钠、莫匹罗星钙水合物和苯甲酸异戊酯。其它的小分子药物可在考虑之列。基于蛋白的药物可作为待给予的组分被包含在内，并可包含促红细胞生成素、组织型纤溶酶原激活剂、合成血红蛋白和胰岛素。
可包含保护肽溶液免于快速或立刻形成水凝胶的组分。这一组分可包括可随时间降解的经包封的递送系统，从而使得肽溶液能够以受控的时间释放入靶区域中，以在期望的预定时间段内形成水凝胶。可使用生物可降解和生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。
在一些实施方式中，可将糖添加至自组装肽溶液，从而在不降低组织抗粘连效果的同时，将溶液的渗透压从低渗改善为等渗，由此使得能够提高生物安全性。在一些实例中，糖可为蔗糖或葡萄糖。
本文中所述的任意组分均可被包含于肽溶液中、或者可独立于肽溶液给予。此外，本文中提供的任何方法和促进方法可由一个或多个当事人实施。
能够以试剂盒提供本公开的肽、肽溶液或水凝胶。还可在试剂盒中提供将溶液给予至受试者的靶区域的说明书。肽溶液可包含自组装肽，该自组装肽以有效量和有效浓度包含至少约7个氨基酸以形成水凝胶，从而至少部分减轻对生物组织的粘连。肽溶液可包含自组装肽，该自组装肽以有效量和有效浓度包含约7个氨基酸至约32个氨基酸以形成水凝胶，从而至少部分减轻对生物组织的粘连。用于给予溶液的说明书可包括以一定的剂量、体积或浓度例如经由本文所述的给予途径给予本文提供的肽、肽溶液或水凝胶的方法；或者可包括给予时间表。肽可为两亲性的，并且肽的至少一部分可在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列。
试剂盒还可包含信息材料。信息材料可以是与本文所述的方法相关的描述性材料、指导性材料、市场营销材料或其它材料。在一个实施方式中，信息材料可包括关于本文公开的肽、肽溶液或水凝胶的制造，肽、组合物、肽溶液或水凝胶的物理性质，浓度，体积，大小，维度，到期日，以及批次或生产地点的信息。
试剂盒还可任选包含使得能够将肽或肽溶液给予至期望区域的装置或材料。例如，试剂盒中可包含注射器、移液器、导管或其它基于针的装置。另外或者作为替代，试剂盒可包含导丝、内窥镜或其它配套设施，以提供肽溶液向靶区域的选择性给予。
试剂盒可另外或作为替代包含其它组分或成分，例如可辅助安置肽溶液、水凝胶或支架的组分。可在试剂盒中提供说明书，以将足够量或体积的肽溶液与蔗糖溶液(可随试剂盒提供或者可不随试剂盒提供)进行组合。可提供说明书，用于对肽溶液进行稀释，以将有效浓度的溶液给予至靶区域。说明书可对用稀释剂或溶剂对肽溶液进行的稀释加以描述。稀释剂或溶剂可为水。可进一步提供说明书，用于确定对于靶区域而言的溶液的有效浓度和溶液的有效量中的至少一种。这可基于本文讨论的多个参数，并可包含靶区域处的病变或伤口的直径。
除肽、肽溶液或水凝胶以外，试剂盒中可包含其它组分或成分，该其它组分或成分处于相同或不同的组合物或者容器中。一种或多种组分可包括能够对自组装肽提供增强的效果或者能够提供另一功能、治疗、疗效或者与受试者中的一种或多种组分的相互作用的组分。例如，包含一种或多种生物或生理活性序列或基序的另外的肽可作为一种组分，与自组装肽共同包含在内。其它组分可包括能够向受试者提供一些益处的生物活性化合物(例如药物或其它治疗)。例如，癌症治疗药物或抗癌药物可与自组装肽共同给予，或者可单独给予。如本文所公开的，肽、肽溶液或水凝胶可包含对受试者进行治疗或者对溶血、炎症和感染进行防止的小分子药物。可用试剂盒提供糖溶液(例如蔗糖溶液)。蔗糖溶液可为20％的蔗糖溶液。
本文公开的其它组分也可包含在试剂盒内。
在一些实施方式中，在例如具有橡胶塞或硅酮塞(例如聚丁二烯塞或聚异戊二烯塞)的密封小瓶中储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在非活性条件下(例如在氮气或另一非活性气体(例如氩)下)储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在无水条件下(例如带有干燥剂)储存试剂盒的组分。在一些实施方式中，在避光容器(例如琥珀色小瓶)中储存试剂盒的组分。
作为试剂盒的一部分或独立于试剂盒，注射器或移液器可预填充本文公开的肽、肽溶液或水凝胶。提供如下方法，该方法指导用户将自组装肽溶液供给至注射器或移液器(使用或不使用其它装置)，并通过注射器或移液器将自组装肽溶液给予至靶区域(使用或不使用其它装置)。其它装置可包括例如带有或不带有导丝的导管。
