TWI414327B

TWI414327B - 複合性骨水泥

Info

Publication number: TWI414327B
Application number: TW101131136A
Authority: TW
Inventors: Chih Hung Chang; Yuan Ming Hsu; Hsu Wei Fang
Original assignee: Far Eastern Memorial Hospital
Priority date: 2012-08-28
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2013-11-11
Also published as: TW201317013A; CN103656759A

Description

複合性骨水泥

本發明係關於一種骨水泥，尤指一種可作為醫藥成分載體之複合性骨水泥。

臨床上常見由外傷或腫瘤移除所造成的骨缺陷，以及骨質疏鬆症造成的骨基質流失，都會讓骨頭失去支撐的強度，進而影響患者的日常生活。為使上述問題能得到解決，目前已開發出骨填補材料用於植入骨缺陷以加速骨組織修補，達到恢復健康骨組織正常功能的目的。

好的骨替代物應具備骨傳導性、骨誘導性、生物相容性、生物可吸收、與骨組織結構類似、容易使用，並且價格低廉。由鈣鹽類所組成的陶瓷材料從1980年代開始被應用於牙科與骨科，良好的生物相容性與機械性質是其主要優點。其中較常被使用的鈣鹽類包含三鈣磷酸鹽(tricalciumphosphate)、氫氧基磷灰石(hydroxylapatite)以及硫酸鈣(calcium sulfate)。陶瓷的立體孔洞結構讓它能夠攜帶並釋放生物活性物質，例如生長因子與藥物。目前已有文獻顯示可使用磷酸鈣骨水泥作為抗癌藥物(cisplatinum及methotrexate)的載體。作為載體的磷酸鈣骨水泥，一般被認為藥物是吸附在其孔洞結構表面，達到延長釋放時間的效果。

具生物降解性的高分子，例如聚乳酸、明膠、幾丁質，可作為陶瓷骨水泥的添加輔劑。藉由添加輔劑，可以調整陶瓷骨水泥的降解及藥物釋放能力。因為天然骨組織的組成物包含礦物質與蛋白質，因此複合蛋白質的骨水泥已廣泛被研究。其中最常被使用的蛋白質為膠原蛋白(collagen)。膠原蛋白是人體內含量最多的蛋白質，也有許多研究者單純利用膠原蛋白開發出骨替代物，較常見的作法是將骨水泥與膠原蛋白混和，達到較佳的應用性與生物活性。其中，第一型膠原蛋白的添加可以促進骨重建(bone remodeling)，並加強骨水泥的機械性質，若將骨母細胞培養於複合第一型膠原蛋白的骨水泥上，可以觀察到細胞的增生與分化將有所改變。

添加膠原蛋白於骨水泥中的方法，目前最簡單可被使用的是將膠原蛋白粉末直接添加於骨水泥粉劑中，然而此膠原蛋白粉末缺乏重組能力，較近似於明膠(已變性的膠原蛋白)。另一種較新的添加方式，是將鈣鹽礦化沉積於已重組之膠原蛋白纖維上，並藉由離心濃縮、再冷凍乾燥，所得之礦化膠原蛋白再經過研磨過篩，即可添加於骨水泥的粉劑中。透過上述兩種方法製備的骨水泥，膠原蛋白含量由2.5 wt%到22.5 wt%都有，但皆不具備與人體內自然重組的膠原蛋白相同的纖維結構，因此其生物活性較差。

骨質疏鬆症是一種慢性骨骼代謝異常的疾病，隨年紀增長，蝕骨細胞和成骨細胞之間的作用失衡，導致骨骼密度減少而形成骨質疏鬆。其發生主因共有三類，分別為甲狀腺素及副甲狀腺素脂分泌不平衡、鈣的吸收降低以及活性維他命D之不足，而其中一種常見的治療方法即為施用抑鈣素。

抑鈣素是一種甲狀腺素製造的荷爾蒙，可防止鈣自骨骼中流失，並促進胃腸道和腎小管吸收鈣而降低血鈣濃度，亦可抑制蝕骨細胞作用，防止骨質再吸收而增加骨質密度，為廣泛使用於治療骨質疏鬆症之醫藥成分。臨床上抑鈣素之使用通常係以肌肉注射方式進行，此一方式除了操作較不方便外，藥物於血液中的濃度波動也較容易引發副作用。因此，若能將抑鈣素與特定之骨填補材料結合，其於骨缺損或骨質疏鬆症的治療上將具有一定潛力。然而過去對於將植入物作為藥物投遞系統之研究多係關於心血管疾病或糖尿病之管理，其在骨科相關之應用仍在初期階段。

