JP7442196B2 - イオン性自己組織化ペプチド - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月3日に出願された米国仮出願第62/693877号の利益を主張する。前記の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2019年7月1日に作成された前記ASCIIコピーは、46406-0029WO1 SEQ.txtという名前で、サイズは24576バイトである。
本開示は、一般に、自己組織化ペプチド、自己組織化ペプチドを含む医薬組成物、およびこれらを使用する方法に関する。
自己組織化ペプチドは、組織工学および再生医療のための足場、薬物送達、三次元組織培養、ならびに止血を含むさまざまな目的のために開発されてきた。このような自己組織化ペプチドの例としては、(1)交互の正および負電荷と疎水性残基(例えば、RADA16(配列番号91)、IEIK13(配列番号92)およびKLDL12(配列番号93))、(2)交互の非イオン性極性残基および疎水性残基の配列、ならびに(3)繰り返しの非イオン性極性残基を有するβシートペプチドが挙げられる。しかしながら、このような自己組織化ペプチドには実用上の制限がある。例えば、交互の正および負電荷と疎水性残基を有するこれらの自己組織化ペプチド(例えば、RADA16(配列番号91))を含む医薬組成物は、ペプチドを可溶化するために酸性pHで製剤化されなければならず、これは対象への投与時に細胞および/または組織損傷を引き起こすおそれがある。したがって、治療用途に使用できる改善された自己組織化ペプチドが依然として必要とされている。
本開示は、少なくとも部分的には、イオン性極性アミノ酸、疎水性アミノ酸および非イオン性極性アミノ酸の特定の組み合わせを有するイオン性自己組織化ペプチドの開発に基づく。以前記載された自己組織化ペプチドは、典型的には、中性pHで正味負電荷および正味正電荷を有する等量のアミノ酸残基を含む。これらのペプチドは、ペプチドが溶液のままであるように、およびペプチドを含む組成物が流動性で注射可能となるように、ペプチドを帯電させるために酸性または塩基性pHで製剤化される。中性pHで製剤化した場合、ペプチドの相分離および沈殿が観察された。例えば、RADA16(配列番号91)は、中性pHで4つの正電荷および4つの負電荷を有する。図20Aに示されるように、pH7.5で製剤化されると、RADA16(配列番号91)は沈殿する。
送達デバイスを対象の肺胞内嚢胞の標的領域に導入するステップと;
送達デバイスの端部を肺胞内嚢胞の処置が望まれる標的領域に配置するステップと;
送達デバイスを通して、有効量および有効濃度の本明細書に記載される自己組織化ペプチドまたは医薬組成物を標的領域に投与して、標的領域の生理学的条件下で障壁を形成して、肺胞内嚢胞を処置するステップと;
標的領域から送達デバイスを除去するステップと;
溶液の投与前または投与後に肺胞内嚢胞を崩壊させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。
送達デバイスを対象の骨に導入するステップと;
送達デバイスの端部を骨成長の促進が望まれる骨の間隙の近位に配置するステップと;
送達デバイスを通して、生理学的条件下でヒドロゲル足場を形成するのに十分な濃度で、本明細書に記載される自己組織化ペプチドまたは医薬組成物を投与するステップと;
送達デバイスを除去するステップと
を含む方法が本明細書で提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下に示されるアミノ酸配列:
[(X)i(Y)j(Z)k(Y)l]m(X)n 式I、
[(Y)i(X)j(Y)k(Z)l]m(Y)n 式II、
[(Z)i(Y)j(X)k(Y)l]m(Z)n 式III、または
[(Y)i(Z)j(Y)k(X)l]m(Y)n 式IV
(式中、各(X)は独立にイオン性極性アミノ酸であり、各(Y)は独立に疎水性アミノ酸であり、各(Z)は独立に非イオン性極性アミノ酸であり、各i、j、kおよびlは独立に整数≧1であり、mは整数≧2であり、n=0または整数≧1である)
を含む自己組織化ペプチドを含む医薬組成物。
(項目2)
前記自己組織化ペプチドが、式Iに示されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
前記自己組織化ペプチドが、式IIに示されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目4)
前記自己組織化ペプチドが、式IIIに示されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記自己組織化ペプチドが、式IVに示されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載の医薬組成物。
(項目6)
各(X)が、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンからなる群から選択される塩基性アミノ酸である、項目1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目7)
各(X)が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択される酸性アミノ酸である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目8)
各(Y)が、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびグリシンからなる群から選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目9)
各(Z)が、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、グルタミン、アスパラギンおよびメチオニンからなる群からなる群から選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目10)
i、j、kおよびlの各々が1である、項目1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目11)
