KR20180102219A - 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물 - Google Patents

골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180102219A
KR20180102219A KR1020187025857A KR20187025857A KR20180102219A KR 20180102219 A KR20180102219 A KR 20180102219A KR 1020187025857 A KR1020187025857 A KR 1020187025857A KR 20187025857 A KR20187025857 A KR 20187025857A KR 20180102219 A KR20180102219 A KR 20180102219A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bone
bmd
composition
cavity
score
Prior art date
Application number
KR1020187025857A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101910785B1 (ko
Inventor
올라프 슐츠
제임스 하우
릭 스웨임
브라이언 후버
조엘 밧츠
데이빗 하니스
라이언 벨라니
Original Assignee
아그노보스 헬스케어 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46755961&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20180102219(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아그노보스 헬스케어 엘엘씨 filed Critical 아그노보스 헬스케어 엘엘씨
Publication of KR20180102219A publication Critical patent/KR20180102219A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101910785B1 publication Critical patent/KR101910785B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/16—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/16—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans
    • A61B17/1659—Surgical rasps, files, planes, or scrapers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/16—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans
    • A61B17/1662—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans for particular parts of the body
    • A61B17/1664—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans for particular parts of the body for the hip
    • A61B17/1668—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans for particular parts of the body for the hip for the upper femur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/16—Instruments for performing osteoclasis; Drills or chisels for bones; Trepans
    • A61B17/17—Guides or aligning means for drills, mills, pins or wires
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/6851—Guide wires
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/71—Suction drainage systems
    • A61M1/74—Suction control
    • A61M1/743—Suction control by changing the cross-section of the line, e.g. flow regulating valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/71—Suction drainage systems
    • A61M1/77—Suction-irrigation systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A61B17/3417—Details of tips or shafts, e.g. grooves, expandable, bendable; Multiple coaxial sliding cannulas, e.g. for dilating
    • A61B17/3421—Cannulas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2217/00—General characteristics of surgical instruments
    • A61B2217/002—Auxiliary appliance
    • A61B2217/005—Auxiliary appliance with suction drainage system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2217/00—General characteristics of surgical instruments
    • A61B2217/002—Auxiliary appliance
    • A61B2217/007—Auxiliary appliance with irrigation system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

퇴행성 골이 있는 환자를 치료하기 위한 방법 및 제조 물품을 제공한다. 상기 방법은, 예를 들어 BMD 피크 연령에서 평균적인 건강한 개인에서의 BMD와 실질적으로 유사하도록 BMD를 개선함으로써 퇴행성 골 (예를 들어, 골감소증성 또는 골다공증성 골)의 국소 영역 내 골질을 개선하는데 유용하다. 상기 방법은 퇴행성 골의 국소 영역에 공동을 형성하는 것, 그리고 공동을 건강하고 자연 발생적인 새로운 골 물질의 발생을 유발하는 골 재생 물질로 충전하는 것을 포함할 수 있다. 제조 물품은 본 발명의 골질 개선 방법에서 유용한 다양한 물질로 형성된 키트를 포함할 수 있다.

