CN105854074B - 用于牵引成骨术的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于骨牵引术(OSTEODISTRACTION)操作中的组合物和方法。在一实施方案中，一种在骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的方法包括：提供一种包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物，以及将该组合物应用到至少一个骨牵引的位点中。
Description
申请为分案申请，原申请的申请日为2009年2月9日，申请号为200980113167.6(PCT/US2009/033596)，发明名称为“用于牵引成骨术的组合物和方法”。
相关申请的相互参照
本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求2008年2月7日提交的美国临时专利申请号61/026,934的权益，该申请全部内容通过参考结合到本发明中。
发明领域
本发明涉及用于骨牵引术(osteodistraction procedures)中的组合物和方法。
发明背景
牵引成骨技术或牵引骨生成技术是一项以缓慢而持续的骨折骨痂牵引来刺激和延长活跃的骨生成，从而在有较大骨缺损处建立骨桥进行整复的操作。牵引成骨技术用于骨骼畸形的重建和骨延长，例如用于治疗小儿四肢不等长。
在骨牵引术中，将骨经手术劈成两段，然后将骨两端逐渐移开(牵引期)。以足够缓慢的速率将两骨段移开，使得新骨可在间隙中形成。当达到所需长度时，便进入固结期。
无论是长骨还是颅面骨，牵引成骨技术都主要通过膜内成骨进行。组织学研究表明，四个阶段导致成熟骨的最终形成。
阶段I：插入间隙最初由纤维组织(在未分化细胞的间质基质内的带有纺锥形的成纤维细胞的纵向胶原)组成。
阶段II：观察到细小的骨小梁由骨断缘(bony edges)伸出。早期骨生成是沿着最初的位于骨基质内的骨状交合刺的表面上带有成骨细胞的胶原纤维向前增长。从组织化学上看，注意到碱性磷酸酶、丙酮酸和乳酸水平显著增高。
阶段III：重造新生区，包括骨的沉积和再吸收及破骨细胞数目的增加。
阶段IV：与断开的骨两端的成熟骨邻近的早期致密皮质骨生成，同时纵向骨状交合刺逐渐较少；其与正常结构相似。
骨重建在固结期间开始并且持续1-2年，最终将再生骨转化为大小与形态上都与相邻的骨相似的成熟骨结构。尽管新生骨的体积与相邻骨的相似，但动物学研究表明，与再生骨段的拉伸强度一样，新生骨区段的矿物质含量和放射密度约少30％。
另外，牵引后固结延迟是一种令人烦恼的并发症。当发生固结延迟时，便要推迟摘除固定器，并增加如感染等其它并发症的风险。
考虑到与固结和生成的新生骨结构相关方面的问题，人们期望提供用于骨牵引术的其它骨再生体系。也更期望提供在骨牵引术中应用其它骨再生体系的方法。
发明概述
本发明提供一种用于骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明组合物能促进加速缩短骨牵引之后的骨固结期。
一方面，用于在骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的本发明组合物包含含有血小板衍生生长因子(PDGF)溶液和生物相容性基质，其中所述溶液配置在该生物相容性基质中。在某些实施方案中，存在于溶液中PDGF的浓度范围为约0.01mg/ml-约10mg/ml、约0.05mg/ml-约5mg/ml、约0.1mg/ml-约1.0mg/ml或约0.3mg/ml。所述溶液中PDGF浓度可在上述任一浓度范围中。
本发明的某些实施方案中，PDGF包含PDGF同二聚体和异二聚体，包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGF-DD及其混合物与衍生物。在某些实施方案中，PDGF包含PDGF-BB。在另一实施方案中，PDGF包含重组人(rh)PDGF，例如重组人PDGF-BB(rhPDGF-BB)。
本发明在某些实施方案中，PDGF包含PDGF片段。在某些实施方案中，rhPDGF-B包含以下片段：整个B链的氨基酸序列1-31、1-32、33-108、33-109和/或1-108。PDGF的B链的全部氨基酸序列(1-109)由美国专利号5,516,896的图15给出。应理解的是本发明中的rhPDGF组合物可能包含完整rhPDGF-B(1-109)结构及其片段的组合。可使用PDGF的其它片段，如美国专利号5,516,896中公开的那些。依照一实施方案，rhPDGF-BB包含至少50％的完整rhPDGF-B(1-109)。
依据本发明的某些实施方案的生物相容性基质包含骨支架材料。在某些实施方案中，骨支架材料包含磷酸钙。在某些实施方案中，磷酸钙包含β-磷酸三钙。在某些实施方案中，骨支架材料包含胶原蛋白或其它生物相容性聚合材料。
另一方面，本发明提供用于骨牵引术过程中和/或之后刺激骨生成的组合物，该组合物包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液，其中生物可溶性基质包含骨支架材料和生物相容性粘合剂。所述PDGF溶液可具有如上所述的PDGF浓度。在某些实施方案中，骨支架材料包含磷酸钙。在某些实施方案中，磷酸钙包含β-磷酸三钙。此外，在某些实施方案中，生物相容性粘合剂包含一种可用以促进结合物之间粘合的材料。例如，生物相容性粘合剂能在生物相容性基质形成中促进支架材料微粒之间的粘合。例如，在某些实施方案中，包含胶原蛋白的生物相容性粘合剂可促进支架材料的β-TCP微粒之间的粘合。
在某些实施方案中，生物相容性基质包含磷酸钙颗粒，同时包含或不包含有生物相容性粘合剂或同种异体骨移植物(allograft)，诸如脱矿物质冷冻干燥的同种异体骨移植物(DFDBA)、矿化的冷冻干燥的同种异体骨移植物(FDBA)或微粒脱矿骨基质(DBM)。在其它某些实施方案中，生物可溶性基质包含同种异体骨移植物，如DFDBA、DBM或其它包括皮质骨形状，如块状、楔状、圆柱状或颗粒状的同种异体骨移植物，或不同形状和大小的松质骨颗粒。
另外，依据本发明的某些实施方案，生物相容性粘合剂包含蛋白质、多糖、核酸、碳水化合物、合成聚合物或其混合物。在某些实施方案中，生物相容性粘合剂包含胶原蛋白。在其另一个实施方案中，生物可溶性粘合剂包含胶原蛋白，如牛胶原或人胶原。
在本发明的某些实施方案中，用于在骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的组合物还包含至少一种造影剂。依据本发明的某些实施方案的造影剂是指用于造影成像时至少能部分提供两处或更多处身体组织的差异并能在牵引术位置上帮助放置组合物的物质。依据某些实施方案的造影剂包含阳离子造影剂、阴离子造影剂、非离子化造影剂或其混合物。在某些实施方案中，造影剂包含不透射造影剂。在某些实施方案中，不透射造影剂包含碘化合物，包括(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2，4，6-三碘-5-内酰胺(lactamido)异邻苯二甲酰胺(碘帕醇(Iopamidol))及其衍生物。
本发明的组合物可用于在骨牵引术过程中的骨治疗和/或用于制备在骨牵引术过程中进行骨治疗的药物。应理解的是所述组合物的用途可能涉及本文所述的任何组合物和方法。在本发明一个实施方案中的是应用包含PDGF溶液和生物可溶性基质的组合物，其中所述溶液处于生物可溶性基质中，用于制备用于骨牵引术中刺激骨生成的药物。在本发明一个实施方案中的是应用包含PDGF溶液和生物可溶性基质的组合物，其中所述溶液处于生物可溶性基质中，用于制备一种用于骨牵引术中加速骨固结的药物。
另一方面，本发堤供一种试剂盒，其包含：在第一包装内的生物可溶性基质和在第二包装内包含PDGF的溶液。在某些实施方案中，所述溶液包含预定浓度的PDGF。可根据所实施的骨牵引术的性质预定PDGF的浓度。另外，可根据所实施的骨牵引术的性质和类别确定试剂盒所提供的生物可溶性基质的量骨牵引术。可用一个注射器将处于生物可溶性基质中的PDGF溶液注射到手术位点，如骨牵引位点处。
本发明还提供制备促进骨生成的组合物的方法。在某些实施方案中，制备组合物的方法包括提供包含PDGF的溶液、提供生物可溶性基质和将所述溶液布置于生物可溶性基质中。
本发明还提供在骨牵引术中进行骨治疗的方法，以及在骨牵引术过程中和/或之后促进和/或加速骨生成的方法。
在某些实施方案中，用于刺激和/或加速骨生成的方法包括提供包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物，以及将有效量的所述组合物应用到至少一个骨牵引术位点。在某些实施方案中，在骨牵引术过程中应用包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物。当在骨牵引术中应用时，可将所述组合物在骨牵引术中一次或更多(如二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多)次用到所述位点上。在其它实施方案中，在骨牵引术之后应用所述组合物。当在骨牵引术之后应用时，可将所述组合物在骨牵引术之后一次或多(如二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多)次用到所述位点上。在某些实施方案中，在骨牵引过程中和之后应用有效量的所述组合物。
