SE450549B - Oral antigingivitkomposition innehallande en sampolymer av vinylfosfonsyra och vinylfosfonylfluorid - Google Patents

Description

450 549 ställande. Vissa av dessa material har exempelvis visat sig vara instabila i närvaro av de anjonaktiva ytaktiva ämnen som generellt förekommer i konventionella orala kompositioner. Ett antal sådana material, såsom de kat- jonaktiva kvaternära ammoniumföreningarna, har en anti- bakteriell verkan som tyvärr har en tendens att störa eller förstöra den normala mikroflorani munnen och/eller digestionssystemet.

Ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma antigingivitiska material, medel, orala kompositioner och/eller metoder, vilka ej är förknippade med en eller flera av de nämnda nackdelarna. Andra syften och fördelar kommer att framgå av den följande beskrivningen.

Det har blivit möjligt att uppnå syftena enligt ovan tack vare upptäckten av ett nytt material eller medel, närmare bestämt en sampolymer, vilken motverkar eller inhiberar vidhäftningen av Actinomyces viscosus på hydroxiapatit- (HAP)-korn överdragna med saliv. Det är en tillförlitlig information att medlet motverkar vidhäftningen av organis- men på tandytorna, reducerar plaque och följaktligen redu- cerar eller inhiberar gingivit. Den antigingivitiska effek- ten har i själva verket bekräftats av ettzfiksökin vivo på beaglehundar, vilket mer ingående beskrives nedan.

Föreliggande uppfinning avser sålunda en oral komposition avsedd att inhibera gingivit, som kännetecknas av att denin- innehåller en antigingivitisk mängd av en vattenlöslig sampolymer som till övervägande delen består av: (A) enheter med strukturformeln: - H. - cr~1-»-~-~---- (m C 2 O = P(OH)2 och (B) enheter med strukturformeln CH - cH~-~--- -~ (B) o=PF varvid förhållandet mellan (A)~enheter och (B)-enheter varierar mellan ca 2:1 och ca 25:l.

(A)- och (B)-enheterna är självfallet slumpartat fördelade i sampolymermolekylen, och sampolymeren kan även innehålla mindre kvantiteter, d v s mindre än 50 vikt-%, företrädes- vis mindre än ca 10 vikt-% och helst mindre än ca 5 vikt-% enheter härrörande från andra etenomättade monomerer vilka, med avseende på typen och kvantíteten, är icke-toxiska och ej motverkar den önskade vattenlösligheten och antigingi- vitaktiviteten hos sampolymeren. Sådana andra monomerer inkluderar exempelvis olefiner såsom eten, propen, iso- propen, buten och isobuten, lägre alkylvinyletrar såsom vinylmetyl-, -etyl- och isobutyletrar,Ovnlß-omättade karboxylsyror och dessas lägre alkyl- och substituerade lagre alkylestrar såsom akrylsyra, metakrylsyra, akonit- syra, maleinsyra och fumarsyra samt dessas metyl-, etyl-, isobutyl- och dimetylaminoetylestrar, allylalkohol och -acetat, vinyl- och vinylidenhalogenider, vinyl-1ägre- alkansyraestrar såsom vinylacetat_och -butyrat, akrylamid och metakrylamid samt N~lägre-alkyl- och N,N-dilägre-alkyl~ 450 549 substituerade derivat därav, andra vinylfosfonylhaloqeni- der och liknande.

Sampolymererna enligt föreliggande upofinning skall före- lrñdvsvis ha un modclmolvkylvikt av ca 2000 till ca 50 000, och i synnerhet ca 3500 till ca 16 000, och de framställes genom polymerisation av en blandning av vinylfosfonylklo- rid, som utgångsförening för (A)-enheterna, och vinylfos- fonylfluorid vid huvudsakligen vattenfria betingelser i närvaro av en katalysator med fria radikaler, varefter den resulterande sampolymeren blandas med vatten för hydroly- tisk omvandling av vinylfosfonylkloridenheterna i sampolv- meren till vinylfosfonsyra~(A)-enheter.

Blandningen som skall polymeriseras skall innehålla mängder av vinylfosfonylklorid och vinylfosfonylfluorid vilka ligger inom deL ovan angivna Förhållandet mellan (A)- och (B)-cn- heter, och den kan eventuellt innehålla mindre icke störan- de kvantiteter av andra icke-toxiska, icke störande eten- omättade monomerer, såsom nämnts ovan. Blandningen utsättes för de välkända betingelserna vid av fria radikaler initie- rad additionspolymerisation.