Description

골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물 {COMPOSITION COMRPISING CALCIUM PHOSPHATE AND SULFATE POWDERS AND TRI-CALCIUM PHOSPHATE PARTICLES USED IN THE TREATMENT OF DEGENERATIVE BONE CONDITIONS}
본 발명은 골 퇴행, 예를 들어 골감소증 및 골다공증을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 골 퇴행 물질의 적어도 일부를 대체하여 골 퇴행을 겪고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
골밀도 (bone mineral density; BMD)는 골의 1 cm2 당 존재하는 석회화물의 양과 관련하여 통상적으로 인식되는 용어이다. 상기 용어는 (물질의 부피 당 질량으로서의) 진정한 밀도를 가리키는 것이 아니라 골의 강도 및 골의 골절 감수성에 대한 정보를 전달하기 위해서 사용되는 것으로 인식된다. 전형적으로, 방법, 예를 들어 이중 에너지 X-선 흡광분석법 (또는 DEXA 스캔), 초음파 검사 및 정량적 전산화 단층촬영법 (QCT)을 사용하여 BMD를 평가한다. DEXA 스캔은 종종 가장 신뢰할 수 있는 BMD 평가법으로 고려된다. 예를 들어, 초음파 검사는 일반적으로 종골 (calcaneus bone)의 평가에 제한되고, 골다공증성 골절이 흔한 부위, 예를 들어 관골 및 척추를 직접적으로 측정하는데 유용하지 않다. QCT는 전형적으로 척추에 사용되고, 허용가능한 재현성을 제공하기 위해서 실험실에서 엄격한 프로토콜에 따라 실시해야 한다. BMD를 평가하는 추가의 시험 방법은 단일 광자 흡광분석법 (SPA), 이중 광자 흡광분석법 (DPA), 디지털 X-선 방사선계측법 (DXR) 및 단일 에너지 X-선 흡광분석법 (SEXA)을 포함한다.
골절 감수성의 직접적인 지표일 수 있기 때문에 BMD는 매우 중요한 물리적인 특성이다. 대부분의 성인 집단에서, BMD는 30-35세 부근 연령에서 최고에 달하고 그 이후로 천천히 감소하는 경향이 있다. BMD의 감소는 새로운 골 세포 생산의 감소로부터 기인하며 존재하는 골 세포의 신체에 의한 재흡수가 새로운 골 세포 생산 속도를 초과한다. 도 1 (http://courses.washington.edu/bonephys/opbmd.html로부터 온라인으로 입수 가능함)은 성인의 BMD의 전형적인 감소 (mg/cm2로 표시됨)를 나타내고, 이러한 감소가 인종 및 성별 모두에 기초하여 어떻게 변화할 수 있는지 보여준다. BMD의 감소가 폐경기 이후 일정 시간 동안 가파르게 가속화되므로 여성의 폐경기는 BMD와 관련하여 매우 중요한 사건이다. 따라서, 폐경기 이후의 여성은 전형적으로 치료가 필요한지 여부, 그리고 어떠한 유형의 치료를 받아야 하는지를 평가하기 위해서 정기적으로 BMD 검사를 받도록 권장된다. 국립 골다공증 재단은 하기 개인들에 대해 BMD 검사를 권장한다: 위험 인자와 무관하게 65세 이상의 모든 여성; 하나 이상의 위험 인자가 있는 65세 미만의 폐경기후 여성; (진단을 확인하고 질환 중증도를 결정하기 위해서) 골절이 있는 폐경기후 여성; 골다공증에 대한 임상적인 위험이 있는 에스트로겐이 부족한 여성; 척추 이상이 있는 개인; 장기적인 글루코코르티코이드 (스테로이드) 요법을 받고 있거나 받을 계획이 있는 개인; 1차 부갑상선기능항진증이 있는 개인; 승인된 골다공증 약물 요법의 반응 또는 효능을 평가하기 위해서 모니터링 중인 개인; 및 식이 장애의 이력이 있는 개인.
감소된 BMD는 통상적으로 골감소증 및 골다공증의 상태와 관련이 있는 것으로 인식되고, 이러한 상태의 존재는 BMD 검사로부터의 환자의 스코어, 특히 DEXA 스캔으로부터의 T-스코어에 따라 결정된다. DEXA 스캔으로부터의 T-스코어는 환자의 BMD가 BMD 피크에서 청장년 (young adult)의 평균과 어떻게 비교되는지를 나타내는 정규화된 값이다. 정규화된 값은 평균으로부터의 표준 편차로 표현된다. 따라서, 0의 T-스코어는 청장년의 평균과 비교하여 BMD의 차이가 없음을 나타내고, 음의 T-스코어는 평균 미만의 BMD를 나타내며, 양의 T-스코어는 평균 초과의 BMD를 나타낸다. 평균값은 인종 및 성별에 따라 변화하기 때문에 T-스코어는 정규화된 값이다. 또한, T-스코어는 동일한 개인에서 골에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로, T-스코어가 -1을 초과하는 골은 (비록 음의 스코어는 여전히 정규화 평균 미만의 BMD를 가리키지만) 정상 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 골감소증의 상태는 전형적으로 -1 내지 -2.5의 T-스코어를 갖는 골이 존재하는 것으로 고려된다. 골다공증의 상태는 전형적으로 -2.5 미만의 T-스코어를 갖는 골이 존재하는 것으로 고려된다.
BMD는 골 강도와 상관관계가 있을 수 있고, 따라서 골절에 대한 위험의 예측 변수일 수 있다. 일반적으로, 골절에 대한 위험은 정상 미만의 각 표준 편차에 따라 증가할 것으로 예상된다. 노인의 경우, 골절 (특히 관골 또는 척추 골절)은 사망률 증가와 상관관계가 있을 수 있다. 따라서, BMD가 증가된 골절 위험과 상관관계가 있을 수 있으므로, BMD의 개선이 골감소증성 및/또는 골다공증성 환자에서의 의학적 개입의 목적일 수 있다. 몇몇 개입이 시도되었으나, BMD를 효과적으로 증가시킬 수 있는 치료가 당업계에서 여전히 필요하다.
골 퇴행 (즉, BMD의 손실)의 치료 및 예방은 많은 측면을 취할 수 있다. 운동 및 영양은 모두 최대 BMD 발달에 필요한 것으로 밝혀졌기 때문에, 예방은 전형적으로 운동, 및 충분한 칼슘 및 비타민 D를 포함하는 적절한 영양과 함께 아동기에 시작한다. 이것은 피크 연령에서의 실제 BMD가 더 클 때 연령에 따른 BMD의 감소는 더 느린 것으로 밝혀졌기 때문에 중요하다.
골감소증 및 골다공증의 상태가 존재하는 경우, 상이한 많은 요법들이 이용가능하다. 폐경기후 여성의 에스트로겐 치료는 골 퇴행의 개시 및/또는 진행을 늦출 수 있다. 유사하게, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 랄록세핀 (raloxefine)을 사용하여 신체 내 에스트로겐의 증가를 조장하여 골 손실을 늦출 수 있다. 칼시토닌을 처방할 수 있으며, 칼시토닌은 갑상선에서 세포에 의해 자연발생적으로 생산되는 물질이다. 칼시토닌은 (칼시토닌에 대한 세포 표면 상의 수용체를 통해) 파골세포에 직접적으로 작용함으로써 파골세포를 변형시켜 골 재흡수를 중단시킨다. 비스포스포네이트, 예를 들어 에티드로네이트 (디드로넬 (DIDRONEL)®), 파미드로네이트 (아레디아 (AREDIA)®), 알렌드로네이트 (포사막스 (FOSAMAX)®), 리세드로네이트 (악토넬 (ACTONEL)®), 졸레드로네이트 (조메타 (ZOMETA)® 또는 리클래스트 (RECLAST)®) 및 이반드로네이트 (보니바 (BONIVA)®)는 증가된 염화 (mineralization) 밀도를 통해 골 강도를 증가시키고 골 재흡수를 감소시킬 수 있다. 비스포스포네이트는 모두 세포 대사의 부산물이고 혈액 및 소변 내 염화의 자연 발생적인 순환 억제제인 피로포스페이트와 연관이 있다. 비록 피로포스페이트는 골에 들어갈 수 없으나 (즉, 세포 내층 (cell lining)이 알칼리성 포스파타아제로 피로포스페이트를 파괴하기 때문에), 비스포스포네이트는 화합물에서의 화학적 치환으로 인해 골에 들어갈 수 있다 (또한, 매우 강력하게 부착될 수 있다). 비록 이러한 약물이 동일한 수준의 유용함을 제공할 수 있으나, 최근 연구들은 비스포스포네이트의 장기적인 사용이 저절로 일어나는 전자하부 (subtrochanteric) 골절 및 대퇴골 골간부 골절 (즉, 비정형 골절)의 위험을 증가시킬 수 있다는 점을 시사하였다. 데노수맵 (denosumab) (프롤리아 (PROLIA)®)은 골절 위험이 높은 골다공증성 환자 또는 다른 치료를 견딜 수 없는 환자에게 1년에 2회 주사할 수 있도록 미국 식품의약국이 최근 승인한 또다른 제약이다. 데노수맵은 RANK 리간드에 결합하여 신체의 자연 발생적인 골 리모델링 과정을 변경시키는 완전 인간형 모노클로날 항체이다. 비록 이러한 항체 사용의 장기적인 영향은 아직 알려져 있지 않지만, 거부 반응, 예를 들어 턱의 골괴사, 비정형 골절 및 골절 치유의 지연에 대해서 환자를 모니터하도록 의사들에게 경고하였다. 또한, 항체가 신체의 면역 체계를 변경시키기 때문에, 항체의 사용이 환자에서 심각한 감염의 위험을 증가시킬 수 있다는 증거가 있다. 그러나, 또다른 치료, 테리파라타이드 (포르테오 (FORTE0)®)는 신체의 자연 발생적인 부갑상선 호르몬 (PTH)에의 노출 패턴을 변경시켜 골 붕괴의 증가, 칼슘의 손실 및 골다공증으로 귀결될 수 있는 만성적인 PTH 증가의 골격 영향을 변경시킴으로써 골 질량 증가의 역설적인 영향을 갖는 재조합 부갑상선 호르몬 (rPTH)이다. 다양한 골 대사 경로의 활성화를 통해, rPTH는 활성 골아세포의 수를 증가시키고, 자연 발생적으로 계획된 골아세포의 사멸을 감소시키며, 골-내층 세포 (bone-lining cell)를 골아세포로서 동원한다. 약물은 주로 골-형성 (bone-building) 골아세포에 작용하여 이들을 과 활성으로 자극하는 것으로 여겨진다. 랫트에서의 안전성 연구는 rPTH의 사용과 관련된 골육종의 가능한 위험 증가를 지적한다. 따라서, 비록 의도하지 않더라도 여전히 유해할 수 있는 가능한 영향을 갖는 장기적인 약물 요법의 사용을 요구하지 않는 치료에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
비-제약적 치료는 전형적으로 골절이 발생한 후에만 사용된다. 예를 들어, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 시멘트 (전형적으로 "골 시멘트"로서 지칭됨) 또는 유사한 비-재흡수성 물질을 골절 부위로 삽입하여 영구적으로 골을 제자리에 굳히고 "고정"하는 즉각적인 고정으로 골절 (특히 척추)을 치료할 수 있다. 비록 이러한 치료를 진행 중인 골절에 적용할 수 있으나, 치료 후 골의 비정상적인 물리적인 특성 (즉, 경도, 모듈러스 등)이, 특히 인접 골이 골다공증이 진행된 상태인 경우, 인접 골의 골절 가능성을 증가시키는 것으로 여겨진다. 또한, 이러한 치료는 골절에서 자연 발생적인 골의 형성으로 귀결되지 않고, 비-재흡수성 골 대체물로서 기능한다.
골 퇴행 및 골절을 위한 제약적 및 외과적 치료가 존재함에도 불구하고, 주요 영역에서 BMD를 증가시켜 골절 위험, 및 사망을 포함하는 수반되는 건강상의 위험을 감소시킬 수 있는 추가적인 치료에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 특히, 새로운 건강한 (즉, 정상적인) 골 물질을 실제로 형성함으로써 골절 위험이 높은 골격의 특정 영역을 표적화하는 치료용 수단을 갖는 것이 유용할 것이다. 이러한 치료는 당업계에서 현재 제한 대상이 아니다.
본 발명은 골 퇴행 상태, 예를 들어 골감소증 또는 골다공증을 겪고 있는 환자에서 골 구조의 개선을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 골의 국소 영역 내 퇴행된 골 물질을 시간 경과에 따라 신체에 재흡수되고 새로 발생되는 골 물질로 대체되는 골 재생 물질로 선택적으로 대체될 수 있게 한다. 유리하게는, 새로 형성되는 골 물질은 골 이식물 (예를 들어, 사체 골) 또는 비-재흡수성 골 대체물 (예를 들어, 골 시멘트)이 아니라는 점에서 환자에게 자연스러운 골 물질이다. 또한, 골 물질 (골의 바로 옆을 둘러싸는 부분을 포함할 수 있음)이 새로 형성되는 골 물질을, 특정 실시양태에서, 평균적인 건강한 30세 (즉, BMD가 전형적으로 최대인 연령)의 개인에서의 골 물질에 실질적으로 유사하게 하는 특성, 예를 들어 BMD 및 압축 강도를 나타낸다는 점에서 새로 형성되는 골 물질은 본질적으로 퇴행성이 아니라 건강한 골 물질이다. 다른 실시양태에서, 새로 발생되는 골은 골감소증성 골 또는 골다공증성 골과 관련하여 개선된 것으로 특징화될 수 있다. 또한, 개선은 특정 스케일과 관련하여, 예를 들어 DEXA 스캔으로부터의 T-스코어와 관련하여 특징화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 따라서 골 퇴행 상태를 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은, 예를 들어 퇴행된 골 물질의 기계적인 괴사조직제거 또는 그렇지 않으면 퇴행된 골 물질을 깨서 제거하여 공동을 형성함으로써 골의 국소 영역에 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 임의로는, 퇴행된 골 물질의 일부를 형성된 공동으로부터 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 퇴행된 골 물질은 공동 내에 남을 수 있으나, 골 물질의 퇴행된 상태 때문에, 상기 물질은 형성된 공동의 유의한 부피를 차지하지는 않는다. 또한, 상기 방법은 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 골 퇴행 상태는 구체적으로 골감소증 및 골다공증으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 치료할 환자가 골 퇴행을 유발하는 임의의 상태를 겪고 있을 수 있으나, 일반적으로 용어 골감소증 및 골다공증은 DEXA 스캔에 의해 계산된 T-스코어가 특정 한계값 미만이 될 정도의 BMD 감소를 유발하는 임의의 상태를 겪고 있는 환자를 포괄하는 것으로 고려할 수 있다. 예를 들어, 골감소증은 스캔된 골 영역에 대한 T-스코어가 -1.0 미만인 경우 존재하는 것으로 기술적으로 정의되고 골다공증은 스캔된 골 영역에 대한 T-스코어가 -2.5 미만인 경우 존재하는 것으로 기술적으로 정의되기 때문에, 이러한 임상적인 용어 (및 현재의 치료 방법)는 골 손실 (노화에 따른 자연적인 골 손실이든지 또는 특정 기저 질환 또는 의학적 치료 (예를 들어, 스테로이드 치료)의 부작용이든지 간에)이 발생하는 기저상태와 무관하게 골 퇴행을 치료하는데 적용가능한 것으로 고려될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 골 재생 물질은 골유도성 (osteoinductive) 물질, 골전도성 (osteoconductive) 물질, 골형성 (osteogenic) 물질, 골촉진성 (osteopromotive) 물질 또는 골친화성 (osteophilic) 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 골 재생 물질은 황산칼슘을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 골 재생 물질은 인산칼슘을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 골 재생 물질은 트리칼슘 포스페이트 과립을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 골 재생 물질은 모든 3가지 유형의 물질의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 생체내 (in vivo) 3상 (tri-phasic) 재흡수 프로필을 나타내는 물질을 포함할 수 있다.
골 재생 물질은 형성된 공동에서 퇴행되지 않은 새로운 골 물질의 형성을 유발하는 물질로서 특징화될 수 있다. 구체적으로, 퇴행되지 않은 골 물질은 정상 골 (즉, 전형적인 건강한 30세의 개인으로부터의 골), 특히 동일한 일반화된 영역으로부터의 골과 실질적으로 동일한 밀도를 가질 수 있다. 구체적으로, 이중 에너지 X-선 흡광분석법 (DEXA)에 의해 측정된 T-스코어와 관련하여 특징화될 수 있다. 바람직하게는, 새로 형성된 골 물질을 포함하는 골의 일부는 -1.0 초과, -0.5 초과, 또는 0 이상의 T-스코어를 갖는다.
특정 실시양태에서, 골 재생 물질은 시간 경과에 따라 골의 국소 영역이 정상 골과 실질적으로 동일하도록 골의 국소 영역의 리모델링을 촉진하는 것으로 특징화될 수 있다. 구체적으로, 처음에 2.0 초과의 T-스코어를 갖고, 시간 경과에 따라 점진적으로 약 0 내지 약 2의 T-스코어를 갖도록 T-스코어가 감소하는 골의 국소 영역 (골 재생 물질의 공동으로의 이식 후)에 의해 리모델링을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 리모델링된 골의 국소 영역은 새로운 골 물질 형성 시기로부터 측정한지 적어도 1년 동안 약 0 초과의 T-스코어를 유지한다.
추가의 실시양태에서, 골 재생 물질은 형성된 공동에 인접한 골 영역에서 실질적으로 정상인 BMD의 새로운 골 물질의 형성을 촉진하는 것으로 특징화될 수 있다. 이것은 본원에서 추가로 논의될 구배 영향으로서 기술될 수 있다.
공동 형성을 위한 골은 본질적으로 퇴행성이고 (예를 들어, 향후 골절을 예방하기 위한) 본 발명에 따른 치료에 바람직한 영역일 수 있는 임의의 골일 수 있다. 일부 실시양태에서, 골은 관골, 대퇴골, 척추골, 요골, 척골, 상완골, 경골 및 비골로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 구체적으로 골의 국소 영역 내 BMD를 증가시키는 방법을 제공하는 것으로서 특징화될 수 있다. 상기 방법은 골의 국소 영역에 공동을 형성하고, 임의로는 일정 함량의 청소된 골 물질을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하여 새로운 골 물질이 공동 내에 발생하도록 하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 발생된 골 물질의 밀도는 공동 공간에 원래 존재했던 골 물질의 밀도보다 크다. 바람직하게는, BMD의 증가는 제거되어 공동을 형성하기 전 원래의 골 물질의 T-스코어보다 0.5 단위 (unit) 이상 큰 T-스코어를 갖는 발생된 골 물질에 의해 표시된다. 본원에 추가로 기재된 바와 같이 T-스코어는 더욱 크게 개선될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제거되어 공동을 형성하기 전 원래의 골 물질의 T-스코어는 약 -1.0 미만일 수 있고, 발생된 골 물질은 -1.0 초과 또는 약 -0.5 이상의 T-스코어를 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 BMD의 증가를 새로운 골 물질 발생 시점으로부터 측정하여 적어도 약 1년 동안 유지할 수 있다는 점에서 유리하다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역에 소정의 BMD 프로필을 생성시키는 방법을 제공하는 것으로서 특징화될 수 있다. 본원에 추가로 기재된 것과 같이, 놀랍게도 본 발명의 방법은 치료된 골의 국소 영역 내 골질을 개선시킬 뿐만 아니라 국소 영역 내 BMD가 극적으로 개선되어 실질적으로 정상인 밀도로 점진적으로 회복되는 특정 BMD 프로필을 제공할 수 있다. 본 발명의 방법은 골의 국소 영역에 공동을 형성하고 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하여 시간 경과에 따라 새로운 골 물질이 공동 내에서 발생되고 골 재생 물질의 적어도 일부가 재흡수되는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대부분의 골 재생 물질이 재흡수된다. 골의 국소 영역 내 BMD 프로필은 공동을 골 재생 물질로 충전하는 시기로부터 소정의 시간 내에 공동 형성 전에 측정한 -1 미만의 초기 스코어로부터 약 5 이상의 최대 스코어로 T-스코어가 증가하도록 될 수 있다. 이후, 골의 국소 영역 내 T-스코어는 시간 경과에 따라 약 -0.5 내지 약 2.0의 스코어 (즉, 실질적으로 정상인 범위)로 감소할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 퇴행성 골의 국소 영역을 정상 골과 실질적으로 동일하도록 리모델링하는 방법을 제공하는 것으로 특징화될 수 있다. 위와 유사하게, 본 발명의 방법은 놀랍게도 치료되는 골의 국소 영역 내 골질을 본질적으로 재설정하는 기능를 할 수 있다. 다시 말해서, 퇴행 상태에 있는 골이 골 재생 물질로 대체되고, 자연 발생적인 새로운 골 물질의 내성장은 퇴행된 골 물질이 아니라 실질적으로 정상인 골 물질이다. 따라서, 국소 영역 내 골은 퇴행된 골 물질로부터 정상 골 물질로 리모델링되는 것으로 특징화될 수 있다. 아래 더욱 자세하게 기재된 것과 같이, 리모델링은 신체 내에서 저절로 일어나는 자연 발생적인 과정을 가리키는 것이 아니라 본 발명의 방법을 실시함으로써 골질의 회복을 조종하는 것을 가리킨다. 구체적으로, 상기 방법은 골의 국소 영역에 공동을 형성하고 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전함으로써 형성된 공동 내에 새로운 골 물질의 내성장을 발생시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 공동 형성 전 국소 영역 내 골 물질은 골 퇴행을 나타내는 -1 미만의 T-스코어를 갖고, 여기서 리모델링 후 존재하는 새로운 골 물질은 국소 영역 내 골이 정상 골과 실질적으로 동일하도록 리모델링된 것을 나타내는 -1.0 초과 (더욱 바람직하게는 약 0 초과)의 T-스코어를 갖는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 정상 골과 실질적으로 동일한 새로운 골 물질의 내성장을 유발함으로써 척추체 높이를 회복시키거나 또는 골절된 척추골 (특히 골감소증성 또는 골다공증성 척추골)의 각변형을 교정하는 방법을 제공하는 것으로 특징화될 수 있다. 상기 방법은 골절 영역에 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있고, 이는 골절 내 공간을 기계적으로 증가시키고 임의로는 골절 영역 내 일정 함량의 골 물질을 제거하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 상기 방법은 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하여 새로운 골 물질이 시간 경과에 따라 공동 내에서 발생하도록 하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 새로운 골 물질은 새로운 골 물질이 정상 골과 실질적으로 동일한 것을 나타내는 T-스코어 (예를 들어, -0.5 이상 또는 0 이상의 T-스코어)를 갖는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역 내 골질의 개선 방법을 제공하는 것으로 특징화될 수 있다. 본원에 기재된 것과 같이, 측정가능한 특성, 예를 들어 BMD, 압축 강도 및 골절에 대한 내성과 관련하여 골질을 기재할 수 있다. 따라서, 골질 개선 방법은 (골질을 정의하는데 유용할 수 있는 기타 측정가능한 특성에 더하여) 이러한 특징 중 하나 또는 모두가 증가하는 것에 의해 증명될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 -1.0 미만의 T-스코어를 갖는 골의 국소 영역으로부터의 일정 부피의 퇴행된 골 물질을 새로 형성된 자연 발생적인 골 물질로 대체하여 동일한 골의 국소 영역이 -1.0 초과 (바람직하게는 -0.5 이상 또는 0 이상)의 T-스코어를 갖도록 하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 절차 후 골의 국소 영역 내 T-스코어는 퇴행된 골의 T-스코어를 1.0 단위 이상 초과할 수 있다. 특정 실시양태에서, 퇴행된 골 물질의 대체는 골의 국소 영역에 공동을 형성하고 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전함으로써 형성된 공동 내에서의 새로운 자연 발생적인 골 물질의 내성장을 발생시키는 것을 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 퇴행된 골 물질의 치료 방법에서 사용하기 위한 다양한 물질을 제공할 수 있다. 이러한 물질은 구체적으로 다양한 본 발명의 방법의 실시를 용이하게 하기 위해서 조합, 예를 들어 키트로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 골의 국소 영역에서 퇴행된 골 물질을 정상 골과 실질적으로 동일한 새로운 골 물질의 발생을 촉진시키는 골 재생 물질로 대체하는데 사용하기 위한 키트를 제공하는 것으로서 특징화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 키트는 삽관 드릴 비트 (cannulated drill bit), 가이드 와이어 (guide wire), 작동 캐뉼라 (working cannula), 괴사조직제거 탐침, 골의 국소 영역 내의 공동을 충전하기에 적합한 일정 양의 골 재생 물질 및 골 재생 물질을 전달하기 위한 주입 장치 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 키트는 골의 국소 영역 내의 공동의 해부학적 구조를 수용하기 위해서 탐침의 기하학적 구조를 조정하는데 적합한 기구인 벤더 (bender) (즉, 골 물질을 깨거나 또는 괴사조직을 제거하는 기능을 하거나, 또는 물질을 공동으로 다져 넣거나 또는 패킹하는 작용을 할 수 있는 임의의 장치)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 탐침 장치는 골의 국소 영역 내 공동의 해부학적 구조를 수용하기 위한 형상의 헤드 (head)를 포함할 수 있다. 다시 말해서, 소정의 각도 (또는 다중 굽힘에 의해 형성된 배각 (multiple angle))로 탐침을 미리 굽힐 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 키트는 조직 보호기, 삽관 폐쇄 장치, 가이드 와이어, 드릴, 가요성 작동 캐뉼라, 작동 캐뉼라 폐쇄 장치, 괴사조직제거 탐침 및 석션/세정 장치 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 골 퇴행 상태를 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 키트의 다양한 구성성분의 사용법을 교시, 설명, 기재 또는 제시하는 임의의 적합한 형태의 설명서 세트를 포함할 수 있다.
본 발명을 일반적으로 기재하기 위해서, 본원에 제시된 다양한 도면을 참조한다:
도 1은 연령, 성별 및 인종에 대한 총 관골의 BMD의 전형적인 감소 (mg/cm2)를 나타내는 그래프이다;
도 2a는 정상 골의 주사 전자 현미경 사진 (scanning electron micrograph)이다;
도 2b는 골다공증성 골의 주사 전자 현미경 사진이다;
도 3a-3i는 본 발명의 일 실시양태에 따른 내측 (medial) 내지 외측 (lateral)의 방식으로 환자의 대퇴골 근위부에 생성된 공동으로 골 재생 물질을 주입하는 것을 나타내는 방사선 영상이다;
도 4는 골 재생 물질로 충전하기 위해서 다양한 형상 및 치수의 충전된 공동이 준비된, 본 발명의 실시양태를 설명하는 대퇴골 근위부의 확장 방사선 사진이다;
도 5a-5c는 본 발명의 일 실시양태에 따라 환자의 요골 원위부에서 퇴행된 골 물질을 대체하기 위한 외과적 기술의 정의된 단계를 보여주는 도해이다;
도 6a-6c는 본 발명의 일 실시양태에 따라 환자의 척추골에서 퇴행된 골 물질을 대체하기 위한 외과적 기술의 정의된 단계를 보여주는 도해이다;
도 7a-7e는 본 발명의 일 실시양태에 따라 이식물로서 사용되는 골 재생 물질의 시간 경과에 따른 변화를 보여주는 주사 전자 현미경 사진 영상이고, 이러한 변화는 새로운 골 물질의 조절된 내성장을 용이하게 한다;
도 8은 본 발명에 따라 골 재생 물질로 형성된 그래프트 (graft)의 삽입 후 개 (canine) 상완골 근위부 내의 13-주 전체 시료를 나타내고, 심지어 원래의 결손의 경계를 초과해도 조밀한 골해면질 (cancellous bone)의 형성을 나타낸다;
도 9는 본 발명의 일 실시양태에 따라 골의 국소 영역에서 끌어낼 수 있는 예시적인 BMD 프로필의 시각적인 표현이다;
도 10은 골다공증성 모델로부터 정상 골과 실질적으로 동일한 모델로의 BMD의 변화를 나타내는 골의 국소 영역에서의 골 리모델링을 나타내는 그래프이다;
도 11은 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 조직 보호 기구의 도해이다;
도 12는 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 삽관 폐쇄 장치의 도해이다;
도 13은 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 가이드 와이어의 도해이다;
도 14는 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 드릴 팁 (tip)의 확대 도해이다;
도 15는 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 가요성 작동 캐뉼라의 도해이다;
도 16은 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 작동 캐뉼라 폐쇄 장치의 도해이다;
도 17은 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 괴사조직제거 탐침의 도해이다;
도 18은 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 석션/세정 기구의 도해이다;
도 19는 본 발명의 실시양태에 따른 방법을 실시하는데 사용할 수 있는 180° 작동 캐뉼라의 도해이다;
도 20은 본 발명의 일 실시양태에 따른 대퇴골 근위부 내 공동 형성에 사용되는 괴사조직제거 탐침의 삽입을 나타내는 방사선 사진이다;
도 21은 본 발명의 일 실시양태에 따라 형성된 공동을 계내 (in situ) 충전하는 그래프트 물질을 나타내는 방사선 사진이다;
도 22는 본 발명의 일 실시양태에 따라 공동을 형성하고 골 재생 물질로 충전한 후 골절 내성에 대해 검사한, 대응되는 사체 대퇴골의 쌍에 대해 교차 검사한 평균 피크 로드 (mean peak load)를 나타내는 그래프이다;
도 23은 본 발명의 일 실시양태에 따른 방법에서 골 재생 물질의 삽입 전 대퇴골 근위부의 방사선 사진을 제공한다;
도 24는 골 재생 물질의 삽입 전 도 23에 제시된 대퇴골 근위부의 동일한 영역의 CT 영상을 제공한다;
도 25는 본 발명에 따라 골 재생 물질을 삽입하는 동안 수술 중 도 23으로부터의 대퇴골 근위부의 방사선 사진을 제공한다;
도 26은 본 발명의 일 실시양태에 따른 방법에서 치료 6주 후 도 23으로부터의 좌측 대퇴골의 방사선 사진을 제공한다;
도 27은 본 발명의 일 실시양태에 따른 방법에서 치료 12주 후 도 23으로부터의 좌측 대퇴골의 CT 영상을 제공한다;
도 28은 치료 24주 후 도 23으로부터의 치료된 좌측 대퇴골의 CT 영상을 제공한다;
도 29는 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골 중 대퇴골 경부에서의 평균 T-스코어를 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다;
도 30은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골 중 총 관골의 평균 T-스코어를 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다;
도 31은 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골 중 와드 삼각부 (Ward's triangle) 영역의 평균 T-스코어를 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다;
도 32는 동일한 환자에서 치료받지 않은 대측성 관골의 대퇴골 경부의 골밀도 (BMD)에 대하여 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골에서 대퇴골 경부의 BMD가 개선된 것을 평균 백분율로 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다;
도 33은 동일한 환자에서 치료받지 않은 대측성 관골의 총 관골의 골밀도 (BMD)에 대하여 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골에서 총 관골의 BMD가 개선된 것을 평균 백분율로 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다;
도 34는 동일한 환자에서 치료받지 않은 대측성 관골의 총 관골의 골밀도 (BMD)에 대하여 본 발명의 특정 실시양태에 따라 치료한 환자의 치료된 관골에서 와드 삼각부 영역의 BMD가 개선된 것을 평균 백분율로 나타내는 최대 2년에 걸친 과정의 데이타를 제공하는 그래프이다.
다양한 실시양태를 참고로 하여 이후 본원에서 본 발명을 보다 충분하게 기재한다. 이러한 실시양태를 제공함으로써 본 개시내용이 자세하고 완전해질 것이고 당업자들에게 본 발명의 범위가 충분하게 전달될 것이다. 실제로, 본 발명을 많은 상이한 형태로 실시할 수 있으며, 본 발명은 본원에 설명된 실시양태에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되고, 이러한 실시양태를 제공함으로써 본 개시내용은 적용가능한 법률상 요구조건을 충족할 것이다. 명세서 및 부가된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥에서 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
본 발명은 퇴행성 골 물질을 위한 대체 요법에서 다양한 골 재생 물질을 사용할 수 있다는 것을 인식한 것으로부터 시작된다. 특히, 골의 국소 영역에서 퇴행된 골 물질을 특정 골 재생 물질로 대체하는 경우에, 골 재생 물질이 신체에 의해 재흡수되면서 새로운 골 물질이 골의 국소 영역에서 발생한다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 심지어 존재하는 골이 진행된 퇴행 상태 (예를 들어, 골다공증)인 경우에도, 정상 골과 실질적으로 동일한 새로운 건강한 골 물질을 형성하는 신체의 능력이 유지된다는 것을 발견하였다.
본원에서 사용된 용어 "정상 골" 또는 "정상 골 물질"은 BMD가 전형적으로 최고인 연령 (즉, 30-35세 부근)에서 (바람직하게는 치료 대상 환자로서 동일한 성별 및 인종의) 사람에 대해서 건강한 골의 특성을 나타내는 골 또는 골 물질을 가리키는 것으로 의도된다. 다시 말해서, 일 실시양태에 따라, 골다공증성의 코카서스 여성 노인을 본 발명에 따라 치료하는 경우, 골다공증성이 아니고 연령 30-35세의 평균 코카서스 여성의 골과 실질적으로 동일한 (즉, BMD 및/또는 압축 강도와 관련하여) 새로운 골이 성장할 수 있다는 것을 발견하였다. 물론, 이러한 효과는 모든 성별 및 모든 인종에서 볼 수 있다. 따라서, 본 발명은 골질을 국소적으로 변화시키는 능력을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따라 퇴행성 상태에서 보다 덜 퇴행성인 상태, 바람직하게는 퇴행성 상태에서 실질적으로 정상인 상태로 국소 영역 내 골질을 개선할 수 있다. 다시 말해서, 국소 영역 내 골질을 개선하여 골 물질이 BMD 피크의 평균 연령 (즉, 약 30-35세)에서 동일한 인종 및 성별의 개인의 BMD와 실질적으로 동일한 밀도를 갖도록 할 수 있다. 이러한 국소 영역은 새로 형성된 골뿐만 아니라 본 발명에 따라 대체되지 않은 골의 주변 부분을 포함할 수 있다.
상기 기재된 것과 같이, 본 발명과 관련하여 사용할 수 있는, BMD 평가를 위한 여러 당업계 방법, 및 정상 상태 및 퇴행을 식별하기 위해서 의미있는 방식으로 BMD를 정량화할 수 있는 임의의 적합한 방법이 있다. 이해를 돕기 위해서, 이중 에너지 X-선 흡광분석법 (DEXA) 스캐닝에 의해 평가되는 T-스코어와 관련하여 본 발명의 방법의 유효성을 본원 전체에서 기재하였다. 이는 잘 인식된 BMD 평가 방법이다. 또한, 골 퇴행의 공통 상태를 실제로 환자의 T-스코어에 의해 정의할 수 있기 때문에, DEXA 스캔 결과는 BMD의 개선과 관련하여 본 발명의 결과를 정량화하기 위한 의미 있는 방식을 제공한다. DEXA 스캐닝 기계는 전형적으로 g/cm2의 단위로 BMD를 기록한다. 그러나, 기계 제조사의 차이로 인해 BMD 기록 (단위: g/cm2)은 표준화되지 않았다. 표준화를 돕기 위해서, 하기 방정식에 따라 T-스코어를 BMD (mg/cm2)와 동일시할 수 있다:
T-스코어 = (BMD - 참조 BMD) / SD