在某些实施方案中，刺激骨生成的方法包括：将有效量的包含处于生物相容性基质中血小板源生长因子(PDGF)溶液的组合物应用到至少一个骨牵引术的位点中。在某些实施方案中，在骨牵引术中的牵引期间应用所述组合物。在某些实施方案中，在骨牵引术中的固结期期间应用所述组合物。在某些实施方案中，在骨牵引术中的牵引期和固结期期间应用所述组合物。在某些实施方案中，所述方法包括在骨牵引术之后加速骨固结。在某些实施方案中，将所述组合物应用到位点至少两次。在某些实施方案中，生物相容性基质包含多孔性磷酸钙。在某些实施方案中，所述磷酸钙包含β-TCP。在某些实施方案中，所述磷酸钙具有互连性孔隙。在某些实施方案中，所述磷酸钙具有大于约40％的孔隙度。在某些实施方案中，所述磷酸钙由粒度范围为约100微米-约5000微米的颗粒组成。在某些实施方案中，所述磷酸钙由粒度范围为约100微米-约300微米的颗粒组成。在某些实施方案中，所述生物相容性基质具有可吸收性，使得在植入约一年可消溶至少约80％的磷酸钙。在某些实施方案中，所述磷酸钙能够吸收一定量的所述PDGF溶液，其等于至少约25％重量的磷酸钙。在某些实施方案中，生物相容性基质包含胶原蛋白。在某些实施方案中，PDGF以约0.1mg/ml-约1.0mg/ml的浓度存在于溶液中。在某些实施方案中，PDGF以约0.3mg/ml的浓度存在于溶液中。在某些实施方案中，所述溶液中包含缓冲剂。在某些实施方案中，生物相容性基质具有促进细胞迁移至所述组合物中的孔隙度。在某些实施方案中，生物相容性基质包含比率约为20∶80的胶原蛋白和β-TCP。在某些实施方案中，所述组合物是可注射的。
在另一实施方案中，刺激骨生成的方法包括在骨牵引术之后加速骨固结，其中加速包括提供包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物和在骨牵引位点中应用所述组合物。
本发明还提供用于在骨牵引术后加速骨愈合的方法。在某些实施方案中，在骨牵引术后加速骨愈合的方法包括提供包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物和应用有效量所述组合物至至少一个骨牵引术位点中。
另外，本发明提供实施骨牵引术的方法。在某些实施方案中，实施骨牵引术的方法包括(a)将一段骨分为第一骨段与第二骨段，(b)移动第一骨段和第二骨段中的至少一段，以在第一骨段和第二骨段之间形成间隙，和(c)在所述间隙刺激骨生成，其中刺激骨生成包括提供含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物和至少局部应用有效量的所述组合物至所述间隙中。在某些实施方案中，按需要多次重复步骤(b)和(c)以使骨延长至任何所要求的量。
在某些实施方案中，实施骨牵引术的方法包括(a)将一段骨分为第一骨段与第二骨段；(b)移动第一骨段和第二骨段中的至少一段，以在第一骨段和第二骨段之间形成一个间隙；和(c)在所述间隙刺激骨生成，其中刺激骨生成包括将有效量的包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物应用到所述间隙中。在某些实施方案中，所述方法还包括重复步骤(b)和(c)必要的次数以使骨延长至所要求的量。
在不同的实施方案中，可将骨总共延长至少约1mm、至少约2mm、至少约3mm、至少约4mm、至少约5mm、至少约6mm、至少约8mm、至少约10mm、至少约12mm、至少约15mm、至少约20mm、至少约25mm、至少约30mm、至少约35mm、至少约50mm、至少约75mm、至少约100mm、至少约125mm、至少约150mm、至少约175mm、至少约200mm。在不同的实施方案中，每个牵引步骤(如在上述步骤(b)期间)将第一骨段与第二骨段分开至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm、至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm、至少约0.8mm、至少约0.9mm、至少约1.0mm。在某些实施方案中，每个牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约0.5mm-约1.5mm。在某些实施方案中，每个牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约0.8mm-约1.2mm。在某些实施方案中，每个牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约1mm。牵引在不同实施方案中，可进行至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少10次、至少15次、至少20次、至少25次的牵引步骤。
在本发明方法的某些实施方案中，应用包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物包括将所述组合物注射到骨牵引术的位点中。在某些实施方案中，注射包括将所述组合物经皮注射到牵引术的位点中。在另一个实施方案中，将所述组合物注射到一敞开的或经手术暴露的骨牵引位点中。在另一个实施方案中，应用所述组合物包括用一涂药抹刀(spatula)或其它器具将该组合物放置于骨牵引位点中。
在本发明方法的某些实施方案中，将所述组合物应用到牵引位点一次。在不同的实施方案中，在牵引期和固结期期间，将所述组合物应用到牵引位点处至少二次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少八次、至少十次。在不同的实施方案中，在牵引期和固结期期间，将所述组合物应用到牵引位点上每日多次、每日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、每周一次或一周以上一次。
在本发明方法的某些实施方案中，所述生物相容性基质包括骨支架材料。在某些实施方案中，所述生物相容性基质包含骨支架材料和生物相容性粘合剂。
如本文提供的那样，在某些实施方案中，可在骨牵引术的牵引期将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引的位点中。在其它实施方案中，在骨牵引术后的固结期中，将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引位点中。在另一个实施方案中，在牵引期和固结期期间，将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引位点中。
如本文提供的那样，依据本发明的某些实施方案的骨牵引术包括用于治疗下列疾病的那些骨牵引术：双侧下颌骨发育不全、半侧面部偏小、先天性股骨短、腓骨半肢畸形、偏侧萎缩、软骨发育不全、神经纤维瘤病、弓型腿、生长板骨折、骨缺损、颅面应用(craniofacialapplications)、骨髓炎、脓毒性关节炎和脊髓灰质炎。另外，依据本发明的某些实施方案的骨牵引术包括用于治疗各种创伤的那些骨牵引术。需要骨牵引术的创伤可包括身体中的长骨，包括：股骨、胫骨、腓非骨、肱骨和/或桡骨的骨折。需要骨牵引术的创伤也可包括颅面骨的骨折。在某些实施方案中，例如可使用骨牵引术使骨延长以准备与假肢联用。
因此，在某些实施方案中，本发明的一个目的是提供用于促进和加速骨牵引位点上的骨生成的、包含处于生物相容性基质中的PDGF的组合物和方法骨牵引。
本发明的另一目的是提供用于配制包含处于生物相容性基质中的PDGF的组合物的试剂盒，在某些实施方案中，所述组合物用于骨牵引后促进和加速骨固结。
将在后面的说明书中更加详细地描述本发明的这些和其它实施方案。本发明的这些和其它目的、特征和优点将在以下详述的公开的实施方案和和权利要求书的评述后变得清晰明了。
附图简述
图1阐明作为组合物给药和愈合时间的函数的、依据本发明一个实施方案的牵引过程中新骨生成的体积。
图2阐明作为组合物给药和愈合时间的函数的、依据本发明一个实施方案的牵引过程中新骨生成的部分。
发明详述
本发明提供用于骨牵引术中和/或之后刺激和/或加速骨生成的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明组合物在骨牵引后能促进和加速骨愈合和骨固结期。在某些实施方案中，组合物包含含有PDGF的溶液和生物相容性基质，其中所述溶液处于生物相容性基质中。在另一实施方案中，组合物包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液，其中所述生物相容性基质包含骨支架材料和生物相容性粘合剂。