mが整数2、3または4である、項目1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記自己組織化ペプチドが、配列番号1~20および94~96に示されるアミノ酸配列を含む、項目1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記自己組織化ペプチドが、
アセチル、ホルミル、ピログルタミル(pGlu)、ビオチン、ポリエチレングリコール(PEG)、尿素、アルキルアミン、カルバメート、スルホンアミド、ダンシル、2,4-ジニトロフェニル、フルオレセイン、7-メトキシクマリン酢酸、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、パルミチン酸、スクシニル、クロロアセチル、マレイミド、ベンジルオキシカルボニル、ブロモアセチル、ニトリロトリアセチル、tertブトキシカルボニル、4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸、アリルオキシカルボニル、酪酸、脂肪酸、およびトリチルからなる群から選択されるN末端官能基、および
アミン、アミド、N-アルキルアミド、アルデヒド、エステル、アルコール、パラ-ニトロアニリド(pNA)、7-アミノ-4-メチルクマリン(Amc)、ヒドラジド、ヒドロキサム酸、クロロメチルケトン、p-ニトロアニリン、パラ-ニトロフェノール、ヒドロキシスクシンイミドエステル、フルオロメチルケトン、システアミド、9-フルオレンメチル(Fm)エステル、アリルエステル、2,4-ジメトキシベンジルエステル、2-フェニルイソプロピルエステル、p-ニトロベンジルエステル、および2-クロロトリチルエステルからなる群から選択されるC末端官能基
の一方または両方を含む、項目1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目14)
前記自己組織化ペプチドが、配列番号21~40および97~99に示されるアミノ酸配列を含む、項目1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目15)
前記自己組織化ペプチドが、前記自己組織化ペプチドのN末端もしくはC末端、またはその両方に少なくとも1つの生物学的に活性なペプチドモチーフをさらに含む、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記少なくとも1つの生物学的に活性なペプチドモチーフが、ラミニン-1、コラーゲンIV、フィブロネクチン、エラスチン、骨髄ホーミングペプチド1、骨髄ホーミングペプチド2、またはミエロペプチドに由来する、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
前記自己組織化ペプチドが、配列番号71~90に示されるアミノ酸配列を含む、項目15または16に記載の医薬組成物。
(項目18)
NaCl、KCl、MgCl 2 、CaCl 2 、NH 4 Cl、Na 2 HPO 4 、KH 2 PO 4 およびCaSO 4 からなる群から選択される1またはそれを超える塩;または
デキストロース、マンニトール、グリセリン、スクロースおよびトレハロースからなる群から選択される1またはそれを超える糖
を含む等張化剤をさらに含む、項目1から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記等張化剤が1またはそれを超える塩を含み、約0.01M~約0.3Mまたは約0.15Mの濃度で存在する、項目18に記載の医薬組成物。
(項目20)
前記等張化剤が1またはそれを超える糖を含み、約0.1~10%(w/v)または約10%(w/v)の濃度で存在する、項目18に記載の医薬組成物。
(項目21)
約6~約8のpHを有する、項目1から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記自己組織化ペプチドの正味電荷が、+1を超えるもしくは+1に等しいまたは-1未満もしくは-1に等しい、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記自己組織化ペプチドの濃度が約0.01%(w/v)~約10%(w/v)、約0.1%(w/v)~約5%(w/v)、約0.5%(w/v)~約1.5%(w/v)、または約1%(w/v)である、項目1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目24)
単離された細胞をさらに含む、項目1から23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記単離された細胞が、免疫細胞、幹細胞、軟骨細胞前駆細胞、膵臓前駆細胞、筋芽細胞、線維芽細胞、ケラチノサイト、神経細胞、グリア細胞、星状細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、血管内皮細胞、内皮前駆細胞、間葉系細胞、神経幹細胞、免疫細胞(例えば、B細胞およびT細胞)、平滑筋前駆細胞、心筋細胞、胎児皮膚線維芽細胞、表皮ケラチノサイト、筋芽細胞、および毛細血管内皮細胞からなる群から選択される哺乳動物細胞である、項目24に記載の医薬組成物。
(項目26)
生物活性剤をさらに含む、項目1から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記生物活性剤が、ホルモン、成長因子、インスリン、酵素、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、抗生物質、抗体および抗炎症剤からなる群から選択される、項目26に記載の医薬組成物。
(項目28)
水溶液である、項目1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目29)
ヒドロゲルである、項目1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目30)
前記ヒドロゲルが少なくとも約10パスカル(Pa)の貯蔵弾性率を含む、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む製造物品であって、注射器、バイアル、自動注入装置、チューブまたはカテーテルである物品。