Varje förening som alstrar fria radikaler vid reaktions- betingelserna kan användas som polymerisationsinitiator för den ifrågavarande reaktionen. Föredragna typer är per- oxiföreningar och azonitriler. Exempel på peroxiföreningar är dibensoylperoxid, dilaurylperoxid, dimetylperoxid, di- etylperoxid, di-t-butylperoxid, dioktadecylperoxid, t-buty1- peroxipivalat, disuccinylperoxid, karbamidperoxid, perättik- syra och perbensoesyra, alkyl- och dialkylborperoxider samt alkalimetallpersulfater, -perborater och -perkarbonater, ensamma eller i kombination med ett reduktionsmedel.

Exempel på azonitriler är 450 549 1,1'-azodicyklohexankarbonitril, N,d'-azobis(M-cyklopropylpropionitril), “,“'-azobis(isobutyronitril)(AIBN), G,M'-azobis(d,§-dimetylvaleronitril), m,a'-azobis61-metylenantronitril), MÅ!{-azobisKX-fenylpropionitril), W,“'-azobiskx-cyklohexylpropionitril), “,W'-azobis(M-metyl-§-karboxibutyronitril), dinatrium-¿,J'-azobis(ï-cyanovalerat), 1,1'-azodikamfankarbonitril, etc.

De här speciellt föredragna initiatorerna eller katalysa- torerna är de som är lyofila, d v s monomerlösliga eller vattenolösliga, såsom AIBN, samt dilauryl-, dibensoyl- och di-t-butylperoxiderna. Mängden initiator som insättes vid ett speciellt tillfälle kan lätt bestämmas genom rutinför- sök, och den beror på den speciella monomerblandningen, reaktionstemperaturen, önskat resultat, etc. Generellt är de användbara yttersta gränserna från minst ca 0,005 vikt-% till ca 10 vikt-% initiator, räknat på monomerblandningens vikt, varvid från ca 1 vikt-% till ca 8 vikt-% är mer van- ligt. Generellt arbetar man vid förhöjd temperatur, såsom ca 40°C till ca 125°C, företrädesvis ca SOOC till ca 85°C, under tillräcklig tid för att man skall få en sampolymer med önskad molekylvikt. I vissa fall kan ett organiskt lös- ningsmedel insättas för att uppnå bättre kontakt mellan monomererna och bättre kontroll över reaktionen.

Efter avslutad polymerisation av blandningen innehållande vinylfosfonylkloriden och fluoridmonomererna blandas reak- tionsmediet med vatten för hydrolys av kloriden till OH.

Detta sker företrädesvis vid låga temperaturer, t ex under ca 10°C. Den resulterande sampolymeren enligt uppfinningen har formen av fri syra, men om så önskas kan den omvandlas till ett salt genom behandling med någon oralt accepterbar 450 549 katjonalstrande bas, såsom en alkalimetall (t ex natrium eller kalium), ammonium, Cl_l8-mono-, -di- och -trisubsti- tuerad ammonium (t ex alkanolsubstituerad såsom mono-, di- och trietanolammonium), organiska aminer etc. Salt- formen av sampolymeren är naturligtvis ekvivalenten av den fria syran, och uttrycket "vattenlöslig", som gäl- ler för båda formerna, innefattar i vatten lätt disper- gerbara former av dessa i de vanligen använda koncentra- tionerna.

Koncentrationerna av antigingivitsampolymeren i orala lös- ningar kan variera stort, typiskt från ca 0,01 vikt-%, men utan någon övre gräns frånsett vad som dikteras av kostnader eller oförenlighet med vehikeln. Generellt an- vändes koncentrationer från ca 0,01 till ca 10,0 vikt-%, företrädesvis från ca 0,1 till ca 8,0 vikt-% och i synner- het från ca 0,5 till ca 5,0 vikt-%. Orala kompositioner, vilka vid vanlig användning oavsiktligt kan sväljas, skall företrädesvis innehålla de lägre koncentrationerna inom de givna områdena.