不打算受理论的束缚，假定牵引成骨有别于治疗骨折，原因是牵引成骨中是在牵引期期间将骨段逐渐移开的，因此在牵引期期间位点反复再损伤，且维持新生组织处于骨愈合的早期状态。在牵引期期间，假定新生组织状态是柔软的、纤维状组织骨痂(上述阶段I-III)，同时在被牵引的骨段末端有一些骨生成，而且在所述操作的牵引期期间对牵引间隙的治疗涉及在阶段I、II，并有可能涉及阶段III期间对组织进行治疗。另外，不打算受理论的束缚，假定普通的骨折愈合通过内皮质骨化(其包括软骨中间产物)进行，而牵引成骨愈合主要涉及膜内成骨(无软骨中间产物)。
以下说明包含在本发明各实施方案中的成分，本发明的组合物包含含PDGF的溶液。
PDGF溶液
PDGF在调节细胞生长和迁移中起重要作用。与其它生长因子一样，PDGF可与受体酪氨酸激酶的胞外域结合。PDGF与这些跨膜蛋白的结合激活了位于膜的细胞溶质侧的其催化区域的激酶活性。通过目标蛋白的酪氨酸残基的磷酸化，激酶诱导各种细胞过程，包括细胞生长和细胞外基质生成。
一方面，本发明提供的组合物包含含有血小板衍生生长因子(PDGF)的溶液和生物相容性基质，其中所述溶液处于生物相容性基质中。在某些实施方案中，存在于溶液中的PDGF的浓度范围为约0.01mg/ml-约10mg/ml、约0.05mg/ml-约5mg/ml或约0.1mg/ml-约1.0mg/ml。PDGF可以以这些声明范围内的任一浓度存在于溶液中。在不同实施方案中，PDGF以以下任一浓度存在于溶液中：约0.05mg/ml；约0.1mg/ml；约0.15mg/ml；约0.2mg/ml；约0.25mg/ml；约0.3mg/ml；约0.35mg/ml；约0.4mg/ml；约0.45mg/ml；约0.5mg/ml；约0.55mg/ml；约0.6mg/ml；约0.65mg/ml；约0.7mg/ml；约0.75mg/ml；约0.8mg/ml；约0.85mg/ml；约0.9mg/ml；约0.95mg/ml；约1.0mg/ml或约3.0mg/ml。在某些实施方案中，存在于溶液中PDGF的浓度范围为约0.2mg/ml-约2mg/ml、约0.3mg/ml-约3mg/ml、约0.4mg/ml-约4mg/ml、约0.5mg/ml-约5mg/ml、约0.25mg/ml-约0.5mg/ml或约0.2mg/ml-约0.75mg/ml。应该理解的是这些浓度只是具体实施方案的简单实例，并且PDGF的浓度可能在以上声明的任一浓度范围之内。
可将不同量的PDGF应用于本发明的所述组合物中。可应用的PDGF的量包括下述范围的量：约1ug-约50mg、约10ug-约25mg、约100ug-约10mg和约250ug-约5mg。
可采用如美国专利号6,221,625、5,747,273和5,290,708中描述的酶联免疫测定法，或本领域已知的测定PDGF浓度的任何其它测定法测定本发明的实施方案中的PDGF或其它生长因子的浓度。如在本文中提供的，基于PDGF同二聚体的分子量测定PDGF的摩尔浓度(如PDGF-BB；MW约为25kDa)。
在本发明的实施方案中，PDGF包含PDGF同二聚体和异二聚体，包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGF-DD和其混合物与衍生物。在某些实施方案中，PDGF包含PDGF-BB。在另一实施方案中，PDGF包含重组人PDGF，如rhPDGF-BB。在某些实施方案中，PDGF包含各种同二聚体和/或异二聚体的混合物。本发明的实施方案预期包含PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和/或PDGF-DD的任何组合。
在某些实施方案中，可从自然资源中获得PDGF。在其它实施方案中，可通过重组DNA技术制备PDGF。在其它实施方案中，可通过本领域技术人员已知的肽合成技术，如固相肽合成技术制备PDGF或其片段。当从自然资源获得时，可从生物液体中得到PDGF。依据某些实施方案的生物液体可包含与活有机体有关的任何经处理或未经处理的液体，包括血液。
在另一个实施方案中，生物液体也可包含血液成份，包括血小板浓缩液(PC)、单采(apheresed)血小板、富血小板血浆(PRP)、血浆、血清、鲜冻血浆(FFP)和白细胞层(buffycoat，BC)。在另一个实施方案中，生物液体可包含从血浆中分离并且经生理溶液再悬浮处理的血小板。
当通过重组DNA技术制备时，在某些实施方案中，可将编码一个单体(如PDGF的B链或A链)的DNA序列插入到培养的原核或真核细胞中以表达随后制备所述同二聚体(如PDGF-BB或PDGF-AA)。在其它的实施方案中，产生PDGF异二聚体可通过将编码异二聚体的两个单体单元的DNA序列插入到培养的原核或真核细胞中，然后使翻译的单体单元通过细胞加工以制备所述异二聚体(如PDGF-AB)进行。市售的cGMP重组体PDGF-BB可购于诺华(Novartis)公司(Emeryville，CA)。研究级别的rhPDGF-BB可由多处来源，包括R&D Systems，Inc.(Minneapolis，MN)、BD Biosciences(San Jose，CA)和Chemicon，International(Temecula，CA)等获得。在某些实施方案中，单体单元可由处于变性形式的原核细胞产生，其中可将所述变性形式随后再折叠成为活性分子。
在本发明的某些实施方案中，PDGF包含PDGF片段。在某些实施方案中，rhPDGF-B包含以下片段：整个B链的氨基酸序列1-31、1-32、33-108、33-109和/或1-108。PDGF的B链的完整的氨基酸序列(1-109)在美国专利号5,516,896的图15中给出。应理解的是本发明的rhPDGF组合物可包含完整rhPDGF-B(1-109)及其片段的组合。可使用如美国专利号5,516,896中公开的那些PDGF的其它片段。根据一个实施方案，rhPDGF-BB包含至少完整的rhPDGF-B(1-109)的约60％。在另一实施方案中，所述rhPDGF-BB包含完整的rhPDGF-B(1-109)的至少约65％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。
在本发明的某些实施方案中，可将PDGF纯化。本发明中所用的纯化的PDGF包含在掺入本发明溶液前具有大于约95％重量的PDGF的组合物。所述溶液可为药学上可接受的任何溶液。在其它的实施方案中，可将PDGF基本纯化。本发明中所用的基本纯化的PDGF包含在掺入本发明溶液前具有约5％-约95％重量的PDGF的组合物。在某些实施方案中，基本纯化的PDGF包含在掺入本发明溶液前具有约65％-约95％重量的PDGF的组合物。在其它的实施方案中，基本纯化的PDGF包含在掺入本发明溶液前具有约70％-约95％、约75％-约95％、约80％-约95％、约85％-约95％或约90％-约95％(重量比)的PDGF的组合物。可将纯化的PDGF和基本纯化的PDGF掺入到支架和粘合剂中。
在另一实施方案中，可将PDGF部分纯化。本发明中所用的部分纯化的PDGF包含含有处于上下文中的富血小板血浆(PRP)、新鲜冰冻血浆(FFP)或需要收集和分离以制备PDGF的任何其它血液产物中的PDGF的组合物。本发明的实施方案预期涵盖可将本文提供的包括同二聚体与异二聚体在内的任何PDGF同工型纯化或部分纯化。包含PDGF混合物的本发明组合物可含有部分纯化比例的PDGF同工型或PDGF片段。在某些实施方案中，部分纯化和纯化的PDGF可按美国专利申请序列号11/159,533(公开号：20060084602)中所述的方法制备。
在某些实施方案中，可通过将PDGF溶解于一种或多种缓冲剂中制备包含PDGF的溶液。适合用于本发明的PDGF溶液的缓冲剂包含但不限于碳酸盐、磷酸盐(如磷酸盐缓冲盐水)、组氨酸、乙酸盐(如乙酸钠)、酸性缓冲剂，如乙酸和HCl，以及有机缓冲剂，如赖氨酸、Tris缓冲剂(如三(羟甲基)氨基乙烷)、N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)和3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)。缓冲剂的选择可根据其与PDGF的生物相容性和其阻碍不必要的蛋白质修饰的能力考虑。缓冲剂也可根据其与主体组织相容性来选择。在某些实施方案中，使用乙酸钠缓冲剂。可使用不同摩尔浓度的缓冲剂，如约0.1mM-约100mM、约1mM-约50mM、约5mM-约40mM、约10mM-约30mM或约15mM-约25mM或这些范围内的任一摩尔浓度。在某些实施方案中，可使用摩尔浓度约20mM的乙酸盐缓冲剂(如乙酸钠)。
在另一实施方案中，通过将冻干的PDGF溶解于水中形成包含PDGF的溶液，其中在溶解前，从适宜缓冲剂中使PDGF冻干。