상기 식 중, 참조 BMD 및 표준 편차 (SD)는 BMD가 최대로 예상되는 평균 연령 30-35세의 환자를 참조하고, 여기서 BMD 및 SD는 모두 mg/cm2의 단위로 제공된다. 얻어진 T-스코어는 BMD 변화의 증거를 제공하기 위해서 사용될 수 있는, 일관되고 재현가능한 BMD의 평가를 제공한다. 미국에서, T-스코어는 전형적으로 동일한 인종 및 성별을 참조로 사용하여 계산된다. 세계 보건 기구 (WHO) 표준에 따르면, T-스코어는 코카서스 여성에 대한 참조 값을 기준으로 평가된다. 참조를 용이하게 하기 위해서, 본원에서 논의된 T-스코어는 홀로직 델파이TM (Hologic DelphiTM) 골밀도측정기 (홀로직 인코퍼레이티드 (미국 코네티컷주 댄버리 소재)로부터 구입 가능함)를 사용한 DEXA 스캔에 의해 수득된다. 스캔 데이타를 특징화하기 위한 또다른 수단은 검사 대상 환자로서 동일한 연령, 성별 및 인종의 개인에 대한 평균으로부터의 표준 편차의 수인 Z-스코어이다. 그러나, 본 발명은 또한 골질, 예를 들어 BMD, 압축 강도 또는 골절에 대한 내성의 증가를 평가하기 위한 방법을 추가로 포함하고, 예를 들어 하나 이상의 별도의 검사 방법, 예를 들어 초음파 검사, QCT, SPA, DPA, DXR 또는 SEXA를 사용하여 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 이점은 하나 이상의 본 발명의 방법을 적용한 후 BMD의 상대적인 개선을 기준으로 특징화될 수 있다. "상대적인 개선"은 본 발명에 따른 치료 개시 전의 골의 국소 영역의 상태에 대한 골질 인자 (예를 들어, BMD, 압축 강도 또는 골절에 대한 내성)의 개선을 의미한다. 본 발명을 특징화하는 이러한 방식은 젊은 건강한 성인에서 정상 골 상태를 정의하기 위한 표준을 달성하는 것과 무관할 수 있다. 예를 들어, 상대적인 개선은 구체적으로 환자 개인에 대한 골질의 개선 및 삶의 질에 대한 영향을 고려할 수 있다. 예를 들어, 대퇴골 근위부에서 매우 나쁜 BMD (예를 들어, T-스코어 -3)를 갖는 환자는 아마도 1.5 단위의 T-스코어의 개선을 통해 삶의 질을 유의하게 개선할 수 있다. -1.5의 결과 T-스코어는 여전히 골감소증성 상태를 나타내지만, 대퇴골 근위부 부위의 골질의 상대적인 개선은 소정의 정상 BMD가 달성되는지 여부와 무관하게 효과적인 치료를 나타내는데 충분하게 유의할 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 효과적인 치료는 치료되는 골의 국소 영역에 대해 정상 BMD를 달성하는 능력과 분명하게 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 이미 기재된 방법을 사용하여 당업자에 의해 재현될 수 있는 T-스코어 (대체되는 특정 골 물질 및 발생되거나 또는 일반적으로 골의 국소 영역의 새로운 골 물질)의 증가에 의해 증명되는 BMD의 증가과 관련하여 본 발명의 방법을 기재할 수 있다. 따라서, 퇴행의 완화된 상태 (즉, BMD의 상대적인 개선), 또는 골이 정상이거나 (즉, 비-퇴행성) 또는 그보다 양호한 것으로 분류되는 정도의 BMD 변화와 상관관계가 있을 수 있는 개선된 T-스코어와 관련하여 본 발명의 이점을 기재할 수 있다. 일부 실시양태에서, T-스코어는 0.25 단위 이상, 0.5 단위 이상, 0.75 단위 이상, 1.0 단위 이상, 1.25 단위 이상, 1.5 단위 이상, 1.75 단위 이상, 2.0 단위 이상, 2.25 단위 이상, 2.5 단위 이상, 2.75 단위 이상 또는 3.0 단위 이상 개선될 수 있다. 다른 실시양태에서, BMD를 증가시켜 T-스코어가 적어도 최소 수준에 있도록 할 수 있다. 예를 들어, BMD를 증가시켜 T-스코어가 -1 이상, -0.75 이상, -0.5 이상, -0.25 이상, 0 이상, 0.25 이상, 0.5 이상, 0.75 이상, 1.0 이상, 1.25 이상, 1.5 이상, 1.75 이상, 2.0 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 4.0 이상 또는 5.0 이상이도록 할 수 있다. 다른 실시양태에서, T-스코어는 -1 초과인 것으로 정의될 수 있고, 이것은 BMD가 허용된 정상 범위 내에 들어가는 것을 나타낼 수 있다. 다른 실시양태에서, T-스코어는 약 -1.0 내지 약 2.0, 약 -1.0 내지 약 1.0, 약 -1.0 내지 약 0.5, 약 -1.0 내지 약 0, 약 -0.5 내지 약 2.0, 약 -0.5 내지 약 1.5, 약 -0.5 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 0.5, 약 0 내지 약 2.0, 약 0 내지 약 1.5, 또는 약 0 내지 약 1.0일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 퇴행된 골 물질을 -1.0 미만, 약 -1.5 미만, -2.0 미만, -2.5 미만 또는 -3.0 미만의 T-스코어를 갖는 골로서 기재할 수 있다. 상기 값의 중요성은 하기 제공된 본 발명의 추가 기재 내용으로부터 보다 용이하게 명백해진다.
개선된 BMD가 요구되는 환자의 신체 내 임의의 골에 본원에 기재된 본 발명을 실질적으로 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 대체 방법은 골의 국소 영역에서만 사용될 것으로 예상된다. 다시 말해서, 골의 전체 길이가 대체되거나 재생되지 않고, 단지 특정 골의 개별 또는 국소 구획 또는 영역만 대체된다. 상기 방법은 사용되는 골 재생 물질을 재흡수하고 상기 물질을 새로 발생되는 골로 대체하는 신체의 자연 발생적인 능력을 이용하기 때문에, 상기 방법은 바람직하게는 골의 국소 영역에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 골 재생은 주변 골 물질로부터의 골 물질의 내성장에 의해 일어날 수 있다는 것을 발견하였다. 명확하게 하기 위해서, 특정 실시양태에서, 단어 "골" 및 "골 물질"은 독립적인 의미를 가질 수 있는 것으로 해석된다. 구체적으로, "골"은 일반적이고 전체적인 해부학적 구조 (예를 들어, 대퇴골 또는 척추골)를 나타낼 수 있는 반면, "골 물질"은 더 큰 골 구조의 개별 국소 영역 내 및 그 주변에 존재하는 (또는 더 큰 골 구조의 개별 국소 영역 내 및 그 주변에서 발생하는) 복수의 골 세포 및 석회화된 세포외 매트릭스를 가리킬 수 있다. 따라서, 골 물질이 제거되는 경우, 전체 골은 유지된다. 또한, 골 내에 공동이 형성되는 경우, 새로운 골 물질이 그 안에서 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 특히 골 퇴행 상태를 겪고 있는 환자에서 특히 골절이 일어날 가능성이 있는 골에 본 발명의 방법을 실시할 수 있다. 이러한 골 퇴행 상태는 BMD의 손실로 특징화될 수 있는 임의의 상태를 가리킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 골 퇴행 상태는 골감소증 또는 골다공증을 가리킬 수 있다. 이러한 상태들은 소정 범위 내의 T-스코어와 관련하여 정의될 수 있기 때문에, 상기 용어는 퇴행이 새로운 골 세포 생산에 의해 충분하게 대응되지 않는 자연적인 골 세포 재흡수로부터 발생하는지 또는 퇴행이 증상 또는 부작용으로서 골 퇴행을 유발하는 별개의 상태로부터 발생하는지 여부와 무관하게 일반적으로 골 퇴행을 가리키기 위해서 본원에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 관골 관절과 관련된 골에 본 발명의 방법을 실시할 수 있다. 이것은 특히 관골, 무명골 (innominate bone) 또는 요골 (즉, 좌골 (ischium), 장골 (ilium) 및 치골 (pubis))로서 일반적으로 인식되는 골 구조뿐만 아니라 (비록 대퇴골은 일반적으로 본 발명에 포함되지만) 대퇴골의 근위부 및 대퇴골의 전자하부를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 특히 관심있는 대퇴골 부분은 대퇴골두 (head), 대퇴경부 (neck), 대전자 (greater trochanter) 및 소전자 (lesser trochanter)뿐만 아니라 "와드 영역"으로 인식된 부위 (또는 "와드 삼각부")이다. 골의 이러한 영역은 특히 노인들의 낙상과 관련된 골절 또는 비정형 골절의 대상이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 기타 골은 척추골, 및 다리 및 팔과 관련된 기타 주요 골, 예를 들어 요골, 척골, 상완골, 경골 및 비골을 포함한다. 관골 영역의 골에 추가하여, 척추골, 요골 원위부, 및 비정형 골절의 대상일 수 있는 특정 골 분절이 특히 관심의 대상이다.
본 발명은 특정 골 재생 물질을 이용한다. 상기 용어는 골 또는 골 물질을 재생하는데 유용할 수 있는 다양한 물질, 특히 또한 공동으로 충전되어 충전된 공동으로 새로운 골 물질의 내성장을 촉진할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 골 충전제 물질로서 특징화될 수 있다. 바람직하게는, 골 재생 물질은 포유류 신체에 의해 재흡수될 수 있는 물질의 상당 부분을 포함한다. 예를 들어, 골 재생 물질은 포유류 신체에 의해 재흡수될 수 있는 물질을 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상 또는 90 중량% 이상 포함할 수 있다. 또한, 새로운 골 물질의 내성장 속도와 실질적으로 유사한 속도로 물질을 재흡수하는 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 용이한 재흡수성은 아니지만 새로운 골 물질의 형성과 양립될 수 있는 일정 함량의 물질 (예를 들어, 새로 발생하는 골 물질을 포함하는 골의 구조 내로 흡수될 수 있는 물질)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 골 재생 물질은 골전도성 또는 골유도성 물질로서 인식되는 물질일 수 있다. "골유도성 물질"은 미분화된 혈관주위 중간엽 세포의 유사분열생식 (mitogenesis)을 유발하여 골간세포 (즉, 새로운 골 또는 골 물질의 형성 능력이 있는 세포)의 형성을 유발하는 물질을 의미한다. "골전도성 물질"은 혈관 침투 및 소정의 수동 격자 (trellis) 구조로의 새로운 골 또는 골 물질 형성을 용이하게 하는 물질을 의미한다. 다양한 화합물, 미네랄, 단백질 등은 골유도성, 골전도성, 골형성, 골촉진성 또는 골친화성 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 이러한 물질은 본 발명에 따라 유용할 수 있다.
특히, 하기는 본 발명에 따라 그의 골유도성 또는 골전도성 능력에 대해 사용될 수 있는 물질의 비-제한적인 예이다: 탈염 골 매트릭스 (DBM), 골 형태형성 단백질 (BMP), 형질전환 성장 인자 (TGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 펩티드, 무기 골 미네랄 (ABM), 혈관 투과성 인자 (VPF), 세포 부착 분자 (CAM), 칼슘 알루미네이트, 히드록시아파타이트, 산호질 히드록시아파타이트, 알루미나, 지르코니아, 알루미늄 실리케이트, 인산칼슘, 트리칼슘 포스페이트, 브루사이트 (디칼슘 포스페이트 이수화물), 테트라칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 황산칼슘, 폴리프로필렌 푸마레이트, 열분해성 탄소, 생활성 유리, 다공성 티타늄, 다공성 니켈-티타늄 합금, 다공성 탄탈, 소결된 코발트-크롬 비드, 세라믹, 콜라겐, 자가 (autologous) 골, 동종이계 (allogenic) 골, 이종 (xenogenic) 골, 산호말 (coralline) 및 이들의 유도체 또는 조합, 또는 칼슘 또는 히드록시아파타이트 구조 원소를 함유하고 생물학적으로 생산된 기타 복합 물질. 상기 물질은 골 재생 물질로서 또는 특정 골 재생 물질 조성물에서 첨가제로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 골 재생 물질은 특히 황산칼슘을 포함하는 물질일 수 있고, 원하는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 황산칼슘은 구체적으로 α-황산칼슘 반수화물, β-황산칼슘 반수화물, 황산칼슘 이수화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 특히 황산칼슘을 추가 물질과 배합하는 경우, 물 및, 임의로는 무기 염 및 표면 활성제, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, EDTA, 황산암모늄, 아세트산 암모늄 및 아세트산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있는 황산칼슘 조성물을 수용액 또는 슬러리로서 제공할 수 있다. 또한, 황산칼슘은 본원에 기재된 임의의 골유도성 및 골전도성 물질뿐만 아니라 황산칼슘 이수화물로의 황산칼슘 반수화물의 반응을 가속화하는데 유용한 가속화제, 가소제 또는 생물학적 활성제를 비롯한 추가 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 구체적으로 인산칼슘을 포함할 수 있다. 특히, 상기 물질은 황산칼슘 및 인산칼슘을 포함할 수 있다. 인산칼슘은 특정 기하학적 구조 또는 형상, 예를 들어 다양한 크기의 펠렛, 과립, 웨지 (wedge), 블록 또는 디스크를 갖는 것으로 기재된 바이오세라믹 물질의 형태일 수 있다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 인산칼슘의 비-제한적 예는 히드록시아파타이트, 트리칼슘 포스페이트 (예를 들어, α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트), 테트라칼슘 포스페이트, 무수 디칼슘 포스페이트, 모노칼슘 포스페이트 일수화물, 디칼슘 포스페이트 이수화물, 헵타칼슘 포스페이트, 옥토칼슘 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 옥시아파타이트, 칼슘 메타포스페이트, 카르보나토아파타이트, 다알라이트 (dahlite), 및 이들의 조합 또는 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘은 α-트리칼슘 포스페이트, β-트리칼슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 인산칼슘이 브루사이트를 형성할 수 있는 두가지 이상의 형태로, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 및 인산칼슘 일수화물로 존재하는 것이 유용할 수 있다.
특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 골 재생 물질은 황산칼슘, 인산칼슘, 및 미립자 물질, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 과립 또는 추가의 특화된 골유도성 또는 골전도성 물질, 예를 들어 탈염 골 매트릭스 (DBM)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 특히 유용할 수 있는 물질의 구체적인 예는 상품명 프로-덴스(PRO-DENSE)® 및 프로-스팀(PRO-STIM)® (라이트 메디컬 테크놀로지, 인코포레이티드(Wright Medical Technology, Inc.; 미국 테네시주 알링턴 소재)) 하에 상업적으로 입수가능한 물질이다. 이러한 물질이 본 발명을 수행하는데 특히 유용하지만, 골 적용에 유용한 기타 물질이 본 발명의 특정 실시양태에서 유용할 수 있다. 이론에 얽매이고자 하진 않지만, 골 재생 특성을 나타내는 물질, 특히 다상 프로필을 나타내는 물질은, 다르게는 본원에 기재된 바와 같이, 다양한 실시양태에서 보다 유리한 결과를 제공할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서 유용할 수 있는 추가 물질의 예로는 명칭 오스테오세트(OSTEOSET)®, 미그(MIIG)®X3, 셀플렉스(CELLPLEX)®, 알로매트릭스(ALLOMATRIX)®, 알로매트릭스® RCS, 이그나이트(IGNITE)®, 악티퓨즈(ACTIFUSE)®, 셈-오스테틱(CEM-OSTETIC)®, 제넥스(GENEX)®, 프로오스테온(PROOSTEON)® 500R, 본플라스트(BONEPLAST)®, 세라멘트(CERAMENT)®, α-BSM®, 콘듀잇(CONDUIT)® TCP, γ-BSM®, β-BSM®, 이퀴바본(EQUIVABONE)®, 캐리젠(CARRIGEN)®, 마스터그래프트(MASTERGRAFT)®, 노바본(NOVABONE)®, 페리오글라스(PERIOGLAS)®, 콘드로미메틱(Chondromimetic), 비토스(VITOSS)®, 플렉슈(PLEXUR)® 골 공동 충전제, 본소스(BONESOURCE)® BVF, 히드로세트(HYDROSET)®, 노리안(NORIAN)® SRS® 신속 고정 퍼티(putty), 노리안® CRS® 신속 고정 퍼티, 알로퓨즈(ALLOFUSE)®, 인터그로(INTERGRO)® DBM 퍼티, 옵테폼(OPTEFORM)®, 옵테필(OPTEFIL)®, 옵테큐어(OPTECURE)®, 액셀(ACCELL)® 100, 액셀® 코넥수스(CONNEXUS)®, 액셀® EVO3®, 옵티움(OPTIUM) DBM®, 프로제닉스((PROGENIX)® DBM 퍼티, 오스테오필(OSTEOFIL)® DBM, DBX®, 그래프톤(GRAFTON)®, 그래프톤 플러스(GRAFTON PLUS)®, 푸로스(PUROS)® 탈염 골 매트릭스, 인퓨즈(INFUSE)® 골 그래프트, OP-1®, 오스테오셀(OSTEOCEL)®, 트리니티(TRINITY)™ 매트릭스 및 트리니티 레볼루션(TRINITY REVOLUTION)™ 하에 공지된 것이 포함된다. 본 발명에 따라 유용할 수 있는 골 재생 물질의 다양한 실시양태는 미국 특허 제6,652,887호; 미국 특허 제7,211,266호; 미국 특허 제7,250,550호; 미국 특허 제7,371,408호; 미국 특허 제7,371,409호; 미국 특허 제7,371,410호; 미국 특허 제7,507,257호; 미국 특허 제7,658,768; 및 미국 특허 출원 공보 제2007/0059281호에 기재된 것이며, 그의 개시는 전문으로 본원에 참조로 인용된다.
일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 수용액과 혼합시 굳어지거나 고정되는 미립자 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 황산칼슘의 1종 이상의 형태 및 인산칼슘의 1종 이상의 형태를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 황산칼슘의 적어도 1종의 형태 및 인산칼슘의 적어도 2종의 형태를 포함할 수 있다. 구체적으로, 조성물은 황산칼슘 반수화물 (이하 "CSH") 분말 및 모노칼슘 포스페이트 일수화물 (이하 "MCPM") 분말 및 β-트리칼슘 포스페이트 (이하 "β-TCP") 분말을 포함하는 브루사이트 형성 인산칼슘 혼합물을 포함할 수 있다.
이러한 미립자 조성물은 CSH와 물 사이 반응의 생성물인 황산칼슘 이수화물 (이하 "CSD")을 포함하는 골 재생 물질의 형성에 유용할 수 있다. CSD 구성성분은 이식시 골 재생 물질 내의 다공성 구조가 신속히 생성되도록, 골 재생 물질에 양호한 기계적인 강도를 부여하고, 골 성장을 자극하고, 생체내 비교적 신속한 재흡수 속도를 제공할 수 있다. 따라서, CSD 구성성분은 이식 부위에서 내성장 골 조직으로 신속히 교체될 수 있다.
2종의 인산칼슘 구성성분은 수용액과 혼합시 반응하여 브루사이트를 형성할 수 있다. 골 재생 물질 내 브루사이트의 존재는 CSD만을 포함하는 조성물과 비교하여 골 재생 물질의 재흡수 속도를 늦출 수 있다. 따라서, 이러한 2상 골 재생 물질의 사용은 CSD 구성성분 및 브루사이트 구성성분에 의해 정의되는 이중의 재흡수 속도를 제공할 수 있다.
보다 느린 재흡수 속도에 더하여, 본 발명에서 이러한 미립자 조성물의 골 재생 물질로의 사용은 높은 기계적인 강도, 양호한 취급 특징, 및 적정한 고정 시간을 제공할 수 있다. 추가로, 이러한 골 재생 물질은 본 발명에 따라 사용하는 경우 높은 질의 골을 생성하는데 특히 유용하다.
다른 입자 분포가 본 발명에 의해 고려될 수 있지만, 일부 실시양태에서, CSH 분말은 입자 크기 대 각 크기의 입자의 부피 백분율의 플롯에서 2봉(bimodal) 입자 분포 (2개의 피크를 특징으로 하는 입자 분포)를 가질 수 있다. 예를 들어, CSH 분말의 2봉 입자 분포는, CSH 분말의 총 부피를 기준으로, 최빈값이 약 1.0 내지 약 3.0 ㎛인 약 30 내지 약 60 부피%의 입자 및 최빈값이 약 20 내지 약 30 ㎛인 약 40 내지 약 70 부피%의 입자를 특징으로 할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 2봉 입자 분포는 최빈값이 약 1.0 내지 약 2.0 ㎛인 약 40 내지 약 60 부피%의 입자 및 최빈값이 약 20 내지 약 25 ㎛인 약 40 내지 약 60 부피%의 입자를 포함한다. CSH 분말의 중앙값의 입자 크기는 바람직하게는 약 5 내지 약 20 ㎛, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 15 ㎛, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ㎛이다.
본 발명에 따라 유용한 골 재생 물질에서 유용한 미립자 조성물은 바람직하게는 CSH 분말을, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 양으로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 골 재생 물질은 CSH 분말을 60 중량% 이상, 65 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상의 양으로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, CSH 분말은 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 약 60 중량% 내지 약 98 중량%, 약 65 중량% 내지 약 95 중량%, 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
CSH는 바람직하게는 α-황산칼슘 반수화물이며, 이는 CSD를 형성하기 위한 고정시 베타 형태와 비교하여 보다 높은 기계적인 강도를 나타낸다. 본 발명에서 사용되는 골 재생 물질 내의 CSD의 존재는 골 물질의 신속한 재생에 기여할 수 있다. CSH 분말은 전문으로 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제2,616,789호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. CSH 분말은 추가 구성성분, 예를 들어 CSH의 이수화물 형태로의 전환을 촉진하여, 그로부터 제조된 골 재생 물질이 보다 신속히 고정되는 것을 유발할 수 있는 촉진제를 포함할 수 있다. 예시적인 촉진제로는 황산칼슘 이수화물 결정 (유.에스. 깁섬(U.S. Gypsum)으로부터 입수가능함), 특히 수크로오스 코팅된 CSD (브이더블유알 사이언티픽 프로덕츠(VWR Scientific Products)로부터 입수가능함)가 포함된다. 수크로오스로 코팅하여 이수화물 결정을 안정화시키는 방법은 미국 특허 제3,573,947호에 기재되어 있으며, 이는 전문으로 본원에 참조로 인용된다. 사용할 수 있는 촉진제의 기타 비제한적인 예로는 알칼리 금속 황산염 및 황화물 (예를 들어, 황산칼륨, 황산나트륨, 및 황화칼슘 - 이들의 수화물 포함)이 포함된다. 촉진제는 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 약 0.001 내지 약 0.5 중량%, 보다 전형적으로 약 0.01 내지 약 0.3 중량%의 촉진제를 포함한다. 2종 이상의 촉진제의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 골 재생 물질에서 유용한 미립자 조성물의 인산칼슘부는 MCPM 분말 (Ca(H2PO4)2H2O) 및 β-TCP 분말 (Ca3(PO4)2)을 포함할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, MCPM, β-TCP 및 물의 주요 반응 생성물은, 다르게는 디칼슘 포스페이트 이수화물 (CaHPO4·2H2O) (DCPD)로 공지된 브루사이트이다. 브루사이트 형성 분말은 DCPD보다 큰 열역학적 안정성을 갖는 특정 인산칼슘, 예를 들어 히드록시아파타이트, 옥타칼슘 포스페이트 등의 형성을 야기할 것인 다른 반응에도 참여할 수 있다. 특정 양의 β-TCP 분말은 반응하지 않은 채로 남아있을 수도 있다. β-TCP 분말의 중앙값 입자 크기는 약 20 ㎛ 미만일 수 있다. 전형적으로, β-TCP 분말의 중앙값 입자 크기는 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛일 것이다. 미립자 조성물의 β-TCP 분말부는, β-트리칼슘 포스페이트 분말의 총 부피를 기준으로, 최빈값이 약 2.0 내지 약 6.0 ㎛인 약 30 내지 약 70 부피%의 입자 및 최빈값이 약 40 내지 약 70 ㎛인 약 30 내지 약 70 부피%의 입자를 특징으로 하는 2봉 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, β-TCP 분말은, β-트리칼슘 포스페이트 분말의 총 부피를 기준으로, 최빈값이 약 4.0 내지 약 5.5 ㎛인 약 50 내지 약 65 부피%의 입자 및 최빈값이 약 60 내지 약 70 ㎛인 약 35 내지 약 50 부피%의 입자를 특징으로 하는 2봉 입자 크기 분포를 갖는다.
MCPM에 대한 언급은, 단순히 용액 중에 동일한 수의 칼슘 및 인산 이온을 방출하는 MCPM의 무수 형태인 모노칼슘 포스페이트 (MCP)를 포함하고자 한다. 그러나, MCPM 대신에 MCP가 사용되는 경우, (MCPM을 사용하는 경우 형성되는 것과 정확히 동일한 분해 산물을 생성하는 것이 바람직하다면) MCP로부터 없어지는 물 분자를 고려하여 골 재생 물질을 형성하기 위해 사용되는 물의 양을 증가시키는 것이 필요할 수 있다.
브루사이트 구성성분의 존재는 황산칼슘과 비교하여 골 재생 물질의 생체내 재흡수를 늦출 수 있다. 결국, 보다 느린 재흡수 속도는 보다 긴 기간 동안 골 재생 물질이 구조적 지지를 제공하는 것을 가능하게 할 수 있다.
상기 기재된 골 재생 물질은, 혼합물의 황산칼슘 구성성분의 비교적 신속한 재흡수로 인해, 생체내 투여된 후에 인산칼슘 물질의 고 다공성 매트릭스가 될 수 있기 때문에 본 발명에 따라 특히 유용할 수 있다. 인산칼슘의 나머지 다공성 매트릭스는 자연 발생적인 치유 과정 동안 골 내성장에 대해 우수한 골격을 제공한다.
미립자 조성물 내에 존재하는 MCPM 분말 및 β-TCP 분말의 양은 변경될 수 있으며 주로 골 그래프트 대체 시멘트에서 목적하는 브루사이트의 양에 따라 좌우된다. 브루사이트 형성 인산칼슘 조성물 (즉, MCPM 및 β-TCP 분말의 합한 양)은, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 3 내지 약 30 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 브루사이트 형성 인산칼슘 조성물은 약 5 내지 약 25 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 12 내지 약 18 중량%, 또는 약 15 중량%의 농도로 존재할 수 있다. MCPM 및 β-TCP의 상대적인 양은 브루사이트 형성 반응에서 이들의 등몰, 화학량론적 관계를 기준으로 선택할 수 있다. 한 실시양태에서, MCPM 분말은, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 3 내지 약 7 중량%의 농도로 존재할 수 있고, β-TCP는 약 3.72 내지 약 8.67 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
미립자 조성물은 또한 그 외에는 본원에 기재된 과립, 입자, 또는 분말 함량을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 β-TCP 분말의 중앙값 입자 크기보다 큰 중앙값 입자 크기를 갖는 복수의 β-TCP 과립을 포함할 수 있다. β-TCP 과립의 중앙값 입자 크기는 전형적으로 약 75 내지 약 1,000 ㎛, 약 100 내지 약 400 ㎛, 또는 약 180 내지 약 240 ㎛이다. 과립은 골 그래프트 대체 시멘트의 재흡수 속도를 추가로 감소시키고 골격 형성에 기여하는 역할을 한다. β-TCP 과립은, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로, 20 중량% 이하의 농도로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, β-TCP 과립은, 조성물의 총 중량을 기준으로, 15 중량% 이하 또는 12 중량% 이하의 농도로 존재할 수 있다. 과립은 특히 (예를 들어, 상기 기재된 황산칼슘 상 및 브루사이트 상과 비교하여) 골 재생 조성물에 사용되는 나머지 물질보다 느린 재흡수를 나타내는 제3상 (3상 물질에 대해 본원에 보다 충분히 기재됨)을 제공하는데 유용하다.
목적하는 점조도 (consistency) 및 굳어지거나 또는 고정되는 시간을 조성물에 제공하기 위해, 미립자 조성물과 혼합되어 본 발명에 따라 유용한 골 재생 물질을 형성하는 수성 구성성분을 선택할 수 있다. 전형적으로, 수용액은 0.2 이상, 0.21 이상, 또는 0.23 이상의 분말에 대한 액체 질량 비 (L/P)를 달성하기 위해 필요한 양으로 제공된다. 바람직한 L/P 비 범위는 약 0.2 내지 약 0.3 또는 약 0.2 내지 약 0.25이다. 적합한 수성 구성성분의 예로는 물 (예를 들어, 살균수) 및 이들의 용액이 포함된다. 임의로는, 본 발명에 따른 골 재생 물질은 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, EDTA, 황산암모늄, 아세트산암모늄 및 아세트산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 사용되는 혼합 수용액은 염수 용액 또는 포스페이트 완충 염수 용액이다. 예시적인 수용액은 백스터 인터내셔널(Baxter International; 미국 일리노이주 디어필드 소재) 등으로부터 입수가능한 0.9% NaCl 염수 용액이다. 수용액은 임의로는 적합한 염기를 사용하여 중성 pH로 적정된 (예를 들어, 알칼리 금속 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화된), 하나 이상의 유기 또는 무기 카르복실산-함유 화합물 (이하 카르복실산 또는 카르복실산 화합물)을 포함할 수 있으며, 이는 알파 탄소 상 히드록실기를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고, 혼합시 골 재생 물질의 물 수요량, 유동성 및/또는 점도를 변경할 수 있다. 예시적인 카르복실산으로는 글리콜산 및 락트산이 포함된다. 바람직한 카르복실산은 하나의 카르복실산기, 1개 내지 10개의 총 탄소 원자 (예를 들어, 카르보닐 탄소를 포함하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자) 및 탄소 사슬에 부착된 0개 내지 5개의 히드록실기 (예를 들어, 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)를 갖는다. 한 실시양태에서, 혼합 용액은 NaOH를 사용하여 7.0의 pH로 중화된 글리콜산의 0.6 M 용액이다. 본원에서 카르복실산 화합물이라는 언급은 유리 산 및 염 형태를 둘 다 포함한다. 카르복실산은, 예를 들어, 알칼리 금속 염기를 사용하여 용액 중 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화한 후, 용매 (예를 들어, 물)의 증발에 의해 결정질 분말로 단리할 수 있다. 결정질 분말은 전형적으로 염 형태, 예를 들어 알칼리 금속 염 형태 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염)로 단리된다. 염 형태의, 카르복실산의 예시적인 건조 결정질 분말로는 나트륨 글리콜레이트, 칼륨 글리콜레이트, 나트륨 락테이트 및 칼륨 락테이트가 포함된다. 분말형 카르복실산 염은 골 재생 물질의 미립자부, 예를 들어 CSH 구성성분 또는 인산칼슘 구성성분을 함께 형성하는 기타 분말 구성요소 중 임의의 것에 첨가할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 분말형 카르복실산은 조성물의 나머지 미립자 구성성분과 용액의 혼합 이전에 수용액으로 재구성될 수 있도록 개별 용기에 저장한다.
본 발명에 따라 유용한 골 재생 물질은 본원에 기재된 개별 물질 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제는 분말, 액체 또는 고체 형태일 수 있고 골 재생 물질에 의해 캡슐화되거나 혼합될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 예시적인 첨가제로는 촉진제 (예를 들어 수크로오스-코팅된 황산칼슘 이수화물 입자), 해면골 파편, 염 (예를 들어, 염화물, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, EDTA, 황산암모늄, 아세트산암모늄, 및 아세트산나트륨), 조성물의 점조도 및 고정 시간을 변경할 수 있는 가소제 (예를 들어, 글리세롤 및 기타 폴리올, 비닐 알코올, 스테아르산, 히알루론산, 셀룰로오스 유도체 및 이들의 혼합물 (알킬 셀룰로오스, 예를 들어 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 이들의 혼합물 또는 염 포함)), 및 임의의 "생물학적 활성제" (즉, 생체내 또는 생체외에서 입증될 수 있는 일부 약리학적 효과를 제공하는 임의의 작용제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 혼합물), 특히 골감소증 방지제 또는 골다공증 방지제로 인식된 임의의 작용제가 포함된다. 특정 약리학적 작용제로는 골다공증을 치료하기 위한 약제, 예를 들어 비스포스포네이트, RANKL 억제제, 양성자 펌프 억제제, 호르몬 요법, 및 SERM, 테리파라타이드, 및 rPTH가 포함될 수 있다. 생물학적 활성제의 추가 예로는 펩티드, 단백질, 효소, 소분자 약물, 염료, 지질, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 핵산, 세포, 바이러스, 리포좀, 미세입자 및 마이셀이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 이는 환자에게 국소 또는 전신 영향을 생성하는 작용제를 포함한다. 생물학적 활성제의 추가 예로는 항생제, 화학 요법제, 살충제 (예를 들어, 항진균제 및 구충제), 항바이러스제, 항염증제 및 진통제가 포함된다. 예시적인 항생제로는 시프로플록사신, 테트라실린, 옥시테트라실린, 클로로테트라실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 (예를 들어, 토브라마이신, 카나마이신, 네오마이신, 에리트로마이신, 반코마이신, 젠타마이신 및 스트렙토마이신), 박시트라신, 리팜피신, N-디메틸리팜피신, 클로로마이세틴 및 이들의 유도체가 포함된다. 예시적인 화학 요법제로는 시스-백금, 5-플루오로우라실 (5-FU), 탁솔 및/또는 탁소티어, 이포스파미드, 메토트렉세이트, 및 독소루비신 히드로클로라이드가 포함된다. 예시적인 진통제로는 리도카인 히드로클로라이드, 비피바카인 및 비-스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어 케토롤락 트로메타민이 포함된다. 예시적인 항바이러스제로는 강시클로비르, 지도부딘, 아만티딘, 비다라빈, 리바라빈, 트리플루리딘, 아시클로비르, 디데옥시우리딘, 바이러스 성분 또는 유전자 산물에 대한 항체, 사이토카인 및 인터류킨이 포함된다. 예시적인 구충제는 펜타미딘이다. 예시적인 항염증제로는 알파-1-안티트립신 및 알파-1-안티키모트립신이 포함된다. 유용한 항진균제로는 디플루칸, 케타코니졸, 니스타틴, 그리세오풀빈, 마이코스타틴, 미코나졸 및 그의 유도체 (전체 교시를 본원에 참조로 인용하는 미국 특허 제3,717,655호에 기재됨); 비스디구아나이드, 예를 들어 클로르헥시딘; 보다 특히 4차 암모늄 화합물, 예를 들어 도미펜 브로마이드, 도미펜 클로라이드, 도미펜 플루오라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 디퀄리늄 클로라이드, 1-(3-클로랄릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드의 시스 이성질체 (상품명 다위실(Dowicil) 200 하에 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company)로부터 상업적으로 입수가능함) 및 그의 유사체 (전체 교시를 본원에 참조로 인용하는 미국 특허 제 3,228,828호에 기재됨), 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드 및 또한 벤제토늄 클로라이드 및 메틸벤제토늄 클로라이드 (예를 들어 전체 교시를 본원에 참조로 인용하는 미국 특허 제2,170,111호; 동 제2,115,250호; 및 동 제2,229,024호에 기재됨); 카르바닐라이드 및 살리실라닐라이드, 예컨대 3,4,4'-트리클로로카르바닐라이드 및 3,4,5-트리브로모살리실라닐라이드; 히드록시디페닐, 예를 들어 디클로로펜, 테트라클로로펜, 헥사클로로펜, 및 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시디페닐에테르; 및 유기금속 및 할로겐 소독제, 예를 들어 아연 피리티온, 은 설파디아존, 은 우라실, 아이오딘, 및 비이온성 표면 활성제로부터 유도된 아이오도포어 (예를 들어, 전체 교시를 본원에 참조로 인용하는 미국 특허 제2,710,277호 및 동 제2,977,315호에 기재됨) 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 유도된 아이오도포어 (예를 들어, 전체 교시를 본원에 참조로 인용하는 미국 특허 제2,706,701호, 동 제2,826,532호 및 동 제2,900,305호에 기재됨)가 포함된다. 유용한 성장 인자는 다른 세포, 특히 결합 조직 전구 세포의 성장 또는 분화를 조정하는 임의의 세포 산물을 포함한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 성장 인자로는 섬유아세포 성장 인자 (예를 들어, FGF-1, FGF-2, FGF-4); PDGF-AB, PDGF-BB 및 PDGF-AA를 포함한 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF); 골 형태형성 단백질 (BMP), 예를 들어 BMP-1 내지 BMP-18 중 임의의 것; 골형성 단백질 (예를 들어, OP-1, OP-2 또는 OP-3); 형질전환 성장 인자-α, 형질전환 성장 인자-β (예를 들어, β1, β2 또는 β3); LIM 염화 단백질 (LMP); 골상 유도 인자 (OIF); 안지오제닌(들); 엔도텔린; 성장 분화 인자 (GDF); ADMP-1; 엔도텔린; 간세포 성장 인자 및 각질세포 성장 인자; 오스테오제닌 (골 형태형성 단백질-3); 헤파린 결합 성장 인자 (HBGF), 예를 들어 HBGF-1 및 HBGF-2; 인도 고슴도치, 소닉 고슴도치 및 사막 고슴도치를 포함한 고슴도치과의 단백질; IL-1 내지 -6을 포함한 인터류킨 (IL); CSF-1, G-CSF 및 GM-CSF를 포함한 콜로니 자극 인자 (CSF); 상피 성장 인자 (EGF); 및 인슐린 유사 성장 인자 (예를 들어, IGF-I 및 -II); 탈염 골 매트릭스 (DBM); 사이토카인; 오스테오폰틴; 및 오스테오넥틴 (상기 단백질의 임의의 아이소형을 포함)이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 생물학적 활성제는 또한 항체일 수 있다. 적합한 항체로는, 예로서 STRO-1, SH-2, SH-3, SH-4, SB-10, SB-20, 및 알칼리성 포스파타아제에 대한 항체가 포함된다. 이러한 항체는 문헌 [Haynesworth et al., Bone (1992), 13:69-80]; [Bruder, S. et al., Trans Ortho Res Soc (1996), 21:574]; [Haynesworth, S. E., et al., Bone (1992), 13:69-80]; [Stewart, K., et al, J Bone Miner Res (1996), 11(Suppl.):S142]; [Flemming J E, et al., in "Embryonic Human Skin. Developmental Dynamics," 212:119-132, (1998)]; 및 [Bruder S P, et al., Bone (1997), 21(3): 225-235]에 기재되어 있으며, 이들의 전체 교시는 본원에 참조로 인용된다. 생물학적 활성제의 기타 예로는 골수 천자액, 혈소판 농축액, 혈액, 동종이식 골, 해면골 파편, 광물, 예를 들어 인산칼슘 또는 탄산칼슘의 합성으로 유도된 또는 자연 발생적으로 유도된 파편, 중간엽 줄기세포, 및 황산칼슘의 덩어리, 비늘 및/또는 펠렛이 포함된다. 첨가제, 특히 약리학적 첨가제, 보다 특히 골다공증 방지 첨가제가 고체 형태로 존재할 수 있으며, 이는 골 재생 물질로 혼합되거나 골 공동에 배치되고 골 재생 물질에 의해 캡슐화된다. 약리학적 요법은 골 재생 물질로부터의 용리, 용해, 붕괴 또는 증발일 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 골 재생 물질은 조성물의 정확한 특성에 따라 다양한 방법에 의해 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 골 내에 형성된 공동으로 패킹될 수 있는 미립자 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 골 재생 물질은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이, 미립자 조성물을 당업계에 공지된 수동적인 또는 기계적인 혼합 기술 및 장치를 사용하여 본원에 기재된 수용액과 혼합함으로써 제조할 수 있는 주사가능한 유동성 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 구성성분은 대기압에서 또는 대기압 아래에서 (예를 들어, 진공 하에) 및 혼합물의 수성 구성성분의 동결 또는 유의한 증발을 야기하지 않을 것인 온도에서 혼합할 수 있다. 혼합물의 점도 및 유동성이 그 안의 첨가제에 따라 다양할 수 있지만, 혼합 후에 균질한 조성물은 전형적으로 주사가능한 페이스트 유사 점조도를 갖는다. 골 재생 물질은 전달 장치, 예를 들어 주사기로 옮길 수 있고, 생성된 공동에 주사할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 물질은, 예를 들어, 길이 10 cm 이하의 11 내지 16 게이지 바늘을 통해 주사할 수 있다.