(項目32)
組織修復または再生の促進を必要とする対象の組織修復または再生を促進する方法であって、有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象の組織に投与し、それによって、前記組織の組織修復または再生を促進するステップを含む方法。
(項目33)
前記組織が、皮膚、骨、軟骨、神経、靭帯、腱、血管組織、眼、筋肉または心臓組織である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記対象が、組織修復もしくは再生の必要性をもたらす先天性疾患もしくは障害を有する;または前記対象が、組織修復もしくは再生の必要性をもたらす損傷を患っており、前記損傷が外科手術、外傷、脳卒中、腫瘍、または疾患もしくは障害の結果である、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
創傷治癒の促進を必要とする対象の創傷治癒を促進する方法であって、有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象の創傷に投与し、それによって、創傷治癒および/または抗菌活性を促進するステップを含み、前記創傷が擦過傷、火傷、ひび、挫滅、切り傷、潰瘍、裂傷、切開または引っかき傷を含む、方法。
(項目36)
対象内の部位での出血を低減する方法であって、有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記部位に投与するステップを含み、前記医薬組成物が物理的障壁を作り出し、それによって、前記対象内の前記部位での出血を低減する、方法。
(項目37)
対象の胃腸管の部位から病変を切除する方法であって、
前記病変を持ち上げるのに十分な量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記病変の下の粘膜下層に投与するステップと;
前記対象の前記胃腸管の前記部位から前記病変を切除するステップと
を含む方法。
(項目38)
前記病変がポリープ、潰瘍または腫瘍を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記病変が、口、喉、食道、胃、小腸、大腸、結腸および直腸からなる群から選択される前記胃腸管の領域に存在する、項目37または38に記載の方法。
(項目40)
細胞を培養する方法であって、前記細胞を項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
(項目41)
対象の肺胞内嚢胞を処置する方法であって、
送達デバイスを前記対象の前記肺胞内嚢胞の標的領域に導入するステップと;
前記送達デバイスの端部を前記肺胞内嚢胞の処置が望まれる前記標的領域に配置するステップと;
前記送達デバイスを通して、有効量および有効濃度の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記標的領域に投与して、前記標的領域の生理学的条件下で障壁を形成して、前記肺胞内嚢胞を処置するステップと;
前記標的領域から前記送達デバイスを除去するステップと;
前記溶液の投与前または投与後に前記肺胞内嚢胞を崩壊させるステップと
を含む方法。
(項目42)
生体組織への接着を軽減する方法であって、有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記生体組織に投与して、それによって、前記生体組織への接着を軽減するステップを含む方法。
(項目43)
対象の骨間隙を充填する方法であって、
送達デバイスを対象の骨に導入するステップと;
前記送達デバイスの端部を骨成長の促進が望まれる前記骨の間隙の近位に配置するステップと;
前記送達デバイスを通して、生理学的条件下でヒドロゲル足場を形成するのに十分な濃度で、項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップと;
前記送達デバイスを除去するステップと
を含む方法。
(項目44)
対象のドライアイを処置する方法であって、有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象の眼に投与するステップを含む方法。
(項目45)
以下に示されるアミノ酸配列:
[(X)i(Y)j(Z)k(Y)l]m(X)n 式I、
[(Y)i(X)j(Y)k(Z)l]m(Y)n 式II、
[(Z)i(Y)j(X)k(Y)l]m(Z)n 式III、または
[(Y)i(Z)j(Y)k(X)l]m(Y)n 式IV
(式中、各(X)は独立にイオン性極性アミノ酸であり、各(Y)は独立に疎水性アミノ酸であり、各(Z)は独立に非イオン性極性アミノ酸であり、各i、j、kおよびlは独立に整数≧1であり、mは整数≧2であり、n=0または整数≧1である)
を含む自己組織化ペプチド。
定義
本明細書で別段の定義がない限り、本開示で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学およびタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、およびその技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されているものである。
医薬組成物および自己組織化ペプチド
[(X)i(Y)j(Z)k(Y)l]m(X)n(式I)、
[(Y)i(X)j(Y)k(Z)l]m(Y)n(式II)、
[(Z)i(Y)j(X)k(Y)l]m(Z)n(式III)、または
[(Y)i(Z)j(Y)k(X)l]m(Y)n(式IV)
(式中、各(X)は独立にイオン性極性アミノ酸であり、各(Y)は独立に疎水性アミノ酸であり、各(Z)は独立に非イオン性極性アミノ酸であり、各i、j、kおよびlは独立に整数≧1であり、mは整数≧2であり、n=0または整数≧1である)