依据本发明的实施方案的包含PDGF的溶液，可具有约3.0-约8.0的pH范围。在某些实施方案中，包含PDGF的溶液具有的pH范围为约5.0-约8.0，更优选为约5.5-约7.0，最优选为约5.5-约6.5，或这些范围内的任一值。在某些实施方案中，所述pH为约6.0。在某些实施方案中，包含PDGF的溶液的pH可与PDGF或其任何其它所要求的生物活性剂的延长的稳定性和有效性相适合。PDGF在酸性环境下一般更稳定。因此，依据本发明的一的实施方案包括酸性贮存配方的PDGF溶液。依据该实施方案，PDGF溶液优选具有的pH为约3.0-约7.0，更优选为约4.0-约6.5。然而，PDGF的生物活性在中性pH范围的溶液中可达最佳。因此，在本发明另一个实施方案中包括中性pH配方的PDGF溶液。依据此实施方案，PDGF溶液优选具有的pH为约5.0-约8.0，更优选为约5.5-约7.0，最优选为约5.5-约6.5。依据本发明的方法，将酸性PDGF溶液再配制为中性pH的组合物，其中随后将这种组合物用于骨牵引术中的牵引位点处加速骨生成。依据本发明一个实施方案，用于溶液中的所述PDGF是rhPDGF-BB。
在某些实施方案中，可改变含PDGF溶液的pH以优化PDGF与基质底物或交联剂的结合动力学。如果需要，当物质的pH与其相邻物质相平衡时，结合的PDGF可变得不稳定。
在某些实施方案中，可通过本文所列举的缓冲盐控制包含PDGF的溶液的pH。不同蛋白质呈现出其稳定所处的不同的pH范围。蛋白质稳定性主要通过等电点和蛋白所带电荷反映。pH范围可影响蛋白质的构象结构和蛋白发生降解(proteolytic degradation)、水解、氧化和其它可导致蛋白的结构和/或生物活性的变化的过程的敏感性。
在某些实施方案中，包含PDGF的溶液还可包含其它成份，如其它生物活性剂。在其它实施方案中，包含PDGF的溶液还可包含细胞培养基，其它稳定性蛋白，如白蛋白，抗菌剂，蛋白酶抑制药[如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、抑肽酶、ε-氨基己酸(EACA)等]和/或它生成因子，如成纤维细胞生长因子(FGFs)、表皮生成因子(EGFs)、转化生长因子(TGFs)、角化细胞生长因子(KGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肝细胞生长因子(HGFs)、骨形态发生蛋白(BMPs)或其它PDGFs，包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和/或PDGF-DD的组合物。
除含有PDGF的溶液外，本发明的组合物还包含一种用于配制PDGF溶液的生物相容性基质，并且还可包含带有或不带有生物相容性基质的生物相容性粘合剂。
生物相容性基质
支架材料
依据本发明的实施方案的生物相容性基质包含支架材料。依据本发明的实施方案的支架材料为新生组织和/或骨生成的发生提供架构或支架。在某些实施方案中，支架材料包含多向性和互连性的不同直径的孔隙。在某些实施方案中，支架材料除包含互连性孔隙外，还包含多个槽洞(pockets)和不相联的各种直径的孔隙。
在某些实施方案中，支架材料包含至少一种磷酸钙。在其它实施方案中，支架材料可包含多种磷酸钙。在本发明的某些实施方案中，适用于做支架材料的磷酸钙具有的钙与磷的原子比值范围为0.5-2.0。在某些实施方案中，生物相容性基质包含同种异体移值物，如脱矿化的冷冻干燥的同种异体骨移植物(DFDBA)、脱矿化的骨基质微粒(DBM)、矿化的骨基质或其混合物。
适合用做支架材料的磷酸钙的非限制性实例包括无定形磷酸钙、磷酸一钙一水化合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、磷酸二钙二水合物(DCPD)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸八钙(OCP)、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙，、羟基磷灰石(OHAp)、结晶差的羟基磷灰石、磷酸四钙(TTCP)、十磷酸七钙、偏磷酸钙、双水焦磷酸钙、碳酸磷酸钙、焦磷酸钙、双水焦磷酸钙、羟基磷灰石或其衍生物。
在某些实施方案中，支架材料包含多聚物。在某些实施方案中，多聚物支架包含胶原蛋白、聚乳酸、聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚乙醇酸、聚(L-丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、壳聚糖或其混合物或衍生物。
在某些实施方案中，支架材料包含多孔结构。依据某些实施方案的多孔支架材料可包含直径范围为约1μm-约1mm的孔隙。在某些实施方案中，支架材料包含直径范围约100μm-约1mm或更大的大孔隙。在另一实施方案中，支架材料包含直径范围约10μm-约100μm的细孔隙。在另一实施方案中，支架材料包含直径小于约10μm的微孔隙。本发明的实施方案预期涵盖包含大孔隙、细孔隙和微孔隙或其任何组合的支架材料。
在某些实施方案中，多孔支架材料具有的孔隙度大于约25％或大于约40％。在另一个实施方案中，多孔支架材料具有的孔隙度大于约50％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约80％或大于约85％。在再一个实施方案中，多孔支架材料具有的孔隙度大于约90％。在某些实施方案中，多孔支架材料包含可促进细胞迁移至所述支架材料中的孔隙度。
在某些实施方案中，支架材料包含多种颗粒。支架颗粒的尺度可为mm、μm或亚微米(nm)。在某些实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围为约1μm-约5mm。在其它实施方案中，颗粒具有的平均直径范围为约1mm-约2mm、1mm-约3mm或250μm-约750μm。在另一个实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围约100μm-约300μm。在再一个实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围为约75μm-约300μm。在另外一些实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围小于约25μm、小于约1μm或小于约1mm。在某些实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围为约100μm-约5mm或约100μm-约3mm。在其它实施方案中，支架颗粒具有的平均直径范围为约250μm-约2mm、约250μm-约1mm或约200μm-约3mm。颗粒也可在约1mm-约1μm、小于约500nm或小于约250mm的范围内。
依据某些实施方案的支架材料具有可塑性、可拉伸性和/或可注射性。可塑性、可拉伸性和/或可注射性的支架材料可促进本发明组合物在骨牵引位点上和其周围有效地分布。在某些实施方案中，通过涂药抹刀或等价的器具将所述可塑性、可拉伸性和/或可注射性的支架材料应用于骨牵引位点上。在某些实施方案中，所述支架材料具有可流动性。在某些实施方案中，可通过注射器和针或插管将可流动的支架材料应用到骨牵引位点上。在某些实施方案中，可将可流动性的支架材料经皮用于骨牵引位点上。在其它实施方案中，可将可流动性的支架材料应用于经手术暴露的骨牵引位点上。另外，在某些实施方案中，支架材料以块状或颗粒状形式提供。
在某些实施方案中，支架材料具有生物可吸收性。在某些实施方案中，支架材料在植入体内后一年内可消溶至少约30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。在另一实施方案中，支架材料在植入体内约1、3、6、9、12或18个月内可消溶5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％。在某些实施方案中，支架材料在植入体内约1、3、6、9、12或18个月内可消溶约90％。生物可吸收性主要取决于：(1)基质材料的性质(即其化学组成、物理结构和大小)；(2)在身体中放置基质的的位置；(3)所用的基质材料的量；(4)患者(糖尿病患者/非糖尿病患者、骨质疏松患者、吸烟者、老年人、使用类固醇者等)的代谢状况；(5)所治疗的损伤的程度和/或类型；和(6)除加入基质外，加入的其它物质，如其它骨的同化、分解代谢和抗分解代谢因子的应用。
包含β-磷酸三钙的支架
在某些实施方案中，用作生物相容性基质的支架材料包含β-磷酸三钙(β-TCP)。依据某些实施方案的β-TCP可包含具有多向性和互连性的、各种直径孔隙的多孔结构。在某些实施方案中，除互连性孔隙外，β-TCP还包含多个槽洞和不相联的各种直径孔隙。在某些实施方案中，多孔结构的β-TCP包含直径为约100μm-约1mm或更大的大孔隙、直径为约10μm-约100μm的细孔隙和直径小于10μm的微孔隙。β-TCP的大孔隙和细孔隙可促进包括骨诱导和骨传导在内的组织向内生长，同时大孔隙、细孔隙和微孔隙可允许流体流动和营养通过β-TCP生物相容性基质传输，以支持组织和骨的再生。