특정 실시양태에서, 골 재생 물질의 특성은 물질을 주사할 수 있는 주사력 범위와 관련하여 특징화될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 물질의 주사력은 1,200 N 이하, 1,000 N 이하, 800 N 이하, 600 N 이하, 500 N 이하, 또는 400 N 이하일 수 있다. 다른 실시양태에서, 주사력 범위는 약 1 N 내지 약 1,200 N, 약 2 N 내지 약 1,000 N, 약 3 N 내지 약 800 N, 약 4 N 내지 약 700 N, 약 5 N 내지 약 660 N, 약 10 N 내지 약 660 N, 또는 약 10 N 내지 약 330 N일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 유용한 골 재생 물질은, 하기 설명된 비캣(Vicat) 바늘 액적 검사에 의해 정의되는 바와 같이, 약 3 내지 약 25분, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 20분에 일반적으로 고정될 것인 골 재생 물질일 수 있다. 골 재생 물질은 바람직하게는 약 30 내지 약 60분 내에 골과 필적하거나 또는 그보다 큰 경도에 도달할 것이다. 물질의 고정은 대기, 물, 생체내를 포함하여 다양한 환경에서 및 많은 생체외 상태 하에 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 굳어진 골 재생 물질은 바람직하게는 자가-형성 다공성 골격으로의 복잡한 용해 및 특히 간접 인장 강도 및 압축 강도로 특징화되는 특정 기계적인 강도 특성을 나타낸다. 예를 들어, 물질은 전달을 위한 상태가 되는 물질의 제조에 이어 주위 대기에서 1시간 동안 경화 후에 4 MPa 이상의 간접 인장 강도, 보다 바람직하게는 5 MPa 이상, 가장 바람직하게는 6 MPa 이상의 간접 인장 강도를 나타낼 수 있다. 또한, 골 재생 물질은 전달용 물질의 제조에 이어 주위 대기에서 24시간 동안 경화 후에 8 MPa 이상의 간접 인장 강도, 보다 바람직하게는 9 MPa 이상, 가장 바람직하게는 10 MPa 이상의 간접 인장 강도를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 유용한 골 재생 물질은 또한 전달용 물질의 제조 이후에 주위 대기에서 1시간 동안 경화 후 높은 수준의 압축 강도, 예를 들어 15 MPa 이상의 압축 강도, 보다 바람직하게는 40 MPa 이상의 압축 강도를 나타낸다. 또한, 골 재생 물질의 바람직한 실시양태는 전달용 물질의 제조 이후에 주위 대기에서 24시간 동안 경화 후 50 MPa 이상의 압축 강도, 보다 바람직하게는 80 MPa 이상의 압축 강도를 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 굳어진 골 재생 물질의 강도는 다양한 물질의 첨가를 통해 증가시킬 수 있다. 본 발명이 인장 강도 및 압축 강도 중 하나 또는 둘 다를 증가시키기 위해 당업계에 인식된 임의의 물질을 포함하지만, 하나 이상의 섬유질 물질을 혼입하는 실시양태가 특히 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 골 재생 물질의 섬유 복합체를 포함한다.
본 발명에 유용한 섬유 복합체는 특히 생분해성 중합체 섬유를 포함할 수 있다. 이러한 섬유는 골 재생 물질에 증가된 강도 특성을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 상기 개시된 생물학적 활성제 중 하나 이상 (예를 들어, 성장 인자, 항생제 등)의 일관된 전달을 제공할 수 있는데, 이는 활성제가 섬유 형성 전에 중합체와 혼합될 수 있고 활성제가 섬유가 생분해됨에 따라 생체내에 서서히 방출될 것이기 때문이다. 추가의 실시양태에서, 사실상 비활성인 임의의 비-생분해성 섬유가 바람직하지만, 비-생분해성 섬유를 사용할 수도 있다. 골 재생 물질의 강도를 증가시키기 위한 섬유로서 유용한 것으로 나타내어지는 물질의 비제한적인 예로는 폴리(L-락트산) (PLLA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) (예를 들어, 머실렌(MERSILENE)® 봉합사), 폴리에틸렌, 폴리에스테르 (예를 들어, 파이버와이어(FIBERWIRE)®), 폴리글카프론 (예를 들어, 모노크릴(MONOCRYL)®), 폴리글리콜산, 및 폴리프로필렌이 포함된다. 물론, 본원 개시의 이점을 받은 당업자는 섬유 형태로 제공될 수 있는 추가 물질조차도 인지할 수 있거나 다르게 본 발명에 따라 사용되는 골 재생 물질의 강도를 증가시킬 수 있을 것이다.
골 재생 물질의 강도를 증가시키기 위해 사용되는 섬유의 크기는 다양할 수 있다. 바람직하게는, 다양한 실시양태에서 사용되는 섬유의 평균 직경은 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛, 약 2 ㎛ 내지 약 75 ㎛, 약 3 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 4 ㎛ 내지 약 40 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 25 ㎛일 수 있다. 이러한 섬유의 평균 길이는 추가로 바람직하게는 약 100 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 150 ㎛ 내지 약 900 ㎛, 약 200 ㎛ 내지 약 800 ㎛, 또는 약 250 ㎛ 내지 약 750 ㎛이다.
골 재생 물질의 강도를 증가시키기 위해 사용되는 섬유는 또한 다양한 농도로 포함될 수 있다. 구체적으로, 섬유는 골 재생 물질의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.25% 내지 약 9%, 약 0.5% 내지 약 8%, 약 0.75% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 또는 약 1.5% 내지 약 5% 포함될 수 있다.
바람직하게는, 섬유는 임의의 섬유 첨가제가 없는 골 재생 물질과 비교하여 골 재생 물질의 강도를 상당히 증가시키도록 하는 농도로 첨가된다. 구체적으로, 섬유는 골 재생 물질의 인장 강도를 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 25% 이상 증가시키기 위한 양으로 첨가될 수 있다. 유사하게, 섬유 구성성분의 첨가는 압축 강도를 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 30% 이상 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 섬유 구성성분의 첨가는 골 재생 물질의 점도 증가를 유발할 수 있으며, 이는 물질의 주사능을 감소시킬 수 있다. 이러한 점도 증가를 극복하기 위해, 테이퍼형 노즐이 있는 주사기를 사용하여 물질을 주사하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 노즐 형태는 바늘을 통해 보다 점성인 페이스트를 주사하기 위해 필요한 힘을 낮출 수 있다.
제조시, 섬유를 골 재생 물질에 사용되는 물질의 건식 혼합물에 첨가할 수 있다. 합한 물질을 습윤하여 페이스트를 형성할 수 있다. 또한, 골 재생 물질 내로의 섬유의 혼합을 개선하고 융합된 섬유 군의 존재를 감소시키기 위해 추가 가공 단계를 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, 절단 섬유를 소정의 시간 (예를 들어, 30 내지 60분) 동안 초음파 교반시킬 수 있고, 이러한 교반은 섬유 중합체가 불용성인 액체 매질 (예를 들어, 이소프로필 알코올) 중에서 섬유를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 초음파 처리된 섬유를 골 재생 물질을 위해 사용되는 건식 구성요소에 첨가하고 (예를 들어, 교반에 의해) 블렌드할 수 있다. 이어서, 조합물을 여과하고 진공하에 건조시킨다. 이어서, 합한 물질을, 사용을 위한 페이스트 물질을 형성하기 위해 습윤시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 일반적으로 (임의로는 소정의 형상을 갖는 영역의) 소정 부피의 퇴행된 골 물질을, 교체된 퇴행된 골 물질보다 큰 밀도 (또는 본원에 기재된 기타 골질 기준)의 새로운 골 물질의 생성을 유발하는 골 재생 물질로 교체하는 것을 포함한다. 용어 "퇴행성 골 물질" 또는 "퇴행된 골 물질"은 임상적으로 골감소증성 또는 골다공증성으로 분류되는 골 물질을 의미할 수 있다. 상기 용어는 보다 구체적으로 T-스코어가 -1 미만, -1.5 미만, -2 미만, -2.5 미만, 또는 -3 미만인 골을 의미할 수 있다. 이러한 퇴행된 골 물질은 전형적으로, 일반적으로 또한 골감소증성 또는 골다공증성으로 분류되는 골 내에 존재할 것이다.
본 발명의 방법은 일반적으로 골의 국소 영역의 골질을 개선하기 위한 방법으로서 기재할 수 있다. 구체적으로, 골질은 직접적으로 BMD에 상응할 수 있지만, 또한 골의 일반적인 강도 (압축 강도 포함) 및 골의 국소 영역 및 그 부근에서 골절에 저항하는 골의 능력을 의미할 수도 있다. 골질을 개선하는 상기 능력은 부분적으로는 골의 국소 영역을 사실상 보다 건강한 골질 (BMD가 그의 피크에 있는 것으로 인식되는 상태 하의 유사한 환자의 골질 또는 정상 골의 골질)로 재설정할 수 있다는 인식으로부터 발생한다. 놀랍게도, 예를 들어 골다공증을 겪고 있는 환자로부터의, 골의 국소 영역에서 퇴행성 골 물질을, 국소 영역에서 새로운 골 물질의 생성을 유발하는 골 재생 물질을 사용하여 교체할 수 있음을 발견하였다. 특히 놀라운 것은 새로 발생되는 골 물질이 골다공증성 질의 것이 아니라는 것이다. 환자가 전신에 골다공증을 겪는 경우 이러한 환자에서 형성되는 임의의 새로운 골 물질이 감소된 질의 골 물질일 것 (즉, 골다공증성이고 낮은 밀도를 나타낼 것)이라고 예상되었기 때문에 이는 예상치 못한 것이다. 그러나, 본 발명은 골 재생 물질의 골감소증성 또는 골다공증성 골로의 이식 이후에, 상기 물질이 단정할 수 있는 속도로 재흡수되고 전신성 질환에 의해 나쁜 영향을 받지 않음을 나타내고 있다. 골의 국소 영역에서 조밀한 새로운 골 물질의 후속 생성은 DEXA 상에서 T-스코어에 의해 측정한 골질 및 BMD를 개선한다. 구체적으로, T-스코어는 새로 발생되는 골 물질이 골감소증성 또는 골다공증성 상태가 아닌 이들의 최대 BMD에서 환자에서 보여질 것으로 예상될 수 있는 수준 이상 (예를 들어, 약 -1 내지 약 1 범위의 T-스코어)인 밀도를 나타낸다는 점에서 정상 골과 실질적으로 유사하다. 추가의 실시양태에서, 새로 발생되는 골 물질은 정상 골의 압축 강도와 실질적으로 유사한 (또는 이를 초과하는) 압축 강도를 나타낼 수 있다. 이러한 특징은 새로 형성된 골 물질, 구체적으로 일반적인 골의 국소 영역 (즉, 새로 형성된 골 물질 및 바로 주변 영역에 존재하는 골 물질)에 관한 것일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자의 골 내의 공동을 형성하기 위한 활성 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 골의 국소 영역에서 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 공동 형성에 유용한 임의의 방법을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 골의 소정 부위 내의 골 물질을 화학적으로 용해시키거나 또는 다르게 제거하여 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 공보 제2008/0300603호에 기재된 방법과 같이, 액체 세척을 사용하여 골 내에 공동을 생성할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 초음파 처리를 사용하여 국소 영역에서 골 물질을 청소할 수 있다. 다른 실시양태에서, 공동은 팽창성 또는 확장성 장치 (예를 들어, 벌룬 (balloon) 또는 계내 확장성 리머 (reamer))의 사용을 통해 생성할 수 있다. 확장성 메시도 또한 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 골의 국소 영역 내에 공동을 생성하기 위한 임의의 기계적인 수단을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 골의 국소 영역의 내부를 (예를 들어, 삽관 또는 중실 바늘, 탐침 등으로 찔러) 드릴링 (drilling)하거나 다르게는 채널링 (channeling)하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방식으로 형성된 채널은 특정 치료 방법에 바람직한 공동을 제공할 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 드릴링 또는 채널링은 채널보다 큰 치수의 공동을 형성할 수 있도록 처리하고자 하는 골의 국소 영역의 내부에 대한 접근성을 형성하기 위한 수단으로 특징화될 수 있다. 치료하고자 하는 골 영역에 접근하기 위해 채널을 사용하여, 상기 기재된 방법 중 임의의 것을 포함한, 공동 생성에 유용한 임의의 수단에 의해 미리 결정된 형상 및 크기의 공동을 형성할 수 있다. 골의 퇴행성 상태 (즉, 골감소증 또는 골다공증의 진행)에 따라, 공동의 형성은 퇴행된 골 물질 중 적어도 일부의 제거를 포함할 수 있다.
도 2a 및 도 2b는 각각 정상 골 및 골다공증성 골의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다. 상기 도면에 보여지는 바와 같이, 정상 골은 골 물질의 강한 상호연결된 판 패턴을 나타낸다. 상기 물질의 대다수는 골다공증에서 손실되고, 나머지 골은 보다 약한 막대 유사 구조를 가지며, 상기 막대 중 일부는 완전히 분리된다. 이러한 분리된 골은 골 질량으로 측정할 수 있지만 골 강도에는 전혀 기여하지 않는다. 일부 실시양태에서, 공동은 간단히 퇴행된 골 물질을 부수어, 예를 들어 스크래핑 (scraping), 드릴링, 또는 골을 리머로 제거하기 위한 특화된 물질의 사용을 통해 공동을 형성함으로써 형성할 수 있다. 이러한 청소는 다르게는 공동 형성을 위한 영역 내의 골 물질의 부수기, 잘게 부수기, 분쇄, 미분, 리밍, 확장, 또는 다르게는 허물기 또는 옆으로 밀기와 같이 묘사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 국소 영역 내의 골의 괴사조직제거, 흡입 또는 스네이킹 (snaking)으로 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 괴사조직제거 영역은 목적하는 공동의 미리 결정된 형상 및 크기에 따른다.
BMD의 손실로 인해, 부서져서 공동을 형성하는 퇴행된 골 물질은 단순히 형성된 공동 내에 잔존 물질로서 남을 수 있다. 다른 실시양태에서, 공동을 형성하기 위해 청소한 퇴행된 골 물질 중 일부 또는 전부를 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 공동 형성은 국소 영역에서 퇴행된 골 물질을 부수고 상기 물질의 적어도 일부를 제거하는 것으로 특징화될 수 있거나, 또는 공동 형성은 단순히 부수는 단계로 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 내에 공동을 형성하기 위한 활성 단계는 골의 국소 영역으로부터 손상되고/되거나 퇴행된 골 물질을 청소하는 것으로 지칭할 수 있다. 따라서, 청소는 퇴행된 골 물질의 완전한 또는 부분적인 파괴 및/또는 공동으로부터 퇴행된 골 물질 중 전부 또는 일부의 제거를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역으로부터 손상되고/되거나 퇴행된 골 물질을 제거하여 미리 결정된 형상 및 크기의 공동을 형성하는 것으로 특징화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 소정 부피의 무정형 공동을 형성하는 것으로 특징화될 수 있다.
상기 방법은 형성된 공동을, 예를 들어 본원에 기재된 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 사용되는 골 재생 물질의 양은 선행 단계에서 형성되는 공동의 부피에 따라 좌우될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 사용되는 골 재생 물질의 부피는 약 1 ㎤ 내지 약 200 ㎤, 약 2 ㎤ 내지 약 150 ㎤, 약 2 ㎤ 내지 약 100 ㎤, 약 2 ㎤ 내지 약 75 ㎤, 약 5 ㎤ 내지 약 50 ㎤, 약 10 ㎤ 내지 약 40 ㎤, 또는 약 15 ㎤ 내지 약 35 ㎤의 범위일 수 있다. 따라서, 상기 부피는, 상기 기재된 바와 같이, 골 내에 형성된 공동의 실제 부피를 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 부피는 구체적으로 골 및 치료 영역과 연관될 수 있다. 예를 들어, 요골 원위부와 관련하여, 부피는 약 1 ㎤ 내지 약 10 ㎤, 약 1 ㎤ 내지 약 8 ㎤, 또는 약 1 ㎤ 내지 약 5 ㎤일 수 있다. 척추체와 관련하여, 부피는 약 1 ㎤ 내지 약 30 ㎤, 약 2 ㎤ 내지 약 25 ㎤, 또는 약 2 ㎤ 내지 약 20 ㎤일 수 있다. 대퇴골 근위부와 관련하여, 부피는 약 5 ㎤ 내지 약 100 ㎤, 약 5 ㎤ 내지 약 80 ㎤, 또는 약 10 ㎤ 내지 약 50 ㎤일 수 있다. 상완골 근위부와 관련하여, 부피는 약 5 ㎤ 내지 약 200 ㎤, 약 5 ㎤ 내지 약 150 ㎤, 약 5 ㎤ 내지 약 100 ㎤, 또는 약 10 ㎤ 내지 약 80 ㎤일 수 있다.
골 내에 형성된 공동의 형상은 처리되는 골에 따라 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 형성된 공동의 형상은 와드 영역으로 공지된 대퇴골 근위부 내 영역의 형상에 실질적으로 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공동의 형상은 처리되는 골의 국소 영역의 형상에 실질적으로 따를 수 있다. 예를 들어, 요골 원위부의 치료와 관련하여, 공동은 골의 원위 1 내지 5 cm의 형상에 실질적으로 따를 수 있다. 특정 실시양태에서, 형성된 공동의 형상은 방법의 성공에 결정적이지 않을 수 있으나, 본 발명은 치료되는 특정 골에서 바람직할 수 있는 소정의 형상 및 크기의 공동의 형성을 포함하고자 한다.
특정 실시양태에서, 구체적으로 골 퇴행의 특히 진전된 단계를 나타내는 환자의 치료시, 치료의 적어도 어느 정도는 골 재생 물질의 주사 이전에 공동 생성 없이 달성할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 골다공증과 관련된 골 손실의 영향은 골 물질의 밀도 감소, 또는 골 내의 보다 큰, 보다 현저한 공간의 형성이다. 진전된 골다공증에서, 골의 공동화는 이러한 증가된 다공성을 나타내는 골의 국소 영역에 골 재생 물질을 직접적으로 주사하는 것을 가능케 한다. 특정 실시양태에서, 골 재생 물질 자체를 주사하는 힘은 골 내의 공간을 인공적으로 확대할 수 있고, 이에 따라 사실상 즉시 충전되는 공동을 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 주사된 골 재생 물질은 증가된 다공성의 퇴행된 골을 간단히 투과할 수 있고, 이에 따라 치료되는 골의 국소 영역 내의 기공 부피를 실질적으로 충전할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역 내의 공동을 동시에 생성하고 충전하는 것을 포함한다. 이러한 실시양태가 일어날 수 있지만, 가장 효과적인 결과는 골 재생 물질로 충전하고자 하는 퇴행된 골의 영역에 적어도 채널을 형성함으로써 달성되는 것으로 예상된다. 보다 바람직하게는, 공동은 다르게는 상기 기재된 바와 같이 형성될 것이다.
형성된 공동에 골 재생 물질을 삽입하기에 유용한 임의의 수단을 사용할 수 있다. 예를 들어, 골 재생 물질이 유동성 형태인 경우, 물질은 형성된 공동에, 예를 들어 주사기를 사용하여 주사할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 실질적으로 유동성 상태로 공동에 도입된 후 생체내에서 굳어지는 골 재생 물질이 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 골 재생 물질이 신체 외부에서 실질적으로 굳어진 후 굳어진 물질을 공동에 패킹하는 것이 유용할 수 있다. 또한, 골 재생 물질은 추가 물리적인 상태, 예를 들어 퍼티 유사 점조도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 공동에 패킹할 수 있는 다양한 크기의 미립자 형태일 수 있다. 더구나, 공동의 충전을 도울 수 있고 하나 이상의 추가 유익한 기능, 예를 들어 국소 영역에 일시적이거나 영구한 지지를 제공하는 것을 제공할 수 있는 하나 이상의 추가 물질에 더하여, 골 재생 물질을 공동에 충전할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용리 기질, 예를 들어 BMP 또는 펩티드 함침된 확장형 스펀지를 골 재생 물질의 삽입 이전에 공동에 삽입할 수 있다.
일부 실시양태에서, 골 재생 물질은 추가 보강제 (예를 들어, 스크류 또는 기타 원통체 또는 중공-코어 물질, 예를 들어 보강제를 코팅하거나 또는 보강제의 중공 코어 내에 포함됨)와 관련하여 생성된 공동에 삽입할 수 있다. 그러나, 유리하게는, 본 발명의 방법은 (보강제가 재흡수성이건 비-재흡수성이건) 임의의 추가 보강제를 필요로 하지 않으면서 형성된 공동을 충전하는 것을 가능케 한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 골 재생 물질은, 골의 치료 영역이 치료 이전의 골의 골절 내성과 적어도 동등한 골절 내성을 갖도록, 굳어져서 충분한 강도를 갖는 치료된 골의 국소 영역을 즉시 제공하는 물질일 수 있다. 이러한 이점은 하기 실시예에서 보다 상세히 기재하였다. 또한 본원에 기재된 바와 같이, 보강제에 대한 필요는 자연 발생적인 건강한 골과 특성이 실질적으로 동일한 새로운 골 물질의 내성장에 의해 확립되는 골 강도의 실질적인 증가에 의해 추가로 부정된다. 이러한 골질의 증가는 비교적 곧 (예를 들어, 1주 미만의 기간 내지 약 16주의 기간 내에) 나타나기 시작한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 특히 골 퇴행 상태를 겪는 환자를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 특히, 상기 환자는 골감소증 상태 또는 골다공증 상태를 겪고/겪거나 이러한 상태인 것으로 진단될 수 있다. 별법으로, 상기 환자는 골 퇴행, 특히 BMD 및/또는 골 강도의 손실을 유발하는 영향을 미치는 임의의 기타 질환을 겪을 수 있다.
본 발명은 특히 공동의 형성이 골 퇴행 물질을 그 안에 제공할 수 있도록 퇴행된 골 물질의 국소 영역을 청소한다는 점에서 유용하다. 바람직하게는, 골 재생 물질은 신규한 비-퇴행된 골 물질의 공동 내의 형성을 촉진한다. 유리하게는, 새로 형성된 골 물질은 환자에 대해 자연 발생적이다. 바람직하게는, 새로 형성된 골 물질의 밀도는 정상 골의 밀도와 실질적으로 동일하거나 이를 초과한다. 다시 말해서, 새로 형성된 골 물질의 밀도는 약 30 내지 35세 연령의 (바람직하게는 동일 인종 및 성별의) 사람의 골 밀도와 실질적으로 동일하다. 특정 실시양태에서, 이는 새로 형성된 골 물질의 T-스코어가 DEXA에 의해 측정시 -1 초과, 바람직하게는 -0.5 이상 또는 0 이상임을 의미할 수 있다. 다른 실시양태에서, 새로 형성된 골 물질에 대한 T-스코어는 약 -1.0 내지 약 2.0, 약 -1.0 내지 약 1.0, 약 -1.0 내지 약 0.5, 약 -1.0 내지 약 0, 약 -0.5 내지 약 2.0, 약 -0.5 내지 약 1.5, 약 -0.5 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 0.5, 약 0 내지 약 2.0, 약 0 내지 약 1.5, 또는 약 0 내지 약 1.0일 수 있다. 다른 실시양태에서, 새로 형성된 골 물질의 BMD는 치료 전의 BMD를 충분히 초과할 수 있어서 (개선된 T-스코어에 의해 나타내어짐), 환자는 BMD에 비교적 유의한 개선을 나타내는 것으로 보여진다. 새로 형성된 골의 압축 강도는 또한 정상 골의 압축 강도와 실질적으로 동일하거나 이를 초과할 수 있다.
본 발명의 방법은 치료된 골의 국소 영역을 시간 경과에 따라 정상 골과 실질적으로 동일하도록 (즉, 정상 BMD, 및/또는 정상 압축 강도, 및/또는 정상 골절 내성을 나타냄) 효과적으로 리모델링할 수 있다는 점에서 특히 유익하다. 더구나, 일부 실시양태에서, 새로운 자연 발생적인 골 성장을 위한 골 재생 물질의 영향은 사실상 형성된 공동의 경계 밖으로 연장될 수 있다. 특히, 본 발명에 따라서 개선된 밀도의 새로운 자연 발생적인 골 물질이 본래 형성된 공동 내에 형성될 수 있지만, 새로운 골 물질이 또한 형성된 공동에 인접한 골 영역에 생성될 수도 있다는 점에서 구배 영향이 제공될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 형성된 공동에 인접한 골 영역이 또한 강화되어 인접 골절의 발생이 감소된다는 점에서 특히 유익하다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 포유류 신체 내의 다양한 골에 대해 실시할 수 있다. 특히 유용한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자의 관골 영역에서의 골에 사용할 수 있다. 예를 들어, 환자의 대퇴골, 구체적으로 대퇴골 근위부의 국소 영역 내의 골 물질을 교체하여 골 퇴행 상태를 겪는 환자를 치료하기 위한 예시적인 방법은 다음과 같다. 외과적 기술은 표준 코어 감압과 유사한 외측 접근 또는 관골 스크류를 사용한다. 상기 기술에서의 특이점은 그래프트 (즉, 골 재생 물질)을 수용하기 위한 결손 또는 공동의 기하학적 구조의 생성이며, 이는 후속적으로 조밀한 새로운 자연 발생적인 골을 재생하여 골의 국소 영역에서 골질을 증대시키고, 대퇴골 경부 및 와드 삼각부를 강화시키고, 부전 골절의 위험을 감소시킬 것이다. 골간부의 골의 기타 영역, 예를 들어 척추체, 요골 원위부, 상완골 근위부, 및 경골에서 (기하학적 구조를 달리하여) 하기 절차를 이용할 수 있다.
상기 기술을 수행하기 위해, 환자는 앙와위로 방사선 투과성 테이블 위에 자리할 수 있다. 방사선학적 지지는 C-암 (arm) 장비 및 X-선 숙련가에 의해 제공되어 상기 절차 동안 X-선 내비게이션을 제공할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 대퇴골 근위부에의 외측 접근법을 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 큰 돌기 접근법을 사용할 수도 있다. 큰 돌기에의 바로 원위에 작은 절개를 수행할 수 있고, 가이드 와이어를 전후 (AP) 및 외측 관점에서 형광 투시경 유도하에 대퇴골 근위부에 도입할 수 있다. 삽관 5.3 mm 드릴을 가이드 와이어를 통하여 대퇴골두까지 도입할 수 있고, 채널을 공동 형성을 위한 부위까지 (및 별법으로는 이를 통과하여) 형성할 수 있다. 상기 채널은 코어로 지칭할 수 있다. 별법의 실시양태에서, 약한 골다공증성 골 물질을 부수기 위한 임의의 수단을, 예를 들어 카운터싱크 (countersink) 드릴, 또는 피질 펀치 및 무딘 폐쇄 장치를 사용함으로써 이용하여 공간을 생성할 수 있다. 드릴 및 가이드 와이어를 제거할 수 있고, 작동 캐뉼라를 코어에 도입하여 외과적으로 생성된 결손 또는 공동을 형성할 수 있다. 괴사조직제거 탐침을 사용하여 골 재생 물질의 이식을 위한 대퇴골의 국소 영역 내에 공간을 생성할 수 있다. 구체적으로, 상기 탐침은 대퇴골 경부 및 와드 삼각부의 골내막 해부학적 구조를 수용하기 위한 정밀하게 각진 헤드를 가질 수 있다. 경부 및 와드 삼각부의 완전한 충전을 가능케 하는 상기 기하학적 구조의 생성은 완전한 재생 및 보다 높은 최후의 골 강도에 대해 가장 높은 잠재력을 제공한다. 외과적으로 생성된 결손 (또는 공동)은 바람직하게는 가공 전에 세척하고 흡인할 수 있다. 골 재생 물질을 필요하다면 제조하고 긴 캐뉼라를 통해 외과적으로 생성된 결손에 주사한다. 캐뉼라를 통한 주사는 골수공간 아래의 가압 및 또한 자가-방출 잠재력을 제거한다. 골 재생 물질의 주사 후, 절개부를 표준 방식으로 폐쇄한다. 유리하게는, 이러한 절차는 환자를 위해 최소한의 다운-타임(down-time)으로 실행할 수 있고 바람직하게는 밤샌 입원기간을 필요로 하지 않는다 (예를 들어, 진료소, 병원 또는 기타 의료 기관에서 고작 약 6 내지 8시간 이하의 총 시간을 필요로 함). 도 3a 내지 3i는 골 재생 물질의 주사 직전에 환자의 대퇴골 근위부에 생성된 공동에의, 골 재생 물질인 프로-덴스® (라이트 메디컬 (미국 테네시주 알링턴 소재)로부터 입수가능함)의 주사의 방사선 영상을 제공한다. 영상에서 보여지는 바와 같이, 골 재생 물질은 긴 캐뉼라를 통해 공동에 충전되며, 이를 초기에 대퇴골두까지 삽입하고 (도 3a), 공동을 완전히 충전하도록 조정하고 (도 3b 내지 도 3h), 역충전이 완료되면 제거한다 (도 3i).
상기 절차의 여러 변형을 본 발명의 범위내에서 실시할 수 있다. 예를 들어, 도 4는 영역의 초기 괴사조직 제거가 있거나 없이 임의의 부분이 충전될 수 있는, 표적 충전 영역을 도시하는 대퇴골 근위부의 확장 방사선 사진을 제공한다. 상기 도면은 또한 외측 접근법으로부터 형성될 수 있는 초기 채널의 대략적인 부위 및 크기를 도시한다. 구체적으로, 도 4는 대퇴골 근위부를 통해 대퇴골두로 외측으로 연장되는 채널을 도시하고, 해칭(hatching)은 임의의 부분이 골 물질의 제거 및 골 재생 물질로의 충전을 위한 후보물질로 표적화될 수 있는, 대퇴골 근위부 내의 예시적인 영역의 도시를 제공한다. 추가 비제한적인 예로서, 하나 이상의 "버팀목"을 초기 채널로부터의 분지로서 대퇴골 근위부에 형성한 후, 골 재생 물질로 충전할 수 있다. 또한, 하나 이상의 버팀목은 유의하게 확대되어 골의 소정 영역에 배치되는 골 재생 물질의 양을 증가시키는 하나 이상의 부분을 가질 수 있다. 또한, 대퇴골 근위부의 일반화된 보다 넓은 영역을 괴사조직 제거하고 충전할 수 있다. 또한, 유사한 실시양태도 또한 본원 개시의 관점에서 상상할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가 외과적 기술은 절박 비정형 대퇴부 골절과 관련하여 하기 기재한다. 이러한 골절은 가장 일반적으로 대퇴골 골간부의 근위 1/3에서 일어나지만, 대퇴골 골간을 따라 작은 돌기의 정확히 원위에서 괴상 발적의 근위 내지 대퇴골 골간부의 원위에 이르기까지 어디서나 일어날 수 있다. 골절은 보통 서 있는 높이 또는 그보다 낮은 곳으로부터의 낙하에 상응하는 무외상 또는 최소한의 외상의 결과로서 일어난다는 점에서 비정형이다. 골절은 종종 내측 돌기의 형성으로 전체 대퇴골 골간부를 가로질러 연장되어 완전할 수 있거나 불완전할 수 있고, 이는 외측 피질 내의 가로 방사선투과선에 의해 나타난다.
비정형 대퇴골 골절의 발생 이전에 원상 (intact) 대퇴골체 내에 공동을 생성함으로써, 환자, 특히 비정형 절박 골절을 겪는 환자, 예를 들어, 골감소증성 또는 골다공증성 환자의 대퇴골체에 골 재생 물질을 도입하는 기술을 하기 구체적으로 기재한다. 초기 단계 (가이드 핀 배치)는 큰 돌기의 팁에 근접한 피부 절개 (예를 들어, 1 cm)의 형성을 포함한다. 삽관 중앙화 가이드 및 가이드 핀이 있는 톱니형 조직 보호기 슬리브를 큰 돌기의 피질에 삽입한다. 가이드 핀을 큰 돌기의 피질을 통해 전진시키고 대퇴골 골간부 내의 절박 골절 부위로 이동시킨다. 가이드 핀의 깊이 및 위치는 양 평면에서 형광투시법에 의해 확인할 수 있다.
이어서, 골 재생 물질의 주사를 위해 결손을 생성하고 제조한다. 구체적으로, 톱니형 조직 보호기를 제자리에 유지하면서, 삽관 중앙화 가이드를 제거하고, 5.3 mm 삽관 드릴을 돌기를 통해 삽입하고 전진시킨다. 이어서, 드릴을 제거하여, 가이드 핀을 제자리에 두고, 가요성 리머를 도입한다. 리머를 가이드 와이어를 통해 및 돌기를 관통하여 전진시킨 후, 가이드 핀을 제거한다. 이어서, 리머를 절박 골절 부위로 전진시키고 제거한다. 삽입 투관침이 있는 작동 캐뉼라를 톱니형 조직 보호기를 통해 삽입하고 피질 내부에 설치한다 (즉, "꼭 맞는" 맞음새를 제공함). 이어서, 톱니형 조직 보호기 및 삽입 투관침을 제거한다. 삽입 캐뉼라를 작동 캐뉼라를 통해 배치하고 대퇴골 골절 부위로 전진시킬 수 있고, 캐뉼라를 석션과 함께 사용하여 대퇴골 내의 임의의 생성된 미립자를 제거할 수 있다. 이어서, (예를 들어, 형광투시법에 의해) 바람직하게는 모니터링하면서, 골 재생 물질을 주사한다. 주사 작업 시간은 최적 충전 결과를 위해 전형적으로 대략 2 내지 4분이다. 이어서, 삽입 캐뉼라 및 작동 캐뉼라를 제거할 수 있다. 이어서, 연질 조직을 세정할 수 있고, 피부를 적절한 수단 (예를 들어, 봉합사)으로 폐쇄한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 외과적 기술의 또다른 기재를 요골 원위부와 관련하여 하기 기재한다. 임의의 취약성 골절 이전에 원상 요골 원위부 내에 공동을 생성함으로써 골 재생 물질을 골감소증성 또는 골다공증성 환자의 요골 원위부에 도입하기 위한 기술을 구체적으로 하기에 기재한다. 상기 기술을 수행하기 위해, 환자는 방사선 투과성 테이블 위에 팔을 손바닥을 위로 향하게 하여 자리할 수 있다. 방사선학적 지지는 C-암 장비 및 X-선 숙련가에 의해 제공되어 상기 절차 동안 X-선 내비게이션을 제공할 수 있다. 주사 포털을 형성하기 위해, 1 cm 절개를 요골경상돌기 위 중앙에 형성하고, 피하 조직을 제1 및 제2 등쪽 신근 구획 사이에 골막 아래로 무디게 해부하였다. k-와이어를 방사 주상골 관절선에서 3 내지 4 mm 근위부의 형광 투시경 유도하에 삽입하고 요골경상돌기 내에 중앙에 배치한다 (등쪽에서 발바닥쪽). 삽관 드릴을 사용하여 요골 원위부의 골간에 드릴링한다. 괴사조직제거 탐침을 사용하여 골 재생 물질의 이식을 위한 요골 원위부의 국소 영역 내에 공간을 생성할 수 있다. 구체적으로, 탐침은 요골 원위부의 골내막 해부학적 구조를 수용하기 위한 정밀한 각형의 헤드를 가질 수 있다. 외과적으로 생성된 결손은 바람직하게는 가공 전에 세척하고 흡입한다. 필요하다면 골 재생 물질을 제조하고 캐뉼라를 통해 외과적으로 생성된 결손에 주사한다. 골 재생 물질의 주사 후, 절개부를 표준 방식으로 폐쇄한다. 이러한 외과적 기술은 환자의 입원을 필요로 하지 않을 것으로 예상될 것이며, 이는 환자를 위해 최소한의 다운-타임으로 골 퇴행을 위한 유익한 치료를 가능케 한다. 도 5a 내지 5c는 상기 기재된 외과적 기술에서의 구체적인 단계의 도시를 제공한다. 도 5a는 요골 원위부 골간에의 접근 형성을 도시한다. 도 5b는 요골 원위부 내에 기계적으로 형성된 공동을 도시한다. 도 5c는 골 재생 물질로의 공동의 충전 후 요골의 국소 영역을 도시한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 외과적 기술의 또다른 기재는 척추골과 관련하여 하기 기재한다. 하기 기술은 팽창성 탬프 (tamp) (또는 벌룬 탬프), 예를 들어 카이폰, 인코포레이티드 (Kyphon, Inc.) (현재 메드트로닉, 인코포레이티드 (Medtronic, Inc.)의 자회사)로부터 입수가능한 것을 이용한다. 따라서, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 일부 방법은 척추후굴풍선복원술 (kyphoplasty technique)에 대한 개선일 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서 척추골 내의 퇴행성 골을 교체하기 위한 기술은 대퇴골 근위부 및 요골 원위부와 관련하여 상기 기재한 기술과 사실상 실질적으로 유사할 수 있다. 척추 골절 치료를 위한 공지 기술에 비해 실질적인 특이점은 본 발명의 방법을 척추골이 골다공증성 압착 골절 (또는 임의의 다른 유형의 골절)에 의한 영향을 받기 이전에 척추골에 대해 수행할 수 있다는 것이다.
