ES2947984T3 - Composición de un fosfato de calcio y un compuesto aditivo que contiene un grupo fosfato o fosfonato - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición de un fosfato cálcico tal como fosfato tetracálcico o α-TCP y un compuesto aditivo seleccionado entre ácido nucleico o nucleótidos, ácido fosfo(enol)pirúvico y fosfocreatina. La composición se puede utilizar como adhesivo tisular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de un fosfato de calcio y un compuesto aditivo que contiene un grupo fosfato o fosfonato
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de fosfato de calcio y un compuesto aditivo seleccionado de fosfocreatina. Dado que la composición exhibe propiedades adhesivas inesperadas, se puede usar como adhesivo. La invención se refiere además a dicha composición para su uso en un método para tratar tejidos, y a un kit.
Antecedentes
Los fosfatos de calcio (CaP) y en particular la hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2, HA), es un mineral que se usa ampliamente en aplicaciones médicas debido a su similitud con los componentes minerales del hueso y los dientes y su biocompatibilidad. Además, la hidroxiapatita no es tóxica, es biocompatible y bioactiva. Esto significa que la hidroxiapatita no es dañina y no se reconoce como un cuerpo extraño y, por otro lado, que puede tener efectos positivos en la remodelación del hueso. Por lo tanto, la hidroxiapatita se ha usado ampliamente en la reparación ósea y como vehículo de administración de fármacos/genes, catalizador, agente de adsorción/intercambio de iones, reactivo fotoeléctrico, etc.
El campo de los biomateriales incluye la fijación de implantes a tejidos, así como la reparación de tejidos. La resistencia mecánica limitada de los implantes en adhesivos de combinación sigue siendo un problema en el campo de los implantes y los biomateriales. La reparación de tejidos blandos u órganos internos con adhesivos tampoco ha tenido éxito en general.
El documento US2012288446 (US'446) divulga un adhesivo que comprende un compuesto de metal multivalente, un compuesto que comprende un oligómero de fosfoserina o un polímero con caperuza de fosfoserina en donde el último compuesto está presente en un 10-90 % en peso. El documento US'446 divulga datos experimentales usando fosfato tetracálcico (TTCP) como el compuesto de metal multivalente y fosfoserina-etilenglicol-diglicidil-fosfoserina, por ejemplo, y obtiene una fuerza adhesiva de hasta 3,76 MPa cuando se adhiere al hueso.
El documento US20130122057 (US'057) divulga una composición restauradora de huesos que comprende especies de fosfato de aminoácidos, un compuesto de metal multivalente y un material de vidrio bioactivo que contiene grupos funcionales iónicos. El documento US'057 divulga ejemplos usando una composición que comprende TTCP como el compuesto de metal multivalente y fosfoserina junto con varias cantidades de vidrio Combeite Bioactive y agua y lo adhieren al hueso. Las resistencias al cizallamiento obtenidas variaron entre 0,75-2,13 MPa.
El documento US8765189 (US'189) enseña una composición adhesiva que comprende un compuesto de metal multivalente y un compuesto similar a la fosfoserina en una cantidad de 10-90 % en peso. El documento US'189 divulga una resistencia al cizallamiento de la adhesión al hueso cortical después de 5 minutos de 130-890 kPa cuando se usa TTCP como compuesto de metal multivalente y varios compuestos fosforilados y de 650 kPa cuando se usa a-TCP y fosfoserina.
El documento US2010/121459 describe una composición que comprende una mezcla de fosfato tetracálcico, un compuesto seleccionado de fosfoserina, carboxi-etil-fosfonato o ácido fosfonoacético, y un medio acuoso. La composición puede comprender además otros aditivos tales como fosfato tricálcico alfa o beta. La composición se puede usar para reparar estructuras óseas, fijar tornillos o implantes y unir huesos a otros materiales, p. ej., tendones o cartílagos.
Aunque hay varios adhesivos tisulares disponibles hoy en día en el mercado, ninguno de ellos es un sellador o incluso adhesivo ideal. Los cianoacrilatos han mostrado una buena adhesión, pero han mostrado una respuesta inflamatoria durante la degradación. Los pegamentos de fibrina tienen baja fuerza adhesiva, pero son más biocompatibles. Otros adhesivos luchan con los altos costos y los largos tiempos de curado o la falta de adaptación del tiempo de curado dependiendo del tejido y la situación. El adhesivo para tejidos blandos contiene habitualmente fibrina o gelatina y otros diversos polisacáridos.