Vid vissa i hög grad föredragna utföringsformer av upp- finningen kan den orala kompositionen huvudsakligen före- ligga i form av en vätska, såsom ett munvatten eller skölj- medel. Dessa kompositioner innehåller generellt ett fuk- tighetsbevarande medel, och vehikeln består typiskt av en vatten-alkoholblandning. Generellt ligger viktförhållandet mellan vatten och alkohol inom området från ca 1:1 till ca :l, företrädesvis mellan 3:1 och 20:l och i synnerhet är det ca 17:3. Den totala mängden vatten-alkoholblandning i denna typ av kompositioner ligger generellt inom området 450 549 från ca 70 till ca 99,9 vikt-% av kompositionen. pH-värdet hos denna vätska och andra kompositioner enligt uppfin- ningen är generellt mellan ca 4,5 och ca 9, typiskt mellan ca 5,5 och 8. Företrädesvis ligger pH-värdet inom området från ca 6 till ca 8,0. Det är anmärkningsvärt att komposi- tionerna enligt uppfinningen kan användas oralt vid ett lägre pH utan att egentligen dekalcifiera tandemaljen.

De orala vätskorna kan även innehålla ett ytaktivt medel, och/eller en förening som avger fluor.

Vid vissa andra föredragna utföringsformer av föreliggande uppfinning kan den orala kompositionen vara huvudsakligen fast eller ha pastaartad form, som t ex tandpulver, denta- la tabletter, tandpasta eller tandkräm. Vehikeln i dessa fasta eller pastaartade produkter innehåller polermedel.

Exempel på polermedel är vattenolösligt natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalciumfosfat, kalciumpyrofosfat, màgnesiumortofosfat, trimagnesiumfosfat, kalciumkarbonat, aluminiumoxid, hydratiserad aluminiumoxid, aluminiumsili- kat, zirkonium, silikater, kiselsyra, bentonit och bland- ningar därav. Föredraqna polermedel är kristallin kisel- syra med en partikelstorlek av upp till 5 mikron, en medelpartikelstorlek av upp till 1,1 mikron och en yta av upp till 50 000 cmz/g, kiselsyragel, amorft alkalimetall- aluminiumsilikatkomplex, hydratiserad aluminiumoxid, di- kalciumfosfat.

Speciellt föredrages aluminiumoxid och i synnerhet den hydratiserade aluminiumoxid, försåld av Alcon som C333, som har en aluminiumoxidhalt av 64,9 vikt-%, en kiselsyra- halt av 0,008 %, en järnoxidhalt av 0,003 % och en fukt- halt av 0,37 % vid 11000 och som har en specifik vikt av 2,42 samt en partikelstorlek som är sådan att 100 % av partiklarna är mindre än 50 mikron och 84 % av partiklarna är mindre än 20 mikron. 450 549 När visuellt klara geler användes är ett polermedel av kolloidal kiselsyra, såsom de som försäljes under varu- märket syloia R , t ex syioia 72 Och syloid 74,'e11er under varumärket Santocel , t ex Santocel 100, samt alkalimetallaluminiumsilikatkomplex speciellt lämpliga, eftersom dessas brytningsindex ligger nära brytningsindex för de system av gelningsmedel-vätska (inklusive vatten och/eller vätmedel) som vanligen ingår i tandkrämer.

Många av de så kallade "olösliga" polermedlen har anjon- aktiv karaktär och inkluderar även mindre kvantiteter lös- ligt material. Olösligt natriummetafosfat kan sålunda fram- ställas på något lämpligt sätt, såsom framgår av Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, volym 9, 4:e editionen, sid 510-511. Formerna av olösligt natriummetafosfat kända som Madrclls salt och Kurrols salt är vttcrliqnrc cxcmpo] på lämpliga material. Dessa metafosfatsalter uppvisar en obetydlig löslighet i vatten och betecknas därför vanligen olösliga metafosfat. I dessa förefinnes en mindre mängd lösligt fosfatmaterial i form av föroreningar, vanligen några få procent, såsom upp till 4 vikt-%. Mängden lös- ligt fosfatmaterial, vilket kan tänkas inkludera lösligt nat- riumtrimetafosfat då det gäller olösligt metafosfat, kan nedbringas genom tvättning med vatten, om så önskas. Det olösliga alkalimetallmetafosfatet insättes typiskt i form av pulver med sådan partikelstorlek att högst ca 1 % av materialet är större än 37 mikron.