척추골 내의 퇴행설 골을 교체하기 위한 예시적인 외과적 기술에서, 환자는 복와위로 방사선 투과성 테이블 위에 자리할 수 있다. 방사선학적 지지는 C-암 장비 및 X-선 숙련가에 의해 제공되어 상기 절차 동안 X-선 내비게이션을 제공할 수 있다. 전후 투영에서 방사성 튜브로 치료하고자 하는 척추골 및 그의 상응하는 척추경을 한정한 후, 작은 피부 절개 (대략 1 cm)를 11/13 게이지의 골 생검 바늘이 척추경의 후방부를 통해, 전방으로, 내측으로 및 꼬리쪽으로 경사지게 도입되는 등쪽 또는 요추 영역에서 실시할 수 있다. 상기 예시적인 방법에서 접근은 양측으로 실시한다. 바늘의 정확한 위치가 확인되면, 키르슈너 와이어(Kirshner wire)를 도입한다. 드릴 팁을 전방 피질 모서리로부터 벽으로 수 mm 전진시켜 벌룬 탬프의 연속 통과를 위한 척추골내 채널을 형성한다.
연속적으로, 외측 투영에서 형광 투시경의 유도하에, 탐침을 주의깊에 앞으로 밀어넣고 척추골의 전방 2/3에 배치한다. 이는 15 내지 20 mm에 포함되는 길이의 범위와 각각 4 및 6 mL의 최대 부피를 가질 수 있다. 극단부 (근위부 및 원위부)에 위치하는 2개의 방사선 불투과성 마커의 도움으로 2개의 반척추골 내의 벌룬의 정확한 위치가 확인되면, 60% 조영제를 함유하는 액체로 벌룬을 팽창시켜, 상위 척추 말단판의 리프딩을 달성하고 주위 해면골의 압착을 통해 내부에 공동을 생성한다. 공간이 생성되어 피질 신체 표면과 접촉하는 경우, 또는 벌룬의 최대 압력 (220 PSI) 또는 확장이 달성되는 경우, 팽창을 중지한다. 이어서, 외과적으로 생성된 공동을 세척하고 흡인할 수 있다.
골 재생 물질을 필요에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 골 재생 물질을 전용 캐뉼라에 적재하고 공동의 전방 1/3과의 통신에 이르기까지 작동 캐뉼라를 통해 앞으로 이동시킨다. 그 직후, 연속 형광 투시경 유도하에 플런저 스타일릿 (plunger stylet)을 사용하여 가벼운 압력으로 골 재생 물질을 밀어 넣는다. 충전 부피는 벌룬으로 얻어지는 것보다 보통 1 내지 2 mL 더 크며, 이는 골 재생 물질이 그 자체로 효과적으로 분포되는 것을 가능케 한다. 상기 절차를 완료하기 위해, 모든 캐뉼라를 뽑고, 피부 절개부를 봉합하고, 환자를 그 후 수 시간 동안 침대에 있게 지시할 수 있다. 각 척추골에 대한 치료 절차의 기간은 전형적으로 대략 35 내지 45분이다. 상기 절차 후에 전통적인 방사선 사진 정밀 검사를 실행하여 얻어진 결과를 평가할 수 있다. 도 6a 내지 6c는 척추골 내 골을 교체하기 위한 예시적인 절차로부터의 구체적인 단계를 도시한다. 도 6a는 치료되는 척추골 내의 벌룬 탬프의 양측으로의 삽입을 도시한다. 도 6b는 척추골 내의 공동을 기계적으로 형성하기 위한 벌룬의 팽창을 도시한다. 도 6c는 척추골 내 형성된 공동의 골 재생 물질로의 역충전 동안의 벌룬의 제거를 도시한다.
본 발명의 방법은 골 퇴행 상태 (예를 들어 골감소증 또는 골다공증)를 겪는 환자를 치료하는 관점에서 특징화될 수 있지만, 본 발명은 추가로 예를 들어 BMD를 개선하고, 골질을 개선하고, 골 강도를 개선하고, 자연 발생적인 골 구조를 개선하는 등에 의해, 골의 국소 영역을 특이적으로 변경하는 능력과 관련하여 특징화될 수 있다. 본 발명은 또한 골의 국소 영역에 매우 증가된 밀도 (이는 점진적으로 정상 BMD로 감소함)를 제공하는 것을 포함하여, 골의 국소 영역을 리모델링하는 능력과 관련하여 특징화될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역에서 골질을 개선하는 다양한 방법을 제공하는 것으로 특징화될 수 있다. 골질은 DEXA 스캔으로부터의 T-스코어와 관련하여 평가할 수 있는 BMD과 관련하여 구체적으로 특징화될 수 있다. 골질은 또한 보다 일반적으로 골 골격화와 관련한 골 물질의 전체 구조에 관한 것일 수 있다. 또한, 골질은 구체적으로 골 강도, 즉 압축 강도에 관한 것일 수 있다.
자연 발생적인 골 물질이건 외과적으로 생성된 결손 (골감소증성 또는 골다공증성 환자의 외과적으로 생성된 결손 포함)에서 재생되는 골 물질이건, 골의 정확한 기계적 강도는 살아있는 대상에서 현재 직접적으로 측정할 수 없는데, 이는 이러한 검사가 현재 골의 유의한 분절의 제거를 필요로 하기 때문이다. 따라서, 골 기계적인 강도의 직접적인 측정은 사후의 임상적인 탐색 연구를 통해서만 측정할 수 있다. 그럼에도, 본원에 논의된 바와 같이, 연구는 강도의 실질적인 증가가 BMD의 동시 증가와 연관되어 예상될 것임을 나타낸다. 이는 추가로 증가된 골 특성, 예를 들어 골 부피, 섬유주 두께, 섬유주 개수, 섬유주의 분리, 상호연결성 측정, 및 피질 벽 두께를 달성할 것으로 추가로 예상될 것이다. 이러한 기계적인 강도의 증가를 지지하는 증거는 압축 강도 및 석회화 골의 양 둘 다를 본 발명에 따른 공동화 및 충전 절차 착수 13주 및 26주 후 둘 다에 재생된 골의 외식편에 대해 직접적으로 측정한 개 연구와 관련하여 첨부된 실시예에 제공된다. 13주에, 재생된 골 물질을 포함하는 골 분절은, 정량적인 조직학에 의해 측정하여, 동일한 해부학적 위치에서 취한 정상 골과 비교하여 석회화 골의 사실상 172% 증가를 나타내었다. 자연 발생적인 골의 압축 강도에 비해 재생된 골 물질을 갖는 골에 대한 압축 강도의 상응하는 증가는 283%였다. 수술 후 26주에, 새로 재생된 골 물질을 리모델링하여, 점진적으로 정상 골 구조 및 특성으로 돌아가게 한다. 조직학적 분석으로부터 석회화 골의 24% 증가 (또한, 자연 발생적인 골과 비교함)는 정상 대조군보다 59% 높은 압축 강도에 상응하였다. 방사선 사진상 밀도의 증가가 보여지는 것도 또한 주목할 만하며, 이는 조직학으로부터의 정량적인 결과와 서로 관련되어 있다.
인간 대상체의 BMD 증가의 임상적인 증거는 첨부된 실시예에 제공되고 BMD의 증가는 골 기계적인 강도, 특히 압축 강도의 증가에 꽤 서로 관련되어 있을 수 있다는 결론을 지지하는 것으로 여겨진다. 간략하게, 12명의 인간 환자를 사용하여 연구를 실행하였으며, 이들 모두는 세계 보건 기구 (WHO) 정의에 따라 골다공증성인 것으로 간주되었다. 각 환자는 하나의 관골에서 본 발명에 따른 치료를 받았으며 비교의 목적을 위해 반대측은 치료하지 않은 채로 두었다. BMD를 치료 이전에 (기준선), 및 6, 12 및 24주를 비롯한 미리 결정된 간격으로 DEXA를 통해 양 관골에서 측정하였다. 평균 대퇴골 경부 BMD는 기준선과 비교하여 각 간격에서 각각 120%, 96% 및 74% 증가하였다. 평균 와드 영역 BMD는 기준선과 비교하여 각 간격에서 각각 350%, 286% 및 189% 증가하였다. 2명의 환자를 24개월의 연구 종료시점에 추가로 평가하였다. 상기 2명의 환자는 종료시점에 35% (대퇴골 경부 부분) 및 133% (와드 영역)의 평균 BMD 증가를 나타내었다. 상기 수준에서의 백분율 값은, 개 연구에서 관측된 바와 같이, 그래프트 물질이 새로운 골 물질에 의해 재흡수되고 교체되었음을 시사한다. 처리하지 않은 측에서 기준선으로부터 BMD 측정값의 분명한 변화는 없었다.
인간 골다공증성 골에서 증가된 BMD 및 증가된 강도가 건강한 개 대상체에서 측정된 이러한 값과 정확하게 서로 관련이 있을 수 있다는 것을 나타내는 지금까지 공지된 연구는 없었다. 그럼에도, 임상적인 시험에서 측정한 BMD의 증가와 함께, 개 연구에서 두 특성 모두의 큰 증가는, 본원에 기재된 방법에 따라 치료한 인간 골다공증성 골에 대한 골 강도의 상응하는 증가에 대한 강력한 증거이다.
골질은 또한 골절 내성에 대한 골의 능력에 관한 것일 수 있다. 따라서, 골질을 증가시키는 것과 관련된 것으로 특징화될 수 있는 본 발명의 실시양태는 구체적으로 (예를 들어, 환자가 골감소증성 또는 골다공증성 상태인 경우) 골의 치료된 영역이 치료 이전의 골절 위험과 비교하여 골절 위험이 감소되도록 하는 방식으로 골 구조를 개선하는 것을 포함할 수 있다.
낮은 BMD는 취약성 골절에 가장 위험한 인자 중 하나이다. 또한, 해면골 구조의 저하는 골 취약성에 기여하는 인자이다. 따라서, 골다공증이 전통적으로는 골 강도의 결핍을 특징으로 하는 질환으로 정의되나, 이는 낮은 골 밀도 및 골질의 저하의 질환으로 추가로 정의되어야 한다. BMD의 측정은 강력한 임상적인 수단이고 골 질량을 확인하기 위한 "황금 표준"이지만, 골질은 또한 골 교체율 및 미세구조에 의해 주로 정의된다. 골의 상기 외관이 저하되는 경우 (예를 들어, 얇아지는 섬유주 및 연결성의 손실), 골 취약성 및 골절 위험이 상응하게 증가한다.
고분해능 말초 정량적 컴퓨터 단층촬영법 (pQCT), 마이크로 컴퓨터 단층촬영법 (uCT), 및 기능적 자기 공명 영상법 (fMRI)을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 다양한 비-외과적 방법을 이용하여 미세구조를 측정할 수 있다. 이러한 방법으로 얻어진 영상을 사용하여 이전에는 외과적 생검으로만 측정했던 피질골과 해면골 사이를 구분하고 섬유주 미세구조의 미세한 상세 정보를 시각화할 수 있다. CT (및 가능하게는 MRI)로부터의 스캔은 미세구조 유한 요소 분석법 (FEA)에 의해 컴퓨터로 모델화하여 골 강성을 평가할 수 있다. 각각의 상기 방법을 사용하여 골의 구조를 평가할 수 있다. 상기 구조 측정은 골 부피, 섬유주 두께, 섬유주 개수, 섬유주의 분리, 상호연결성의 측정, 및 피질 벽 두께를 포함한다.
기술이 개선됨에 따라, 컴퓨터화 소프트웨어의 결과 측정도 마찬가지로 개선되었다. 조합하면, pQCT 및 FEA를 사용하여 골절 개시점 및 특정 하중 하의 골절 잠재력을 예측할 수 있다. 상기 분석은 또한 생체역학적 컴퓨터 단층촬영법 (BCT)으로 공지되어 있다. 전통적인 연구, 예를 들어 포괄적인 건강한 동물 연구와 결합하여 사용되는 골다공증성 동물 연구 또는 사체 생체역학적 연구에서, BCT를 사용하여 낙상 중 골절의 위험을 비롯한 환자의 골절 가능성을 예측하고 외과적 생검의 필요 없이 살아있는 환자에 대해 골질 개선을 평가하기 위한 정보를 제공할 수 있다. 그의 정량적인 평가로 인해, 환자 골질의 스펙트럼이 집중됨에 따라 BCT는 임의의 연구에 대한 포함/배제 기준을 한정할 수 있다. 또한, "위험시 추정되는" 것과 반대로 "위험시"의 특이적인 부분 집합의 환자만이 필요할 것이기 때문에, 임의의 연구의 기간이 잠재적으로 감소될 수 있다. 추가로, BCT는 제공되는 치료의 이점을 결정하기 위한, 사망률과 매우 관련된 유한 종점, 예를 들어 실제 관골 골절에 대한 필요를 감소시킬 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 골질 개선은 다른 설정된 과학적 골질 평가와 함께 상기 기재된 바와 같이 이식된 골 매트릭스에 대해 BCT 분석을 적용함으로써 증명될 수 있다. 합한 결과는 시간 경과에 따른 골 밀도 및 골질의 변화를 분석하는데 유용할 수 있고 따라서 치료 전 자연 발생적인 골의 상태 (즉, 골이 골감소증성 또는 골다공증성 상태였던 경우)와 비교하였을 때 본 발명에 따른 치료 후 전반적인 골절 위험이 감소됨을 나타낸다. 따라서, 이러한 방법을 사용하여, 그리고 정량화한 데이터를 기준으로 본 발명에 따른 치료 전 및 치료 후 골절 위험을 정량하고, 골절 감수성을 감소시키거나 내골절성을 증가시키는데 대한 본 발명의 능력을 나타내는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 골절 잠재력은 약 0의 스코어가 약 30세의 건강한 성인 (증거가 성별, 인종 및/또는 국적 인자를 고려하여야함을 제시하는 경우 이러한 데이터가 심지어 포함됨)의 평균에 대한 잠재력과 유사한 골절 잠재력을 나타내도록 BMD 분석에서의 T-스코어와 유사한 규모일 수 있다. 음의 스코어는 건강한 성인의 평균을 초과하는 골절 잠재력을 나타낼 수 있으며, 음의 값이 클수록 잠재력이 증가한다 (예를 들어, -2의 스코어는 -1의 스코어보다 높은 골절 잠재력을 나타냄). 양의 스코어는 골절 잠재력이 건강한 성인의 평균 미만임을 나타낼 수 있으며, 양의 수가 클수록 잠재력이 감소한다 (예를 들어, 2의 스코어는 1의 스코어보다 낮은 골절 잠재력을 나타냄).
특정 실시양태에서, 골의 국소 영역에서 골질을 개선하는 방법은 T-스코어가 -1.0 미만인 일정 부피의 퇴행된 골을, T-스코어가 -1.0 초과인 새로 형성된 자연 발생적인 골 물질로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 새로 형성된 자연 발생적인 골 물질을 갖는 골의 T-스코어는 -0.5 이상, 0 이상, 0.5 이상 또는 1.0 이상이다. 특정 실시양태에서, 치료한 골의 T-스코어는 퇴행된 골의 T-스코어보다 0.5 단위 이상, 1.0 단위 이상, 1.5 단위 이상, 2.0 단위 이상, 2.5 단위 이상 또는 3.0 단위 이상 초과할 수 있다. 치료한 골의 T-스코어가 퇴행된 골의 T-스코어보다 특정량 이상 큰 실시양태에서, T-스코어의 증가에 의해 증명된 BMD의 증가가 환자를 위해 사용하고자 하는 골질에서의 충분히 유의한 개선 (예를 들어, 국소 영역에서의 골을 심각한 골다공증성 상태로부터 중간의 골다공증성 상태로 또는 골다공증성 상태로부터 골감소증성 상태로 변형시키는 것)을 나타내는 한 T-스코어가 소정의 최소값보다 또한 더 커야 할 필요는 없을 수 있다.
골질을 개선하는 방법에서, 대체 단계는 국소 영역에서 퇴행성 골 물질을 청소하고 임의로는 퇴행성 골 물질의 일부를 제거하여 골의 국소 영역에서 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전함으로써 형성된 공동에서 새로운 자연 발생적인 골 물질의 내성장을 발생시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 퇴행성 골 물질을 개선된 골질의 골 물질로 대체하는 능력은 골에서 형성된 공동을 충전하는데 사용되는 골 재생 물질의 이로운 질에서 특히 발생할 수 있다. 바람직하게는, 골 재생 물질은 본원에 기재된 바와 같이 신체에 의한 새로운 골 물질의 발생 속도와 유의하게 일치하는 속도로 신체에 의해 신뢰할 수 있고 일정한 재흡수를 제공하는 물질이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 새로운 골의 내성장을 최적화할 수 있는 생체내 다중상 재흡수 프로필을 제공하는 물질을 이용하는 것이 특히 유용할 수 있다. 이러한 물질은 2상 (즉, 상이한 속도로 생체내 재흡수되는 2종 이상의 상이한 물질을 포함함), 3상 (즉, 상이한 속도로 생체내 재흡수되는 3종 이상의 상이한 물질을 포함함)이거나, 상이한 속도로 생체내 재흡수되는 보다 많은 수의 상이한 물질을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 골 재생 물질은 전형적으로 간단한 용해를 통해 빠르게 재흡수되는 제1상 성분으로서의 황산칼슘, 파골세포 재흡수 (또한, 간단한 용해)를 겪는 브루사이트 (CaPO4) 제2상 성분 및 주로 파골세포 재흡수를 겪는 트리칼슘 포스페이트 제3상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라, 이러한 3상 재흡수 프로필을 나타내는 임의의 물질이 사용될 수 있다. 새로운 골 물질의 조절된 내성장을 촉진시킬 수 있는 이러한 유형의 구조를 갖는 골 재생 물질에서의 시간 경과에 따른 변화는 도 7a-7e에 나타나져 있다. 상기 도면들은 개 모델에서 보여지는 생체내 재흡수보다 대략 6배 더 빠른 촉진된 시험관내 모델에서의 그래프트 용해를 나타낸다. 도 7a-7e와 관련하여 골 재생 물질의 재흡수 프로필의 보다 상세한 논의는 하기 실시예에 제공되어 있다.
다상 물질 중 모든 상들이 그래프트 착수 직후에 어느 정도 재흡수를 시작할 수 있는 반면, 다상 재흡수 물질은 대부분의 제1상이 없어질 때까지 제1 물질 (예를 들어, 황산칼슘 물질)의 재흡수에 의해 제1상이 조절되고, 제2상이 제2 물질 (예를 들어, 브루사이트)의 재흡수에 의해 조절되는 것으로서 기재될 수 있으며, 임의의 추가의 상은 잔류 그래프트 물질(들) (예를 들어, 과립형 TCP)이 재흡수되는 시간으로서 기재될 수 있다. 각각의 상의 완전한 재흡수에 대한 특정 시간은 사용되는 특정 물질 및 결손 크기에 좌우될 수 있다.
황산칼슘 물질이 재흡수됨에 따라 다공성 제2상이 나타나고 혈관 침윤에 도움이 되기 때문에 제1상 재흡수 동안 혈관형성이 조기에 일어나는 주요한 일이다. 다공성 제2상은 이식물/결손 계면에서 자유 단백질, 예를 들어 VEGF 및 BMP-2에 또한 결합할 수 있다. 이어서, 제2상의 재흡수는 이식물 표면에 세포를 충원할 수 있는 결합 단백질을 배출할 수 있다. 계면 영역에서의 성장 인자는 중간엽 줄기 세포의 증식 및 분화를 자극할 수 있다. 그 후에, 분화된 골아세포는 이어서 새로운 직골로 염화되는 골상이 된다. 이어서, 울프 법칙 (Wolff's Law)의 원리는 새로 형성된 골 물질의 리모델링을 유도할 수 있다. 이는 골절을 약화시키기 쉬운 관골과 같은 영역의 강화가 보다 많은 이동 및 운동을 초래하여 이어 총 골질 및 전체적인 건강에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 환자에서의 신뢰를 촉진시킬 수 있다는 점에서 환자에게 또한 이롭다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 골의 국소 영역에서 BMD를 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 적합한 방법에 따라 국소 영역에서 원래의 퇴행된 골 물질을 청소함으로써 골의 국소 영역에서 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 청소된 원래의 골 물질은 임의로는 형성된 공동으로부터 제거될 수 있다. 이어서, 형성된 공동을 본원에 기재된 바와 같이 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전한다. 공동을 충전하는 골 재생 물질은 공동 내의 새로운 골 물질의 발생을 초래할 수 있고, 새로 발생되는 골 물질의 밀도는 골에서 공동을 형성하기 위해 청소되는 퇴행된 원래의 골 물질의 밀도보다 높다.
BMD의 증가는 퇴행된 원래의 골 물질의 제거 전 및 형성된 공동 내에서의 새로운 골 물질의 발생 후에 골의 국소 영역의 BMD 스캔을 비교함으로써 나타낼 수 있다. 예를 들어, DEXA 스캔을 사용하는 경우, 공동 내의 발생되는 골 물질의 밀도의 T-스코어가 공동을 형성하기 위해 청소되기 전 퇴행된 원래의 골 물질의 T-스코어보다 0.5 단위 이상 큰 것이 바람직하다. 추가의 실시양태에서, T-스코어는 0.75 단위 이상, 1.0 단위 이상, 1.25 단위 이상, 1.5 단위 이상, 1.75 단위 이상, 2.0 단위 이상, 2.25 단위 이상, 2.5 단위 이상, 2.75 단위 이상 또는 3.0 단위 이상만큼 증가할 수 있다. 다른 실시양태에서, 골의 국소 영역에서 공동의 형성 전 퇴행된 원래의 골의 T-스코어는 구체적으로 골감소증 또는 골다공증의 존재를 나타내는 범위 내일 수 있고, BMD의 증가는 골의 국소 영역이 더이상 골감소증성 또는 골다공증성으로 특징화되지 않는 정도로 충분할 수 있다. 예를 들어, 공동의 형성 전에, 골의 국소 영역에서의 BMD는 -1.0 미만, -1.5 미만, -2.0 미만, -2.5 미만, -3.0 미만, -3.5 미만 또는 -4.0 미만일 수 있다. 이러한 실시양태에서, BMD는 T-스코어가 적어도 최소 수준이 되도록 증가할 수 있다. 예를 들어, BMD는 T-스코어가 -1.0 초과 또는 -0.75 이상, -0.5 이상, -0.25 이상, 0 이상, 0.25 이상, 0.5 이상, 0.75 이상 또는 1.0 이상이 되도록 증가할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 골의 국소 영역에서 BMD는 골의 국소 영역에서 T-스코어가 BMD의 지표가 허용되는 정상 범위 내인 범위일 수 있도록 증가할 수 있다. 예를 들어, T-스코어는 -1 초과 내지 약 2.0, 약 -0.5 내지 약 2.0, 약 0 내지 약 2.0, 약 -1.0 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 0.5, 또는 약 0 내지 약 1.0의 범위 내일 수 있다. 특정 실시양태에서, 공동 형성을 위한 청소 전 원래의 골 물질의 T-스코어는 -1.0 미만일 수 있고, 형성된 공동에서 발생되는 골 물질의 T-스코어는 -0.5 이상 또는 0 이상일 수 있다. 이는 치료 전 골의 국소 영역이 적어도 골감소증성으로 간주될 것이고 공동에서의 새로운 골의 발생 후 골의 국소 영역이 피크 BMD의 연령에서 동일한 성별 및 인종의 인간에 대한 정상 BMD와 실질적으로 동일한 BMD를 갖는 것으로 간주될 것임을 나타낼 것이다. 앞서 기재된 바와 같이, BMD의 증가는 국소 영역에서 BMD가 비교적 개선되었음을 증명하는데 간단히 충분할 것이다.
정상 밀도의 새로운 자연 발생적인 골의 형성을 초래하는 능력 이외에, 본 발명은 유리하게는 연장된 기간 동안 개선된 BMD를 유지하도록 한다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따라 골다공증성 환자에서의 새로 형성된 골 물질이 골다공증성 질이 아니고 실질적으로 피크 BMD의 연령에서 동일한 성별 및 인종의 환자에서 보이는 것으로 기대되는 질이었다는 것이 놀랍다. 따라서, 본 발명의 방법은 피크 상태 (또는 정상 상태)로 치료한 국소 영역에서의 골질을 본질적으로 재설정하는데 유용한 것을 발견하였다. 또한, 골의 국소 영역의 이러한 재설정은 환자의 전체적인 골다공증성 상태에 의해 영향을 받지 않는 것으로 보인다. 다시 말해서, 개선된 BMD는 새로 형성된 골 물질을 환자의 전체적인 상태에 상응하는 골다공증성 상태로 빠르게 퇴행되도록 하는 일시적인 현상이 아니다. 반대로, 새로 형성된 골 물질은 새로 형성된 골 물질이 예를 들어 도 1에 나타낸 바와 같이 BMD의 자연 발생적인 감소를 따라 진행한다는 점에서 재설정 상태의 완전한 특징을 띠는 것으로 보인다. 예를 들어, 도 1에서 보이는 바와 같이 BMD의 전형적인 감소 하의 70세 코카서스 여성의 국소 관골 BMD는 약 775 mg/cm2일 수 있다. 본 발명에 따른 치료 후, 관골 골의 국소 영역은 정상 BMD, 예를 들어 약 950 mg/cm2 (또는 30세에서 전형적인 BMD)로 재설정될 수 있다. BMD의 추가의 전형적인 감소의 10년 후, 동일한 환자의 평균 BMD는 대략 700 mg/cm2일 것으로 예상된다 (즉, 70 내지 80세 연령에서의 전형적인 BMD의 감소). 그러나, 본 발명에 따라 치료한 관골의 국소 영역에서의 골 물질은 약 930 mg/cm2일 것으로 예상된다 (즉, 30 내지 40세 연령에서의 전형적인 BMD의 감소). 물론, 상기는 단지 평균값을 기준으로 한 예시적 특성분석이고, 실제 값은 환자에 따라 다양할 수 있을 것으로 예상됨을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 발생되는 골 물질은 사실상 피크 상태로 재설정되고 이어서 노화를 동반하는 전형적이고 자연 발생적인 밀도의 감소를 통해 지속되기 때문에 (즉, 환자의 전신성 골다공증성 상태로 "캐치-업 (catch-up)"하도록 촉진된 속도로 감소하지 않음) 본 발명의 방법이 일시적인 해결책이 아니고 BMD의 장기적인 증가를 제공할 수 있음이 명백하다.
본 발명의 이러한 특징을 고려하여, 특정 실시양태는 소정의 기간 동안 BMD의 증가의 지속을 포함할 수 있다. 예를 들어, 골의 국소 영역에서의 BMD의 증가는 6개월 이상, 1년 이상, 18개월 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상 또는 심지어 그 이상의 시간 동안 유지될 수 있다. 시간의 측정은 형성된 공동에서 새로운 골 물질이 발생되는 시간으로부터 계산될 수 있다. 바람직하게는, 증가한 BMD의 지속은 -1.0 초과, -0.5 초과, 0 초과 또는 0.5 초과의 T-스코어를 유지하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 증가한 BMD의 지속은 -1.0 초과 내지 1.0, -0.5 내지 1.0, 또는 -0.5 내지 약 0.5의 범위의 T-스코어를 유지하는 것을 포함한다. 유사하게, 증가는 치료하지 않은 골에 관한 증가 백분율로서 특성화될 수 있다. 따라서, 치료한 골은 상기 언급된 임의의 기간 동안의 BMD의 증가를 나타낼 수 있으며, BMD의 이러한 증가는 동일한 대상체에서 기준이 되는 치료하지 않은 골보다 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상 더 크다.
추가로 BMD를 증가시키는 방법은 골의 국소 영역에서 BMD의 증가가 골에서 생성된 공동의 경계를 벗어나 연장될 수 있다는 점에서 이롭다. 도 2a 및 도 2b에서 보이는 바와 같이, 골 물질은 사실상 다공성이고, 본질적으로 골 세포의 형성된 골격 물질의 일련의 상호침투 네트워크이다. 건강한 골에서, 네트워크는 조밀하고 강한 골격 물질에 대해 단단히 형성된다. 골다공증성 골에서, 네트워크는 분해되기 시작하고, 골격은 얇아지고 약해지고 심지어 부서지고, 골의 다공률이 증가한다. 이론에 얽매이고자 함 없이, 골다공증성 골에서의 이러한 성질때문에, 본 발명에 따른 골에서 형성된 공동을 충전하는 것은 골 재생 물질이 형성된 공동과 인접한 영역에서 골의 일부를 충전하는 것을 초래할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 새로운 정상 골 물질이 신체에 의해 재흡수되는 골 재생 물질로서 형성된 공동 내에서 발생되는 한편, 이러한 새로운 정상 골 물질은 충전된 공동의 경계를 벗어나 연장되는 골 재생 물질의 결과로서 형성된 공동과 인접한 골의 영역에서 또한 발생되는다. 또한, 형성된 공동 외부에서의 새로운 건강한 골 물질의 이러한 형성은 예를 들어 공동 가장자리의 외부에서 생물학적 활성을 촉진하는 계면에서의 사이토킨 및 성장 인자를 포함하는 증가된 생물학적 활성에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 심지어 본 발명에 따라 치료한 골의 국소 영역에서의 골 물질의 밀도가 공동의 외부에서 그리고 골 재생 물질이 진입할 수 있는 임의의 위치에서 벗어난 곳에서 이의 최저값이고, 형성된 공동의 영역을 향해 이동하면서 골 물질의 밀도가 점차적으로 증가하는 구배 영향을 초래할 수 있다. 따라서, 골다공증성 골에 대한 하기 예에 따라 구배 영향을 밝혀낼 수 있다. 공동이 형성된 바로 그 영역에서 골 물질은 정상 또는 그 이상의 밀도를 가질 수 있고 (예를 들어, 대략 0 내지 1의 T-스코어), 형성된 공동의 영역과 바로 인접한 골 물질은 공동이 형성된 영역 내부보다 작을지라도 실질적으로 정상인 밀도 (예를 들어, -0.5 내지 0.5의 T-스코어)를 또한 가질 수 있고, 형성된 공동으로부터 또한 다소 벗어난 골 물질은 형성된 공동과 바로 인접한 골 물질보다 작을지라도 증가한 밀도를 또한 나타낼 수 있고 (예를 들어, 대략 -2 내지 -1의 T-스코어), 형성된 공동으로부터 또한 벗어난 골 물질은 이의 원래의 골다공증성 밀도를 유지할 수 있다 (예를 들어, -2.5 미만의 T-스코어). 물론, 상기는 구배 영향의 단지 예시이고, 실제 T-스코어 및 형성된 공동으로부터의 효과적인 거리에 관한 영향의 정도는 절차의 시간에서의 골의 실제 밀도, 사용된 골 재생 물질의 유형 및 골 재생 물질이 형성된 공동 내에 위치되어 이들의 경계를 벗어나 연장될 수 있는 힘에 좌우되어 변할 수 있다. 이는 추가로 도 8에 나타나져 있는데, 이는 본 발명에 따라 골 재생 물질의 형성된 그래프트의 삽입 후 개 상완골 근위부에서의 13주 전체 시료를 나타낸다. 이 도면은 그래프트 부위에서의 조밀한 골해면질의 형성 및 새로운 골 물질이 점선에 의해 나타낸 원래의 결손의 가장자리를 심지어 벗어나 연장됨을 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 골의 국소 영역에서 유발된 특정 BMD 프로필에 관해 특징화될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법은 새로 형성된 골 물질을 정상 밀도로 재설정할 뿐만 아니라, 또한 실질적으로 정상인 밀도에 도달하기 전에 골의 국소 영역에서의 밀도를 극적으로 증가시킬 수 있는 것을 발견하였다. 이는 특정 밀도 프로필에 따라 국소 영역에서 골의 리모델링으로서 특징화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 골의 국소 영역에서 소정의 BMD 프로필을 생성하는 방법은 영역에서 퇴행된 골 물질을 청소함으로써 골의 국소 영역에서 공동을 형성하는 것 및 임의로는 청소된 퇴행된 골 물질의 일부를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 공동 형성 동안 또는 공동 형성 후에 공동으로부터 골 물질을 제거하는 것이 필요하지는 않으나, 일부 실시양태에서 공동으로부터 퇴행된 골 물질을 부분적으로 또는 완전히 제거하여 공동 내에 위치할 수 있는 골 재생 물질의 양을 최대화하는 것이 바람직할 수 있다. 이에 따라, 공동 형성 후, 방법은 시간 경과에 따라 공동 내에 새로운 골 물질이 발생되도록 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하는 것을 또한 포함할 수 있다.
새로운 골 물질이 공동 내에서 발생됨에 따라, 골 재생 물질의 일부 또는 모두가 신체에 의해 재흡수될 수 있다. 구체적으로, 특히 형성된 공동에 관해 외부에서 내부 방식으로 골 재생 물질의 재흡수 속도와 실질적으로 유사한 속도로 신체에 의해 새로운 골 내성장이 진행될 수 있다.
중요하게는, 형성된 골 물질이 치료한 환자로부터의 골세포의 유입에서 발생하고 동종 골 또는 이종 골이 아니라는 점에서 형성된 공동에서 새로 발생되는 골 물질은 자연 발생적인 골 물질 (환자에 관해)로서 정확히 특징화될 수 있다. 따라서, 골 재생 물질이 골 대체 치료의 유효성을 제한할 수 있는 면역 반응을 유발할 가능성이 거의 또는 전혀 없다.
소정의 BMD 프로필과 관련하여, 시간에 따른 연속적인 BMD 평가, 예를 들어 연속적인 DEXA 스캔은 골 재생 물질의 이식물로부터 발생하는 골의 국소 영역에서의 BMD의 시간 경과 프로필을 제공할 수 있다. 외과적으로 생성된 공동에서의 골 재생 물질의 사용이 BMD가 정상 골보다 유의하게 조밀하도록 초기에 급등하고 골의 국소 영역에 있어서의 변화를 유발하고 이어서 본 발명에 따라 치료한 골의 국소 영역의 밀도가 실질적으로 정상인 값에 접근하도록 새로운 골 물질의 내성장으로 시간 경과에 따라 리모델링하기 때문에 본 발명에 따라 제공된 BMD 프로필은 특히 예상치 못한 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라 달성된 BMD 프로필의 성질은 도 9에 나타나 있고, 여기서 DEXA 스캔 T-스코어로서 보고된 BMD는 시간의 함수로서 기록되어 있고, 시간 0은 공동 형성 및 골 재생 물질의 이식 시간이다. 도 9는 본 발명에 따라 치료하고자 하는 골의 국소 BMD가 골이 골감소증성 또는 골다공증성 (즉, -1 미만 또는 -2.5 미만의 T-스코어)으로 간주되도록 하는 프로필을 나타낸다. 시간 0 전에 나타나져 있는 파선은 T-스코어에 의해 특징화된 바와 같이 실제 BMD가 소정의 한계값 미만 (예를 들어, -1 미만, 약 -2.5 미만 등)의 임의의 값일 수 있음을 나타낸다. 골 재생 물질로의 국소 영역에서의 퇴행된 골의 대체 (시간 0에서)시, 국소 영역에서의 BMD는 최대 밀도에 도달하도록 급격하게 증가하기 시작한다. 도 9의 대표적인 그래프에서 나타낸 바와 같이, 약 5 초과의 T-스코어에 상응하는 최대 밀도는 약 1주 내지 약 13주의 시간 내에 달성된다. 도 9에서 실선은 BMD의 이러한 급격한 증가를 나타내고, T-스코어 5 초과의 점선은 달성되는 최대 T-스코어가 5 초과의 특정 값일 수 있고 전형적으로 점선에 의해 덮인 범위의 특정 시간에 전형적으로 발생할 수 있음을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 소정의 BMD 프로필에 따라 달성되는 최대 T-스코어는 2.0 이상, 3.0 이상, 4.0 이상, 5.0 이상, 6.0 이상, 7.0 이상, 8.0 이상, 9.0 이상 또는 10.0 이상이다. 이식 후 최대 밀도 (즉, 최대 T-스코어)를 달성하기 위한 시간은 약 1주 내지 약 6주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 13주, 약 1주 내지 약 18주, 약 2주 내지 약 10주, 약 2주 내지 약 13주, 약 2주 내지 약 18주, 약 3주 내지 약 10주, 약 3주 내지 약 13주, 약 3주 내지 약 18주, 약 4주 내지 약 10주, 약 4주 내지 약 13주, 약 4주 내지 약 18주, 약 6주 내지 약 10주, 약 6주 내지 약 3주 또는 약 6주 내지 약 18주의 범위일 수 있다. 최대 밀도에 도달한 후, 골의 국소 영역의 밀도는 최대 약 6개월, 최대 약 9개월, 최대 약 12개월, 최대 약 18개월, 최대 약 24개월, 약 6주 내지 약 24개월, 약 13주 내지 약 18개월, 또는 약 18주 내지 약 12개월의 시간 동안 감소하기 시작한다. 그 후, 골의 국소 영역의 BMD는 약 -1.0 내지 약 2.0, 약 -1.0 내지 약 1.0, 약 -1.0 내지 약 0.5, 약 -1.0 내지 약 0, 약 -0.5 내지 약 2.0, 약 -0.5 내지 약 1.5, 약 -0.5 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 0.5, 약 0 내지 약 2.0, 약 0 내지 약 1.5, 또는 약 0 내지 약 1.0의 실질적으로 정상인 범위로 안정화된다. 상기 값들을 유념하여, 도 9에 나타낸 바와 유사한 추가의 그래프를 제조하여 단지 달성되는 최대 BMD 및/또는 최대 BMD를 달성하는 시간 및/또는 BMD가 실질적으로 정상인 범위로 감소할 때까지 최대 BMD를 달성한 후의 시간에 대해 상이한 본 발명에 의해 포함되는 대표적인 BMD 프로필을 제공할 수 있다. 검사 대상체에서 달성된 BMD 프로필의 실제 실시양태는 하기 나타낸 실시예에 기재되어 있다.
추가의 실시양태에서, BMD는 소정의 BMD 프로필이 장기간 동안 연장될 수 있도록 실질적으로 유지될 수 있다. 다시 말해서, 약 -1.0 내지 약 2.0, 약 -1.0 내지 약 1.0, 약 -1.0 내지 약 0.5, 약 -1.0 내지 약 0, 약 -0.5 내지 약 2.0, 약 -0.5 내지 약 1.5, 약 -0.5 내지 약 1.0, 약 -0.5 내지 약 0.5, 약 0 내지 약 2.0, 약 0 내지 약 1.5, 또는 약 0 내지 약 1.0의 T-스코어에 상응하는 BMD가 추가의 1년 이상 동안 유지될 수 있다 (즉, 골의 국소 영역에서의 BMD 프로필은 언급된 범위 내의 T-스코어에 의해 보고되는 바와 같이 BMD가 1년 이상, 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 5년 이상 또는 심지어 그 이상의 시간 동안 설정되고 유지될 수 있도록 하는 것일 수 있음).
추가의 방법에서, 본 발명은 퇴행성 골의 국소 영역이 정상적인 골과 실질적으로 동일하도록 하는 리모델링에 관해 앞서 상기 기재된 영향에 관하여 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 특히 하기 단계를 포함하는 퇴행성 골의 국소 영역의 리모델링 방법에 관한 것일 수 있다: 골의 국소 영역에서 퇴행성 골 물질을 청소하고 임의로는 퇴행성 골 물질의 일부를 제거하여 골의 국소 영역에 공동을 형성하는 단계; 및 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전함으로써 형성된 공동에서 새로운 골 물질의 내성장을 발생시키는 단계. 구체적으로, 골의 국소 영역의 리모델링은 앞서 골감소증성 또는 골다공증성이었던 골 (즉, 퇴행되거나 달리 병든 것으로 보이고/보이거나 낮은 질, 강도 및/또는 밀도인 것으로 간주되었던 골)의 영역에서 새로운 자연 발생적인 골 물질의 성장을 유발하는 능력에 의해 증명될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료한 국소 영역에서의 골 물질 (즉, 공동 형성 전)의 T-스코어는 전형적으로 정상 수준으로 간주되는 수준을 벗어나는 골 퇴행을 나타내는 -1.0 미만이고, 리모델링 후 존재하는 새로운 골 물질의 T-스코어는 정상 골과 실질적으로 동일하도록 리모델링된 국소 영역에서의 골을 나타내는 -1.0 초과이다. 이러한 실시양태에서, 골의 영역이 더이상 퇴행된 골, 골감소증성 골, 골다공증성 골 등으로 간주되기 보다는 피크 BMD에서 동일한 성별 및 인종의 인간에 대한 정상 밀도의 골 (즉, 정상 골)과 유의하게 유사한 상태인 것으로 간주되도록 골의 영역이 효과적으로 변화하기 때문에 골은 국소 영역에서 리모델링된 것으로 간주될 것이다. 다시 말해서, 골은 저밀도의 자연 발생적인 골로부터 정상 밀도의 자연 발생적인 골로 리모델링된다.
이는 본 발명 이전에 예상할 수 있었던 영향이 아니다. 골다공증 (즉, BMD의 유의한 손실)은 전형적으로 전신성 상태로서 보인다. 실제 T-스코어가 동일한 환자에서 부위에 따라 다양할 수 있음에도 불구하고, 일반적으로 골다공증이 존재하는 경우, 신체 전체에 걸쳐 상태가 계속된다 (예를 들어, 요골 원위부에서 -2.8의 T-스코어 대 관골에서 -3의 T-스코어). 상기 기재된 바와 같이, 본 발명에 따라 골다공증이 전신성으로 진행됨에도 불구하고, 신체의 골질을 국소적으로 재설정하는 것이 가능함을 발견하였다. 다시 말해서, 골의 국소 영역은 골다공증성 상태로부터 벗어나 정상 상태로 리모델링될 수 있다. 골다공증이 골 세포 재흡수 속도가 새로운 세포 형성을 초과하여 새로운 골 세포를 형성하는데 대한 신체의 감소된 능력에서 발생하는 것으로 이해되기 때문에 이는 예상치 못한 것이다. 새로 형성된 골이 상해 부위로 성장하는 것이 단순히 주위 골의 연장일 것 (즉, 질이 낮은 골이 질이 낮은 골을 야기할 것임)으로 추측할 것이다. 본 발명은 이에 대한 반대가 참임을 나타낸다. 골의 국소 영역에서 소정의 부피의 골 물질을 체계적으로 제거하고 물질을 본원에 기재된 바와 같이 골 재생 물질로 대체함으로써, 전체적인 공정은 새로운 골 세포의 유입이 단지 주위 영역에서의 퇴행성 골의 연장이 아니며 골 물질이 정상 밀도의 정상 골과 실질적으로 동일한 새로운 자연 발생적인 골 물질의 형성을 초래하는 재생 공정을 실시한다.