を含む、またはからなる。一部の実施形態では、各i、j、kおよびlが独立に整数1である。一部の実施形態では、各i、j、kおよびlが独立に整数2である。一部の実施形態では、各i、j、kおよびlが独立に整数3である。一部の実施形態では、nが0である。一部の実施形態では、nが整数≧1(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12またはそれを超える)である。一部の実施形態では、mが整数1である。一部の実施形態では、mが整数≧2(例えば、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12またはそれを超える)である。一部の実施形態では、mが整数2、3または4である。一部の実施形態では、各(X)が同じアミノ酸である、各(Y)が同じアミノ酸である、および/または各(Z)が同じタイプのアミノ酸残基である。
表1.例示的な自己組織化ペプチド
表2.N末端アセチル基およびC末端アミン基を含む例示的な自己組織化ペプチド
本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、細胞培養用途および臨床用途を含む、さまざまなインビトロおよびインビボ用途で使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が、細胞(例えば、単離されたヒト細胞)の培養で使用され得る。例えば、本明細書に記載される自己組織化ペプチドを含むヒドロゲルは、細胞培養のための基質となり得る。上記のように、本明細書に記載される自己組織化ペプチドによって形成されるヒドロゲルは、細胞の時空間基質を提供する1つの構造または高次構造(例えば、ナノファイバーおよび三次元メッシュ)を含み得る。有利なことに、ヒドロゲルは生理学的pHで製剤化することができるので、細胞の成長および増殖のための適切な環境を提供し得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が、さまざまな臨床用途で使用され得る。したがって、有効量の本明細書に記載される医薬組成物を対象中または上の特定の部位に投与することによって対象を処置するさまざまな方法が本明細書で提供される。上記のように、本明細書に記載される医薬組成物の特定の利点は、これらが生理学的pH(例えば、約pH6~約pH8)で製剤化され得、したがって、酸性または塩基性pHで製剤化された自己組織化ペプチドの医薬組成物と比較して、対象との接触時の痛みの低減および組織損傷の低減をもたらし得ることである。
本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、対象の胃腸管閉塞を予防するために使用され得る。自己組織化ペプチドを含む医薬組成物を使用して胃腸管閉塞を予防する方法は当技術分野で知られており、本明細書に記載される医薬組成物および自己組織化ペプチドを送達するために適合させることができる(例えば、その内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第9724448号明細書を参照)。例えば、内視鏡的粘膜切除術(EMR)および内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)は、胃腸管のポリープ、潰瘍および癌性腫瘍などの病変を切除するための主要な外科的選択肢である(例えば、Wallace(2017)Gastroenterol.Hepatol.(NY)13(6):371-4参照)。EMRおよびESDは低侵襲処置であるが、治癒過程での瘢痕収縮/萎縮によって胃腸管の閉塞が引き起こされ得る。胃腸閉塞の一形態は、狭窄、胃腸管などの管状器官または構造の狭窄化であり得、これは胃腸管の部分的または完全な閉塞につながり得る。対象の胃腸管(例えば、口、喉、食道、胃、小腸、大腸、結腸または直腸のうちの1またはそれを超える)の狭窄を予防する方法が提供される。一部の実施形態では、有効量の本明細書に記載される医薬組成物(例えば、水溶液)が、医療デバイス(例えば、注射器、ピペット、チューブ、注射器カテーテル、カテーテルまたは内視鏡)を使用して、対象の胃腸管の部位に投与される。一部の実施形態では、水溶液が、投与部位でヒドロゲルを形成し、それによって、投与部位での狭窄の予防を可能にする。一部の実施形態では、自己組織化ペプチドが、粘膜上皮形成を促進して、術後の瘢痕形成を予防または低減し得、これが胃腸閉塞または狭窄の予防または低減に寄与し得る。一部の実施形態では、ヒドロゲルが、ヒドロゲルの投与部位の治癒を促進する細胞の浸潤のための足場を提供する。
本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、対象の組織の修復または再生を促進または増強するために使用され得る。自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、それだけに限らないが、皮膚、骨、軟骨、神経組織、靭帯、腱、血管組織および筋肉(例えば、心臓組織)を含む別個のタイプの組織を促進または増強し得る。一部の実施形態では、対象が、組織修復または再生の必要性をもたらす先天性疾患または症状を有する。一部の実施形態では、対象が、組織再生の必要性をもたらす損傷を経験した。損傷は、外科手術、外傷、脳卒中、腫瘍、疾患または障害(例えば、神経変性疾患または障害)の結果として発生し得る。本明細書に記載される方法および組成物は、(例えば、損傷前の組織の構造的および/または機能的状態に)組織の構造的および/または機能的完全性を回復し得る。自己組織化ペプチドを含むヒドロゲルを使用して組織再生を促進する方法は当技術分野で知られており、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよびヒドロゲルで使用するために適合させることができる(例えば、その各々の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第7846891号明細書ならびに米国特許出願公開第2016/0362451号明細書および同第2017/0128172号明細書を参照)。