Polermedlet ingår generellt i en kvantitet av mellan ca och ca 99 vikt-% av den orala produkten. Företrädesvis ingår det i kvantiteter av mellan ca 10 och ca 75 % i tand- pasta och mellan ca 70 och ca 99 % i tandpulver.

Vid framställning av tandpulver är det vanligen tillräck- ligt med en mekanisk sammanblandning, t ex genom malninq av de olika fasta ingredienserna i lämpliga kvantiteter 450 549 och lämplig partikelstorlek.

I orala pastaartade kompositioner skall den ovan definie- rade kombinationen av antiqingivitmedel och polermedel vara kombinerbar med de andra komponenterna i produkten.

I en tandpasta kan sålunda den flytande vehikeln inne- fatta vatten och vätmedel i en kvantitet som typiskt är mellan ca 10 och ca 90 vikt-% av kompositionen. Glycerol, sorbitol eller polyetylenqlykol kan även ingå som vät- medel eller bindemedel. Speciellt fördelaktiga vätske- formiga ingredienser är polyetylenglykol och polypropy- lenglykol. Flytande blandningar av vatten, glycerol och sorbitol är även fördelaktiga.

I klara geler, där brytningsindex är en viktig faktor, ingår företrädesvis ca 3 - 30 vikt-% vatten, O till ca 80 vikt-% glycerol och ca 20 - 80 vikt-% sorbitol. Ett gelningsmedel, såsom naturligt eller syntetiskt gummi eller gummiliknande material, exempelvis karraqen, natrium- karboximetylcellulosa, metylcellulosa, hydroxietylcellulosa, gummidragant, polyvinylpyrrolidon, stärkelse och företrädes- vis hydroxipropylmetylcellulosa och Carbopolerna (t ex 934, 940 och 941) etc, förekommer generellt i tandpasta i en mängd av upp till ca 10 vikt-%, företrädesvis mellan ca 0,5 och ca 5 %. I en tandpasta eller qel är de flytande och fasta materialen proportionerade så att de bildar en kräm- eller gelartad massa vilken kan sprutas ut från en tryckbehållare eller från en hopklämbar tub av t ex alumi- nium eller bly.

Den fasta eller pastaartade orala kompositionen, vilken typiskt har ett pH-värde, mätt på en 20%-ig uppslamning, av ca 4,5 - 9, generellt mellan ca 5,5 och ca 8 och före- trädcsvis mellan ca 6 och ca 8,0, kan även innehålla ett ytaktivt medel och/eller en förening som avger fluor. 450 549 lO Som brukligt är skall naturligtvis de orala kompositio- nerna försäljas eller på annat sätt distribueras i lämp- ligt etiketterade förpackningar. En flaska med munvatten skall sålunda ha en etikett som substantiellt beskriver detta som ett sköljmedel eller munvatten och med före- skrifter för dess användning; och en tandpasta skall van- ligen föreligga i en hopklämbar tub, typiskt av aluminium eller överdraget bly, eller någon annan hopklämbar behålla- re för dosering av innehållet, och ha en etikett som subs- tantiellt beskriver denna som en tandpasta eller tandkräm.

De orala kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan innehålla ett icke tvålhaltigt syntetiskt tillräck-_ ligt vattenlösligt organiskt anjonaktivt eller nonjon- aktivt ytaktivt ämne i koncentrationer som generellt är mellan ca 0,05 och ca 10 vikt-%, företrädesvis mellan ca 0,5 och ca 5 vikt-%, för att förbättra de vätande, ren- görande och skummande egenskaperna. Den amerikanska patent- skriften 4 041 149 beskriver sådana lämpliga anjonaktiva ytaktiva ämnen i spalt 4, raderna 31 - 38, och lämpliga nonjonaktiva ytaktiva ämnen i spalt 8, raderna 30 - 68, och spalt 9, raderna 1 - 12, vilka avsnitt införlivas häri genom hänvisning till desamma.

I vissa utföringsformer av föreliggande uppfinning ingår en förening, som avger fluor i de orala kompositionerna.