在本公开的一些实施方式中，自组装肽可被用作装置或器械(例如支架或导管)上的涂层，以阻抑体液渗漏。还可将自组装肽纳入或固定至支撑物(例如纱布或绷带或衬布)，从而可向受试者提供治疗效果或者可被施用于靶区域内。自组装肽还可被浸入海绵使用。
还可将膜用于培养单层细胞。细胞倾向于粘附至非均匀的带电表面。蛋白性质膜的带电残基和构造促进细胞粘附和迁移。向肽膜添加生长因子(例如成纤维细胞生长因子)可进一步改进附着、细胞生长和神经突增生。
尽管肽溶液在酸性pH下可以是液体，但是在将溶液的pH水平调节至中性或生理pH水平时，肽可经历自组织或自组装。溶液可以是水性或非水性的。
以下实施例是说明性的而非限制性的。在阅读本公开后，该技术的许多变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，该技术的范围不应参考实施例进行确定，而应参考所附权利要求及其等同物的全部范围进行确定。
实施例
在兔盲肠-侧壁模型中，对利用根据本发明的自组装肽溶液的抗粘连方法进行评估，其用于对腹腔内粘连形成进行评估，且更具体地，对抗粘连能力进行评估。
在该实施例中使用的自组装肽溶液是(3D Matrix，Inc.)，其是商业化的RADA16肽的2.5％溶液。测试系统是如下的兔：
兔是众多参考文献中用于评价术后粘连减少的合适模型。兔代表最低级的有感知力的物种，其在物理上足够大以容纳侧壁缺损和植入物的尺寸。动物数量代表产生可解释结果的最小数量。饲养、居住和环境条件符合基于“实验动物护理和使用指南”的NAMSA标准操作程序。对于术后粘连形成，没有可以模拟兔模型的复杂性的可用的计算机模拟模型或经验证的体外试验。
方法。手术前程序：在第一手术日之前2天内，将动物称重并按重量随机分配至如表2所示的治疗组。
表2：盲肠-侧壁模型动物分配
*手术对照组有擦伤程序，但未施用任何测试物。
在手术当天，对每只动物皮下注射0.05mg/kg镇痛剂丁丙诺啡，并将芬太尼贴剂(镇痛剂；25μg/hr)施用于耳部。每只动物肌内注射复合盐酸氯胺酮和甲苯噻嗪(34mg/kg+5mg/kg)全身麻醉剂，剂量为0.6mL/kg。将兽用眼用软膏施用于动物的双眼以保护角膜免于干燥。每只动物以5.0mg/kg肌内接受预防剂量的恩诺沙星(抗生素)。将每只动物在腹部修剪至无毛。用杀菌肥皂擦洗腹部并用70％异丙醇擦拭。手术位点涂有如聚维酮碘的抗菌剂，并将动物遮盖。将每只动物置于异氟烷吸入麻醉剂上以进行持续的全身麻醉。在程序期间对每只动物的生命体征(温度、心率、SPO2)进行监测。
手术程序。从剑突尾侧约6cm处开始，沿腹部腹腔的中线制造约12cm长的皮肤切口。沿腹白线切入而打开腹壁。通过用无菌干纱布海绵擦拭整个浆膜表面使整个盲肠外露并将其擦伤，直到出现点状出血。如果盲肠壁的完整性受到损害，则将动物进行安乐死并将其更换。将盲肠复位到腹部中。在腹侧壁上对腹膜进行约2×4.5cm的双侧缺损测量。在中线切口外侧约4cm、剑突尾侧约7cm-9cm处制造缺损。使用锐性解剖法切除约2×4.5cm的腹膜窗口，并用手术刀片刮擦该区域来破坏肌肉以产生出血。如果注意到不太理想的出血，通过切开穿过缺损区域的小血管将引起额外的出血。拍摄侧壁缺损位点的代表性照片。对于测试动物，将测试物施用至腹膜壁以覆盖并涂覆侧壁缺损位点。对于阴性对照组，保持不对缺损位点进行治疗。使侧壁和盲肠恢复正常放置，并使用适当的可吸收缝合线以简单的连续缝合模式来闭合腹壁。使用相同的缝合线类型用简单的连续缝合模式来闭合皮下组织。用4-0不可吸收的缝合线、不锈钢伤口夹或这些材料的组合来闭合皮肤。手术的当天是第0天。
术后观察。将动物移至恢复区域并置于热源上。监测动物从麻醉剂中恢复。一旦达到胸式卧，给每只动物装上伊丽莎白项圈(Elizabethan collar)并使返回其笼子。在初始剂量后约6小时给予丁丙诺啡(SQ，0.05mg/kg)。在手术当天结束时给予恩诺沙星(IM，5.0mg/kg)，然后在手术后的前2天每天给予恩诺沙星(IM，5.0mg/kg)两次。
在手术后14(±1)天，对动物进行称重并通过静脉内注射基于戊巴比妥钠的安乐死溶液实施安乐死。打开腹膜腔，由兽医人员对内脏进行检查。为了保持分级的一致性，所有评价由同一位兽医进行。拍摄每只动物的缺损位点。检查各个位点的粘连形成。根据表3和表4中所示的标准对粘连的程度和强度进行分级：
表3：粘连程度评分
分数 描述
0 0％
1 1-25％
2 26-50％
3 51-75％
4 76-100％
表4：粘连强度评分
分数 描述
0 无粘连存在
1 易碎
2 不成熟，易于破坏
3 成熟，难以破坏