綜上所述，仍需要一種能夠做為骨科醫藥成分之載體、具備高度生物活性，且可有效縮短骨缺陷癒合時間之複合性骨水泥。

本案提出一種複合性骨水泥，其包含一粉劑及一水劑，其中該粉劑包含硫酸鈣及一鈣磷酸鹽；該水劑包含水、膠原蛋白及有效量之一醫藥成分。

根據上述構想，其中該醫藥成分較佳係為一多肽。

根據上述構想，其中該醫藥成分更佳係為抑鈣素。

根據上述構想，其中該醫藥成分係以長效釋放或控制釋放之形式自該複合性骨水泥中釋出。

前述長效釋放係指該醫藥成分之釋放時間高於口服或注射之作用時間；控制釋放係指該醫藥成分之釋放速率可調整，並維持在穩定速率一段時間。

根據上述構想，其中膠原蛋白於該水劑中之重量百分濃度為0.01%至0.1%。

根據上述構想，其中該粉劑重量與該水劑體積之比例為2公克重：1毫升至3公克重：1毫升。

根據上述構想，其中該水劑進一步包含生理食鹽水。

本案另提出一種具有骨缺損修補能力之骨水泥，其包含一粉劑及一水劑，其中該粉劑包含硫酸鈣及一鈣磷酸鹽；該水劑包含水及膠原蛋白。

根據上述構想，其中膠原蛋白較佳係為第一型膠原蛋白。

根據上述構想，其中該水劑進一步包含有效量之一醫藥成分。

根據上述構想，其中該醫藥成分較佳係為一多肽。

根據上述構想，其中該多肽較佳係為抑鈣素。

根據上述構想，其中抑鈣素係以長效釋放或控制釋放之形式自該骨水泥中釋出。

根據上述構想，其中該鈣磷酸鹽係選自由氫氧基磷灰石、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣及其組合所組成之群。

根據上述構想，其中該鈣磷酸鹽較佳係為氫氧基磷灰石。

本發明以膠原蛋白預先添加於骨水泥之水劑中做為醫藥成分的載體，存在於水劑中的膠原蛋白分子具備與人體內自然重組的膠原蛋白相同之纖維結構，因此其生物活性較高。將前述水劑與粉劑混合固化後，所得之骨填補材料一方面更近似於人體骨骼組成，另一方面亦可有緩慢釋放當中醫藥成分的效果。

透過添加膠原蛋白及抑鈣素於骨水泥之水劑中，待與粉劑混合後所形成之骨水泥能夠使抑鈣素具備緩釋的效果，且有助於硬骨細胞分化及骨缺損的修補，其治療效果高於一般骨水泥，具有臨床應用之潛力。

本發明所提供之骨水泥可作為攜帶抑鈣素之骨填補材料，在此骨填補材料緩慢分解的過程中，可產生孔洞讓骨細胞長入，同時抑鈣素的緩慢釋放可長效性地活化骨細胞且抑制蝕骨作用，使鈣沉積之效率提高，有效加速骨缺陷之癒合。

本案「複合性骨水泥」將可透過以下的實施例說明而讓在此領域具通常知識者瞭解其創作精神，並可據以完成。本案的實施並非由下列實施例而限制其實施型態。

為確認本發明所提出之骨水泥組成物具有骨誘導能力及其他有利性質，對於骨水泥的物理性質，諸如凝固時間、機械強度、孔隙度、晶體結構、吸水力、體外降解速率等，進行實驗確認。而骨水泥中抑鈣素的釋放速度，以及其萃取液對幹細胞硬骨分化的影響亦有所探討。最後進行動物實驗，將無抑鈣素與複合抑鈣素的骨水泥同時並分別植入骨缺損中，於一定時間後取出骨組織評估硬骨修補的速率。其中各骨水泥樣本之配置方式如下所述。