Dessa föreningar kan vara obetydligt lösliga i vatten eller helt vattenlösliga. De kännetecknas av sin förmåga att frigöra fluoridjoner i vatten och saknar huvudsakligen förmåga att reagera med andra föreningar i den orala kom- positionen. Föreningarna inkluderar oorganiska fluoridsal- ter såsom lösliga alkalimetallsalter, jordalkalimetallsal- ter och tunga metallsalter, t ex natriumfluorid, kalium- fluorid, ammoniumfluorid, Ca-fluorid, en kopparfluorid såsom koppar(I)fluorid, zinkfluorid, en tennfluorid såsom /A 450 549 11 tenn(IV)fluorid eller tenn(II)klorf1uorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluor- zirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- och--di- fluorfosfat och fluorerat natriumkalciumpyrofosfat_ Alka- limetall- och tennfluorider, såsom natriumfluorid och- tenn(II)fluorid, natriummonofluorfosfat och blandningar därav, föredrages.

Mängden förening som avger fluor beror i viss utsträckning på typen av förening, dess löslighet och typen av oral kom- position, men den måste vara icke-toxisk. I en fast oral produkt, såsom tandpasta eller tandpulver, anses en mängd av föreningen som avger maximalt ca 1 vikt-% av kompositio- nen såsom tillfredsställande. Varje lämplig minsta mängd av föreningen kan insättas, men helst användes en mängd som är tillräcklig för att frigöra ca 0,005 till 1 % och företrädesvis ca 0,1 % fluoridjoner. Typiskt förefinnes denna komponent, då det gäller alkalimetallfluorider och tenn(II)fluorid, i en mängd av upp till ca 2 vikt-%, räk- nat på kompositionens vikt, och företrädesvis inom omrâdet mellan ca 0,05 till 1 %. Då det gäller natriummonofluorfos- fat kan föreningen närvara i en mängd av upp till 7,6 vikt- %, mer typiskt ca 0,76 %.

I en flytande oral komposition, såsom ett munvatten, är föreningen som avger fluor närvarande i en mängd som typiskt är tillräcklig för att frigöra upp till ca 0,13 vikt-%, företrädesvis ca 0,0013 till 0,1 ca 0,0013 vikt-% fluorid. vikt-% och i synnerhet Olika andra material kan införlivas i de orala komposi- tionerna enligt uppfinningen. Exempel därpå är blekmedel, konserveringsmedel, silikoner, klorofyllföreningar samt ammoniakbehandlade material såsom karbamid, diammoniumfos- fat, och blandningar därav. Dessa tillsatsmedcl, om de förekommer, införlivas i kompositionerna i kvantiteter som ej märkbart har någon ogynnsam inverkan på de önskade egen- skaperna och kvaliteten. 450 549 12 Något lämpligt smakämne eller sötningsmedel kan även till- sättas enligt uppfinningen. Exempel på lämpliga smakämnen är aromatiska oljor, t ex oljor av trädgårdsmynta, peppar- mynta, vintergröna, sassafras, kryddnejlika, salvia, euka- lyptus, mejram, kanel, citron och apelsin, samt metylsali- .cylat. Lämpliga sötningsmedel är sackaros, laktos, maltos, sorbitol, natriumcyklamat, perillartin, APM (aspartylfenyl- alanin, metylestern) och sackarin. Smakämnen och sötnings- medel utgör lämpligen tillsammans mellan ca 0,1 och 5 % eller mer av kompositionen.

Vid praktisk tillämpning av föreliggande uppfinning kan en oral komposition enligt uppfinningen, såsom ett munvatten eller en tandpasta innehållande antigingivitmedlet i en oralt accepterbar vehikel, framställas genom att komponen- terna sammanblandas på konventionellt sätt och regelbundet appliceras på tandköttet och tänderna, ca 1 till 3 gånger dagligen, vid ett pH av ca 4,5 till ca 9, generellt ca 5,5 till ca 8,5, företrädesvis ca 6 till ca 8.

Följande exempel åskådliggör ytterligare kännetecken hos föreliggande uppfinning, men dessa är naturligtvis ej av- sedda som en begränsning av densamma. Alla kvantiteter och proportioner som anges här och i de bifogade kraven avser vikt, och temperaturerna anges i Celsiusgrader, om ej annat anges.