本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、促進または処置を必要とする対象の、創傷治癒もしくは皮膚再建を促進する、または創傷(例えば、火傷)を処置するために使用され得る。例えば、本明細書に記載される医薬組成物は、創傷に直接施用され得る、または創傷の治癒を促進する、皮膚再建を促進する、もしくは創傷を処置するためにガーゼもしくはシートで使用するために適合させることができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、外科的介入(例えば、腫瘍の除去)によって作成された生検部位または創傷部位に注射され得る。本明細書に記載される医薬組成物はまた、皮膚病変および糖尿病性潰瘍などの慢性創傷の治癒を促進するために使用され得る。創傷治癒または皮膚再建を促進する方法、および自己組織化ペプチドを使用して創傷を処置する方法は当技術分野で知られており、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物で使用するために適合させることができる(例えば、その各々の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許出願公開第2011/0002880号明細書、および国際公開第2017/210416号パンフレットを参照)。
本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、対象の止血を促進するために使用され得る。本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物は、(例えば、外科手術中または外傷性損傷後の)対象の身体の血管(例えば、動脈、静脈、大動脈)および器官からの失血を停止または制御するために使用され得る。対象の止血を促進する方法は当技術分野で知られており、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物で使用するために適合させられ得る(例えば、その内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、国際公開第2017/210421号パンフレットを参照)。
一態様では、本開示は、(i)本明細書に記載される自己組織化ペプチドまたは医薬組成物を含む自己組織化ペプチドと(ii)1またはそれを超えるペイロード剤(例えば、治療剤)を含む組み合わせ組成物であって、約0.1~約100Pa(例えば、5ラジアン/秒の周波数および0.1Paの振動応力で)の貯蔵弾性率を有する、および/または室温で約0.5Pa~約50000Paの範囲の粘度を有する組み合わせ組成物を提供する。一部の実施形態では、組み合わせ組成物の1またはそれを超えるペイロード剤(例えば、治療剤)が、組み合わせ組成物内に実質的に均一に分布している。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が気漏閉塞に使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が肺胞内嚢胞を処置するために使用され得る。実施形態では、対象の肺胞内嚢胞および/または気漏を処置する方法が提供される。この方法は、送達デバイスを対象の肺胞内嚢胞の標的領域に導入するステップを含み得る。この方法はまた、送達デバイスの端部を肺胞内嚢胞の処置が望まれる標的領域に配置するステップを含み得る。この方法はまた、送達デバイスを通して、有効量および有効濃度のここに記載される自己組織化ペプチドまたは医薬組成物を含む溶液を標的領域に投与して、標的領域の生理学的条件下で障壁を形成して、肺胞内嚢胞を処置するステップを含み得る。この方法はまた、標的領域から送達デバイスを除去するステップを含み得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が、生体組織接着を予防または軽減するために使用され得る。さまざまな実施形態では、本発明は、生体組織への接着を軽減する方法であって、有効量の本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物を生体組織に投与するステップを含み、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が、生体組織への接着を軽減する、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が、2D細胞培養および/または3D細胞培養に使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が骨間隙を充填するために使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物がドライアイを処置するために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が人工涙液に使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が関節軟骨を修復するために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が注射可能な組成物として使用され得る。理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物を含む注射可能なヒドロゲルは、その治療有効性を増強し、その投与の容易さを改善することができる。軟骨再生のための理想的な注射可能な足場は、典型的には、以下の基準を満たすべきである:(i)生理学的条件下での投与の容易さ、(ii)保証された注射可能性(化学的または物理的架橋を介した注射時のゲル化)、(iii)優れた生体適合性および潜在的な生分解性、(iv)軟骨ECM機能を模倣し、細胞の軟骨形成能を促進する能力、(v)関節内の欠陥部位を容易に充填し、容易に移動するのではなく、周囲の天然の軟骨組織と一体化する能力、および(vi)局所薬物送達に関連する場合、徐放プロファイル。
一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が皮膚充填剤として使用され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物が注射可能な組成物として使用され得る。理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載される自己組織化ペプチドおよび医薬組成物を含む注射可能なヒドロゲルは、その治療有効性を増強し、その投与の容易さを改善することができる。軟骨再生のための理想的な注射可能な足場は、典型的には、以下の基準を満たすべきである:(i)生理学的条件下での投与の容易さ、(ii)保証された注射可能性(化学的または物理的架橋を介した注射時のゲル化)、(iii)優れた生体適合性および潜在的な生分解性、(iv)軟骨ECM機能を模倣し、細胞の軟骨形成能を促進する能力、(v)関節内の欠陥部位を容易に充填し、容易に移動するのではなく、周囲の天然の軟骨組織と一体化する能力、および(vi)局所薬物送達に関連する場合、徐放プロファイル。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される医薬組成物および/または自己組織化ペプチドを含むキットならびに製造物品を提供する。キットは、中の構成要素の適切な調製および/または使用に関する指示を含み得る。キットは、本明細書に記載されるように、医薬組成物または自己組織化ペプチドを調製するおよび/または対象(例えば、ヒト対象)に送達するための有用なツールをさらに含み得る。