이러한 리모델링은 도 10에 그래프로 나타나 있으며, 여기서 코카서스 여성의 골의 국소 영역에서의 BMD의 감소를 평가하였다. 그에 제시된 바와 같이, 국소 영역에서의 BMD는 대략 30세의 정상 범위로부터 감소하고, 감소 속도는 대략 폐경기 기간 동안 증가하고 이어서 덜 급격하게 감소한다. 그래프에서 70세 지점은 본 발명에 따른 절차를 겪는 시간을 나타낸다. 국소 영역에서 BMD는 극적으로 증가하고 정상 범위로 재설정된다 (즉, 30세의 밀도와 대략 동일함). 이 시간 이후, 국소 영역에서의 새로운 골 물질은 노화와 연관되어 BMD의 자연 발생적인 감소를 지속한다. 따라서, 골의 국소 영역은 골다공증성 상태로부터 정상 상태로 효과적으로 리모델링된다.
실제 T-스코어 값이 환자에 따라 다양할 수 있기 때문에 도 10에 나타낸 정확한 값은 단지 대표적인 것일 뿐이다. 그러나, 전체적인 리모델링 영향은 환자에 관계 없이 일정할 것으로 예상된다. 다시 말해서, 정확한 BMD 값이 나타낸 값보다 다소 크거나 작을 수 있음에도 불구하고, 리모델링은 하기와 같은 면에서 일정할 것이다: 골은 골감소증성 또는 골다공증성 상태에 도달하는 지점으로의 밀도의 감소를 나타낼 것이고; 본 발명의 방법에 따른 골 재생 물질의 이식 후에 실질적인 정상 범위 초과로 BMD가 빠르게 증가할 것이고; BMD는 실질적으로 정상 범위로 감소할 것이고; BMD는 건강한 골 물질에 의해 전형적으로 나타나는 감소 속도를 취할 것이다. 중요하게는, 이식 후 정상 감소 속도가 다시 달성되는 경우, 감소는 피크 BMD 연령에서의 건강한 정상 개인에서 전형적으로 나타나는 BMD의 지점으로부터 시작할 것이다. 따라서, BMD가 지속적으로 감소할지라도, 기초는 정상 밀도 범위로 변화하고 골감소증성 또는 골다공증성 밀도 범위가 아닐 것이다. 이는 본 발명의 절차가 폐경기를 이미 겪은 여성에 대해 수행되는 경우 폐경기와 연관된 BMD의 빠른 감소가 새로 성장한 조밀한 골에 영향을 미치지 않을 것이라는 점에서 특히 중요하다. 치료 시점에서 여성 환자의 연령 및 개인의 수명에 따라, 국소 영역에서 골의 성질을 재설정하는 것은 골의 국소 영역이 치료 후 환자의 일생 동안 다시는 골감소증성 또는 골다공증성 상태에 도달하지 않도록 국소 영역에서 구조를 효과적으로 변경할 수 있다. 골감소증성 및 골다공증성 골 물질을 정상 골 물질과 실질적으로 유사한 구조로 리모델링하는 이러한 능력은 하기 제공된 실시예에 또한 나타나져 있다.
형성된 공동에 의해 정의된 퇴행성 골 영역의 리모델링을 초래하는 것 이외에, 본 발명은 형성된 공동에 실질적으로 근접한 부근에서의 퇴행성 골 물질의 리모델링을 또한 초래할 수 있다. 도 8에 관해 상기 기재된 바와 같이, 형성된 공동에서의 골 재생 물질의 제공은 새로운 골 물질이 골 재생 물질로 충전된 공동에서 발생될 뿐만 아니라 새로운 골 물질이 형성된 충전된 공동과 인접한 골의 영역에서 또한 형성될 수 있는 구배 영향을 초래할 수 있다. 유사하게, 본 발명은 기재된 범위 내의 T-스코어를 갖는 골 물질이 형성된 공동과 인접한 골의 영역에서 형성될 수 있는 정도로 골의 국소 영역에서 퇴행성 골 물질의 리모델링을 제공할 수 있다. 따라서, 공동이 형성되도록 청소되고/되거나 제거되지 않은 골의 국소 영역에서의 퇴행성 골 물질은 또한 실질적으로 정상이 되도록 하는 리모델링을 겪을 수 있다. 구체적으로, 새로 성장한 골 물질은 골 물질의 T-스코어가 공동 둘레 영역으로부터 공동 내 영역으로 증가할 수 있도록 구조에서 구배될 수 있다.
또한 앞서 상기에 논의된 바와 같이, 정상 골과 실질적으로 동일하도록 리모델링한 퇴행성 골의 국소 영역은 바람직하게는 연장된 기간 동안 리모델링된 상태의 특징을 유지한다. 예를 들어, 리모델링된 골 국소 영역은 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상 또는 심지어 그 이상의 시간 동안 정상 골과 실질적으로 동일한 채로 유지될 수 있다.
본 발명은 존재하는 외과적 절차, 예를 들어 경피적 척추후굴풍선복원술 또는 경피적 척추성형술 (vertebroplasty)에 관하여 이용될 수 있다. 이러한 존재하는 절차와 달리, 본 발명에 따라 사용되는 방법은 현재 척추 골절이나 달리 약해진 척추를 겪지 않는 환자에 대해 수행할 것이다. 오히려, 본 발명의 방법은 예방법을 수행하는 것 (즉, 퇴행된 골에서 후속 골절을 예방하기 위함)으로서 특징화될 수 있다. 구체적으로, 척추골에 관해, 외과적 방법은 골절되지 않은 골다공증성 척추에서 수행될 수 있으나, 사용되는 외과적 방법은 전통적인 경피적 척추후굴풍선복원술에서 사용되는 외과적 방법과 유사할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 달리 기재되지 않은 바와 같을 수 있고 구체적으로 환자의 하나 이상의 척추골에서 수행될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 이미 골절된 척추에서 수행될 수 있다. 골절된 영역을 시멘트 물질, 예를 들어 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)로 충전하는 것을 전형적으로 포함할 것인 전통적인 경피적 척추후굴풍선복원술을 수행하기보다는, 본 발명은 척추 내에 공동을 형성하는데 필요한 골절을 팽창시키거나 증가시키고 공동을 골 재생 물질로 충전하는데 제공될 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료한 척추는 골감소증성 또는 골다공증성이다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 정상 골과 실질적으로 동일한 새로운 골 물질의 내성장을 초래함으로써 골절된 척추 (구체적으로, 골절된 골감소증성 또는 골다공증성 척추)에서 척추체 높이를 회복하거나 각변형을 교정하는 방법을 제공하는 것으로 기재될 수 있다. 구체적으로, 방법은 골절 내 및 골절 둘레에서 손상되거나 퇴행된 골 물질을 기계적으로 청소하고 임의로는 청소된 골 물질의 일부를 제거하여 골절 영역에서 공동을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 새로운 골 물질이 시간 경과에 따라 공동 내에 발생되도록 형성된 공동을 골 재생 물질로 적어도 부분적으로 충전하는 것을 또한 포함할 수 있다. 바람직하게는, 형성되는 새로운 골 물질은 새로운 골 물질이 정상 골과 실질적으로 동일함을 나타내는 T-스코어를 갖는다. 특정 실시양태에서, 새로운 골 물질의 T-스코어는 -1 초과, -0.5 이상, 0 이상, 0.5 이상, 또는 1.0 이상 (또는 달리 본원에 기재된 바와 같은 정상 범위 이내)일 수 있다. 또한, 본 발명은 새로운 골 물질이 약 1년 이상의 시간 (본원에 달리 개시되지 않는 한 그 이상) 동안 정상 골과 실질적으로 동일한 채로 유지될 수 있다는 점에서 유리하다. 이러한 시간은 공동이 형성되고 골 재생 물질로 충전되는 골의 영역에서의 새로운 골 물질 발생 시간으로부터 측정할 수 있다.
본 발명이 골다공증 및/또는 골감소증을 치료하기 위한 다른 공지된 방법 및 물질에 비해 뚜렷한 이점을 제공하는 것으로 여겨짐에도 불구하고, 본 발명이 반드시 다른 치료의 배재하에 이용될 필요는 없다. 구체적으로, 환자의 원래의 것이고 골질이 실질적으로 정상인 새로 성장한 골 물질로 퇴행성 골 물질을 대체하는 본 발명의 방법은 골다공증 및/또는 골감소증을 치료하는데 이로운 것으로 당업계에 인지된 제약적 개입과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 환자가 호르몬 요법 (예를 들어, 에스트로겐, SERM, 칼시토닌 및 재조합, 예를 들어 rPTH), 비스포스포네이트 및 항체 (예를 들어, 데노수맵)을 포함하는 제약 치료에 참가함과 동시에 본 발명에 따른 환자의 치료를 수행할 수 있다. 이러한 제약 치료는 본 발명에 따른 치료 전에, 치료와 동시에 또는 치료 후에 수행될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 방법을 수행하기 전 특정 기간 동안 이러한 치료를 멈출 수 있다. 역시, 이러한 치료는 본 발명의 방법을 수행한 후 특정 기간에 출발할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 퇴행된 골을 대체하는 방법에서 사용될 수 있는 물질을 또한 제공한다. 구체적으로, 다양한 물질이 키트 형태로 미리 패킹될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법 또는 방법에서의 특정 단계는 다양한 성분을 포함하는 키트로부터의 기구를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 키트에 제공될 수 있는 예시적 물질은 하기에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 키트는 바람직하게는 드릴 및/또는 그릴 비트, 예를 들어 삽관 드릴 비트를 포함할 수 있는 드릴 기구를 포함할 것이다. 예를 들어, 5.3 mm OD 삽관 드릴이 포함될 수 있다. 키트는 가이드 와이어, 주사기, 골 재생 물질을 공동으로 전달하는 수단, 예를 들어 큰 게이지의 주입 바늘, 작동 캐뉼라, 석션 장치, 흡입 장치, 탬프 장치, 큐렛 (curette), 리밍 장치 및 기구 (예를 들어, 바늘 또는 탬프)를 소정의 각도로 구부리기 위한 수단 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 소정의 기하학적 구조를 갖는 헤드를 갖는 하나 이상의 탬프 장치 (예를 들어, 괴사조직제거 탐침)를 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 키트는 리밍 장치, 예를 들어 X-REAMTM 경피적 확장성 리머 (Percutaneous Expandable Reamer) (라이트 메티컬 테크놀로지, 인코포레이티드 (미국 테네시주 알링턴 소재)로부터 수득가능함) 또는 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 적합한 치수의 유사한 기구를 포함할 수 있다. 예를 들어, 골의 괴사조직제거 또는 결손을 외과적으로 생성하는데 적합한 임의의 계내 확장성 장치가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 골의 국소 영역 중의 공동을 충전하는데 적합한 일정량의 골 재생 물질을 포함할 수 있다.
골의 괴사조직제거에 유용한 임의의 물질이 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 큐렛, 줄 (rasp), 관상톱 (trephine) 등 이외에, 공간을 생성하기 위한 확장 장치 (벌룬을 통한 확장, 비드 백, 메쉬 백, 가요성 와이어, 가요성이고/이거나 천공된 튜브, 확장 휘스크 (whisk), 회전 와이어, 확장 블레이드, 비-확장 가요성 블레이드 또는 다른 유사한 장치)를 사용할 수 있다. 상기한 모든 것들은 수동식 또는 기계작동식일 수 있다. 이들은 제한되어 있거나 (예를 들어, 튜브에서 구멍을 통해 박힌 천공 블레이드) 제한되어 있지 않을 수 있다 (예를 들어, 튜브에서 구멍을 통해 변형된 블레이드).
본 발명의 실시양태를 수행하는데 유용할 수 있고, 따라서 본 발명에 따른 키트에 포함될 수 있는 기구의 특정 예를 도 11 내지 도 19에 도해하였다. 도 11은 손상으로부터 둘레 연조직을 보호함으로써 신체 외부로부터 신체 내부로 다른 기구 (예를 들어, 드릴 기구)를 위한 안전한 통로를 제공하도록 기능하는 조직 보호기를 나타낸다. 조직 보호기 (110)는 손잡이 (111) 및 내부에 개방 채널 (113)을 갖는 신장된 본체 (112)를 포함한다. 도 12는 가이드 와이어의 배치를 중앙화하는데 사용될 수 있는 (그리고 조직 보호기의 내부로 통과할 수 있음) 삽관 폐쇄 장치를 나타낸다. 폐쇄 장치 (120)는 플레어 (flared) 헤드 (121), 신장된 본체 (122) 및 내부에 개방 채널 (123)을 포함한다. 도 13은 생체내 위치의 배치를 유지하면서 골 내에서의 절단을 촉진시키는 가이드 와이어의 절단 헤드 단면을 나타낸다. 가이드 와이어 (130)는 본체 (131) (일부분을 나타냄) 및 실질적으로 드릴링된 통로를 형성하지 않으면서 골 내에서의 절단에 충분한 절단 헤드 (132)를 포함한다. 도 14는 골 내에서의 소정의 치수 (예를 들어, 5.3 mm 직경)의 통로 또는 터널을 생성하는데 사용되는 드릴을 나타낸다. 드릴 (140)은 본체 (141) 및 절단 헤드 (142)를 포함한다. 도 15는 가요성 작동 캐뉼라를 나타낸다. 작동 캐뉼라는 둘레 조직을 보호하면서 추가의 작동 기구 (예를 들어, 괴사조직제거 도구 및 주사기 바늘)의 안전한 통로를 골의 내부로 제공하는 기능을 한다. 나타낸 캐뉼라 (150)는 추가의 장치에 부착하기 위해 형상화된 헤드 (151), 본체 (152), 절단 헤드 (153) 및 내부에 개방 채널 (154)을 포함한다. 도 16은 캐뉼라로 사용될 수 있고 중앙 채널 (나타내지 않음)을 포함할 수 있는, 플레어 헤드 (161) 및 신장된 본체 (16)를 포함하는 추가의 폐쇄 장치, 폐쇄 장치 (160)를 나타낸다. 도 17은 퇴행된 골 물질을 청소하고 골 내에 공동을 형성하기 위해 골로 삽입되는 괴사조직제거 탐침을 나타낸다. 탐침 (170)은 손잡이 (171), 신장된 본체 (172), 헤드 (173) (골 물질의 청소를 위한 특정 치수 또는 형상을 취할 수 있음) 및 굽은 부분 (174)을 포함한다. 굽은 부분의 존재는 목적하는 형상 및 부피의 공동 형성을 위한 헤드 (173)를 위치시키는데 특히 유리할 수 있다. 굽은 부분 (174)은 약 5° 내지 약 90°, 약 10° 내지 약 75°, 약 10° 내지 약 60°, 약 15° 내지 약 50°, 또는 약 15° 내지 약 45°의 본체 (172)에 대한 각도를 규정할 수 있다. 도 18은 신장 본체 (181)와 이를 통하는 개방 채널 (182)을 포함하는 석션/세정 장치 (180)를 나타낸다. 장치는 세정 부품 (나타낸 바와 같이 주사기 본체 (184)) 및 진공 공급원 (나타내지 않음)에 연결될 수 있는 석션 부품 (나타낸 바와 같이 포트 (185))을 수용하는 기재 (183)를 또한 포함한다. 장치는 채널 (182)을 통하는 석션 및/또는 세정의 조절 적용을 위한 조절 밸브 (186)를 또한 포함한다. 도 19는 본체 (191)와 이를 통하는 채널 (192)을 포함하는 또다른 작동 캐뉼라 (삽관 작동 캐뉼라 (190))를 나타낸다.
본 발명에 따른 키트는 나타낸 기구 또는 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용할 수 있는 추가의 기구의 하나 이상 또는 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 골보충 절차를 수행하는데 필요한 모든 기구 및 골 재생 물질을 포함할 것이다. 이는 피부 절개, 골 공동 생성, 괴사조직제거, 골 재생 물질의 혼합 및 골 재생 물질의 전달을 제공하는데 필요한 기구를 포함할 수 있다. 하기 부품의 다양한 조합이 본 발명에 따른 골보충 키트로 특히 포함될 수 있다: 메스 (scalpel), 조직 보호기, 삽관 폐쇄 장치, 가이드 와이어, 드릴, 작동 캐뉼라, 괴사조직제거 탐침, 석션/세정 장치, 골 재생 물질 (형성된 공동으로 이식하기 전에 바람직하게는 주입에 의해 유동성 물질을 형성하기 위한 고체 및 액체 성분을 포함함), 혼합 장치 (예를 들어, 혼합 챔버), 주사기 및 전달 바늘 (또는 생성된 공동으로 골 재생 물질을 전달하기에 유용한 다른 기구).
일부 실시양태에서, 키트는 본 발명을 수행하는데 필요한 부품의 단지 최소한의 구성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 최소한으로, 키트는 괴사조직제거 탐침 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 범위 내의 각도와 같은 구부러진 특정 기하학적 구조의 탐침) 및/또는 특정 크기의 진입 채널을 형성하기 위한 드릴 및/또는 골 재생 물질을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 삽관 폐쇄 장치가 또한 포함될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 작동 캐뉼라가 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 석션/세정 장치가 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조직 보호기가 포함될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 가이드 와이어가 또한 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 혼합 장치가 포함될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 주사기 및 전달 바늘이 포함될 수 있다. 본원의 이점으로 당업자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 추가의 기구가 본 발명에 따른 키트에 포함될 수 있다.
상기 기재된 임의의 부품 이외에, 본 발명에 따른 키트는 퇴행성 골 상태를 겪는 환자를 치료하기 위한 키트 부품의 사용 방법을 설명하는 설명서 세트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 설명서 세트는 치료하고자 하는 골에 접근하기 위한 메스의 사용 설명서, 절개 내에서 둘레 조직을 보호하기 위한 조직 보호기의 사용 설명서, 골로 초기 진입 경로를 형성하기 위한 가이드 와이어 또는 가이드 핀의 사용 설명서, 골의 내부로의 채널을 형성하기 위한 드릴의 사용 설명서, 퇴행된 골 물질을 청소하기 위한 괴사조직제거 도구의 사용 설명서, 청소된 골 물질을 제거하기 위한 석션 도구의 사용 설명서, 골 재생 물질의 혼합 설명서 (필요한 경우), 골 재생 물질을 형성된 공동으로 주입하기 위한 주사기의 사용 설명서, 조직 영역을 청소하기 위한 세정 장치의 사용 설명서 및 조직 접근 절개를 폐쇄하기 위한 폐쇄물의 사용 설명서를 제공할 수 있다. 특정 키트에 포함된 기구의 임의의 조합에 관한 유사한 설명서가 포함될 수 있다. 또한, 설명서는 임의의 적합한 형태 (예를 들어, 서면 (예를 들어, 수기, 팜플렛, 한 장 이상의 서면 시트 등) 또는 디지털 미디어 (예를 들어, CD, DVD, 플래시 드라이브, 메모리 카드 등)일 수 있다.
실시예
본 발명은 본 발명을 나타내고 충분한 개시를 제공하기 위해 기재되는 하기 실시예에 의해 보다 충분히 예시되며, 이들을 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
3상 골 재생 물질의 재흡수 특징
상표명 프로-덴스® 하에 상업적으로 입수가능한 골 재생 물질의 프리-캐스트 (pre-cast) 및 칭량된 4.8 mm x 3.2 mm 펠렛을 사용하여 3상 골 재생 물질의 재흡수 특징을 나타내는 촉진된 모델을 수행하였다. 참고로 상기 프로-덴스®는 TGF-β 아이소형을 포함하지 않는다. 본 검사는 새로운 골 물질의 조절된 내성장을 촉진시키기 위한 골 재생 물질에서의 시간 경과에 따른 변화를 나타내도록 고안되었다. 촉진된 시험관내 모델은 개의 모델에서 관찰된 생체내 재흡수보다 대략 6배 빨랐고, 시험관내 모델의 재흡수 속도는 인간 모델에 비해 매우 더 빨랐다.
평가를 시작하기 위해, 펠렛을 증류수에 침지시켰다. 매일 검사하는 동안, 펠렛을 물로부터 제거하고, 건조시키고, 칭량하여 잔류 질량 백분율을 측정하였다. 펠렛은 측정 후 증류수의 신선한 증류액에 두었다. 현미경으로 분석하기 위해, 펠렛을 개재시키고, 횡단화하고, 주사 전자 현미경 (SEM)을 사용하여 35배 배율로 분석하였다.
골 재생 물질의 초기 상태를 도 7a에 나타내었다. 도 7b에 시험관내 4일에 대한 (생체 내 약 24일에 대한 상태에 상응할 것으로 생각됨) 펠렛을 나타내었다. 미세 브루사이트 결정 및 보다 큰 TCP 과립의 외부 층을 노출시킨 펠렛의 표면으로부터 황산칼슘 용해의 초기 파열이 존재하였다 (SEM 영상에서 밝은 백색임). 브루사이트는 CaSO4 용해의 속도를 느리게 하는 확산 장벽을 형성하였다. 시험관내 8일 (생체내 대략 48일)에 용해의 열 (procession)이 도 7c에서 보였고, 펠렛의 외부상에 브루사이트 결정 (먼저 노출된 것)이 덜 조밀해지는 것이 관찰되었는데, 이는 브루사이트가 또한 용해되었음을 나타낸다. 도 7d는 시험관내 12일 (생체내 대략 72일)에서의 펠렛을 나타내고, 펠렛의 원상 부분을 둘러싸는 브루사이트의 비교적 조밀한 부위가 용해가 지속됨에 따라 내부로 이동하는 것을 볼 수 있었다. 마지막으로, 대부분의 CaSO4 및 브루사이트가 용해된 후 TCP 과립이 고르게 분포된 골격을 형성함에 따라 완전한 황산칼슘 용해가 도 7e에서 보였다. 브루사이트 일부가 TCP에 부착된 채로 남아있을 것이고 함께 과립을 보유하도록 작용할 것이다.
실시예 2
공동을 형성하고 골 재생 물질로 충전되기 전 및 후의 골다공증성 골에서의 비교 골절 내성
본 발명에 따른 절차를 수행한 직후의 골절 감수성에 대한 영향을 평가하기 위해, 골감소증성 또는 골다공증성 근위 대퇴골의 매칭된 10쌍을 사용하여 사체 연구를 수행하였다. 초기 DEXA 스캔을 대퇴 경부 및 와드 영역에서 수행하였고, 검사한 모든 골에 대한 T-스코어는 검사 시간에 골감소증성 또는 골다공증성 상태인 골 물질의 지표인 -2.0 이하였다. 매칭된 쌍은 동일한 사체로부터의 우측 및 좌측 대퇴골이었다. 각각의 검사에서, 하나의 대퇴골에서 결손이 생성되었고 프로-덴스® 그래프트 물질로 충전하였다. 도 20 및 도 21에서 방사선 사진은, 각각 근위 대퇴골에서 공동의 생성에 사용되는 괴사조직제거 탐침의 삽임 및 형성된 공동을 채우는 위치 (어두운 영역)에서의 그래프트 물질을 나타낸다. 대측성 대퇴골은 대조군으로서 온전한 채로 남겨두었다. 설정을 위한 그래프트 물질에 대한 허용 시간 후, 매칭된 세트에서의 각각의 근위 대퇴골을 실패에 도달할 때까지 20 mm/초에서 압축하에 로드하였다.
검사 결과는 본 발명에 따라 치료한 근위 대퇴골과 대조군 (원상) 대퇴골 사이의 피크 로드에서 유의한 차이를 나타내지 않았다. 검사된 매칭된 사체 대퇴골의 10쌍에 걸쳐 관찰된 평균 피크 로드를 도 22에 제공된 그래프에서 나타내었다. 이에서 보이는 바와 같이, 약 8,000 N의 피크 로드에서 모든 근위 대퇴골이 골절되었다. 따라서, 검사는 공동을 형성하고 골 재생 물질로 채우는 본 발명에 따른 절차를 겪은 근위 대퇴골에서 감소한 강도에 대한 임상적인 위험이 없음을 나타내었다. 구체적으로, 임의의 외부의 지지 물질, 예를 들어 핀, 삽입물 등의 부재하에서도 절차를 수행한 직후 본 발명의 방법과 관련하여 골절에 대한 위험이 증가하지 않았다.
실시예 3
임계적 크기의 종방향의 큰 상완골 근위부 모델에서 골 재생 물질을 사용하는 생체내 개의 연구
임계적 크기의 개의 종방향의 상완골 근위부 결손 모델에서 골 재생 물질의 13 및 26주 생체내 수행을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 방사선 사진 및 조직 슬라이드를 통해 생물학적 반응, 즉 새로운 골 형성, 이식물 분해 및 생물학적 적합성을 정성적으로 평가하였다.
본 연구에서, 골격적으로 성숙한 개의 대상체 16마리 각각의 근위 상완골에 좌우 종방향의 원통형 결손 (13 mm OD X 50 mm)을 제공하였다. 모든 대상체의 두 결손 중 하나에 오스테오세트® 황산칼슘 골 그래프트 치환 펠렛 (라이트 메티칼 테크놀로지, 인코포레이티드 (미국 테네시주 알링턴 소재))을 제공하였다. 대측성 결손을 모두 상업적으로 입수가능한 프로-덴스® 그래프트 물질의 주입된 볼러스 또는 프로-덴스® 물질의 미리 형성된 펠렛으로 치료하였다. 참고로 상기 오스테오세트®는 TGF-β 아이소형을 포함하지 않는다. 각각의 실험 군의 절반을 13주 후에 그리고 나머지 절반을 26주 후에 평가하였다. 동일한 위치로부터 취한 정상 골에서의 비교 데이터를 발생시키기 위해 수술하지 않은 5마리의 개로부터 추가의 10개의 상완골을 수득하였다. 모든 샘플을 압축 강도 및 조직 형태에 대해 검사하였다.
클리에도브라치알리스근 (cliedobrachialis muscle)의 절개 및 수축을 통해 각각의 대상체에서 좌측 및 우측 상완골의 보다 큰 결절에 대한 제한된 두개의 접근 (limited cranial approach)을 수행하였다. 드릴링 및 리밍을 사용하여 각각의 검사 부위에 상기 언급된 크기의 결손을 생성하였다. 이어서, 형성된 결손을 검사 물질 중 하나로 다시 충전하고, 좌측과 우측 면 사이의 물질을 변경하여 사용된 물질에 대한 결손 부위를 무작위화하였다. 펠렛을 겸자를 사용하여 각각의 결손으로 단단히 패킹하였다. 진공 골 시멘트 혼합 장치 (수미트 메디컬 (Summit Medical) (영국 글로스터셔주 소재))에서 액체 및 분말 성분을 배합하여 주입가능한 볼러스를 제조하였다. 20-23" Hg 진공하에 30초 동안 혼합한 후, 물질을 20 cm3 주사기로 이송하고 재충전 기법을 사용하여 11-게이지, 6 cm3, 포팅된 잠시디 (jamshidi)-유형 바늘을 통해 볼러스 (대략 6 cm3)를 결손에 전달하였다. 이어서, 상처를 폐쇄하였다.
생기계적 검사를 수행하여 대상체에서 검사 부위로부터 수득된 기계적인 검사 시료를 사용하여 새로 형성된 골의 최종 압축 강도 및 모듈러스를 측정하였다. 1 kN 다이나셀 다이나믹 로드 셀 및 블루힐 머티리얼즈 테스팅 소프트웨어 (Dynacell Dynamic Load Cell and Bluehill Materials Testing Software)가 장착된 인스트론 모델 8874 (Instron Model 8874) 서보-유압 기계적 검사 시스템 (시스템, 로드 셀 및 소프트웨어: 인스트론 코포레이션 (Instron Corp.) (미국 매사추세츠주 캔턴 소재))에서 시험을 수행하였다. 구형 캡이 제거되고, 로딩 막대가 검사 틀의 작동기로 나사 고정되게 가공되도록 압축 서브프레스 (compression subpress) (와이오밍 테스트 픽쳐스, 인코포레이티드 (Wyoming Test Fixtures, Inc.) (미국 와이오밍주 래러미 소재) 일련 번호 WTF-SP-9), ASTM D695 컨포먼트 (conformant)를 변형시켰다. 각각의 검사 시료에서 형성된 새로운 골 물질의 양을 평가하기 위해 검사를 또한 수행하였다. 검사 직전에, 시료 길이의 절반에서 각각의 시료의 시료 길이 및 직경을 측정하였다 (+/- 0.01 mm).
명백한 시료 실패가 관측되거나, 로드 곡선에서의 유의한 강하 또는 시료의 30% 변형이 달성될 때까지 시료에 대해 0.5 mm/분의 속도로 제한되지 않는 단축 압축 검사를 수행하였다. 시료 최종 압축 강도 및 모듈러스를 소프트웨어에 의해 생성된 압축-변형 곡선으로부터 계산하였다. 5마리의 추가의 개로부터 9개의 기계적인 시료에서 가운데를 파내고 비교 "정상 골" 시료로서 사용하기 위한 동일한 방식으로 검사하였다.
블루힐 머터리얼즈 테스팅 소프트웨어를 사용하여 각각의 시료에 대해 응력 대 변형 도표를 만들고, 응력-변형 도표에서 기울기가 0인 압축으로서 최종 압축 강도를 측정하였다. 시료에 대한 최종 압축 강도 (MPa) 및 탄성 모듈러스 E (MPa)를 하기 표 1에 나타내었다. 오스테오세트® 물질을 각각의 두 검사에서 사용한 시료 및 각각의 검사 (I 및 II)에서 수득된 평균값이 포함되었다. 정상 골에 대한 값이 비교로서 포함되었다. 표 2는 13 및 26주에서 새로운 골 및 잔류 물질 면적분율을 나타낸다. 이들 평균값을 표준 지점 집계 기법을 통해 측정하였다.
Figure pat00001
Figure pat00002
상기 데이터로부터 보이는 바와 같이, 유동성 프로-덴스® 물질은 정상 골에서 보이는 것을 초과하여 13주에서 골 형성 및 염화에 대한 영향을 증명하였다 (5.29 MPa 대 1.38 MPa). 이러한 현상은 정상 골의 값에 보다 밀접하게 매칭되는 압축 강도 및 탄성 모듈러스에 대한 평균값을 나타내는 26주 지점까지 감소하였다. 정상 골 밀도로 되돌리는 리모델링의 이러한 현상은 유동성 프로-덴스® 물질에 대한 13주 검사에서의 골 면적분율이 정상 골 밀도보다 유의하게 높았고 유동성 프로-덴스® 물질에 대한 값이 26주에서 정상 골 밀도와 매우 근접하였던 표 2의 골 밀도 값과 일치하였다. 이들 연구 결과는 유동성 프로-덴스® 물질을 사용하여 치료한 시료의 13주 방사선 사진에서 보이는 높은 수준의 방사성밀도와 일치하였다. 펠렛화된 프로-덴스® 물질로 치료한 시료는 유동성 물질로 치료한 결손에서 보이는 골 형성과 동일한 정도를 나타내지는 않았다. 그러나, 펠렛화된 물질은 13주 및 26주 시점 모두에서 여전히 정상 골 시료에서 보이는 특성과 실질적으로 유사하거나 이보다 매우 우수한 특성을 갖는 골을 형성하였다.
오스테오세트® 펠렛으로 치료한 결손의 기계적인 특성의 평균값은 정상 골보다 낮았으나, 차이는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 측정되었다. 또한, 상기 제공된 바와 같이, 이러한 유형의 기계적인 검사는 비교적 큰 표준 편차가 매우 일반적임을 유념하여야 한다.
실시예 4
골 재생 물질로 충전된 생성된 공동에서의 새로운 조밀한 골 물질의 발생
골다공증성 환자에서 새로운 골 성장의 형성을 평가하기 위해, 80세 노인 여성의 좌측 대퇴골을 본 발명에 따라 치료하였다. 구체적으로, 근위 대퇴골에서 공동을 형성하고 프로-덴스® 그래프트 물질로 충전하였다. 도 23은 그래프트의 주입 전 근위 대퇴골의 방사선 사진을 제공하고, 도 24는 주입 전 근위 대퇴골의 동일한 영역의 CT 영상를 제공한다. 도 25는 근위 대퇴골에 위치하는 그래프트 물질을 나타내는 수술중 근위 대퇴골의 방사선 사진을 제공한다.
절차를 겪기 전 좌측 대퇴골의 T-스코어 및 Z-스코어 값을 하기 표에 제공하였다. 표는 비교로서 사용하고자 하는 우측 대퇴골 (치료하지 않음)에 대한 동일한 값을 또한 제공한다.
Figure pat00003
수술 후, 본 발명에 따라 치료한 골의 국소 영역에서의 밀도 변화 및 대조군에서의 시간에 따른 변화를 측정하기 위해 다양한 간격에서 환자를 평가하였다. 하기 표 4는 치료 후 1주에서의 검사 값을 나타낸다. 이에서 보이는 바와 같이, 치료한 대퇴골은 밀도에서의 극적인 개선을 이미 나타내는 반면, 대조군 대퇴골은 치료 전 값과 유사한 골다공증성 값을 나타내었다.
Figure pat00004
도 26은 치료 후 6주에 치료한 좌측 대퇴골의 방사선 사진을 제공한다. 이에서 보이는 바와 같이, 그래프트는 국소 영역 리모델링에서의 골과 같이 신체에 의해 재흡수되기 시작하였다. 표 5는 치료 후 6주에서의 DEXA 스캔으로부터의 검사 값을 제공한다.
Figure pat00005
도 27은 치료 후 12주에서의 치료한 좌측 대퇴골의 CT 영상을 제공한다. 그래프트 물질 (옅은 유색 물질)의 존재가 명백하였고 추가의 재흡수를 나타내었다. 표 6은 치료 후 12주에서의 DEXA 스캔 값을 제공하고, 표 7은 치료 후 18주에서의 DEXA 스캔 값을 제공한다.
Figure pat00006
Figure pat00007
도 28은 치료 후 24주에서의 치료한 좌측 대퇴골의 CT 영상을 제공한다. 그래프트 물질은 계속해서 재흡수되고 조밀한 골 물질로 대체되었기 때문에 그래프트 물질 (옅은 유색 물질)의 존재는 유의하게 감소하였다. 표 8은 치료 후 24주에서의 DEXA 스캔 값을 제공하고, 표 9는 치료 후 12개월에서의 DEXA 스캔 값을 제공한다.
Figure pat00008
Figure pat00009
실시예 5
공동을 형성하고 골 재생 물질로 충전한 후 골다공증성 골의 국소 영역에서의 BMD의 증가
세계 보건 기구 (WHO) 정의에 따라 모두 골다공증성으로 간주되는 12명의 인간 환자에 대해 검사를 수행하였다. 각각의 환자에서, 한 대퇴골을 본 발명에 따라 치료하고, 대측성 부분은 비교를 위해 치료하지 않은 채로 두었다.
먼저, 기준치를 수득하기 위해, DEXA를 통해 두 관골 모두에서 BMD를 측정하였다. 그 후, 각각의 환자의 단일 관골에서의 검사 부위에서, 골다공증성 골의 단면을 제거함으로써 근위 대퇴골에서 공동을 형성하였고, 실시예 4에 나타낸 방식과 유사한 프로-덴스® 그래프트 물질로 공동을 충전하였다. 환자는 1, 6, 12, 18, 24, 52, 78 및 104주에 취한 후속 스캔으로 매일 정상 활성을 수행하였다. 12명의 환자 모두를 최대 24주 평가하였고, 8명의 환자를 최대 52주 검사하였고, 3명의 환자를 최대 78주 검사하였으며, 2명의 환자를 완전한 104주 동안 검사하였음을 유념하길 바란다.
각각의 후속 시험 (또한, 기준치 측정)에서, 각각의 환자에 대한 DEXA 스캔 T-스코어를 대퇴 경부 및 총 관골에 대해 기록하였다. 도 29와 관련하여 알 수 있는 바와 같이, 모든 환자에 대한 대퇴 경부에서의 T-스코어는 기준치에서 -2 미만이었으나, 각각의 환자는 1주 부분에서 T-스코어의 유의한 증가를 나타내었다 (약 1 내지 거의 6의 범위). 이러한 초기의 빠른 증가 후, 각각의 환자에 대한 T-스코어는 점차적으로 건강한 골에 대한 정상 범위로 회복되었다 (기준으로서 평균 30세를 사용함). 12주라는 빠른 시일 이내에, 몇몇 환자의 T-스코어가 0 근처 또는 이보다 다소 작게 강하하였다. 심지어 104주에 검사한 환자에 대해, T-스코어는 (0 미만일지라도) 거의 정상으로 유지되었다. 도 30에 나타낸 바와 같이, 총 관골에서의 T-스코어에 관해 유사한 경향이 보였다. 대퇴 경부에서와 같이 크지 않은 T-스코어의 빠른 증가에도 불구하고, 초기 증가는 대략 비례하였다 (즉, 절차를 겪은 후 1주에 각각의 환자가 약 3개의 지점 이상에서 증가를 나타냄). 다시, 총 관골에서의 T-스코어는 검사 기간이 진행됨에 따라 감소하였으나 각각의 환자에 대해 취해진 최종 스코어는 기준치 스코어로부터 유의하게 개선된 상태로의 리모델링을 나타내었다. 치료한 관골의 와드 영역에서 매우 큰 개선이 보였다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 1주 내에, 대부분의 환자에 대한 T-스코어는 5 내지 17 정도의 범위로 증가하였다. 다시, 치료한 환자의 관골의 이러한 영역에서 본 발명의 실시는 정상 골질이 되도록 하는 골의 리모델링을 다시 초래하였다 (즉, 이러한 환자에서 T-스코어는 0 초과임).
본 발명에 따른 대체 절차를 겪은 후 치료한 부위에 대한 골질의 유효하고 유의한 증가는 도 32에 또한 나타나져 있으며, 이는 다양한 간격에서 환자 집단에 걸쳐 대퇴 경부에서 BMD의 평균 개선을 나타낸다. T-스코어 (골다공증성 골로부터 정상 골로 골질에 절대적인 변화가 나타남) 이외에, 도 32에 나타난 비교 평균 변화는 본 발명의 절차가 낮은 BMD의 골을 제거하고 유의하게 보다 큰 BMD를 갖는 새로운 골의 성장을 촉진함으로써 치료한 영역의 기본적인 골 구조를 리모델링할 수 있음을 확증하는 것이다. 도 32에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 절차를 겪은 후 1주 이내에 대조군 (각각의 환자에서 치료하지 않은 대측성 관골로부터의 평균 BMD임)에 비해 BMD가 대략 150% 증가하였다. 그 후, 약 24주까지, 대퇴 경부에서 BMD의 상대적인 증가는 정상 골의 BMD를 향해 비교적 빠른 리모델링을 나타내었다 (BMD가 6주에서 대조군보다 120% 더 큼, 12주에서 대조군보다 96% 더 큼, 그리고 24주에서 대조군보다 74% 더 큼). 이 지점으로부터, BMD는 보다 정규화된 방식으로 느리게 감소하기 시작하였다. 2년 평가에서, 연구에 남은 두 환자는 대조군에 비해 대퇴 경부에서 35%의 평균 BMD 증가를 여전히 나타내었다.
다양한 간격에서 환자 집단에 걸쳐 총 BMD의 평균 개선을 나타내는 도 33에서 유사한 결과를 보였다. 이에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 절차를 겪은 후 1주 이내에, 대조군 (각각의 환자에서 치료하지 않은 대측성 관골로부터의 평균 BMD임)에 대한 BMD는 대략 68%만큼 증가하였다. 그 후, 약 24주까지, 총 관골에 걸쳐 BMD의 상대적인 증가는 정상 골의 BMD를 향해 비교적 빠른 리모델링을 나타내었다 (BMD가 6주에서 대조군보다 54% 더 큼, 12주에서 대조군보다 45% 더 큼, 24주에서 대조군보다 36% 더 큼). 이 지점으로부터, BMD는 보다 정규화된 방식으로 느리게 감소하기 시작하였다. 2년 평가에서, 연구에 남은 두 환자는 총 관골에 걸쳐 대조군에 비해 18%의 평균 BMD 증가를 여전히 나타내었다. 검사 기간에 걸친 이러한 BMD 증가 때문에, 골의 치료한 영역이 (상기 기재된 개의 연구에서 증명된 바와 같이) 증가한 압축 강도를 나타낼 것이고 증가한 BMD 및 증가한 압축 강도 때문에 증가한 골절 내성을 나타낼 것으로 기대되었다. (도 33이 20주로부터 치료하지 않은 면에서 총 관골에 걸쳐 BMD의 점차적인 감소를 제시하였음에도 불구하고) 치료하지 않은 면에서 기준치로부터의 BMD 측정에서 주목할만한 변화는 나타나지 않았다.
또한, 도 34에 나타낸 바와 같이, 와드 영역에서 BMD 증가에 관하여 매우 큰 결과가 보였다. 본 발명에 따른 치료 후 1주 이내에, 평균 BMD는 400%만큼 증가하였다. 시간 경과에 따라 점차적인 감소를 보였다: 6주에서 355% 더 큰 BMD, 12주에서 295% 더 큰 BMD, 24주에서 220% 더 큰 BMD. 치료 후 52주 내지 치료 후 104주에 걸친 기간으로부터, 와드 영역에서 치료한 관골에 대한 BMD는 대조군 관골에서보다 약 140% 내지 약 200% 더 컸다.
본 발명이 상기 기재 및 관련 도면에서 나타낸 교시의 이점을 갖는다는 점에서 당업자에게 많은 변형 및 본 발명의 다른 실시양태가 가능할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태에 의해 제한되지 않으며 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구 범위의 범위 내에 포함되도록 의도함을 이해하길 바란다. 본원에서 특정 용어를 사용할지라도, 이들은 단지 일반적이고 기술적인 의미로서 사용된 것이며 제한하기 위한 것이 아니다.