Exempel I (syntes och polymerisation) Yiezlšeäšeexlëleeië Cl2> Vinyl-bisßß-kloretyl)fosfonat (93,0 g, 0,4 mol) och 0,680 g k0ppar(1)k1oria värmaes till 135°c i 5° 1 en 3-halsaa kolv försedd med en mekanisk omrörare, termometer och ett clai- senhuvud. Claisenhuvudet användes för att underlätta till- satsen av fosforpentaklorid och avlägsnandet av 1,2-diklor- etan och POCl3. När begynnelseblandningen kommit upp till 135°C i 50 tillsattes fosforpentaklorid (167,0 g, 0,80 mol) f» 450 549 13 portionsvis med en hastighet som gav en långsam men stadig utveckling av gasformiga biprodukter. När tillsatsen av fosforpentaklorid var avslutad och reaktionen synbart hade avstannat, fick blandningen svalna till rumstemperatur, varefter den vakuumdestillerades och man erhöll 42,05 g (7z,s %), nnzo = 1,4soo (11: nD2° = 1,4sos), kokp 67-69°c/- 21 mm. Efter 2 timmar avlägsnades vatten och HCl i vakuum, och den återstående vinylfosfonsyran titrerades, varvid erhölls två ekvivalenta slutpunkter och en ekvivalentvikt av 108.

Yiazlšesfieazliluerië (C2H3P<0)F2) Vinylfosfonylklorid (24,0 g, 0,165 mol) omrördes mekaniskt tillsammans med vattenfri zinkfluorid (18 g, 0,174 mol) i en 50 ml 2-halsad kolv försedd med en vattenutsugningsan- ordning genom ett torrisfilter. Utsuqningsanordningen ut- sattes för vakuum (<50 torr) och reaktionsblandningen värm- des till en temperatur strax ovanför 30oC. Efter ca 2 minu- ter vid 30°C skedde en kraftig reaktion. När reaktionen av- tagit höjdes temperaturen i kolven till 60°C under bibe- hållet vakuum. När inget ytterligare material uppsamlades, avläqsnades innehållet i filtret, värmdes till rumstempera- tur och destillerades vid atmosfärstryck, varvid erhölls ,0 g (0,134 mol, 81 % utbyte) av difluoriden, kokp 95 - 96oC (lit 95°C). Detta material kännetecknades vidare av ett kraftigt P-F-band vid 955 cm_1 rum och av följande fluoranalysdata: i dess infrarödspekt- Funnet 34,0 % Teoretiskt Beräknat för C2H3POF2: F 33,93 % êëseelxæsëissëi9§_s!_yinzliesšeæzlkleë¿ê_9së_Yi92lš9§§9azl- fluorid Tre sampolymerer framställdes med följande förhållanden vinylfosfonylklorid/vinylfosfonylfluorid: 4/1, 9/1 och 19/1.

Den följande beskrivningen av framställningen av 9/1-sampoly- 450 549 14 meren är identisk med de förfaranden som tillämpades vid framställningen av 4/1- och 19/1-sampolymererna.

Vinylfosfonylfluorid (3,36 g, 0,030 mol) omrördes mekaniskt tillsammans med vinylfosfonylklorid (39,15 g, 0,270 mol) och azobisisobutyronitril (ABIN) (1,656 q, 0,009 mol, 3 mol-%) i en 100 ml hartsbehållare under kväveatmosfär.

Reaktionsblandningen värmdes till SOOC 1 1°C under 2 tim- mar. Efter 2 timmar höjdes temperaturen till 70°C och hölls vid denna temperatur under 18 timmar. Den resulterande orangefärgade viskösa polymeren kyldes till rumstemperatur, vid vilken den var ytterst svår att omröra. Hydrolys utför- des genom droppvis tillsats av ett överskott av vatten vid en temperatur under 10°C. Överskottet av vatten och HCl av- lägsnades vid högt vakuum varvid erhölls en vit fast pro- dukt. Titrering av den vita produkten gav två ekvivalenta slutpunkter (något otydliga på grund av en polyelektrolyt- effekt) med den andra slutpunkten vid pH = 11,0. Polymeren titrerades därefter till pH = 11,0 med vattenhaltig natrium- hydroxid och torkades i högt vakuum vid 30 - 35OC under 96 timmar. Fluoranalys gav följande värden för alla tre sampoly- mererna (i form av natriumsalter): Samgolymgr % F teoretiskt % F funnet 4/T (moler) 5,28 4,60 9/1 2,56 2,56 19/1 i 1,27 1,27 Fosforanalys gav följande värden (i form av natriumsalter): Sampolvmlr % P teoretiskt % P funnet 4/1 21,5 20,0 9/1 20,9 18,8 19/1 17-67 16,2 Man bestämde viskositeton För de frc samnolymnrorna i vatten r: 450 549 (i form av natriumsalter). De erhållna värdena framgår av nedanstående tabell, liksom även approximativa molekyl- vikter*.