1.以下に示されるアミノ酸配列:
[(X)i(Y)j(Z)k(Y)l]m(X)n 式I、
[(Y)i(X)j(Y)k(Z)l]m(Y)n 式II、
[(Z)i(Y)j(X)k(Y)l]m(Z)n 式III、または
[(Y)i(Z)j(Y)k(X)l]m(Y)n 式IV
(式中、各(X)は独立にイオン性極性アミノ酸であり、各(Y)は独立に疎水性アミノ酸であり、各(Z)は独立に非イオン性極性アミノ酸であり、各i、j、kおよびlは独立に整数≧1であり、mは整数≧2であり、n=0または整数≧1である)
を含む自己組織化ペプチドを含む医薬組成物。
a.パラグラフ1から45のいずれか1つに記載の医薬組成物を前記病変の下の粘膜下層と接触させ、そうすることで前記病変を持ち上げるステップと;
b.前記対象の前記胃腸管の前記部位から前記病変を切除するステップと
を含む方法。
以下の材料および方法を利用して、以下の実施例に記載される実験を行った。
本明細書の実施例で利用される全てのペプチドは、自動ペプチド合成装置を使用する従来の固体ペプチド合成によって合成した。
水溶液(200μL)として製剤化されたペプチドを、レオメーターのプレート(DHR-1、TA Instruments、500μmの測定形状の20mmのプレート)の間に配置し、粘度を0.001秒-1~100秒-1の剪断速度で測定した。チキソトロピー測定
水溶液として製剤化されたペプチドを、レオメーターのプレート(DHR-1、TA Instruments、500μmまたは40mm円錐の測定形状の20mmのプレート、および2.0°の円錐角の測定形状のプレート)の間に配置し、周波数応力掃引試験を、0.1Hz~10Hzの周波数と0.1%のひずみで実施した;測定を37℃で2分間の緩和時間後に実施した。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に曝露した後に周波数掃引試験を行うために、10mLのDMEMを、プレートを囲むチャンバーに添加し、プレート内の試料をDMEMに浸し、20分後に周波数試験を記載されるように実施した。
インビボのブタ動物モデルを使用して、参照により本明細書に組み込まれる、Uraokaら(2009)Drug Des.Devel.Ther.2:131-8に記載されるように、内視鏡的粘膜および粘膜下層剥離術を実施した。手短に言えば、2mLの選択したペプチド製剤をブタの胃の筋肉と粘膜下層との間に注射し、エレクトロナイフ(electro-knife)を使用して粘膜下層を解剖した。注射部位および注射部位で解剖された粘膜下層組織の肉眼的外観を分析した。
本明細書に記載されるいくつかの例示的な自己組織化ペプチド(表5;配列番号21~40)は、pH7.5で製剤化されると、正または負の正味電荷を有するように設計した。対照的に、前記自己組織化ペプチドは、同じpHで正味ゼロ電荷を有する。pH7.5の溶液中の例示的な自己組織化ペプチドの正味電荷を決定し、表5に示す。前記自己組織化ペプチドRADA16、IEIK13およびKLD12(それぞれ配列番号91~93)は、pH7.5でほぼゼロの正味電荷を有するが、新たに開発された自己組織化ペプチドは、同じpHで正味の正電荷または正味の負電荷を有していた。
本明細書に記載されるいくつかの例示的な自己組織化ペプチド(表5参照;配列番号21~40)は、非ゼロ正味電荷を有し、pH7.5の溶液中で製剤化されると高い溶解度を有し、投与後(例えば、対象への注射後、または特定の濃度の等張化剤(例えば、塩)を含有する溶液との混和後)に液体状態からヒドロゲルに転移するように設計された。対照的に、前記自己組織化ペプチドRADA16、IEIK13およびKLDL12(それぞれ、配列番号91~93)はゼロ正味電荷を有し、投与後に液体状態からヒドロゲルに条件的に転移する能力を保持するために、酸性pHの溶液中で製剤化されなければならない。
本明細書に記載される自己組織化ペプチド(表5;配列番号21~40)は、非ゼロ正味電荷を有し、等張性イオン強度(例えば、0.15M塩イオン)を有するpH7.5の水溶液として製剤化されると高い溶解度を有し、投与後に液体状態からヒドロゲルに転移するように設計された。さまざまなイオン強度の存在下でpH7.5で製剤化された水性医薬組成物の溶解度を決定するために、異なる濃度の塩化ナトリウムを有する水性医薬組成物を調製し、それらの外観を評価した。均質で透明な外観は、溶液へのペプチドの十分な溶解度および最小限のヒドロゲル形成を反映している。相分離および濁った外観は、溶液へのペプチドの不十分な溶解度および/またはヒドロゲルの形成を反映している。
本明細書で開示される自己組織化ペプチド(表5;配列番号21~40)は、非ゼロ正味電荷を有し、等張性イオン強度(例えば、0.15M塩イオン)の存在下、pH7.5の水溶液で製剤化されると高い溶解度を有し、対象への投与後に液体状態からヒドロゲルに転移するように設計された。一部の臨床用途では、自己組織化ペプチドを含む医薬組成物の投与が、組成物を(例えば、注射針を通した注射またはポンプベースのシステムを介した移送中)圧力および/または剪断減粘に曝露することを必要とする。理想的には、本明細書に記載される自己組織化ペプチドを含む医薬組成物は、圧力または剪断減粘力下で粘度低下を示し、これらの力から除去された後、基礎粘度に戻る。pH7.5で製剤化された自己組織化ペプチドの医薬組成物の剪断減粘特性を決定するために、さまざまなイオン強度を含む製剤を、異なる濃度の塩化ナトリウムを使用して調製し、粘度を増加する剪断速度で測定した。製剤のチキソトロピー特性、ならびに具体的な周波数および圧力での経時的な貯蔵弾性率も決定した。