在某些实施方案中，包含多孔结构的β-TCP可具有大于约25％或大于约40％的孔隙度。在其它实施方案中，β-TCP可具有的孔隙度大于约50％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％或大于约85％。在另一实施方案中，β-TCP可具有大于约90％的孔隙度。在某些实施方案中，β-TCP可具有促进细胞移行进入β-TCP中的孔隙度。
在某些实施方案中，支架材料包含β-TCP颗粒。在某些实施方案中，β-TCP颗粒可独立表明本发明提供的支架材料的孔径、孔结构和孔隙度的任何方面。
在某些实施方案中，β-TCP颗粒具有范围为约1μm-约5mm的平均直径。在其它实施方案中，β-TCP颗粒具有的平均直径范围为约1mm-约2mm、约1mm-约3mm、约100μm-约5mm、约100μm-约3mm、约250μm-约2mm、约250μm-约750μm、约250μm-约1mm、约250μm-约2mm，或约200μm-约3mm。在另一实施方案中，β-TCP颗粒具有范围为约100μm-约300μm的平均直径。在某些实施方案中，β-TCP颗粒具有范围为约75μm-约300μm的平均直径。在某些实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径小于约25μm、小于约1μm或小于约1mm。某些实施方案中，β-TCP颗粒具有范围为约1nm-约1μm的平均直径。在另一实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径小于约500nm或小于约250nm。
在某些实施方案中，可以以适合植入的形状(如球形、圆柱形或块状)提供包含β-TCP颗粒的生物相容性基质。在其它实施方案中，β-TCP支架材料具有可塑性、可拉伸性和/或可注射性，因而方便将基质应用于骨牵引位点上。可通过注射器、导管、插管或涂药抹刀等施用可流动性基质。
依据某些实施方案的β-TCP支架材料具有生物可吸收性。在某些实施方案中，β-TCP支架材料在植入体内后约一年可消溶至少约30％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％或85％。在另一实施方案中，β-TCP支架材料在植入体内后约一年可消溶至少约90％。
支架物和生物相容性粘合剂
在另一个实施方案中，生物相容性基质包含支架材料和生物相容性粘合剂。
依据某些实施方案的生物相容性粘合剂可包含用于促进复合物之间粘合的物质。如，生物相容性粘合剂可促进生物相容性基质形成中支架材料的颗粒之间的粘附。在某些实施方案中，所述同一物质可同时做为支架材料和粘合剂。如，在某些实施方案中，本文所述多聚物，如胶原蛋白和壳聚糖，可同时用做支架材料和粘合剂。
在某些实施方案中，生物相容性粘合剂可包含胶原蛋白、弹性蛋白、多糖、核酸、碳水化合物、蛋白质、多肽、聚(α-羟基酸类)、聚(内酯类)、聚(氨基酸类)、聚(酐类)、聚氨酯类、聚(原酸酯类)、聚(酸酐亚胺共聚物)、聚(原碳酸酯)、聚(α-羟基链烷酸酯类)、聚(二烷酮)、聚(磷酸酯)、聚乳酸、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)(PLGA)、聚(L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物)、聚(D，L-丙交酯-环丙烷碳酸酯共聚物)、聚乙醇酸、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)、聚(γ-丁内酯)、聚(己内酯)、聚丙烯酸、多聚羧酸、聚(烯丙胺盐酸盐)、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(乙烯亚胺)、聚丙烯延胡索酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、碳纤维、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基砒咯烷酮)、聚(乙基
唑啉)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物、聚酰胺聚对苯二甲酸乙二醇酯及其共聚物和混合物。
在其它实施方案中，生物相容性粘合剂可包含海藻酸、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、明胶、壳多糖、壳聚糖、乙酸壳聚糖、乳酸壳聚糖、硫酸软骨素、N，O-羧甲基壳聚糖、葡聚糖(如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或葡聚糖硫酸钠)、纤维蛋白胶、卵磷脂、磷脂酰胆碱衍生物、甘油、透明质酸、透明质酸钠、纤维素(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素)、葡糖胺、蛋白聚糖、淀粉(如羟乙基淀粉或可溶性淀粉)、乳酸、普流罗尼克酸(pluronic acids)、甘油磷酸钠、糖原、角蛋白、蚕丝及其衍生物和混合物。
在某些实施方案中，生物相容性粘合剂是水溶性的。水溶性粘合剂在其植入后不久可从生物相容性基质中溶出，从而在生物相容性基质中导入大孔隙度。如本文所讨论的那样，大孔隙度能通过增加通道来增强植入材料的骨传导，从而增加植入位点上的破骨细胞和成骨细胞的重造活性。
在某些实施方案中，生物相容性粘合剂以基质重量百分比约5-约50范围的量存在于生物相容性基质中。在其它实施方案中，生物相容性粘合剂以生物相容性基质重量百分比约10-约40范围的量存在。在另一个实施方案中，生物相容性粘合剂以生物相容性基质重量百分比约15-约35范围的量存在。在又一个实施方案中，生物相容性粘合剂以生物相容性基质重量百分比约20的量存在。在另一个实施方案中，生物相容性粘合剂以基质重量百分比大于约50或60的量存在于生物相容性基质中。在某些实施方案中，生物相容性粘合剂以基质重量百分比高达约99的量存在于生物相容性基质中。
依据某些实施方案的包含支架材料和生物相容性粘合剂的生物相容性基质可具有可流动性、可塑造性和/或可挤压性。在此类实施方案中，生物相容性基质可以为浆糊状或油灰状形式。在某些实施方案中，浆糊状或油灰状形式的生物相容性基质可包含通过生物相容性粘合剂附着在一起的支架材料颗粒。
可将浆糊状或油灰状形式的生物相容性基质塑造为需要的植入形态或塑造为植入位点的外形。在某些实施方案中，可通过注射器或插管将浆糊状或油灰状形式的生物相容性基质注射到植入位点上。
在某些实施方案中，浆糊状或油灰状形式的生物相容性基质在植入后不会变硬并保持可流动和可塑造的形态。在其它实施方案中，浆糊状或油灰状的生物相容性基质在植入后变硬，从而降低基质的流动性和可塑性。
在某些实施方案中，包含支架材料和生物相容性粘合剂的生物相容性基质具有生物可吸收性。在这些实施方案中，生物相容性基质可在植入体内约一年内消溶。在另一实施方案中，包含支架材料和生物相容性粘合剂的生物相容性基质在植入体内约1、3、6或9个月内消溶。在某些实施方案中，包含支架材料和生物相容性粘合剂的生物相容性基质在植入体内约1、3或6年内消溶。生物可吸收性将取决于(1)基质材料的性质(即其化学组成、物理结构和大小)；(2)在身体放置基质的位置；(3)所用的基质材料的量；(4)患者(糖尿病/非糖尿病患者、骨质疏松患者、吸烟者、老年人、使用类固醇者等)的代谢状况；(5)所治疗的损伤的程度和/或类型；和(6)除了加入基质外，加入的其它物质，如其它骨的蛋白同化、分解代谢和抗分解代谢因子的应用。
包含β-TCP和胶原蛋白的生物相容性基质
在某些实施方案中，生物相容性基质可包含β-TCP支架材料和生物相容性胶原蛋白粘合剂。适合与胶原蛋白粘合剂联合使用的β-TCP支架材料与上文所提供的那些相一致。
在某些实施方案中，胶原蛋白粘合剂包括任何类型的胶原蛋白，包括I型、II型和III型胶原蛋白。在某些实施方案中，胶原蛋白粘合剂包含诸胶原蛋白的混合物，如I型和II型胶原蛋白的混合物。在其它实施方案中，胶原蛋白粘合剂在生理条件下具有可溶解性。可应用存在于骨或肌肉骨骼组织中的其它类型的胶原蛋白。本发明中也可应用以重组、合成和自然存在形式的胶原蛋白。
依据某些实施方案的生物相容性基质可包含与胶原蛋白粘合剂彼此粘连在一起的多种β-TCP颗粒。在某些实施方案中，与胶原蛋白粘合剂结合的β-TCP颗粒的平均直径范围为约1μm-约5mm。在其它的实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径范围为约1mm-约2mm、约1mm-约3mm、约100μm-约5mm、约100μm-约3mm、约250μm-约2mm、约250μm-约750μm、约250μm-约1mm、约250μm-约2mm或约200μm-约3mm。在另一个实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径范围为约100μm-约300μm。在某些实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径范围为约75μm-约300μm。在某些实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径小于约25μm、小于约1μm或小于约1mm。在某些实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径范围为约1nm-约1μm。在再一个实施方案中，β-TCP颗粒的平均直径小于约500nm或小于约250nm。