Samgolymer Inre viskositet " Mvn 4/I 0,256 15 200 1 9/1 0,242 13 900 .19/1 ' 0,112 800 *_.- , Beräkningarna gjordes med användning av konstanterna för 'polyakrylsyra eftersom inga konstanter är kända för detta polymersystem.

Exemgel II Effekter av sampolymeren av vinylfosfonsyra och vinylfosfo- nylfluorid (VPAVPF) på vidhäftningen av Actinomyces viscosus på med saliv behandlade korn av hydroxiapatit (HAP). 7 3H-tymidin- Reaktionsblandningen (1,0 ml) innehöll 5 x 10 märkta bakterier och 30 mg med saliv behandlade hydroxi- apatitkorn 1 o,o5M Kcl innehållande 1 mmol caclz, 1 mmøl P04 och 0,1 mmol MgCl2. Två likadana försök gjordes. Bland- ningen skakades kontinuerligt vid rumstemperatur under 2 timmar. Kornen fick sätta sig under 1 minut och den över- stående vätskan, vilken innehöll icke absorberade celler, avlägsnades. Strålningsaktiviteten mättes med en vätska- scintillationsräknare. Delar av ett känt antal 3H-märkta celler räknades på samma sätt, så att antalet ner minut kunde hänföras till antalet bakterieceller. Bakteriehal- tiga kontrollsuspensioner inkuberades med HAP-korn och räknades på samma sätt för att korrigera cellförluster på grund av absorption till provrören. 458 549 Tabell I 16 Effekter av att förbehandla salivöverdragna HAP-korn med VPAVPF under 1 timme.

A. viscosus (LY7) antal absorberade % i förhållande till buffert- celler (x 106) per lösningen mg HAP KCl~buffert 39,7 100 1 % VPAVPF (4/1) 14,6 36 0,1 % VPAVPF (4/1) 31,9 80 0,01 % VPAVPF (4/1) 35,1 88 KC1-buffert 39,7 100 1 % VPAVPF (9/1) 9,9 24 0,1 % VPAVPF (9/1) 33,2 83 0,01 % VPAVPF (9/1) 34,3 86 KC1-buffert 22,6 100 1 % VPAVPF (19/1) 0,99 4 0,1 % VPAVPF (19/1) 19,6 84 Tabell II Effekter av att förbehandla A. viscosus med VPAVPF under 1 timme.

A. viscosus (LY7) antal absorberade % i förhållande till buffert- celler (x 105) per lösningen mg HAP KCl-buffert 54,7 100 1 % VPAVPF (4/1) 36,3 66 v, 16 450 549 17 % i förhållande till buffert- A. viscosus (LY7) antal absorberade celler (x 105) per lösningen mg HAP KCl-buffert 54,7 100 l % VPAVPF (9/1) 44,1 . 80 0,1 % VPAVPF (9/1) 52,1 95 KCl-buffert 22,1 100 1 % VPAVPF (19/1) 0,96 ' 4 0,1 % VPAVPF (19/1) 17,8 81 ,2 91 0,01 % VPAVPF (19/1) Tabellerna I och II ovan visar att VPAVPF-sampolymererna- enligt föreliggande uppfinning är effektiva då det gäller att inhibera bakteriell absorption på med saliv behandlade HAP+k0rn, när de i förväg appliceras på antingen HAP~kornen eller bakteriecellerna.

Exempel III Detta försök med 20 beagles-hundar fastställer effekterna av 0,5 % VPAVPF-sampolymer (19/1) på gingivit hos dessa hun- dar. Placebosköljmedel tjänade som kontroll. Hundarna gavs fullständig profylax för att avlägsna mjuka och hårda tand- avlagringar. En avslöjande lösning användes för att man skulle försäkra sig om ett fullständigt avlägsnande av av- lagringarna. Hundarna hölls därefter på en mjuk diet under en period av 6 veckor. Detta möjliqqjorde utveckling av gingi- vit. Gingivitinflammationen fastställdes medelst metoden cn~ ligt Loe och Silnessz Acta Odonto Logica Scandinavica gl, 55l:555, (1963).