Claims (18)

  1. 골감소증 및 골다공증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 골 퇴행 상태를 겪고 있는 환자의 치료 방법에 사용하기 위한 골 재생용 조성물로서, 황산 칼슘, 인산칼슘, 탈염 골 매트릭스(DBM), 또는 이들의 조합을 포함하며, TGF-β 아이소형(isoform)을 포함하지 않고,
    상기 치료 방법은, 원상 골(intact bone)의 국소 영역에 공동(void)을 형성하고, 형성된 공동을 골 재생용 조성물로 완전히 또는 부분적으로 충전하여 새로운, 퇴행되지 않은 골 물질이 공동 내에 형성되도록 하는 것을 포함하는 것이며,
    형성된 공동으로 충전될 때 유동성인, 골 재생용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 골유도성 (osteoinductive) 물질, 골전도성 (osteoconductive) 물질, 골형성 (osteogenic) 물질, 골촉진성 (osteopromotive) 물질, 항-골다공증성 (anti-osteoporotic) 물질 또는 골친화성 (osteophilic) 물질을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 황산칼슘을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 인산칼슘을 추가로 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 트리칼슘 포스페이트 과립을 추가로 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 생체내 (in vivo) 다상 (multi-phasic) 재흡수 시간 경과 프로필을 나타내는 물질을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 생체내 2상 (bi-phasic) 재흡수 시간 경과 프로필을 나타내는 물질을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 생체내 3상 (tri-phasic) 재흡수 시간 경과 프로필을 나타내는 물질을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 공동 형성을 위한 골이 관골, 대퇴골, 척추골, 요골, 척골, 상완골, 경골 및 비골로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 골 재생용 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 생체내에서 굳어지는 것인 골 재생용 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 새로 형성된 퇴행되지 않은 골 물질이 정상의 골의 골밀도 (bone mineral density; BMD)를 갖는 것인 골 재생용 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 형성된 공동에 인접한 골의 영역에서 정상인 BMD의 새로운 골 물질이 형성되도록 하는 골 재생용 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 골의 국소 영역에서의 BMD가 증가하여 새로 형성된 퇴행되지 않은 골 물질에 대해 이중 에너지 X-선 흡광분석법 (DEXA)에 의해 측정된 T-스코어가 공동 형성 전의 퇴행성 골 물질의 T-스코어보다 큰 것인 골 재생용 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 트리칼슘 포스페이트 및 칼슘 포스페이트 일수화물을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  15. 제1항에 있어서, α-트리칼슘 포스페이트 또는 β-트리칼슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물(CSH), 모노칼슘 포스페이트 일수화물(MCPM) 분말, β-트리칼슘 포스페이트(β-TCP) 분말, 및 β-TCP 과립을 포함하는 것인 골 재생용 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 골 재생용 조성물은 미립자 조성물로부터 형성되고, 상기 미립자 조성물은
    i) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로, 50 중량% 이상의 농도의 황산칼슘 반수화물 분말, 및
    ii) 수용액의 존재 하에 반응하여 브루사이트를 형성할 수 있는 두 가지 인산칼슘 분말의 조합
    을 포함하는 것인, 골 재생용 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 제1 생체내 재흡수 속도를 특징으로 하는 황산칼슘 이수화물 상, 제1 생체내 재흡수 속도보다 느린 제2 생체내 재흡수 속도를 특징으로 하는 브루사이트 상, 및 제2 생체내 재흡수 속도보다 느린 제3 생체내 재흡수 속도를 특징으로 하는 β-트리칼슘 포스페이트 과립 상의 혼합물을 포함하는 것인, 골 재생용 조성물.
KR1020187025857A 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물 KR101910785B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36117710P 2010-07-02 2010-07-02
US61/361,177 2010-07-02
TW100122879 2011-06-29
TW100122879A TWI579007B (zh) 2010-07-02 2011-06-29 骨再生材料之用途
PCT/US2011/042607 WO2012003326A1 (en) 2010-07-02 2011-06-30 Composition comprising calcium phosphate and sulfate powders and tri - calcium phosphate particles used in the treatment of degenerative bone conditions