Todavía existe la necesidad de composiciones adhesivas nuevas y mejoradas.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es superar los inconvenientes de la técnica anterior.
El alcance de esta invención se define por las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende:
a. una solución acuosa,
b. un compuesto de fosfato de calcio
c. un compuesto aditivo seleccionado de fosfocreatina, en donde el ácido carboxílico de la fosfocreatina puede estar en forma ácida o la sal correspondiente;
en donde el compuesto de fosfato de calcio representa un 10-90 % en peso y el compuesto aditivo representa un 10-90 % en peso del contenido sólido en la composición,
en donde la composición comprende un ácido, siendo dicho ácido opcionalmente el ácido carboxílico del compuesto aditivo, y tiene una concentración de ácido de 1,0-4,0 M, y
en donde la relación L/P es 0,16-0,45.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un adhesivo tisular biológico.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un relleno óseo.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un implante dental.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición acuosa que adhiere tejido blando a tejido duro o blando.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición acuosa para adherir un implante o un armazón a un tejido en donde el implante o armazón está hecho de metal, material polimérico, cerámica o productos derivados de tejidos tales como colágeno, matrigel, sangre autóloga, plasma rico en plaquetas o hueso desmineralizado.
En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición acuosa para fortalecer tejido sellado o reparado.
En un noveno aspecto, la presente invención se refiere a un kit para preparar la composición según la presente invención que comprende al menos dos recipientes en donde un recipiente cualquiera del kit puede contener cualquiera de la solución acuosa, el compuesto aditivo, el compuesto de fosfato de calcio o una combinación de los mismos, con la condición de que tanto el compuesto aditivo como el compuesto de fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo recipiente que la solución acuosa; y en donde la cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo, compuesto de fosfato de calcio en los recipientes es tal que cuando se mezcla se obtiene la composición según la presente invención.
En un décimo aspecto, la presente invención se refiere a una jeringa que comprende al menos dos compartimentos en donde uno cualquiera de los compartimentos del kit puede contener cualquiera de la solución acuosa, el compuesto aditivo, el compuesto de fosfato de calcio o una combinación de los mismos, con la condición de que tanto el compuesto aditivo como el compuesto de fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo recipiente que la solución acuosa; y en donde la cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo, compuesto de fosfato de calcio en los recipientes es tal que cuando se mezcla se obtiene la composición según la presente invención; y en donde la jeringa comprende además un dispositivo mezclador configurado para mezclar los componentes de los al menos dos compartimentos.
En un undécimo aspecto, la presente invención se refiere a una composición según la presente invención para su uso en el tratamiento de tejido cicatricial o en el tratamiento de tejido blando dañado o en el tratamiento de tejido duro dañado.
La presente invención se refiere a una composición para su uso en la creación de cementos y cerámicas médicas e industriales. La forma final de la presente invención es un material compuesto duro que es mayoritariamente (en peso) cerámico.
La presente invención se refiere a una composición para su uso en la ingeniería de tejidos duros. Esto podría ser para hacer crecer tejido óseo fuera del cuerpo, como un armazón. En el campo de la ingeniería de tejidos, las células se pueden cultivar en construcciones similares a tejidos usando armazones. La presente invención muestra múltiples propiedades que son ventajosas como material de armazón (es decir, rigidez similar a los problemas calcificados, propiedades químicas y superficiales similares, interacciones celulares similares, etc.).
La presente invención se refiere a una composición según la presente invención o al uso de una composición según la presente invención en la adhesión de armazones de ingeniería tisular. La adhesión es un material híbrido, en lugar de únicamente un biomaterial o tejido. La presente invención permitiría pegar construcciones de ingeniería tisular más pequeñas y ensamblarlas en construcciones sucesivamente grandes. Esto aborda un problema no resuelto en el campo porque no se pueden cultivar construcciones de tejido grandes usando los métodos actualmente disponibles porque la difusión de nutrientes en los tejidos/construcciones de tejido en crecimiento está limitada a <1 mm. La presente invención permitiría ensamblar construcciones de tejido pequeñas antes de la implantación, o de formas que superen el límite de difusión (es decir, ensamblando y pegando piezas de construcción de tejido para incluir vascularización (vasos sanguíneos) o instrumentos que transportarán y distribuirán nutrientes a las superficies internas de las construcciones de tejido agregadas. Todas las realizaciones presentadas en la presente memoria se refieren a todos los aspectos de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Vista esquemática de la estructura química de la fosfocreatina, el monofosfato de uridina y el fosfo(enol)piruvato.