作為物性及生物活性測試，各樣本使用了不含抑鈣素的第一型膠原蛋白(Type I Collagen)生理食鹽水劑，依照膠原蛋白於水劑中重量百分濃度之不同，可分為未添加、添加膠原蛋白0.01%、0.05%及0.1%等幾組，以及含抑鈣素(3200 IU/ml，等於0.5 mg/ml)的膠原蛋白(重量百分濃度0.1%)生理食鹽水劑。粉劑中則含有75%的硫酸鈣與25%的氫氧基磷灰石。其中氫氧基磷灰石之粒徑係為5至15微米，硫酸鈣之粒徑係為15至35微米。粉劑與水劑的混和比例為2.2克粉劑添加1毫升水劑。

凝固時間測試

凝固時間測試是根據美國材料試驗協會(ASTM C266-08e1)所制定之規範來操作。首先將混合好之骨水泥塗抹於平坦玻璃片上，厚度約0.5公分，再使用吉爾摩氏試驗儀測試初凝與終凝時間。初凝時間使用粗針(0.3MPa)測試，最初於骨水泥平面上無壓痕出現的時間即為初凝時間，並連續測試三點不同位置確認。終凝時間以細針(5MPa)測試，最初於骨水泥平面上無壓痕出現的時間即為終凝時間，並連續測試三點不同位置確認。測試環境為溫度25℃，濕度60%。各骨水泥樣本之凝固時間測試結果如下表一所示，其中標註a之項目與無相同符號者間之P值(P-value)小於0.001，標註b之項目與無相同符號者間之P值小於0.05，標註c之項目與無相同符號者間之P值小於0.001。

在膠原蛋白添加較少的情況下(水劑中含0.01%及0.05%)，骨水泥之凝固時間與未添加膠原蛋白的控制組非常接近，幾乎不受影響。然而當水劑中膠原蛋白濃度提高到0.1%時，則無論初凝或終凝時間皆大幅增加，幾乎為未添加膠原蛋白組的兩倍。另外也可以發現，抑鈣素的添加並不影響凝固時間。雖然骨水泥於添加膠原蛋白後會延長其凝固所需時間，但在臨床操作上，二十分鐘的凝固時間仍在可接受的範圍內。

骨水泥孔隙度測試

將骨水泥填充入模具並待其硬化後，冷凍乾燥一天，以真實高密度儀(Pycnometer)測試骨水泥孔隙度，可得到下表二之數據。

由數據可得知，添加膠原蛋白之骨水泥樣本，其孔隙度皆落在46%至48%的範圍內，額外添加抑鈣素的骨水泥其孔隙度則稍微下降至44.4%，但與其他組差異並不大。

骨水泥吸水力測試

將骨水泥填充入模具並待其硬化後，冷凍乾燥一天，秤量重量，稱為乾重。再將乾燥之骨水泥置入二次水中浸泡三小時，以鑷子夾起除去多餘水分後秤重，稱為濕重。乾重與濕重之重量差即為其所吸收之水重，所吸收之水重佔原始乾燥重量之百分比即為吸水比例，可得到下表三之數據，其中標註a之項目與無相同符號者間之P值小於0.001。

由此數據可看出，有添加膠原蛋白之骨水泥，其吸水比例皆落在23%至26%的範圍內，彼此之間無顯著差異，亦即膠原蛋白的量並非影響吸水比例的主要因素。

骨水泥應力強度測試

將骨水泥注入模具中，在37℃等待固化24小時後成為6毫米直徑、12毫米高的圓柱體，並脫模。樣品測試使用材料試驗機，在室溫下進行，壓縮速率為每分鐘1釐米。數據出現最高的強度值為最大應力，測試初期出現的線性應力-應變曲線，其斜率則為彈性模數。結果如下表四所示。

由表四之數據可得知，添加膠原蛋白之骨水泥以及再額外添加抑鈣素之骨水泥，在硬化二十四小時後，所測得之應力強度稍微下降，但並無顯著差異(各組間之P值皆大於0.05)，而其彈性模數亦變化不大，由此可認為膠原蛋白及抑鈣素的添加並不影響最終骨水泥的機械性質。

體外降解測試

將各骨水泥樣本(不包含抑鈣素組)浸泡於37℃之PBS水溶液中，於設定之時間點將樣本取出並在37℃烘乾24小時後秤重。秤重完之樣本再置入重新配製之PBS水溶液維持於37℃，測試時程共2個月(不含烘乾時間)。降解百分比為損失之重量除以原始重量乘上百分之百。