对粘连中涉及的组织或器官和粘连的大致位置进行记录。对腹部切口的粘连以及腹腔内存在的任何其它粘连进行记录和描述，但未对它们进行评分。
评分后，将伤口和盲肠切除并置于10％中性缓冲福尔马林(NBF)中。用动物编号、伤口识别、终止日对组织进行标记。除非实验负责人指出，否则不进行微观评价。
评价和统计分析。对粘连程度和强度的平均分数以及粘连的发生率进行计算。在盲肠-侧壁模型中，对每只动物的总粘连分数(各个缺损的程度+强度)进行计算。对粘连程度、粘连强度和总粘连评分的分数进行统计学比较。对各个参数的平均值和标准偏差进行计算。使用经过验证的统计程序完成描述性统计和组比较数据。在筛选数据的正态性和等方差后，进行适当的参数化或非参数化检验。具有等方差的正态分布数据被认为是参数化的，并且使用非配对t检验进行比较。如果数据是非参数化的，则进行不等方差的双样本t检验(Welch检验)。引起概率(p)值小于0.05的计算被认为是统计学上显著的并且进行了适当的事后检验。对于体重，对各个治疗组的平均值和标准偏差进行计算。
结论。结果呈现于下表5A和表5B中。在盲肠-侧壁模型中，在手术对照中，9/10的位点(共5只动物)形成粘连(参见表5A)，而经自组装肽溶液治疗的仅4/16的位点(共8只动物)形成粘连(参见表5B)。初步统计计算显示了对照和PuraStat治疗的动物之间的显著差异(p值＝.00126；p<.05时结果是显著的)。总之，自组装肽溶液在兔盲肠侧壁模型中显示出抗粘连性质。

Claims (40)

1.一种用于减轻对生物组织的粘连的方法，所述方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至所述生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了对所述生物组织的粘连。
2.一种用于减轻生物组织之间的粘连的方法，所述方法包括将有效量的自组装肽溶液给予至手术位点处的生物组织，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了另一生物组织对所述手术位点处的生物组织的粘连。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述生物组织包括心外膜。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述生物组织包括经受消融、优选室性心动过速消融的心外膜。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述自组装肽包含在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列的约12个氨基酸至约16个氨基酸。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述自组装肽包含选自如下的序列：RADA、IEIK、TTTT、ATAT、TVTV、ASAS、SSSS、VVVTTTT以及它们的组合。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述自组装肽包含选自(RADA)4、(IEIK)3I和(KLDL)3的序列。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述自组装肽为所述溶液的约0.1w/v％至约10w/v％，或者为所述溶液的约0.1w/v％至约3.5w/v％。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述自组装肽为所述溶液的约1w/v％、约2.5w/v％或约3w/v％。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述有效量为每1cm2靶区域约0.1mL至每1cm2靶区域约5mL。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述有效量为每1cm2靶区域约1mL。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，在将所述自组装肽溶液给予至靶区域之前形成所述水凝胶。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，在将所述自组装肽溶液给予至靶区域之后形成所述水凝胶。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，所述溶液还包含生物活性剂。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，所述溶液基本上不含细胞和/或药物。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，体内给予所述自组装肽溶液。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，所述生物组织是人组织。