Figura 2. Tabla de composición química (tejido duro). Resistencia adhesiva al cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) por contenido de fosfocreatina (% en peso) y contenido de agua (relación L/P), después de 16-24 horas en 100 % de humedad, 37 °C.
Figura 3. Tabla de composición química (tejido duro). Resistencia adhesiva al cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) por contenido de nucleótidos (monofostato de uridina) (% en peso) y contenido de agua (relación L/P), después de 16-24 horas en 100 % de humedad, 37 °C.
Figura 4. Tabla de composición química (tejido duro). Resistencia adhesiva al cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) por contenido de nucleótidos (bases y longitud de cadena mixtas) (% en peso) y contenido de agua (relación L/P), después de 16-24 horas en 100 % de humedad, 37 °C.
Figura 5. Tabla de composición química (tejido duro). Resistencia adhesiva al cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) por contenido de fosfo(enol)piruvato (bases y longitud de la cadena mixtas) (% en peso) y contenido de agua (relación L/P), después de 16-24 horas en 100 % de humedad, 37 °C.
Figura 6. Resistencia adhesiva por tiempo de curado antes de la inmersión en líquido. Las muestras se dejaron curar durante 6, 12 o >1.000 minutos antes de sumergirlas en líquido (agua), 37 °C. Cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) después de 16-24 horas de tiempo de curado.
Figura 7. Resistencia adhesiva por tipo de sal de calcio. Resistencia adhesiva al cizallamiento cortical (para la adhesión de hueso a hueso) por tipo de sal de calcio (silicato de calcio (cemento Portland, CaSi), fosfato tricálcico (TCP) o fosfato tetracálcico (TTCP)), con 25 % de fosfocreatina (% en peso) y 75 % de sal de calcio (% en peso) y una relación de líquido a polvo de 0,25 para TTCP y CaSi y 0,20 para a-TCP, después de curar 16-24 horas en 100 % de humedad, 37 °C.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, la palabra "solución acuosa" también abarca agua y agua de cualquier pureza. El agua puede ser, pero no se limita a, agua del grifo, agua destilada o agua desionizada o agua ionizada. La solución acuosa también puede ser un tampón tal como PBS o cualquier tampón salino adecuado. La solución acuosa también puede contener agentes acidificantes o alcalinos, tales como ácido cítrico y ácido clorhídrico.
La composición
La composición según la presente invención es una composición acuosa que comprende una solución acuosa, un fosfato de calcio y un compuesto aditivo seleccionado de fosfocreatina. El ácido carboxílico de la fosfocreatina puede estar en forma de ácido o como la sal correspondiente. Por ejemplo, la sal puede ser la sal de sodio o potasio del ácido correspondiente. Los grupos fosfato pueden estar en forma protonada (ácida) o como una sal. Por ejemplo, la sal puede ser la sal de sodio o potasio del ácido correspondiente.
Los presentes inventores han descubierto que esta composición proporciona una buena resistencia mecánica y un fácil manejo, lo que hace que la composición sea adecuada como adhesivo tisular.
El fosfato de calcio es fosfato tricálcico a, es decir, a-TCP. El compuesto de fosfato de calcio se puede usar en cualquier forma o figura, pero preferiblemente está en forma de un polvo que tiene un tamaño medio de partícula de 5-5.000 nm. Las partículas pueden ser esféricas, en forma de escamas o granulares.
Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el compuesto aditivo actúa como un agente de curado proporcionando una resistencia mecánica mejorada a la composición. La cantidad de compuesto aditivo debe ser del 10-90 % en peso del contenido sólido. En una realización, una cantidad preferida del compuesto aditivo es 25-75 % en peso, preferiblemente 25-50 % en peso, tal como 25 % en peso, 50 % en peso o 75 % en peso. Con el fin de equilibrar las diferentes propiedades de los componentes inherentes de la composición, la cantidad de compuesto aditivo puede depender de la cantidad de fosfato de calcio y posibles acelerantes o retardantes tales como citrato de sodio. La cantidad de aditivo puede diferir dependiendo del tipo de aditivo.