例示的な自己組織化ペプチドKLNL12(配列番号21)、KIQI13(配列番号29)、またはNLEL12(配列番号33)を含む水性医薬組成物のレオロジー特性を、貯蔵弾性率にわたって周波数掃引試験を実施することによって決定した。
本明細書に開示される自己組織化ペプチド(表5;配列番号21~40)が中性pH(例えば、pH7.5)で製剤化されると非ゼロ正味電荷を有することを考えると、これらの組成物は、酸性pHで製剤化される前記自己組織化ペプチド(例えば、RADA16)を含む組成物と比較して、哺乳動物組織に投与するまたはこれと接触させた場合に減少した有害効果を示すと仮定された。したがって、インビボブタモデル系を使用して、これらの組成物が胃腸粘膜下層への注射時に粘膜下層上昇を誘導する能力、および組織損傷の程度を評価した。
表8.注射部位でのブタ胃粘膜の外観
表9.注射部位でのブタ食道粘膜の外観
一部の実施形態では、水溶液として製剤化されたペプチド、体積700μlを、レオメーターのプレート(DHR-1、TA Instruments、40mm円錐および2.0°の円錐角の測定形状のプレート)の間に配置し、周波数掃引試験を、0.1Hz~10Hzの周波数と0.1%のひずみで実施した;測定を37℃で2分間の緩和時間後に実施した。一部の実施形態では、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に曝露した後に周波数掃引試験を実施し、ここでは10mLのDMEMを、プレートを囲むチャンバーに添加し、プレート内の試料をDMEMに浸し、20分後に周波数試験を記載されるように実施した。
一部の実施形態では、ペプチド溶液が粘膜下層を上昇させる能力を、エキソビボイヌモデルを使用して評価した。この試験では、QLEL12(配列番号35)を、良好なレオロジー特性を示し、粘膜下層に不明瞭な/濁った部位を示さないために、選択した。0.1%、0.15%、0.2%、0.3%(w/v)のQLEL12(配列番号35)溶液を、pH7.5の0.9%NaClで調製した。参照溶液として生理食塩水を使用した。0.5mLの各試料を、エキソビボイヌモデルの胃および結腸のいずれかの粘膜下層に注射した。上昇高さを、最初の注射の0分、10分、20分、30分、40分、50分および60分後の時点で電子ノギスを使用して測定した。胃および結腸の粘膜下層の下に注射針を使用して各試料溶液を注射した後、電子ノギスを使用して上昇高さを測定した。上昇高さは、粘膜下層の下に注射した後の皮膚の平らな表面の底と膨れた水疱の上部との間の距離である。
Claims (32)
- ヒドロゲルを形成するための組成物であって、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含む、組成物。
- 前記自己組織化ペプチドが、
アセチル、ホルミル、ピログルタミル(pGlu)、ビオチン、ポリエチレングリコール(PEG)、尿素、アルキルアミン、カルバメート、スルホンアミド、ダンシル、2,4-ジニトロフェニル、フルオレセイン、7-メトキシクマリン酢酸、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、パルミチン酸、スクシニル、クロロアセチル、マレイミド、ベンジルオキシカルボニル、ブロモアセチル、ニトリロトリアセチル、tertブトキシカルボニル、4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸、アリルオキシカルボニル、酪酸、脂肪酸、およびトリチルからなる群から選択されるN末端官能基、および
アミン、アミド、N-アルキルアミド、アルデヒド、エステル、アルコール、パラ-ニトロアニリド(pNA)、7-アミノ-4-メチルクマリン(Amc)、ヒドラジド、ヒドロキサム酸、クロロメチルケトン、p-ニトロアニリン、パラ-ニトロフェノール、ヒドロキシスクシンイミドエステル、フルオロメチルケトン、システアミド、9-フルオレンメチル(Fm)エステル、アリルエステル、2,4-ジメトキシベンジルエステル、2-フェニルイソプロピルエステル、p-ニトロベンジルエステル、および2-クロロトリチルエステルからなる群から選択されるC末端官能基
の一方または両方を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記自己組織化ペプチドが、前記自己組織化ペプチドのN末端もしくはC末端、またはその両方に少なくとも1つの生物学的に活性なペプチドモチーフをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの生物学的に活性なペプチドモチーフが、ラミニン-1、コラーゲンIV、フィブロネクチン、エラスチン、骨髄ホーミングペプチド1、骨髄ホーミングペプチド2、またはミエロペプチドに由来する、請求項3に記載の組成物。
- NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、NH4Cl、Na2HPO4、KH2PO4およびCaSO4からなる群から選択される1またはそれを超える塩;または
デキストロース、マンニトール、グリセリン、スクロースおよびトレハロースからなる群から選択される1またはそれを超える糖
を含む等張化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記等張化剤が1またはそれを超える塩を含み、約0.01M~約0.3Mまたは約0.15Mの濃度で存在する、請求項5に記載の組成物。
- 前記等張化剤が1またはそれを超える糖を含み、約0.1~10%(w/v)または約10%(w/v)の濃度で存在する、請求項5に記載の組成物。
- 約6~約8のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記自己組織化ペプチドの正味電荷が、+1を超えるもしくは+1に等しいまたは-1未満もしくは-1に等しい、請求項8に記載の組成物。