在某些实施方案中，可通过胶原蛋白粘合剂使β-TCP颗粒彼此粘附，以制备具有多孔性结构的生物相容性基质。在某些实施方案中，证明包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质的多孔性结构具不同直径的多向性和互连性孔隙。在某些实施方案中，除互连性孔隙外，生物相容性基质还包含多个槽洞和不互连的孔隙。
在某些实施方案中，包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质可包含的孔隙的直径范围为约1μm-约1mm。包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质可包含直径范围为约100μm-约1mm或更大的大孔隙、直径范围为约10μm-约100μm的细孔隙和直径小于10μm的微孔隙。
包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质具有的孔隙度大于约25％或大于约40％。在不同的实施方案中，所述生物相容性基质的孔隙度大于约50％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％或大于约85％。在又一个实施方案中，所述生物相容性基质的孔隙度大于约90％。在某些实施方案中，所述生物相容性基质可具有促进细胞迁移至基质中的孔隙度。
在某些实施方案中，β-TCP颗粒可独立表明本文提供的包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质的孔径、孔结构和孔隙度的任一方面。
在某些实施方案中，包含β-TCP颗粒的生物相容性基质可包含基质重量百分比范围为约5-约50的量的胶原蛋白。在其它实施方案中，胶原蛋白粘合剂以生物相容性基质重量百分比范围约10-约40的量存在。在另一个实施方案中，胶原蛋白粘合剂以生物相容性基质重量百分比范围为约15-约35的量存在。在又一个实施方案中，胶原蛋白粘合剂以生物相容性基质重量百分比约20的量存在。在另一个实施方案中，胶原蛋白粘合剂以生物相容性基质重量百分比约20的量存在，而β-TCP以生物相容性基质重量百分比约80的量存在。在某些实施方案中，所述胶原蛋白是可溶性I型牛胶原蛋白。在某些实施方案中，所述β-TCP包含具有直径为约100-约300微米的颗粒。
在某些实施方案中，所述生物相容性基质由以质量计20％可溶性I型牛胶原蛋白和80％β-TCP颗粒(粒径范围为100-300微米)组成。在某些实施方案中，将所述基质与0.3mg/ml的rhPDGF-BB的20mM乙酸钠溶液(pH 6.0)的液体成分相混合，并将两组分混合以制备可注射或可分散至骨表面的浆糊状物。
依据某些实施方案的包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质具有可流动性、可塑性和/或可拉伸性。在这些实施方案中，生物相容性基质可以是浆糊或油灰状形式。可将浆糊或油灰状物塑成要求的植入形态或塑成为植入位点的轮廓外形。在某些实施方案中，可通过注射器或插管，将浆糊或油灰状形式的包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质注射到植入位点中。在不同实施方案中，可通过如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20号规格(gauge)的针，将包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质注射到植入位点。
在某些实施方案中，浆糊或油灰状形式的、包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质在植入时可保持可流动性和可塑性。在其它的实施方案中，所述浆糊或油灰状生物在植入后可变硬，从而降低基质的可流动性和可塑性。
在某些实施方案中，可按预定形态如块状、球状或圆柱状，提供包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质。
包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质具有可吸收性。在某些实施方案中，包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质在植入体内约一年可消溶至少约75％。在另一个实施方案中，包含β-TCP颗粒和胶原蛋白粘合剂的生物相容性基质在植入体内约一年可消溶约90％以上。
在某些实施方案中，可将包含PDGF的溶液布置于生物相容性基质中，以制备用于骨牵引术中的组合物。
于生物相容性基质中布置的PDGF溶液
本发明提供制备用于在骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的组合物的方法。在某些实施方案中，制备该组合物的方法包括提供包含PDGF的溶液，提供生物相容性基质和将所述溶液布置于该生物相容性基质中。适于联合的PDGF溶液和生物相容性基质与上文所述的那些一致。
在某些实施方案中，通过将生物相容性基质浸泡于PDGF溶液中，可将PDGF溶液置于生物相容性基质中。在另一个实施方案中，通过注射生物相容性基质和PDGF溶液，可将PDGF溶液置于生物相容性基质中。在某些实施方案中，注射PDGF溶液可包括将所述PDGF溶液放置于一个注射器内，然后挤出该PDGF溶液进入生物相容性基质中以使该生物相容性基质饱和。
在某些实施方案中，可将PDGF吸入生物相容性基质的孔隙中。在某些实施方案中，可将PDGF吸附于生物相容性基质的一个或更多个表面上，包括生物相容性基质的孔隙内表面上。
在某些实施方案中，所述生物相容性基质能够吸收一定量的包含PDGF的液体，其相当于至少约25％的生物相容性基质重量。在不同实施方案中，所述生物相容性基质能够吸收一定量的包含PDGF液体，其相当于至少约50％、至少约200％、至少约300％的生物相容性基质重量。
在接受PDGF溶液前，依据某些实施方案中的生物相容性基质可以以预定的形态，如砖块状或圆柱状存在。在接受PDGF溶液后，所述生物相容性基质可以是具有可流动性、可拉伸性和/或可注射性的浆糊状或油灰状形式。在其它实施方案中，在接受包含PDGF的溶液前，所述生物相容性基质可表现为具有可流动性、可拉伸性和/或可注射性的浆糊状或油灰状形式。
包含其它生物活性剂的组合物
除PDGF，依据某些实施方案的本发明的组合物还可包含一种或更多种生物活性物。除PDGF外，可掺入本发明组合物中的生物活性剂可包含有机分子、无机物、蛋白质、肽类、核酸(如基因、基因片段、小干扰核糖核酸[si-RNAs]基因调控序列、核转录因子和反义分子)、核蛋白、多糖(如肝素)、糖蛋白和脂蛋白。可掺入到本发明组合物中的生物活性物的非限定实例在美国专利申请序列号11/159,533(公开号：20060084602)中公开，包括如抗癌剂、抗生素、镇痛药、抗炎药、免疫抑制剂、酶抑制剂、抗组胺剂、激素类、肌肉松弛药、前列腺素类、营养因子、骨诱导性蛋白、生长因子和疫苗。可掺入本发明组合物中的生物活性化合物包括骨刺激因子，如胰岛素样因子、成纤维细胞生长因子或其它PDGFs。依据其它实施方案，可掺入本发明组合物中的生物活性化合物优选包括骨诱导性和骨刺激性因子，如骨形态发生蛋白质(BMPs)、BMP拟似物、降钙素或类降钙素、他汀类药物、他汀类药物衍生物、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、生长分化因子、小分子或Wnt拮抗剂(如硬骨素、DKK、可溶性Wnt受体)的抗体阻断剂和甲状旁腺素。在某些实施方案中，所述因子还包括蛋白酶抑制剂以及减少骨吸收的骨质疏松治疗剂，包括双磷酸盐、特立帕肽和NF-kB的激活剂受体(RANK)的配体的抗体。
用以转运其它生物活性剂的标准草案和规定在本技术领域中是已知的。可将其它生物活性剂以允许将适当的剂量的该活性剂转运至植入位点上的量引入至本发明组合物中。在大多数情况下，采用执业医生己知的和适用于所讨论的具体活性剂的指导原则来确定剂量。包括在本发明组合物内的其它生物活性剂的量，可根据诸如病症的类型和程度、具体患者的整体健康状况、生物活性剂的组成、释放动力学和生物相容性基质的生物可吸收能力的不同而确定。可用标准临床试验来优化任一具体的其它生物活性剂的给药剂量和给药频率。
依据某些实施方案的本发明的组合物还可包含加有其它的移植材料的PDGF，所述材料包括自体骨髓、自体血小板提取物、同种异体移植物、合成骨基质材料、异种移植物和其衍生物。