La composición comprende una solución acuosa en una cantidad tal que la relación de líquido a polvo (L/P) es 0,16-0,45, preferiblemente 0,20-0,42 o 0,23-0,42. Polvo significa el fosfato de calcio más el compuesto aditivo y la relación es una relación de volumen (mL) a peso (g). El agua puede ser agua destilada o desionizada o agua ionizada o cualquier agua de alta pureza, pero también puede usarse agua del grifo. La solución acuosa también puede estar en forma de hidrogel tal como ácido hialurónico, alcohol polivinílico, quitosán, colágeno o una combinación de los mismos. Usando un hidrogel como solución acuosa, la composición puede permanecer más fácilmente en la localización deseada durante el curado.
El compuesto aditivo es fosfocreatina y la relación L/P es 0,16-0,45, preferiblemente 0,20-0,35, más preferiblemente 0,20-0,30 e incluso más preferiblemente 0,25-0,30.
El compuesto aditivo puede estar en forma de ácido o en forma de sal tal como sal de sodio o potasio. Cuando el compuesto aditivo está en forma de sal, la composición comprende un ácido añadido tal como ácido clorhídrico o ácido acético. La concentración de ácido del ácido puede ser 1-4 M, tal como de 1,5 a 4 M. La función del ácido es crear una reacción ácido/base y ayudar con la disolución ya que el adhesivo necesita un ácido y una base para reaccionar. La concentración del ácido es preferiblemente alta, ya que la cantidad de líquido es muy pequeña y la acidez necesaria debe ser baja (basada en pH).
Una ventaja de la presente invención es que el tiempo de curado se puede adaptar para que se cure en el momento adecuado. Esto depende de la aplicación. A veces, la composición debe curar muy rápidamente y, a veces, la composición debe mezclarse o moldearse durante un tiempo y, cuando se aplica, puede necesitar algún ajuste y, por lo tanto, debe posponerse el curado.
Se puede añadir un retardante tal como citrato de sodio a la mezcla de reacción y la cantidad puede ser 5-66 % (peso/volumen). En una realización, la cantidad es 16-33 % (peso/volumen), tal como el 22 %. El retardante puede ser, pero no se limita a, citrato de sodio (citrato monosódico, disódico o trisódico) o ácido cítrico. Los retardantes adicionales incluyen malonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio y pirofosfato de sodio. La composición puede comprender además aditivos tales como factores de crecimiento, nutrientes, antioxidantes, etc. Pero la composición funciona sin retardantes y en una realización al menos el 95 % en peso, tal como al menos el 98 % en peso o al menos el 99 % en peso del contenido sólido de la composición comprende un fosfato de calcio y un compuesto aditivo y opcionalmente un ácido.
Preparación y curado de la composición
La composición se forma mezclando los componentes sólidos fosfato de calcio y el compuesto aditivo y un acelerante o retardante opcional con la solución acuosa.
La preparación de la composición se puede realizar mezclando previamente fosfato de calcio y el aditivo. El mezclado se puede realizar agitando, amasando o removiendo usando cualquier medio adecuado. La solución acuosa se añade entonces y se mezcla la mezcla obtenida.
El curado se puede realizar a cualquier temperatura adecuada. En una realización, el mezclado se realiza a temperatura ambiente o inferior, 10-25 °C, y se mantiene a 25 °C o inferior, tal como 10-20 °C. Después de aplicar la composición, la temperatura de curado se aumenta preferiblemente hasta 37 °C o más.
El curado de la composición ocurrirá cuando se mezclen los componentes sólidos fosfato de calcio y el compuesto aditivo con la solución acuosa. La reacción de curado conducirá a la formación de una pasta espesa y finalmente a un cemento sólido. El cemento formado puede incluso ser transparente.
La composición según la presente invención puede tener una resistencia al cizallamiento del hueso de al menos 0,4 MPa, o al menos 0,6 MPa, o al menos 0,8 MPa, o al menos 1 MPa, o al menos 1,4 MPa cuando se mide después 16-24h de curado al 100 % de humedad y 37 °C.