第1圖係顯示各骨水泥樣本之體外降解曲線，其中橫軸為經過時間(日)，縱軸為剩餘重量之百分比。由第1圖可以發現，添加0.1%膠原蛋白於水劑中，可讓骨水泥降解速度趨緩，在第八週時還留存93.5%，而添加0.05%膠原蛋白則與控制組骨水泥的降解速率類似(分別剩餘90.8%及90.2%)，而添加0.01%膠原蛋白於水劑中反而會讓骨水泥降解加快，在第八週時還留存88.3%。

X光繞射實驗

將單純骨水泥粉劑以及五組實驗組(37℃，固化24小時)的樣本粉末，以X光繞射儀進行晶體結構分析。採單晶濾波後之Cu靶材Kα層射線(λ=1.5405 E,120 mA,40 kV)，連續掃描(8°/min,2θ範圍從10°至60°)。

第2圖係顯示各骨水泥樣本之X光繞射圖譜。如第2圖所示，利用X光繞射測量骨水泥的晶體結構，可發現加入膠原蛋白與抑鈣素並未影響骨水泥的結晶結構。

骨水泥中抑鈣素之釋放測試

將包覆抑鈣素之骨水泥樣本浸泡於生理食鹽水中並密封，其中添加0.01%疊氮化鈉(sodium azide)防止細菌生長。將上述浸泡中之樣本置於37℃、100 rpm震盪頻率下。每個時間點取80μL進行抑鈣素濃度測量，樣本回補80μL生理食鹽水後繼續浸泡直到下個時間點。抽取之80μL釋放液先以42000 g離心20分鐘，取上清液50 μL以逆相高效能液相層析儀(HPLC)測量抑鈣素濃度。HPLC使用C8管柱，置於35℃恆溫中，洗出液以波長210 nm偵測。每個樣品重複數為三。最後所得之釋放量，根據Korsmeyer-Peppas model(M_t /M_∞ =ktⁿ )分析其醫藥成分釋放行為，其中M_t 為某時間點的累積釋放量，M_∞ 為原始總包覆藥量。

第3圖A係為抑鈣素自骨水泥樣本中釋放之曲線，縱軸為抑鈣素之累積釋放比率，橫軸為時間。第3圖B係將第3圖A之結果轉換至對數座標軸上呈現，其中縱軸為抑鈣素釋放量套用方程式之M_t /M_∞ 值，橫軸為以十為底數之對數。

如第3圖A及第3圖B所示，抑鈣素被包覆在含膠原蛋白的骨水泥後，其釋放行為可分為兩個階段，以第三天為分界。在前兩天會先快速釋放大約4.6%的含量，速率大約為2.33%/天，以1克骨水泥(約含227.27μg抑鈣素)為例，換算為抑鈣素釋放量則為5.3μg/天。第三天開始，釋放速率減緩為0.33%/天，約為前兩天的七分之一，以1克骨水泥(約含227.27μg抑鈣素)為例，換算為抑鈣素釋放量則為750 ng/天，其後一直到第八週為止共約釋放出包覆量的22.4%，曲線也顯示有長效釋放的效果。將釋放數據套用方程式計算後，可發現其釋放是結合表面擴散與載體侵蝕兩種方式同時進行。

細胞增生及骨誘導能力測試

骨水泥之促進細胞增生能力及硬骨誘導性，是取骨水泥之萃取液進行測試。待各組骨水泥樣本固化後，於紫外光下照射二小時確保無菌，再將樣品浸泡於30毫升DMEM(含1%抗生素，不含FBS)，37℃三天。將萃取液以3000 rpm離心15分鐘後取上清液，以0.45微米孔隙過濾，再加入10% FBA。樣本組別共有(1)不含添加物骨水泥組；(2)水劑含有0.01%膠原蛋白組；(3)水劑含有0.5%膠原蛋白組；(4)水劑含有0.1%膠原蛋白組；(5)水劑含有0.1%膠原蛋白及抑鈣素組；(6)正向控制組；及(7)負向控制組。其中僅正向控制組使用硬骨分化培養基，其他組則使用一般細胞增生培養基。測試採用48孔盤，萃取液以培養基十倍稀釋，細胞則使用每一孔5x10³ 的豬骨髓間質幹細胞，於細胞種植於48孔盤後第二天改為添加含稀釋萃取液之培養基。添加含萃取液之培養基後第1、3、7、11、15天，以WST1及ALP(Alkaline phosphatase)試劑組分別測試細胞增生及硬骨分化程度。其中WST-1細胞增殖檢測法用於測試細胞在不同骨水泥樣本萃取液中的活性與生長差異；而在骨質代謝合成作用中，ALP作為骨質代謝中之生物指標，可反應出骨細胞的代謝狀態。