在本发明的某些实施方案中，用于骨牵引过程中和/或之后刺激骨生成的组合物还包含至少一种造影剂。依据本发明的实施方案的造影剂是用于造影成像时至少能部分提供两处或更多处肌体组织差异的物质。依据某些实施方案的造影剂包括阳离子造影剂、阴离子造影剂、非离子化造影剂或其混合物。在某些实施方案中，造影剂包括不透射造影剂。在某些实施方案中，不透射造影剂包含碘化合物，包括(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2，4，6-三碘-5-内酰胺(lactamido)异邻苯二甲酰胺(碘帕醇)及其衍生物。
刺激骨生成的方法
在某些实施方案中，用于刺激和/或加速骨生成的方法包括提供包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物，以及将有效量的所述组合物应用到至少一个骨牵引术位点处。在某些实施方案中，在骨牵引术过程中应用包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物。在其它实施方案中，在骨牵引术之后应用所述组合物。在某些实施方案中，在骨牵引过程中和之后应用有效量的所述组合物。
本发明还提供用于在骨牵引术后加速骨愈合的方法。在某些实施方案中，在骨牵引术后加速骨愈合的方法包括提供包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物和应用有效量所述组合物至至少一个骨牵引术位点中。
本发明还提供实施骨牵引术的方法。在某些实施方案中，实施骨牵引术的方法包括(a)将一段骨分为第一骨段与第二骨段，(b)移动第一骨段和第二骨段的至少一段，以在第一骨段和第二骨段之间形成间隙，和(c)在所述间隙刺激骨生成，其中刺激骨生成包括提供种含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物和至少局部应用有效量的所述组合物至所述间隙中。在某些实施方案中，按需要重复多次步骤(b)和(c)以使骨延长至任何所要求的量。
在本发明方法的某些实施方案中，应用所述组合物包括将组合物注射到骨牵引位点。在某些实施方案中，注射包括在骨牵引位置经皮注射所述组合物。在另一个实施方案中，将所述组合物注射到一敞开的或经手术暴露的骨牵引位点。在又一个实施方案中，应用所述组合物包括用一涂药抹刀或其它器具将该组合物放置于骨牵引位点中。
在不同实施方案中，可通过例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20号注射针，将所述组合物注射到移植的位点中。
在本发明方法的某些实施方案中，所述生物相容性基质包含骨支架材料。在某些实施方案中，所述生物相容性基质包含骨支架材料和生物相容性粘合剂。
在某些实施方案中，可在骨牵引术的牵引期将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引的位点中。在其它实施方案中，在骨牵引术后的固结期中，将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引位点中。在又一个实施方案中，在牵引期和固结期期间，将本发明的组合物应用到至少一个骨牵引位点中。
在不同的实施方案中，可将骨延长总长为至少约1mm、至少约2mm、至少约3mm、至少约4mm、至少约5mm、至少约6mm、至少约8mm、至少约10mm、至少约12mm、至少约15mm、至少约20mm、至少约25mm、至少约30mm、至少约35mm、至少约50mm、至少约75mm、至少约100mm、至少约125mm、至少约150mm、至少约175mm、至少约200mm。在不同的实施方案中，每牵引步骤(如上述步骤(b)中)将第一骨段与第二骨段分开至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm、至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm、至少约0.8mm、至少约0.9mm、至少约1.0mm。在某些实施方案中，每牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约0.5mm-约1.5mm。在某些实施方案中，每牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约0.8mm-约1.2mm。在某些实施方案中，每牵引步骤将第一骨段与第二骨段分开约1mm。
在本发明方法的某些实施方案中，将所述组合物应用到牵引位点一次。在不同的实施方案中，在牵引期和/或固结期期间，将所述组合物应用到牵引位点处至少二次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少八次、至少十次。在不同的实施方案中，在牵引期和/或固结期期间，将所述组合物应用到牵引位点上每日多次、每日一次、两日一次、三日一次、四日一次、五日一次、六日一次、每周一次或一周以上一次。
在不同的实施方案中，与未治疗和基质对照组比较，在开始给予所述组合物的约1周内、约2周内、约3周内、约4周内、约5周内、约6周内、约7周内、约8周内、约9周内或约10周内，新组织中骨体积(mm3)和/或骨体积分数(BV/TV)明显增加。在不同的实施方案中，与未治疗和基质对照组比较，在停止给予所述组合物的约1周内、约2周内、约3周内、约4周内、约5周内、约6周内、约7周内、约8周内、约9周内或约10周内，新组织中骨体积(mm3)和/或骨体积分数(BV/TV)明显增加。
如本文提供的那样，依据本发明的实施方案的骨牵引术包括用于治疗下列疾病的那些骨牵引术：双侧下颌骨发育不全、半侧面部偏小、先天性股骨短、腓骨半肢畸形、偏侧萎缩、软骨发育不全、神经纤维瘤病、弓型腿、生长面断裂、骨质缺损、颅面应用、骨髓炎、脓毒性关节炎和脊髓灰质炎。
在某些实施方案中，本发明的方法除提供包含置于生物可溶性基质中的PDGF溶液的组合物外，还提供至少一种药用组合物，并且局部和/或全身性给予所述至少一种药用组合物。在某些实施方案中，所述至少一种药用组合物包含维生素，如维生素D3、钙补充剂或本领域技术人员了解的任何破骨细胞抑制剂，包括双磷酸盐类。在某些实施方案中，可局部给予所述至少一种药用组合物。在这些实施方案中，可将所述至少一种药周组合物掺入到生物可溶性基质中或者放置于骨牵引术位置内及周围。在其它实施方案中，可全身性给予患者所述至少一种药用组合物。在某些实施方案中，例如，可口服给予患者所述至少一种药用组合物。在另一实施方案中，可静脉给予患者所述至少一种药用组合物。
下列实施例用于进一步说明本发明，但同时并不构成对本发明的任何限制。相反地，应清楚理解，对于本领域技术人员来讲，在不背离本发明的精神下，建议在阅读本说明书之后，可利用本发明的各种实施方案、修改方案及其等同方案。
实施例1
一种包含PDGF溶液和生物相容性基质的组合物的制备
根据下列操作方法制备包含PDGF溶液和生物相容性基质的组合物。
得到一块预先称重的包含β-TCP和胶原的生物相容性基质。该β-TCP包含平均体积范围为约100μm-约300μm的β-TCP颗粒。将该β-TCP颗粒与重约20％的可溶性I型牛骨胶原粘合剂按配方制成制剂。可从Kensey Nash(Exton，Pennsylvania)市售获得这种β-TCP/胶原生物相容性基质。
得到包含rhPDGF-BB的溶液。rhPDGF-BB可从Novartis公司市售获得，其在乙酸钠缓冲液中的储备浓度为10mg/ml(即批号QA2217)。rhPDGF-BB由Novartis公司的一种酵母表达系统中产生，并源于作为被用于生产rhPDGF-BB的相同生产设备，该设备已被美国食品药品管理局批准为人类使用的REGRANEX，(Johnson&Johnson)和GEM 21S(BioMimeticTherapeutics)。在欧盟和加拿大这种rhPDGF-BB也被批准人类使用。将该rhPDGF-BB溶液用乙酸钠缓冲液稀释至0.3mg/ml。根据本发明的各实施方案，可将rhPDGF-BB溶液稀释至任何所要求的浓度。
用比例约3ml rhPDGF-BB溶液和约1g干重β-TCP/胶原生物相容性基质制备所述组合物。用注射器将rhPDGF-BB溶液逐出至所述生物相容性基质上，然后将得到的组合成分混合并塑造成一种细条带，以插入到注射器中，使注射到骨牵引术的位置中。
实施例2
一种包含PDGF溶液和生物相容性基质的组合物的制备
根据下列操作方法制备一种包含处于生物相容性基质中的PDGF溶液的组合物。
重约50mg的可溶性牛胶原干燥基质得自Exton，PA的Kensey Nash。将该胶原基质加入到1.5ml微量离心管中。向包含胶原基质的所述离心管中，加入1.0ml rhPDGF-BB在20mM乙酸钠缓冲液(pH 6.0)中的溶液。该rhPDGF-BB缓冲液溶液的浓度为0.3mg/mlrhPDGF-BB。但是，可使用任何所要求浓度的rhPDGF-BB。将该胶原基质在所述rhPDGF-BB缓冲液溶液中浸渍约10分钟。10分钟后，将胶原基质从离心管中取出，倒置，然后放回离心管中以辅助水合过程。再将该胶原基质留在包含rhPDGF-BB溶液的离心管中5分钟。