Aplicaciones
La composición según la presente invención se puede usar para una variedad de aplicaciones tales como el tratamiento de tejido dañado o cicatricial. Debido a la facilidad de aplicación de la composición y a la resistencia
mecánica de la composición curada, la composición puede usarse como adhesivo para tejido biológico. Aplicando la composición al tejido blando se puede adherir otro tejido blando o el mismo tejido blando y se forma una resistencia mecánica suficiente entre los dos tejidos blandos. El tejido blando puede seleccionarse de, pero no está limitado a, tendón, ligamento, cartílago, fascia, piel, tejido fibroso, músculo, grasa, nervio, vaso sanguíneo, hígado, estómago, intestinos, vejiga, cerebro, ojos, útero, pulmones, esófago, corazón, pulmón, riñón, bazo y glándulas. En una realización, el tejido blando se selecciona de fascia, piel, tejido fibroso, músculo, grasa, nervio, vaso sanguíneo, hígado, estómago, intestinos, vejiga, cerebro, ojos, útero, pulmones, esófago, corazón, pulmón, riñón, bazo y glándulas. En una realización, el tejido blando es cartílago o tendón. En una realización, el tejido blando es un tejido que tiene una matriz extracelular, colágeno y elastina. En otra realización, el tejido blando es un tejido que tiene un epitelio. El tejido también puede ser un tejido duro tal como un hueso o un diente.
Varios implantes y rellenos pueden comprender la composición según la presente invención. Por ejemplo, un relleno óseo puede comprender la composición y, opcionalmente, también otros materiales biológicamente activos tales como factores de crecimiento. La composición se puede aplicar a cualquier hueco óseo con el fin de llenar el hueco, asegurar o anclar un implante o para estabilizar una fractura. Los implantes dentales tales como una corona, un puente, una dentadura postiza, un tornillo, un relleno radicular o un material de anclaje también pueden comprender la composición según la presente invención.
También se puede adherir un implante o un armazón a un tejido usando la composición según la presente invención. El implante o armazón puede estar hecho de material sintético o biológico o una combinación de los mismos. Los materiales sintéticos pueden ser metales, polímeros o cerámicas donde los metales pueden ser titanio, niobio o aleaciones de los mismos u óxido de aluminio, acero inoxidable, donde los polímeros pueden ser poliuretano, poliésteres (p. ej., ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona), poliacrilatos (p. ej., polimetilmetacrilato, poli(2-hidroxietilmetacrilato)), poliéteres (p. ej., polietilenglicol), polisiloxanos, hidrogeles (p. ej., alcohol polivinílico) y polivinilos (p. ej., polietileno, polipropileno, poliisbutileno, poliestireno) y donde las cerámicas pueden ser fosfatos de calcio (p. ej., hidroxiapatita, monetit, fosfato tetracálcico), óxidos metálicos (p. ej., óxidos de aluminio, óxidos de circonio, óxidos de titanio) o biovidrio. Los materiales biológicos pueden ser, pero no se limitan a, colágeno, ácido hialurónico, quitosán, células, tejido, tejido descelularizado, plasma rico en plaquetas, Matrigel®, hueso desmineralizado, fibrina, celulosa, seda sintética o natural, etc. El material puede tener la forma de partículas, fibras o una superficie sólida.
Durante el proceso de curación después de tratar el tejido dañado, el tejido o la cicatriz carecen de la suficiente resistencia mecánica y el tejido reparado puede perder fluidos corporales. La presente invención se puede usar para fortalecer aún más el tejido durante la curación o la formación de cicatrices e incluso se puede usar para sellar el tejido con el fin de minimizar la fuga de fluidos corporales. Por ejemplo, en combinación con suturas, la presente composición se puede añadir a la sección de tejido que se va a suturar con el fin de proporcionar mayor resistencia y sellado.
La adhesión de un primer tejido a una segunda superficie se puede realizar aplicando el adhesivo tisular o la composición según la presente invención al primer tejido. Esto puede ser, por ejemplo, dos o más tejidos o un tejido en una superficie tal como un implante o armazón. La composición también se puede aplicar a la segunda superficie. El adhesivo se puede dejar durante un período de tiempo adecuado antes de poner en contacto entre sí los dos o más tejidos o superficies. El tiempo depende del contenido del adhesivo y del tiempo de curado y también de los tejidos o materiales, pero los ejemplos no limitantes son 10 segundos o más, o 30 segundos o más, o 1 minuto o más, o 5 minutos o más. En una realización, la composición se deja durante 20 segundos a 60 segundos antes de poner en contacto entre sí los dos o más tejidos o superficie. A continuación, las superficies se ponen en contacto entre sí y, si es necesario, se puede aplicar presión. La presión se aplica dependiendo del tejido/material y el tiempo de curado de la composición, pero los ejemplos no limitantes son 10 segundos o más, o 30 segundos o más, o 1 minuto o más, o 5 minutos o más. En una realización, se aplica presión durante 1-3 minutos. Con el fin de curar la composición, se puede aplicar energía más rápida a la composición o a la parte del tejido a la que se ha aplicado la composición. Esto se puede hacer aplicando UV, calor o radiación de cualquier tipo adecuado durante un par de segundos hasta minutos. A continuación, se deja curar el adhesivo o la composición hasta obtener la composición curada final. El adhesivo puede curarse completamente después de 5 minutos hasta 48 horas, dependiendo de la composición y el tejido o la superficie.