- 前記自己組織化ペプチドの濃度が約0.01%(w/v)~約10%(w/v)、約0.1%(w/v)~約5%(w/v)、約0.5%(w/v)~約1.5%(w/v)、または約1%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- 単離された細胞をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記単離された細胞が、免疫細胞、幹細胞、軟骨細胞前駆細胞、膵臓前駆細胞、筋芽細胞、線維芽細胞、ケラチノサイト、神経細胞、グリア細胞、星状細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、血管内皮細胞、内皮前駆細胞、間葉系細胞、神経幹細胞、免疫細胞(例えば、B細胞およびT細胞)、平滑筋前駆細胞、心筋細胞、胎児皮膚線維芽細胞、表皮ケラチノサイト、筋芽細胞、および毛細血管内皮細胞からなる群から選択される哺乳動物細胞である、請求項11に記載の組成物。
- 生物活性剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、ホルモン、成長因子、インスリン、酵素、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、抗生物質、抗体および抗炎症剤からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 水溶液である、請求項1に記載の組成物。
- ヒドロゲルが、前記組成物の投与の際にインビトロまたはインビボで形成される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒドロゲルが少なくとも約10パスカル(Pa)の貯蔵弾性率を含む、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む製造物品であって、注射器、バイアル、自動注入装置、チューブまたはカテーテルである物品。
- 組織修復または再生の促進を必要とする対象の組織修復または再生を促進するための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記組成物は、前記対象の損傷および/または疾病組織に投与され、それによって、前記組織の組織修復または再生を促進することを特徴とし、前記組成物は、投与の際にヒドロゲルを形成することを特徴とする、組成物。
- 前記組織が、皮膚、骨、軟骨、神経、靭帯、腱、血管組織、眼、筋肉または心臓組織である、請求項19に記載の組成物。
- 前記対象が、組織修復もしくは再生の必要性をもたらす先天性疾患もしくは障害を有する;または前記対象が、組織修復もしくは再生の必要性をもたらす損傷を患っており、前記損傷が外科手術、外傷、脳卒中、腫瘍、または疾患もしくは障害の結果である、請求項19に記載の組成物。
- 創傷治癒の促進を必要とする対象の創傷治癒を促進するための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記組成物は、対象の創傷に投与され、それによって、創傷治癒および/または抗菌活性を促進することを特徴とし、前記創傷が擦過傷、火傷、ひび、挫滅、切り傷、潰瘍、裂傷、切開または引っかき傷を含み、前記組成物は、投与の際にヒドロゲルを形成することを特徴とする、組成物。
- 対象内の部位での出血を低減するための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記組成物は、前記部位に投与されることを特徴とし、前記組成物がヒドロゲルを形成することによって物理的障壁を作り出し、それによって、前記対象内の前記部位での出血を低減する、組成物。
- 対象の胃腸管の部位から病変を切除する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記方法は、
前記病変を持ち上げるのに十分な量の前記組成物を前記病変の下の粘膜下層に投与するステップであって、前記組成物が投与の際にヒドロゲルを形成する、ステップと;
前記対象の前記胃腸管の前記部位から前記病変を切除するステップと
を含む、組成物。 - 前記病変がポリープ、潰瘍または腫瘍を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記病変が、口、喉、食道、胃、小腸、大腸、結腸および直腸からなる群から選択される前記胃腸管の領域に存在する、請求項24に記載の組成物。
- 細胞を培養する方法であって、前記細胞を請求項1に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
- 対象の肺胞内嚢胞を処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記方法は、
送達デバイスを前記対象の前記肺胞内嚢胞の標的領域に導入するステップと;
前記送達デバイスの端部を前記肺胞内嚢胞の処置が望まれる前記標的領域に配置するステップと;
前記送達デバイスを通して、有効量および有効濃度の前記組成物を前記標的領域に投与して、前記標的領域の生理学的条件下でヒドロゲル障壁を形成して、前記肺胞内嚢胞を処置するステップと;
前記標的領域から前記送達デバイスを除去するステップと;
前記組成物の投与前または投与後に前記肺胞内嚢胞を崩壊させるステップと
を含む、組成物。 - 生体組織への接着を軽減するための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記組成物は、前記生体組織に投与され、それによって、前記生体組織への接着を軽減することを特徴とし、前記組成物が投与の際にヒドロゲルを形成する、組成物。
- 対象の骨間隙を充填する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記方法は、
送達デバイスを対象の骨に導入するステップと;
前記送達デバイスの端部を骨成長の促進が望まれる前記骨の間隙の近位に配置するステップと;
前記送達デバイスを通して、生理学的条件下でヒドロゲル足場を形成するのに十分な濃度で、前記組成物を投与するステップと;
前記送達デバイスを除去するステップと
を含む、組成物。 - 対象のドライアイを処置するための組成物であって、前記組成物は、配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチドを含み、前記組成物は、前記対象の眼に投与されることを特徴とし、前記組成物が投与の際にヒドロゲルを形成する、組成物。
- 配列番号35(QLEL12)に示されるアミノ酸配列を含む自己組織化ペプチド。
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