将水合的胶原基质和离心管中任何残余的rhPDGF-BB溶液置于一无菌培养皿中。用无菌小铲将水合的胶原基质和任何残余的rhPDGF-BB溶液混合以完成水合过程。将该水合的胶原基质置于第一个3ml注射器中。置于第一个注射器中之后，立即将水合胶原基质挤压至第二个3ml注射器中。接着将水合胶原基质挤压回至第一个3ml注射器中。将水合胶原基质在第一和第二个注射器之间来回挤压进行3次，以将水合胶原基质转化为可流动的油灰样物质。在第一和第二个注射器之间的挤压通过无针头的注射器的开孔连接进行。
3个循环之后，将一个16号针加到装有水合胶原基质的3ml注射器上，将水合胶原基质通过该16号针挤出。接着将水合胶原基质通过一个20号针挤出并装载于1ml注射器中以供置于骨牵引位点。
实施例3
实施骨牵引术的方法
将83只雄性Sprague Dawley大鼠(约6月龄，体重400-500g)按表1中提供的随机分成5个治疗组。对每只大鼠进行一种单向性大腿骨骨干正中拉长(参见Moore等.J.Orthop.Res.2003，21：489-496)。给右侧股骨安放一种惯常的、可牵引性四插针单侧固定器，接着进行一种保护(少用)骨膜的骨干中段骨皮切开术(periosteal-sparing mid-diaphyseal corticotomy)，使得股骨延长。分几层缝合(in layers)伤口，将动物返回笼中，并允许非限制性承重。7日潜伏期后，每日2次将股骨拉长0.17mm共计21日，总延长7mm。
表1-治疗策略
将rhPDGF-BB溶液或缓冲液与表1中所述浓度的可注射、可溶性牛胶原蛋白混合。可溶性牛胶原蛋白从Exton，PA的Kensey Nash处得到，将其根据实施例2中的步骤与PDGF溶液或乙酸钠缓冲液混合。
如表2中列出的治疗和数据采集方案，在术后第7、14、21和28日，将50μl指定的组合物注射到各治疗组的各动物的牵引缝隙中。给予50μl指定的组合物，使得第3组的各动物接受5μg的rhPDGF-BB，而第4和5组的各动物分别接受15μg和50μg的rhPDGF-BB。每2周，用高分辨柜式x-射线系统(Faxitron MX 20X-Ray，Faxitron X-Ray Corporation，Wheeling，IL)摄取放射线照片跟踪愈合情况。
表2-所有组别的治疗和数据采集方案
*牵引期间
在术后第35、42、49、56和63日，处死各组动物(n＝3)。处死时，整块取出股骨并置于福尔马林中。通过微机体层摄影术(μCT40，Scanco Medical AG，Bassersdorf，CH)，在骨干中间的16.5mm区域产生高分辨3-D影像(16μm等轴侧体元(isometric voxel size))。采用低通噪声减低滤波器(σ＝1，支持＝1.0)和固定阈值(316)将原始扫描图像分段，然后进行体绘制(volume renderings)显影。随后采用扫描装置的内置影像处理软件，对牵引术缝隙内位于中心的6.4mm(400-片)段计算新骨生成(BV)和愈伤组织中骨体积分数(BV/TV)。通过检视骨桥体绘制评估联结头。
采用
9.1.3版本(SAS Institute，Inc.，Cary，NC)分析所有数据。由此使用α保持值≤0.05的Holm检验进行比较。分析前，将BV数据进行对数转换以降低正偏度(转换后Shapiro-Wilk p＝0.28)。然后，为进行描述，将几何平均值反转换。
放射性照片显示在接受rhPDGF-BB-胶原蛋白组合物的第3-5组各组中，牵引缝隙之间有新骨生成。在第28日，对照组第1和2组中新骨生成排列明显低于第3-5组中的新骨生成。另外，第4组(0.3mg/ml rhPDGF-BB)中的新骨生成排列明显高于第5组(1.0mg/mlrhPDGF-BB)和对照组第1和2组中的新骨生成(均为p＜0.05)。在第42日，第4组(0.3mg/mlrhPDGF-BB)的新骨生成排列明显高于对照组第1和2组(p＜0.05)。
BV和BV/TV数据的混合线性分析显示在各个处死时间点，对照组第1和2组与第3-5组之间存在统计学上明显的差异(BV和BV/TV两者均p＜0.0001)。图1和2说明各处死时间点处第1-5组的BV和BY/TV值。新骨生成在对照组第1和2组中最低，在任何时间点处其彼此之间无显著性差异。在第56日，第3组中的BV(0.1mg/ml rhPDGF-BB)比对照组第1和2组中的大(p＜0.05)，在第42和49日，第5组中的BV(1.0mg/ml rhPDGF-BB)比对照组第1和2组中的大(两者均p＜0.05)。在第42、49和56日，第4组中的BV(0.3mg/ml rhPDGF-BB)比对照组第1和2组中的大(分别为p＝0.0002、p＝0.0002和p＜0.0001)。
此外，在第49日，第3组中的BV/TV(0.1mg/ml rhPDGF-BB)比对照组1和2中的大(p＝0.0009)。在第42和49日，第5组中的BV/TV(1.0mg/ml rhPDGF-BB)比对照组第1和2组中的大(分别为p＝0.0019和p＜0.0001)，并且在第42、49和56日，第4组中的BV/TV(0.3mg/mlrhPDGF-BB)比对照组第1和2组中的大(分别为p＝0.0007、p＜0.0001和p＜0.0001)。
检查μCT影像提示在接受rhPDGF-BB组合物的第3-5组中骨桥率存在全面增加。由表3中提供数据看出，在处死动物时间点上的第3-5组动物的愈合率明显大于组合的对照组(分别为40.3％，4.55％，p＝0.0127)。
表3-μCT评价的骨愈合
从本研究结果看到，给予牵引部位包含rhPDGF-BB的组合物能明显增加牵引术操作期间的骨生成，并能加速骨愈合。
以上引用的所有专利、出版物和文摘均通过参考全文结合到本发明中。应该理解的是上述内容仅涉及本发明优选的实施方案，并且在不背离如下权利要求书中所确定的精神或范围之下，可在其中进行大量的修饰或修改。
Claims (22)
1.包含PDGF溶液和生物相容性基质的组合物在制备用于在骨牵引期间和/或之后刺激骨生成的药物中的用途，其中所述PDGF溶液处于所述生物相容性基质中，其中所述骨生成刺激包括：在骨牵引的位点，将有效量的所述组合物应用于骨，
其中所述PDGF溶液包含缓冲液中的PDGF，
其中PDGF以范围0.01 mg/ml-10 mg/ml的浓度存在于溶液中，
其中所述生物相容性基质包含多孔性磷酸钙，
其中所述多孔性磷酸钙包含互连性孔隙，和
其中所述多孔性磷酸钙包括粒度范围100微米-5000微米的微粒。
2.权利要求1的用途，其中在骨牵引术的牵引期间应用所述组合物。
3.权利要求1的用途，其中在骨牵引术的固结期间应用所述组合物。
4.权利要求1的用途，其中在骨牵引术的牵引和固结期间应用所述组合物。
5.权利要求1的用途，其中所述骨生成刺激包括在骨牵引之后加速骨固结。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中将所述组合物应用到所述位点上至少2次。
7.权利要求1的用途，其中所述多孔性磷酸钙包含β-TCP。
8.权利要求1或7的用途，其中所述多孔性磷酸钙具有大于40%的孔隙度。
9.权利要求1或7的用途，其中所述多孔性磷酸钙包含粒度范围100微米-300微米的微粒。
10.权利要求1或7的用途，其中所述生物相容性基质为可吸收的，以使在被植入一年内至少80%的所述多孔性磷酸钙被吸收。
11.权利要求1或7的用途，其中所述多孔性磷酸钙能够吸收一定量的PDGF溶液，其等于至少25%重量的所述多孔性磷酸钙。
12.权利要求1或7的用途，其中所述生物相容性基质包含胶原蛋白。
13.权利要求1或7的用途，其中PDGF以0.1 mg/ml-1.0 mg/ml的浓度范围存在于溶液中。
14.权利要求13的用途，其中PDGF以0.2 mg/ml-0.75 mg/ml的浓度范围存在于溶液中。
15.权利要求14的用途，其中PDGF具有0.3 mg/ml的浓度。
16.权利要求1或7的用途，其中所述生物相容性基质具有促进细胞迁移至所述组合物中的孔隙度。
17.权利要求1的用途，其中所述生物相容性基质包含胶原蛋白和β-TCP，并且其中所述胶原蛋白以所述生物相容性基质的10重量百分比-40重量百分比范围的量存在。
18.权利要求17的用途，其中所述胶原蛋白以所述生物相容性基质的15重量百分比-35重量百分比范围的量存在。
19.权利要求17的用途，其中所述胶原蛋白以所述生物相容性基质的20重量百分比的量存在。
20.权利要求17-19中任一项的用途，其中所述β-TCP包含粒度范围100微米-300微米的微粒。
21.权利要求20的用途，其中所述组合物是可注射的。
22.由PDGF溶液和生物相容性基质组成的组合物在制备用于在骨牵引期间和/或之后刺激骨生成的药物中的用途，其中所述PDGF溶液处于所述生物相容性基质中，其中所述骨生成刺激包括：在骨牵引的位点，将有效量的所述组合物应用于骨，
其中的PDGF以范围0.01 mg/ml-10 mg/ml的浓度存在于PDGF溶液中，
其中所述生物相容性基质包含多孔性磷酸钙，和
其中所述多孔性磷酸钙包含粒度范围100微米-5000微米的微粒。
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