El tiempo de curado depende de las relaciones de los componentes inherentes, sin embargo, debido a que la composición comienza a curar cuando se mezcla, la composición se mezcla en un momento adecuado antes del uso o la aplicación. En ciertas aplicaciones, la composición debería curarse rápidamente después de la aplicación de la composición y, en otras aplicaciones, se desea un curado más lento. La presente invención facilita la adaptación del tiempo de curado de manera que el usuario pueda preparar la composición de antemano sin tener una composición completamente curada cuando sea el momento de aplicarla o prepararla para obtener una composición que aún se puede moldear o para preparar una composición que se cura casi al instante.
La composición se puede usar in vivo o in vitro, pero algunos de los pasos se pueden realizar in vitro seguidos de pasos realizados in vivo. Por ejemplo, se pueden adherir piezas de hueso entre sí usando la composición o el adhesivo según la presente invención y curarlas in vitro antes de colocarlas in vivo. Las lesiones que requieren el reemplazo de piezas grandes de hueso (>2-20 mm) no pueden curarse sin intervención. Actualmente, no se pueden cultivar piezas de hueso tan grandes para implantarlas porque el oxígeno y los nutrientes no pueden penetrar a más de 500 um-2 mm de profundidad. Un ejemplo de una solución a este problema es hacer crecer múltiples piezas de hueso más pequeñas y adherirlas juntas (in vitro o ex vivo), inmediatamente antes de la implantación in vivo usando la composición según la presente invención. Las construcciones de ingeniería tisular, tales como los armazones óseos, a menudo están limitadas por el tamaño porque los canales vasculares que permiten que el oxígeno y los nutrientes penetren apropiadamente en construcciones grandes no se pueden imprimir, tallar o crear fácilmente. Un ejemplo de una solución es imprimir módulos o piezas más pequeñas de una construcción grande y cultivarlas individualmente antes de ensamblarlas en construcciones cada vez más grandes, in vitro, a través de un adhesivo según la presente invención. A continuación, la construcción final se puede implantar, in vivo, después de un período adecuado de aclimatación y crecimiento in vitro.
El aumento con tornillos se emplea cuando el hueso debilitado o lesionado requiere refuerzo, a menudo con placas de metal, alambres u otros dispositivos de fijación ortopédica.
Un desafío significativo no resuelto en el campo es la fijación de hueso de mala calidad. Un adhesivo óseo podría aumentar la fuerza de unión tornillo-hueso, especialmente en huesos débiles, sobre los agentes de aumento actualmente disponibles (derivados de poli-metil-metacrilato (PMMA) y fosfatos de calcio) porque ninguno tiene éxito para la formación de enlaces fuertes con el hueso.
El tiempo de trabajo se puede dividir en tres fases: la fase de mezclado y pegajosidad, la fase de masa y la fase final de curado. Durante la fase de mezclado y pegajosidad, la mezcla se mezcla fácilmente y fluye con poca resistencia. El período de aplicación preferido está cerca del final de la fase de pegajosidad y el comienzo de la fase de masa. La fase de masa se caracteriza por un aumento de la cohesión y una disminución de la adhesión. Durante la fase de masa, el tejido adherido se puede reorganizar, alinear o incluso separar y volver a unir fácilmente con un efecto menor en la fuerza de unión final. Sin embargo, durante la fase de masa, la aplicación de la mezcla espesada y más cohesiva puede ser más difícil, por lo que la fase de pegajosidad es el período de aplicación preferido, mientras que la fase de masa es el momento preferido para la reorganización. Finalmente, durante la fase de curado final, el adhesivo ya no se mueve con facilidad, si es que lo hace, y las revisiones pueden afectar significativamente la fuerza de unión final.