第4圖A顯示以各骨水泥樣本萃取液培養之細胞其WST-1測試結果，縱軸為波長450 nm之吸光值，數值越高代表其細胞活性越強。如第4圖A所示，添加膠原蛋白有助於細胞增生，並且以添加0.1%的效果最為明顯。而有添加抑鈣素的實驗組，因為抑鈣素有促進硬骨分化的效果，所以細胞增生速率較低，不過仍較正向控制組為高。

第4圖B顯示以各骨水泥樣本萃取液培養之細胞ALP活性，縱軸為ALP活性除以DNA濃度，代表每單位DNA之ALP活性。如第4圖B所示，將含抑鈣素的骨水泥萃取液進行10倍稀釋後，添加入幹細胞硬骨化誘導培養基中，在第15天時的ALP活性比僅添加膠原蛋白的組別為高，推測含抑鈣素骨水泥萃取液的加入的確有促硬骨分化的效果。

動物實驗

利用手術在紐西蘭白兔兩側大腿骨外上髁(femoral condyle)製造缺陷，控制其缺陷大小及形狀，隨後植入骨填補材料，並以同一隻兔子之對側骨缺陷作為對照組，進行不同時程之實驗(一至三個月)，條件如下表五所示：

實驗兔子於手術後每隔兩週交替注射螢光劑鈣黃綠素(Calcein)及二甲酚橙(Xylenol Orange)。待犧牲兔子後，將再生之骨組織進行病理切片分析，過程為先以10%中性緩衝福馬林(neutral buffered formalin)固定，以鑽石切片機將樣本切成等厚度薄片，並以X光機拍照用以分析骨癒合密度，並以螢光解剖顯微鏡拍攝新生骨螢光。其後將樣本脫鈣完成後包埋於paraffin上機切片，藉以評估骨填補材料之效用，並分析殘存之填補材料，判斷其生物分解之程度，以及是否引起免疫反應。

第5圖A及B分別為動物實驗第4週時，膠原蛋白組及膠原蛋白複合抑鈣素組之切片結果；第5圖C及D則分別為動物實驗第12週時，膠原蛋白組及膠原蛋白複合抑鈣素組之切片結果，左上為硬骨切片外觀，右上為新生骨螢光觀察結果，左下為新生骨螢光觀察結果之局部放大，右下則為切片X光分析結果，每組圖皆以同一片切片作為代表。根據第5圖A~D可知，無論是單純添加膠原蛋白或是含抑鈣素膠原蛋白的骨水泥，都有明顯新生骨組織的生長(螢光染色)。

第6圖顯示以放射線分析動物實驗組織切片之硬骨鈣化程度，縱軸數值代表與正常骨相對之鈣化百分比。如第6圖所示，填充含抑鈣素骨水泥的骨缺損，其骨組織在第四週及第十二週的修補都較其他組別高，證實複合膠原蛋白及抑鈣素的骨水泥的確可讓骨缺損的修補更加快速。

綜合上述實驗結果顯示，添加膠原蛋白與抑鈣素後，僅膠原蛋白會延長骨水泥的固化時間，而無論膠原蛋白與抑鈣素的添加與否，對於骨水泥的應力強度、孔隙度、晶體結構與含水率皆無顯著影響。而由體外降解實驗可發現水劑中添加0.1%的膠原蛋白，可讓骨水泥的降解速度減緩，至第八週仍保有93.5%的材料體，有利於抑鈣素的長效釋放。抑鈣素的釋放曲線也顯示直到第八週僅有22.4%抑鈣素被釋出。將骨水泥萃取液添加在作為幹細胞硬骨化的培養液中，可觀察到含有抑鈣素的萃取液較只含膠原蛋白的萃取液有更好的促硬骨分化效果。最後根據動物實驗的結果，顯示填充含抑鈣素骨水泥的骨缺損，其骨組織在第四週及第十二週的修補都較其他組別高，證實複合膠原蛋白及抑鈣素的骨水泥可加速骨缺損的修補。