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167034240A Division KR101898795B1 (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180102219A true KR20180102219A (ko) 2018-09-14
KR101910785B1 KR101910785B1 (ko) 2018-10-22

Family

ID=46755961

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137002739A KR20130043176A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020157015910A KR20150080627A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020167034240A KR101898795B1 (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020177012161A KR20170053737A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020187025857A KR101910785B1 (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137002739A KR20130043176A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020157015910A KR20150080627A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020167034240A KR101898795B1 (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
KR1020177012161A KR20170053737A (ko) 2010-07-02 2011-06-30 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9550010B2 (ko)
EP (3) EP4186534A1 (ko)
JP (3) JP5838204B2 (ko)
KR (5) KR20130043176A (ko)
CN (2) CN105816913B (ko)
AU (1) AU2011272815B2 (ko)
BR (1) BR112012033495B1 (ko)
CA (1) CA2803373C (ko)
DK (2) DK2588154T3 (ko)
ES (2) ES2654654T3 (ko)
HK (1) HK1221917A1 (ko)
IL (2) IL223760A (ko)
MX (1) MX337835B (ko)
RU (2) RU2578032C2 (ko)
TW (1) TWI579007B (ko)
WO (1) WO2012003326A1 (ko)
ZA (1) ZA201300424B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI579007B (zh) 2010-07-02 2017-04-21 艾格諾福斯保健公司 骨再生材料之用途
FR2993183B1 (fr) * 2012-07-13 2014-10-31 Rv Finances Composition de substitut osseux injectable
TWI414326B (zh) * 2012-08-28 2013-11-11 Far Eastern Memorial Hospital 具有骨誘導能力之骨水泥
TWI414327B (zh) * 2012-08-28 2013-11-11 Far Eastern Memorial Hospital 複合性骨水泥
US10729490B2 (en) 2012-10-25 2020-08-04 Medtronic Holding Company Sàrl Electrosurgical mapping tools and methods
US10499932B2 (en) 2013-03-08 2019-12-10 Arthrex, Inc. Expandable reamer
CA2906286C (en) * 2013-03-15 2022-06-21 9234438 Canada Inc. Electrosurgical mapping tools and methods
US10588589B2 (en) 2014-07-21 2020-03-17 Zebra Medical Vision Ltd. Systems and methods for prediction of osteoporotic fracture risk
US10039513B2 (en) 2014-07-21 2018-08-07 Zebra Medical Vision Ltd. Systems and methods for emulating DEXA scores based on CT images
US10238507B2 (en) 2015-01-12 2019-03-26 Surgentec, Llc Bone graft delivery system and method for using same
CN104784752A (zh) * 2015-04-22 2015-07-22 山东明德生物医学工程有限公司 一种具有抗氧化特性的可注射性骨水泥及其制备方法和用途
US10758253B2 (en) 2017-04-18 2020-09-01 Texas Scottish Rite Hospital For Children Device and method for treating osteonecrosis
WO2018195177A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Texas Scottish Rite Hospital For Children Device and method for treating osteonecrosis
WO2018195244A1 (en) * 2017-04-19 2018-10-25 Worcester Polytechnic Institute Systems and methods for early detection of fracture healing
US10456145B2 (en) 2017-05-16 2019-10-29 Arthrex, Inc. Expandable reamers
WO2018218084A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Pan Medical Us Corporation Kyphoplasty device and method
RU2643337C1 (ru) * 2017-06-06 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) Резорбируемый рентгеноконтрастный кальций-фосфатный цемент для костной пластики
US12102367B2 (en) 2017-06-14 2024-10-01 Osteoagra Llc Method, composition, and apparatus for stabilization of vertebral bodies
WO2018232100A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Osteoagra Llc Stabilization of vertebral bodies with bone particle slurry
CN107115560B (zh) * 2017-06-15 2020-08-28 中南大学湘雅三医院 抗菌仿生多孔钛植入体及其制备方法和应用
US10779870B2 (en) * 2017-10-16 2020-09-22 Medtronic Holding Company Sarl Curved inflatable bone tamp with variable wall thickness
US10687828B2 (en) 2018-04-13 2020-06-23 Surgentec, Llc Bone graft delivery system and method for using same
US11116647B2 (en) 2018-04-13 2021-09-14 Surgentec, Llc Bone graft delivery system and method for using same
KR102095485B1 (ko) * 2019-07-25 2020-03-31 주식회사 메디팹 인산칼슘 하이드로겔 조성물을 포함하는 골다공증 모델 및 이의 용도
CN110974342B (zh) * 2019-12-09 2022-10-25 李联辉 一种具有麻醉功能的手摇骨钻
AU2021311459A1 (en) * 2020-07-21 2023-02-02 Shankar Rajeswaran M.D. Llc System and method for treatment of bone
RU2757959C1 (ru) * 2021-02-05 2021-10-25 Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «СИНТЕЛ» Способ профилактики переломов длинных трубчатых костей при остеопорозе
CN215663937U (zh) * 2021-04-02 2022-01-28 东莞市蓝豚运动用品有限公司 潜水面镜
CN115227879B (zh) * 2022-09-15 2023-01-06 北京天星博迈迪医疗器械有限公司 一种用于可降解关节球囊的组合物及其应用、一种可降解关节球囊及其制备方法

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL45585C (ko) 1936-05-28 1900-01-01
US2170111A (en) 1936-05-28 1939-08-22 Rohm & Haas Manufacture of amines
US2229024A (en) 1939-05-23 1941-01-21 Rohm & Haas Aromatic ether of polyalkoxyalkylalkylene polyamines and process for obtaining them
US2616789A (en) 1951-03-19 1952-11-04 Certain Teed Prod Corp Method of producing gypsum plaster
US2826532A (en) 1952-04-15 1958-03-11 Gen Aniline & Film Corp Process of stabilizing polyvinyl pyrrolidone-iodine compositions
US2900305A (en) 1952-04-15 1959-08-18 Gen Aniline & Film Corp Preparation of iodine polyvinylpyrrolidone adducts
BE615889A (ko) 1952-04-15 1900-01-01
US2710277A (en) 1952-04-23 1955-06-07 West Laboratories Inc Iodine phosphate ester compositions
US2730101A (en) 1954-02-23 1956-01-10 Roy D Hoffman Teat bistoury with expansible cutter knives
US2816552A (en) 1954-06-29 1957-12-17 Roy D Hoffman Teat bistoury with improved cutter blade adjusting means
US2977315A (en) 1956-09-12 1961-03-28 Lazarus Lab Inc Water soluble iodine-phosphoric-acidsynthetic detergent composition
US3030951A (en) 1959-04-10 1962-04-24 Michael P Mandarino Methods and materials for orthopedic surgery
US3181533A (en) 1962-01-15 1965-05-04 William C Heath Surgical snare
US3228828A (en) 1963-02-15 1966-01-11 Standard Naphthalene Products Insecticide composition comprising naphthalene and paraffinic hydrocarbon
US3320957A (en) 1964-05-21 1967-05-23 Sokolik Edward Surgical instrument
US3557794A (en) 1968-07-30 1971-01-26 Us Air Force Arterial dilation device
SU557755A3 (ru) 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3573947A (en) 1968-08-19 1971-04-06 United States Gypsum Co Accelerator for gypsum plaster
US3670732A (en) 1970-05-11 1972-06-20 Ralph R Robinson Vacuum curette
US3702611A (en) 1971-06-23 1972-11-14 Meyer Fishbein Surgical expansive reamer for hip socket
US3875595A (en) 1974-04-15 1975-04-08 Edward C Froning Intervertebral disc prosthesis and instruments for locating same
US3938530A (en) 1974-11-15 1976-02-17 Santomieri Louis Catheter
US4357937A (en) * 1981-06-26 1982-11-09 Burrell Jr Lawrence M Medical irrigation device
US4440750A (en) 1982-02-12 1984-04-03 Collagen Corporation Osteogenic composition and method
DE3309918C2 (de) * 1982-03-29 1994-09-01 Barry Oliver Weightman Saug- und Spülvorrichtung
US4596243A (en) 1983-05-25 1986-06-24 Bray Robert S Surgical methods and apparatus for bone removal
US4611594A (en) 1984-04-11 1986-09-16 Northwestern University Medical instrument for containment and removal of calculi
USRE33258E (en) 1984-07-23 1990-07-10 Surgical Dynamics Inc. Irrigating, cutting and aspirating system for percutaneous surgery
US4755184A (en) 1986-01-09 1988-07-05 Mark Silverberg Bone augmentation implant
JPS62268562A (ja) * 1986-05-15 1987-11-21 三菱マテリアル株式会社 骨粗鬆症治療用充てん材
US4751922A (en) 1986-06-27 1988-06-21 Dipietropolo Al Flexible medullary reamer
US4743229A (en) 1986-09-29 1988-05-10 Collagen Corporation Collagen/mineral mixing device and method
US5085861A (en) 1987-03-12 1992-02-04 The Beth Israel Hospital Association Bioerodable implant composition comprising crosslinked biodegradable polyesters
US5047031A (en) 1988-04-20 1991-09-10 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals method
US5129905A (en) 1988-04-20 1992-07-14 Norian Corporation Methods for in situ prepared calcium phosphate minerals
US6005162A (en) 1988-04-20 1999-12-21 Norian Corporation Methods of repairing bone
US4880610A (en) 1988-04-20 1989-11-14 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals--method and composition
US5053212A (en) 1988-04-20 1991-10-01 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US5178845A (en) 1988-04-20 1993-01-12 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US4919153A (en) * 1988-10-11 1990-04-24 Origin Medsystems, Inc. Method and apparatus for removing pre-placed prosthetic joints and preparing for their replacement
US4961740B1 (en) 1988-10-17 1997-01-14 Surgical Dynamics Inc V-thread fusion cage and method of fusing a bone joint
US4969888A (en) 1989-02-09 1990-11-13 Arie Scholten Surgical protocol for fixation of osteoporotic bone using inflatable device
CA2007210C (en) 1989-05-10 1996-07-09 Stephen D. Kuslich Intervertebral reamer
US5062845A (en) 1989-05-10 1991-11-05 Spine-Tech, Inc. Method of making an intervertebral reamer
CH678804A5 (ko) 1989-06-14 1991-11-15 Synthes Ag
US5458638A (en) 1989-07-06 1995-10-17 Spine-Tech, Inc. Non-threaded spinal implant
US5156610A (en) 1989-08-18 1992-10-20 Evi Corporation Catheter atherotome
US5071424A (en) 1989-08-18 1991-12-10 Evi Corporation Catheter atherotome
US5055104A (en) 1989-11-06 1991-10-08 Surgical Dynamics, Inc. Surgically implanting threaded fusion cages between adjacent low-back vertebrae by an anterior approach
US5059193A (en) 1989-11-20 1991-10-22 Spine-Tech, Inc. Expandable spinal implant and surgical method
US5030201A (en) 1989-11-24 1991-07-09 Aubrey Palestrant Expandable atherectomy catheter device
US5158564A (en) 1990-02-14 1992-10-27 Angiomed Ag Atherectomy apparatus
US5269785A (en) 1990-06-28 1993-12-14 Bonutti Peter M Apparatus and method for tissue removal
US5125910A (en) * 1991-02-19 1992-06-30 Dexide, Inc. Surgical endoscopic suction/irrigation cannula assembly
US5782971B1 (en) 1991-06-28 1999-09-21 Norian Corp Calcium phosphate cements comprising amorophous calcium phosphate
US5242461A (en) 1991-07-22 1993-09-07 Dow Corning Wright Variable diameter rotating recanalization catheter and surgical method
DE69221565T2 (de) 1991-08-30 1998-02-12 Canon Kk Kopfpositionierungsgerät
FR2685190B1 (fr) 1991-12-23 1998-08-07 Jean Marie Lefebvre Dispositif rotatif d'atherectomie ou de thrombectomie a developpement transversal centrifuge.
US5263953A (en) 1991-12-31 1993-11-23 Spine-Tech, Inc. Apparatus and system for fusing bone joints
US5224488A (en) 1992-08-31 1993-07-06 Neuffer Francis H Biopsy needle with extendable cutting means
DE69420947T2 (de) 1993-02-10 2000-05-18 Sulzer Spine Tech Inc Werkzeugsatz zur stabilisierung der wirbelsäule
US5449357A (en) * 1993-04-26 1995-09-12 Zinnanti; William J. Endoscopic suction, irrigation and cautery instrument
US5348555A (en) * 1993-04-26 1994-09-20 Zinnanti William J Endoscopic suction, irrigation and cautery instrument
FR2705235B1 (fr) 1993-05-13 1995-07-13 Inoteb Utilisation de particules d'un sel de calcium biocompatible et biorésorbable comme ingrédient actif dans la préparation d'un médicament destiné au traitement local des maladies déminéralisantes de l'os.
US5431671A (en) 1993-05-28 1995-07-11 Nallakrishnan; Ravi Surgical knife with retractable and angularly adjustable blade
US5423850A (en) 1993-10-01 1995-06-13 Berger; J. Lee Balloon compressor for internal fixation of bone fractures
WO1995020362A1 (en) 1994-01-26 1995-08-03 Reiley Mark A Improved inflatable device for use in surgical protocol relating to fixation of bone
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
ATE293395T1 (de) 1994-01-26 2005-05-15 Kyphon Inc Verbesserte aufblasbare vorrichtung zur verwendung in chirurgischen protokollen im bezug auf die fixierung von knochen
US6248110B1 (en) 1994-01-26 2001-06-19 Kyphon, Inc. Systems and methods for treating fractured or diseased bone using expandable bodies
US5508342A (en) 1994-02-01 1996-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polymeric amorphous calcium phosphate compositions
GB9407135D0 (en) * 1994-04-11 1994-06-01 Aberdeen University And Plasma Treatment of osteoporosis
US5888220A (en) 1994-05-06 1999-03-30 Advanced Bio Surfaces, Inc. Articulating joint repair
US6248131B1 (en) 1994-05-06 2001-06-19 Advanced Bio Surfaces, Inc. Articulating joint repair
US6140452A (en) 1994-05-06 2000-10-31 Advanced Bio Surfaces, Inc. Biomaterial for in situ tissue repair
US5556429A (en) 1994-05-06 1996-09-17 Advanced Bio Surfaces, Inc. Joint resurfacing system
WO1995031947A1 (en) 1994-05-23 1995-11-30 Spine-Tech, Inc. Intervertebral fusion implant
US5693011A (en) 1995-04-27 1997-12-02 Surgical Dynamics, Inc. Surgical suction cutting instrument
US5554163A (en) 1995-04-27 1996-09-10 Shturman Cardiology Systems, Inc. Atherectomy device
US6238391B1 (en) 1995-06-07 2001-05-29 Arthrocare Corporation Systems for tissue resection, ablation and aspiration
US6071284A (en) 1995-10-30 2000-06-06 Biomedical Enterprises, Inc. Materials collection system and uses thereof
US5709683A (en) 1995-12-19 1998-01-20 Spine-Tech, Inc. Interbody bone implant having conjoining stabilization features for bony fusion
US5695513A (en) 1996-03-01 1997-12-09 Metagen, Llc Flexible cutting tool and methods for its use
US5725478A (en) * 1996-03-14 1998-03-10 Saad; Saad A. Methods and apparatus for providing suction and/or irrigation in a rigid endoscope while maintaining visual contact with a target area through the endoscope
US5720749A (en) 1996-03-18 1998-02-24 Snap-On Technologies, Inc. Integral reamer apparatus with guide counterbores in female press-fitted parts
EP0910290B1 (en) 1996-04-12 2005-04-13 Howmedica Osteonics Corp. Surgical cutting device removably
US5833628A (en) 1996-04-24 1998-11-10 Yuan; Hansen Graduated bone graft harvester
AU3669497A (en) 1996-07-18 1998-02-10 Implant Innovations, Inc. Power-driven osteotome tools for compaction of bone tissue
ATE307664T1 (de) 1996-12-13 2005-11-15 Norian Corp Vorrichtungen zum speichern und mischen von zementen
DE19652608C1 (de) 1996-12-18 1998-08-27 Eska Implants Gmbh & Co Prophylaxe-Implantat gegen Frakturen osteoporotisch befallener Knochensegmente
US5843103A (en) 1997-03-06 1998-12-01 Scimed Life Systems, Inc. Shaped wire rotational atherectomy device
NZ513472A (en) * 1997-06-09 2002-12-20 Kyphon Inc Apparatus for treating fractured or diseased bone using plastically expandable bodies
US5972015A (en) 1997-08-15 1999-10-26 Kyphon Inc. Expandable, asymetric structures for deployment in interior body regions
US5928239A (en) 1998-03-16 1999-07-27 University Of Washington Percutaneous surgical cavitation device and method
US6440138B1 (en) 1998-04-06 2002-08-27 Kyphon Inc. Structures and methods for creating cavities in interior body regions
US6296639B1 (en) 1999-02-12 2001-10-02 Novacept Apparatuses and methods for interstitial tissue removal
US6022362A (en) 1998-09-03 2000-02-08 Rubicor Medical, Inc. Excisional biopsy devices and methods
RU2147885C1 (ru) * 1999-02-09 2000-04-27 Чернов Юрий Николаевич Способ лечения остеопороза
US7371408B1 (en) 1999-06-07 2008-05-13 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US6224604B1 (en) 1999-07-30 2001-05-01 Loubert Suddaby Expandable orthopedic drill for vertebral interbody fusion techniques
US6273916B1 (en) 1999-09-02 2001-08-14 Cook Incorporated Method and apparatus for strengthening vertebral bodies
EP1155704A1 (en) 2000-01-13 2001-11-21 Chih-I Lin Orthopedic filling material and method of use thereof
US6383188B2 (en) 2000-02-15 2002-05-07 The Spineology Group Llc Expandable reamer
US6740090B1 (en) 2000-02-16 2004-05-25 Trans1 Inc. Methods and apparatus for forming shaped axial bores through spinal vertebrae
US6425923B1 (en) 2000-03-07 2002-07-30 Zimmer, Inc. Contourable polymer filled implant
KR100371559B1 (ko) * 2000-04-03 2003-02-06 주식회사 경원메디칼 생체적합적 골재생을 촉진하는 골대체 및 재생소재용칼슘포스페이트 인조골
EP1272131B1 (en) * 2000-04-05 2006-03-01 Kyphon Inc. Devices for treating fractured and/or diseased bone
US6851430B2 (en) * 2000-05-01 2005-02-08 Paul M. Tsou Method and apparatus for endoscopic spinal surgery
US7114501B2 (en) 2000-08-14 2006-10-03 Spine Wave, Inc. Transverse cavity device and method
US6679886B2 (en) 2000-09-01 2004-01-20 Synthes (Usa) Tools and methods for creating cavities in bone
US6364853B1 (en) * 2000-09-11 2002-04-02 Scion International, Inc. Irrigation and suction valve and method therefor
US6613018B2 (en) * 2001-02-20 2003-09-02 Vita Licensing, Inc. System and kit for delivery of restorative materials
US6949251B2 (en) 2001-03-02 2005-09-27 Stryker Corporation Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue
US6746451B2 (en) 2001-06-01 2004-06-08 Lance M. Middleton Tissue cavitation device and method
TWI267378B (en) 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
US6814734B2 (en) 2001-06-18 2004-11-09 Sdgi Holdings, Inc, Surgical instrumentation and method for forming a passage in bone having an enlarged cross-sectional portion
ATE461680T1 (de) * 2001-07-20 2010-04-15 Spineology Group Llc Eine dehnbare, poröse netzbeutel-vorrichtung und seine nutzung in der knochenchirugie
US6679890B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Joseph Y. Margulies Method and apparatus for augmentation of the femoral neck
US7371409B2 (en) 2001-09-06 2008-05-13 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
CA2460843A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Stryker Corporation Pore-forming agents for orthopedic cements
US20030135214A1 (en) 2002-01-15 2003-07-17 Fetto Joseph F. System, device, composition and method for treating and preventing avascular or osteonecrosis
US6827720B2 (en) 2002-01-15 2004-12-07 Alejandro Leali System and method for treating osteonecrosis
JP4814477B2 (ja) * 2002-05-14 2011-11-16 独立行政法人科学技術振興機構 骨増生剤および骨粗鬆症治療薬
US7229971B2 (en) 2002-03-11 2007-06-12 Japan Science And Technology Agency Regulation of biodegradability of composite biomaterials
US7211266B2 (en) 2002-03-29 2007-05-01 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US6652887B1 (en) 2002-06-24 2003-11-25 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US7291179B2 (en) 2002-06-24 2007-11-06 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
KR200306716Y1 (ko) 2002-11-29 2003-03-11 (주)오티스바이오텍 척추시술장치
US7507257B2 (en) 2003-02-04 2009-03-24 Wright Medical Technology, Inc. Injectable resorbable bone graft material, powder for forming same and methods relating thereto for treating bone defects
US7261718B2 (en) 2003-09-11 2007-08-28 Skeletal Kinetics Llc Use of vibration with polymeric bone cements
US7261717B2 (en) 2003-09-11 2007-08-28 Skeletal Kinetics Llc Methods and devices for delivering orthopedic cements to a target bone site
US7419680B2 (en) 2003-10-01 2008-09-02 New York University Calcium phosphate-based materials containing zinc, magnesium, fluoride and carbonate
SE0302983D0 (sv) 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed
US7534264B2 (en) 2004-01-28 2009-05-19 Ultradent Products, Inc. Delivery system for bone growth promoting material
US7351280B2 (en) * 2004-02-10 2008-04-01 New York University Macroporous, resorbable and injectible calcium phosphate-based cements (MCPC) for bone repair, augmentation, regeneration, and osteoporosis treatment
US20050244451A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Robert Diaz Method and device for reducing susceptibility to fractures in vertebral bodies
US20050244499A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Robert Diaz Method and device for reducing susceptibility to fractures in long bones
US20080132899A1 (en) 2004-05-17 2008-06-05 Shadduck John H Composite implant and method for treating bone abnormalities
US20060085081A1 (en) 2004-06-07 2006-04-20 Shadduck John H Implants and methods for treating bone
US7621952B2 (en) 2004-06-07 2009-11-24 Dfine, Inc. Implants and methods for treating bone
US20060085009A1 (en) 2004-08-09 2006-04-20 Csaba Truckai Implants and methods for treating bone
US20060106459A1 (en) 2004-08-30 2006-05-18 Csaba Truckai Bone treatment systems and methods
US20060229628A1 (en) 2004-10-02 2006-10-12 Csaba Truckai Biomedical treatment systems and methods
US7250550B2 (en) 2004-10-22 2007-07-31 Wright Medical Technology, Inc. Synthetic bone substitute material
US8048083B2 (en) 2004-11-05 2011-11-01 Dfine, Inc. Bone treatment systems and methods
US7682378B2 (en) 2004-11-10 2010-03-23 Dfine, Inc. Bone treatment systems and methods for introducing an abrading structure to abrade bone
US20060100706A1 (en) 2004-11-10 2006-05-11 Shadduck John H Stent systems and methods for spine treatment
US8562607B2 (en) 2004-11-19 2013-10-22 Dfine, Inc. Bone treatment systems and methods
US7717918B2 (en) 2004-12-06 2010-05-18 Dfine, Inc. Bone treatment systems and methods
US7722620B2 (en) 2004-12-06 2010-05-25 Dfine, Inc. Bone treatment systems and methods
GB0502493D0 (en) 2005-02-07 2005-03-16 Orthogem Ltd Bone cement
US8747406B2 (en) * 2005-02-21 2014-06-10 Wright Medical Technology, Inc. Instruments for osteolysis repair
US20070118144A1 (en) 2005-09-01 2007-05-24 Csaba Truckai Systems for sensing retrograde flows of bone fill material
KR101270876B1 (ko) 2005-09-09 2013-06-07 아그노보스 헬스케어 엘엘씨 복합 골이식 대용 시멘트 및 그로부터 제조된 물품
TWI327071B (en) * 2005-09-09 2010-07-11 Wright Medical Tech Inc Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom
US8062298B2 (en) * 2005-10-15 2011-11-22 Baxano, Inc. Flexible tissue removal devices and methods
WO2007045955A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Osteogenic device for inducing bone formation in clinical contexts
AU2005338323B2 (en) * 2005-11-15 2011-10-13 Dr.H.C. Robert Mathys Stiftung Bone repair material
US7833270B2 (en) * 2006-05-05 2010-11-16 Warsaw Orthopedic, Inc Implant depots to deliver growth factors to treat osteoporotic bone
US20070288042A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Serbousek Jon C Flexible debridement device
US20080114364A1 (en) 2006-11-15 2008-05-15 Aoi Medical, Inc. Tissue cavitation device and method
CN100531805C (zh) * 2006-11-29 2009-08-26 华南理工大学 一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法
US8840618B2 (en) 2007-01-12 2014-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. System and method for pressure mixing bone filling material
US8926623B2 (en) 2007-01-12 2015-01-06 Warsaw Orthopedic, Inc. System and method for forming porous bone filling material
US8268010B2 (en) 2007-01-12 2012-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. System and method for forming bone filling materials with microparticles
IL181211A0 (en) 2007-02-07 2007-07-04 Nmb Medical Applic Ltd Device and methods for strengthening long bones
CA2720269A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Mcgill University Composition for enhancing bone formation
US20080300603A1 (en) 2007-06-04 2008-12-04 Ao Technology Ag Method for placement of bone cement into pre-selected bone regions
US20080317807A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 The University Of Hong Kong Strontium fortified calcium nano-and microparticle compositions and methods of making and using thereof
KR20090016085A (ko) * 2007-08-10 2009-02-13 최봉섭 조직 수복용 재료
US8057472B2 (en) 2007-10-30 2011-11-15 Ellipse Technologies, Inc. Skeletal manipulation method
EP2227212A1 (en) 2007-12-07 2010-09-15 BioCure, Inc. Bone substitute
AU2009236216B2 (en) * 2008-04-15 2015-05-21 Life Science Enterprises, Inc. Minimally invasive treatment of vertebra (MITV) using a calcium phosphate combination bone cement
EP2346416A4 (en) * 2008-05-23 2013-07-03 Spine View Inc METHOD AND DEVICES FOR TREATING SPINAL STENOSIS
US20100094306A1 (en) 2008-10-13 2010-04-15 Arvin Chang Spinal distraction system
TWI579007B (zh) 2010-07-02 2017-04-21 艾格諾福斯保健公司 骨再生材料之用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP4186534A1 (en) 2023-05-31
CN105816913A (zh) 2016-08-03
JP5838204B2 (ja) 2016-01-06
AU2011272815B2 (en) 2014-10-30
CA2803373A1 (en) 2012-01-05
ZA201300424B (en) 2014-09-25
ES2654654T3 (es) 2018-02-14
KR20150080627A (ko) 2015-07-09
KR101910785B1 (ko) 2018-10-22
US20120004594A1 (en) 2012-01-05
JP2015221221A (ja) 2015-12-10
TWI579007B (zh) 2017-04-21
AU2011272815A1 (en) 2013-01-31
IL252806A0 (en) 2017-08-31
WO2012003326A1 (en) 2012-01-05
EP2588154B1 (en) 2017-10-18
US20210244422A1 (en) 2021-08-12
CA2803373C (en) 2018-01-16
EP2987507B1 (en) 2023-01-04
TW201201871A (en) 2012-01-16
KR20160147059A (ko) 2016-12-21
DK2987507T3 (da) 2023-04-03
MX337835B (es) 2016-03-22
JP6448489B2 (ja) 2019-01-09
KR20130043176A (ko) 2013-04-29
KR20170053737A (ko) 2017-05-16
CN105816913B (zh) 2019-04-26
JP2017185294A (ja) 2017-10-12
JP2013530021A (ja) 2013-07-25
US9550010B2 (en) 2017-01-24
IL223760A (en) 2017-06-29
HK1221917A1 (zh) 2017-06-16
CN103379923B (zh) 2016-02-24
MX2013000205A (es) 2013-06-28
DK2588154T3 (da) 2017-11-27
CN103379923A (zh) 2013-10-30
EP2588154A1 (en) 2013-05-08
JP6574816B2 (ja) 2019-09-11
US20170027591A1 (en) 2017-02-02
RU2668372C1 (ru) 2018-09-28
RU2013104512A (ru) 2014-08-10
ES2943021T3 (es) 2023-06-08
KR101898795B1 (ko) 2018-09-13
BR112012033495A2 (pt) 2016-10-25
EP2987507A1 (en) 2016-02-24
RU2578032C2 (ru) 2016-03-20
BR112012033495B1 (pt) 2019-03-19
IL252806B (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101910785B1 (ko) 골 퇴행 상태의 치료에서 사용되는 인산칼슘 및 황산칼슘 분말 및 트리칼슘 포스페이트 입자를 포함하는 조성물
Li et al. Bone defect animal models for testing efficacy of bone substitute biomaterials
US20240000996A1 (en) Methods and compositions to graft bone using iron excipients
AU2015200464B2 (en) Composition comprising calcium phosphate and sulfate powders and tri - calcium phosphate particles used in the treatment of degenerative bone conditions

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20180906

Application number text: 1020167034240

Filing date: 20161207

PA0201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20180913

PG1501 Laying open of application
GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20181016

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20181016

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211013

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221005

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241002

Start annual number: 7

End annual number: 7