Kit para preparar la composición
Se puede usar un kit que comprende los diferentes componentes de la composición para preparar la presente composición. El kit puede comprender al menos dos recipientes donde los recipientes pueden ser cualquier tipo de recipiente adecuado tal como un cuenco, bolsa, plato, placa, vaso de precipitados, matraz, lata, taza o botella y pueden ser de cualquier tamaño y forma. Uno cualquiera de los recipientes del kit puede contener cualquiera de una solución acuosa, fosfato de calcio y el compuesto aditivo y los compuestos opcionales tales como acelerantes o retardantes, con la condición de que tanto el compuesto aditivo como el fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo recipiente que la solución acuosa. En otras palabras, un recipiente puede comprender la solución acuosa, mientras que un segundo recipiente o adicional puede comprender los componentes sólidos (el compuesto aditivo y el fosfato de calcio), o un recipiente puede comprender la solución acuosa y uno de los componentes sólidos y el segundo recipiente comprende los otros dos componentes sólidos, o un recipiente comprende la solución acuosa y uno de los componentes sólidos y el segundo recipiente comprende la solución acuosa y los otros dos componentes (con la condición de que los otros dos componentes no sean fosfato de calcio y el aditivo). En una realización, el kit comprende tres o más recipientes. La cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo y fosfato de calcio en los recipientes es tal que cuando se mezclan la composición según la presente invención.
El kit también puede tener la forma de una jeringa que tiene al menos dos compartimentos. Los compartimentos de la jeringa pueden contener cualquiera de una solución acuosa, el compuesto aditivo y fosfato de calcio y los compuestos opcionales tales como acelerantes o retardantes. Sin embargo, tanto el compuesto aditivo como el fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo compartimento que la solución acuosa. En otras palabras, un compartimento puede comprender la solución acuosa, mientras que un segundo compartimento o adicional puede comprender los componentes sólidos (el compuesto aditivo y el fosfato de calcio), o un compartimento puede comprender la solución acuosa y uno de los componentes sólidos y el segundo compartimento comprende los otros dos componentes sólidos, o un compartimento comprende la solución acuosa y uno de los componentes sólidos y el segundo compartimento comprende la solución acuosa y los otros dos componentes (con la condición de que los otros dos componentes no sean fosfato de calcio y el aditivo). En una realización, el kit comprende tres o más compartimentos. La cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo y fosfato de calcio en los compartimentos es tal que cuando se mezclan se obtiene la composición según la presente invención.
La jeringa comprende además un dispositivo mezclador que está configurado para mezclar los componentes de los compartimentos durante la aplicación de los componentes. El dispositivo mezclador puede estar dispuesto en la punta de la jeringa o dentro de los compartimentos.
Ejemplos
A continuación, se incluyen aquí ejemplos de la preparación y ensayo de la composición según la presente invención. Se han ensayado composiciones que tienen varias relaciones L/P, así como diferentes contenidos de compuesto aditivo y fosfato de calcio y se han preparado según el mismo procedimiento que se describe a continuación. Los resultados se observan en las figuras adjuntas. Solo los ejemplos relacionados con composiciones que comprenden tanto a-TCP como fosfocreatina son según la invención reivindicada.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente los polvos de sal de calcio a-TCP (0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm) y fosfocreatina (0,02 g) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,016 ml, 16,66 % en peso del peso total) que contenía citrato de sodio retardante al 22 % (p/v) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos. L/P 0,20.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado mantenido a 37°C, en 60 segundos de la adición del líquido. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 2.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente los polvos de sal de calcio a-TCP (0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm) y nucleótido monofosfato de uridina (0,020 g) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,016 ml, 20,00 % en peso del peso total) que contenía ácido clorhídrico (4 molar) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos. L/P de 0,2.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado mantenido a 37 °C, en 60 segundos de la adición del líquido. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 3.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente los polvos de sal de calcio a-TCP (0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm) y una mezcla de nucleótidos de longitud de cadena pequeña e individuales (0,02 g) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,028 ml, 25,9 % en peso del peso total) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos. Relación L/P de 0,35.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado mantenido a 37 °C, en 60 segundos de la adición del líquido. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 4.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente los polvos de sal de calcio a-TCP (0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm) y fosfo(enol)piruvato (0,02 g) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,028 ml, 25,9 % en peso del peso total) que contenía retardante de citrato de sodio al 22 % (p/v) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos. Relación L/P de 0,35.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado
mantenido a 37 °C, en 60 segundos de la adición del líquido. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 5.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente los polvos de sal de calcio a-TCP (0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm) y fosfocreatina (0,02 g) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,020 ml, 20,00 % en peso del peso total) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado mantenido a 37 °C, en 60 segundos de la adición del líquido. Después de 6, 12 o 1.000-1.500 minutos, las muestras se sumergieron en agua, mantenidas a 37 °C, hasta que transcurrieron al menos 16 horas desde que se mezcló el adhesivo. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 6.