由本發明所提供之含抑鈣素的複合性骨水泥，其物理性質與不含添加物的骨水泥幾乎相同，亦即可與一般骨水泥在同樣的條件及需要下操作使用，且抑鈣素的釋放也可達到八週以上，具備緩釋的效果。另外經由細胞及動物實驗測試，證實添加抑鈣素之骨水泥的確有助於硬骨細胞分化及骨缺損的修補。

本發明除可以一般塗抹方式使用之外，若材料混合後於硬化前填充於注射器中，可經由注射方式注入難以填塞之硬骨缺損孔隙中，並可應用於骨科及牙科醫材、骨替代物等領域。

以上所提僅是本案的較佳實施例態樣，並非用於限定本案的實施範圍，任何在此領域具有通常知識者，在不脫離本案的精神與範圍下所作的諸般變化與修飾，都不脫如附申請專利範圍所欲保護者。

第1圖顯示各骨水泥樣本之體外降解測試結果。

第2圖顯示各骨水泥樣本之X光繞射圖譜。

第3圖A顯示抑鈣素自骨水泥樣本中釋放之曲線。

第3圖B係將第3圖A轉換至對數座標軸上呈現之結果。

第4圖A顯示以各骨水泥樣本萃取液培養之細胞其WST-1測試結果。

第4圖B顯示以各骨水泥樣本萃取液培養之細胞ALP活性。

第5圖A為動物實驗第4週時，膠原蛋白組之切片結果。

第5圖B為動物實驗第4週時，膠原蛋白複合抑鈣素組之切片結果。

第5圖C為動物實驗第12週時，膠原蛋白組之切片結果。

第5圖D為動物實驗第12週時，膠原蛋白複合抑鈣素組之切片結果。

第6圖顯示以放射線分析動物實驗組織切片之硬骨鈣化程度。

Claims

一種複合性骨水泥，其包含一粉劑及一水劑，其中該粉劑包含硫酸鈣及一鈣磷酸鹽；該水劑包含水、膠原蛋白及有效量之一醫藥成分；其中膠原蛋白於該水劑中之重量百分濃度為0.01%至0.1%。
如申請專利範圍第1項所述之複合性骨水泥，其中該醫藥成分係為一多肽。
如申請專利範圍第1項所述之複合性骨水泥，其中該醫藥成分係為抑鈣素。
如申請專利範圍第1至3項任一項所述之複合性骨水泥，其中該醫藥成分係以長效釋放或控制釋放之形式自該複合性骨水泥中釋出。
如申請專利範圍第4項所述之複合性骨水泥，其中該粉劑重量與該水劑體積之比例為2公克重：1毫升至3公克重：1毫升。
如申請專利範圍第4項所述之複合性骨水泥，其中該水劑進一步包含生理食鹽水。
一種具有骨缺損修補能力之骨水泥，其包含一粉劑及一水劑，其中該粉劑包含硫酸鈣及一鈣磷酸鹽；該水劑包含水及膠原蛋白；其中膠原蛋白於該水劑中之重量百分濃度為0.01%至0.1%。
如申請專利範圍第7項所述之骨水泥，其中該粉劑重量與該水劑體積之比例為2公克重：1毫升至3公克重：1毫升。
如申請專利範圍第7項所述之骨水泥，其中膠原蛋白係為第一型膠原蛋白。
如申請專利範圍第7-9項任一項所述之骨水泥，其中該水劑進一步包含有效量之一醫藥成分。
如申請專利範圍第10項所述之骨水泥，其中該醫藥成分係為一多肽。
如申請專利範圍第11項所述之骨水泥，其中該多肽係為抑鈣素。
如申請專利範圍第12項所述之骨水泥，其中抑鈣素係以長效釋放或控制釋放之形式自該骨水泥中釋出。
如申請專利範圍第10項所述之骨水泥，其中該鈣磷酸鹽係選自由氫氧基磷灰石、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣及其組合所組成之群。
如申請專利範圍第14項所述之骨水泥，其中該鈣磷酸鹽係為氫氧基磷灰石。