18.有效量的自组装肽溶液用于减轻对生物组织的粘连的用途，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了对所述生物组织的粘连。
19.有效量的自组装肽溶液用于减轻对生物组织的粘连的用途，其中，所述自组装肽的长度为约7个氨基酸至32个氨基酸，并且所述自组装肽溶液在生理条件下形成水凝胶，并且其中，所述水凝胶减轻了另一生物组织对手术位点处的生物组织的粘连。
20.根据权利要求16或17所述的用途，其中，所述生物组织包括心外膜。
21.根据权利要求16或17所述的用途，其中，所述生物组织包括经受消融、优选室性心动过速消融的心外膜。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的用途，其中，所述自组装肽包含在疏水氨基酸和亲水氨基酸之间交替排列的约12个氨基酸至约16个氨基酸。
23.根据权利要求16-21中任一项所述的用途，其中，所述自组装肽包含选自如下的序列：RADA、IEIK、TTTT、ATAT、TVTV、ASAS、SSSS、VVVTTTT以及它们的组合。
24.根据权利要求16-21中任一项所述的用途，其中，所述自组装肽包含选自(RADA)4、(IEIK)3I和(KLDL)3的序列。
25.根据权利要求16-24中任一项所述的用途，其中，所述自组装肽为所述溶液的约0.1w/v％至约10w/v％，或为所述溶液的约0.1w/v％至约3.5w/v％。
26.根据权利要求16-24中任一项所述的用途，其中，所述自组装肽为所述溶液的约1w/v％、约2.5w/v％或约3w/v％。
27.根据权利要求16-26中任一项所述的用途，其中，所述有效量为每1cm2靶区域约0.1mL至每1cm2靶区域约5mL。
28.根据权利要求16-26中任一项所述的用途，其中，所述有效量为每1cm2靶区域约1mL。
29.根据权利要求16-28中任一项所述的用途，其中，在将所述自组装肽溶液给予至靶区域之前形成所述水凝胶。
30.根据权利要求16-28中任一项所述的用途，其中，在将所述自组装肽溶液给予至靶区域之后形成所述水凝胶。
31.根据权利要求16-30中任一项所述的用途，其中，所述溶液还包含生物活性剂。
32.根据权利要求16-30中任一项所述的用途，其中，所述溶液基本上不含细胞和/或药物。
33.根据权利要求16-32中任一项所述的用途，其中，体内给予所述自组装肽溶液。
34.根据权利要求16-32中任一项所述的用途，其中，所述生物组织为人组织。
35.根据权利要求1、2、5-17中任一项所述的方法或根据权利要求18、19、22-34中任一项所述的用途，其中，所述水凝胶治疗、防止和/或减轻腹腔内的粘连形成。
36.根据权利要求1、2、5-17中任一项所述的方法或根据权利要求18、19、22-34中任一项所述的用途，其中，所述生物组织包括：腹膜内；盲肠；肠，优选大肠；和/或结肠。
37.根据权利要求1、2、5-17中任一项所述的方法或根据权利要求18、19、22-34中任一项所述的用途，其中，所述水凝胶治疗、防止和/或减轻骨盆粘连形成。
38.根据权利要求1、2、5-17中任一项所述的方法或根据权利要求18、19、22-34中任一项所述的用途，其中，所述水凝胶治疗、防止和/或减轻产科或妇科手术中的粘连形成。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述产科或妇科手术包括剖腹产、腹式子宫切除术，优选子宫肌瘤切除术、卵巢囊肿切除术或用于侵袭性妇科恶性肿瘤的手术。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的方法，其中，治疗、防止和/或减轻粘连形成对小肠梗阻、不育、慢性疼痛和性交困难进行治疗、防止和/或减轻。
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