Las composiciones se prepararon mezclando previamente fosfocreatina (0,02 g) con la sal de calcio (polvo de a-TCP 0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 75 μm; polvo de fosfato tetracálcico 0,06, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 750 μm; o silicato de calcio en forma de polvo de cemento Portland (mezcla de silicatos dicálcicos y tricálcicos cuyos elementos mayoritarios son SiO2 (19,5 %), AhO3 (5,2 %) y CaO (63,9 %)) 0,06 g, con un 90 % de distribución del tamaño de partícula por debajo de 10 μm) y agitando con una espátula. A continuación, se añadió a la premezcla agua destilada (0,020 ml, 20,00 % en peso del peso total) y se mezcló mediante agitación durante 10-20 segundos.
La composición se extendió sobre una superficie de cubo cortical (1 cm x 1 cm), a aproximadamente 0,1-1 mm de espesor con una espátula, se selló con clips manuales y se almacenó en un recipiente húmedo sellado mantenido a 37 °C, en 60 segundos de la adición del líquido. El ensayo mecánico se realizó con una máquina Shimadzu AGS-X, con software trapezium liteX, a una velocidad de cabezal transversal de 1 mm/minuto. Después del ensayo, se midió con calibradores el área de superficie de cada cubo cubierto con adhesivo y la fuerza máxima registrada se dividió por el área de superficie para producir fuerza por área de superficie (N/cm2).
Los resultados se divulgan en la Figura 7.
Claims (15)
1. Una composición acuosa que comprende:
a. una solución acuosa;
b. un compuesto de fosfato de calcio en donde el fosfato de calcio es a-TCP;
c. un compuesto aditivo seleccionado de fosfocreatina, en donde el ácido carboxílico de la fosfocreatina puede estar en forma ácida o la sal correspondiente;
en donde el compuesto de fosfato de calcio representa un 10-90 % en peso y el compuesto aditivo representa un 10-90 % en peso del contenido sólido en la composición,
en donde la composición comprende un ácido, siendo dicho ácido opcionalmente el ácido carboxílico del compuesto aditivo, y tiene una concentración de ácido de 1,0-4,0 M, y
en donde la relación L/P es 0,16-0,45, en donde la relación L/P es la relación de líquido a polvo, donde polvo significa el fosfato de calcio más el compuesto aditivo, y la relación es una relación de volumen en mL a peso en g.
2. La composición acuosa según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un acelerante o retardante seleccionado del grupo que consiste en citrato de sodio, preferiblemente en el rango de 5-66 % peso/volumen.
3. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad del compuesto aditivo es 25-75 % en peso.
4. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación L/P es 0,20-0,35, preferiblemente 0,20-0,30.
5. Un adhesivo tisular biológico que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un relleno óseo que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un implante dental que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la adhesión de tejido blando a tejido duro o blando.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la adhesión de un implante o un armazón a un tejido en donde el implante o armazón está hecho de metal, material polimérico, cerámica o productos derivados de tejidos tales como colágeno, matrigel, sangre autóloga, plasma rico en plaquetas o hueso desmineralizado.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el fortalecimiento de tejido sellado o reparado.
11. Un kit para preparar la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende al menos dos recipientes en donde
uno cualquiera de los recipientes del kit puede contener cualquiera de la solución acuosa, el compuesto aditivo, el compuesto de fosfato de calcio o una combinación de los mismos, con la condición de que tanto el compuesto aditivo como el compuesto de fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo recipiente que la solución acuosa; y
en donde la cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo, compuesto de fosfato de calcio en los recipientes es tal que cuando se mezclan se obtiene la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
12. Una jeringa que comprende al menos dos compartimentos en donde
uno cualquiera de los compartimentos en la jeringa puede contener cualquiera de la solución acuosa, el compuesto aditivo, el compuesto de fosfato de calcio o una combinación de los mismos, con la
condición de que tanto el compuesto aditivo como el compuesto de fosfato de calcio no pueden estar presentes en el mismo recipiente que la solución acuosa;
en donde la cantidad de solución acuosa, compuesto aditivo, compuesto de fosfato de calcio en los compartimentos es tal que cuando se mezclan se obtiene la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y
en donde la jeringa comprende además un dispositivo mezclador configurado para mezclar los componentes de los al menos dos compartimentos.
13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de tejido cicatricial.
14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de tejido blando dañado.
15. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de tejido duro dañado.
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