Vid typiskt gingivit behandlades grupp I (10 hundar) med placebosköljmedlet, medan grupp II behandlades med skölj- 18 medlet innehållande sampolymer. Behandlingen gjordes 2 gånger dagligen 5 dagar per vecka. Effekterna bestämdes efter 3, 6 och 8 veckors behandling. Dubbla blindförsök med kodbeteckningar utfördes. Det vill säga, varken den som gjorde utvärderingen eller de människor som utfört be- handlingarna kände till beteckningarna på sköljmedlen för de respektive grupperna.

Tabell III Resultat.

Originalindex/- Behandlingsperiod Skölj- tänderna före _ medel Grupp behandlingen 3 veckor 6 veckor 8 veckor Placebo I 1,45 1 0,14* ,1,5iO,15 1,5:O,14 1,9i0,17 0,5 % II 1,46 I 0,17 1,1i0,14 1,3i0,21 1,4i0,23 VPAVPF *Standardavvvikelse Statistisk analys av data erhållna genom Kendall-försök (oberoende Kendall-försök) visade att det förelåg inga skillnader mellan grupperna innan behandlingsgången påbörja- des, vilket tyder på att grupperna var väl avvägda. Efter 3, 6 och 8 veckor hade sampolymeren markant reducerat gingivi- ten jämfört med placebosköljmedlet. Denna skillnad var signi- fikant på 95 %-nivån.

Följande exempel på orala kompositioner (munvatten och tand- pasta) är avsedda att ytterligare åskådliggöra uppfinningen.

I dessa exempel är VPAVPF en 4/1-, 9/1- eller 19/1-sampolymer enligt ovan. f!! Exempel IV Glycerol Karboximetylcellulosa Natriumbensoat Sackarin Kiseldioxid Natriumlaurylsulfat Smakämne VPAVPF-sampolymer Vatten upp till Exempel V Etanol Polyetylenglykol 600 Sackarin Smakämne VPAVPF-sampolymer Vatten upp till 450 549 19 Vikt-% ,0 1,3 0,5 0,2 ,0 1,5 1,0 3,0 100,0 Vikt-% ,0 ,0 0,03 0,2 1,0 100,0 Föreliggande uppfinning har beskrivits med avseende på föredragna utföringsformer, och för en fackman uppenbara modifieringar och variationer därav är naturligtvis inklu- derade i det som åsyftas med uppfinningen och ligger inom ramen för de bifogade kraven.

Claims (10)

10 15 20 450 549 20 P a t e n t k r a v

1. Oral komposition avsedd att inhibera gingivit, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en anti- gingivitisk mängd av en vattenlöslig sampolymer som till m- övervägande delen består av: (A) enheter med strukturformeln CH2 - CH O I = momz och (B) enheter med strukturformeln CH - CH ON ll *U '11 varvid förhållandet mellan (A)-enheter och (B)-enheter varierar mellan ca 2:1 och ca 25:l.

2. Oral komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att sampolymeren har en medelmolekylvikt av från ca 2 ooo till ca so ooo.

3. Oral komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att förhållandet mellan (A)-enheter och (B)-en- heter är ca 4:1. k ä n n e t e c k - n a d av att förhållandet mellan (A)-enheter och (B)-en-

4._ Oral komposition enligt krav 1, heter är ca 9:1. 10 15 20 450 549 21

5. Oral komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n afid av att förhållandet mellan (A)-enheter och (B)-en- heter-är ca l9:1.

6. 'Oral komposition enligt något av kraven 1 - 5, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en oral vehikel.

7. Oral komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k - n a d av att den innehåller ca 0,01 till ca 10 vikt-% av sampolymeren.

8. Oral komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k - n a d av att den innehåller ca 0,5 till ca 5 vikt-% av sampolymeren.

9. Oral komposition enligt krav 6, k ä n n e t_e c k - n a d av att den är ett munvatten, vilket har en pH-värde av mellan ca 4,5 och ca 9, och vilket innehåller en vatten- alkoholvehikel.

10. Oral komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k - n a d av att den är en tandpasta, vilken har ett pH-värde av mellan ca 4,5 och ca 9, och vilken innehåller en fly- tande vehikel, ett gelningsmedel och ett dentalt accepter~ bart polermedel.