KR880001404B1

KR880001404B1 - 경구조성물

Info

Publication number: KR880001404B1
Application number: KR1019810005241A
Authority: KR
Inventors: 개파 압둘
Original assignee: 콜게이트-파아므올리브 캄파니; 해롤드 오브스트러
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1988-08-01
Also published as: GB2090265B; ES508430A0; GB2090265A; AR229040A1; AU7886681A; FR2497207B1; NL190922C; SE450549B; JPS57135817A; JPH0216283B2; DE3151910A1; SE8107610L; BE891657A; AU552365B2; NO157883C; ZA818947B; CH651200A5; FR2497207A1; NO814476L; HK91290A

Abstract

내용 없음.

Description

경구조성물

본 발명은 구강위생을 촉진하기 위한 비항균제 및 구강조성물, 특히 잇몸의 염증, 출혈, 함몰 및 팽윤과 같은 증상이 있는 치육염을 치료, 조절 또는 억제하기 위한 비항균제 및 구강조성물에 관한 것이다. 치육염의 형태는 무기능 치육염, 치육연염 및 코튼-롤(Cotton-roll)치육염을 포함한다. 치육염은 치근막염을 유발한다.

잇몸은 치구의 부착, 입안의 박테리아와 무기물의 화합에 의해 심하게 손상된다. 치구와 관련있는 박테리아는 잇몸을 자극하여 염증성 치육염을 유발시킬 수 있는 내독소와 효소를 분리할 수 있다. 잇몸은 이러한 식으로 점차적으로 자극받음으로서 출혈되기 시작하며 잇몸의 강도와 탄력성을 잃으며, 잇몸과 이가 분리되고 파괴, 분비, 박테리아와 독소가 축적되는 치근막 낭(pocket)을 형성하게 된다. 또한 이들 낭에 음식물이 축적될 수 있어 박테리아의 성장을 촉진하는 영양분과 내독소 및 파괴 효소의 생성을 제공한다.

그람 양성간균인 비스코서스(viscosus)방선균이 로쉐(Loeche)일행이 지은 "인간의 치육염실험의 세균학 : 치구 및 치육염통증의 효과", 염증과 면역 21, 830-839(1978)의 병인학에서처럼 입증되었다. 이 유기체는 이(齒)표면에 부착되어 치구를 형성한다.

치구, 결석, 치석, 충치, 구취, 및 치육염을 조절하기 위한 수많은 물질이 지금까지 제안 및 이용되어 왔지만 만족할만하지 못하다. 예를들면, 이들 물질중 몇몇은 종래의 구강제제에 일반적으로 존재하는 음이온 표면 활성제의 존재하에서 안정하지 못한 것으로 밝혀졌다. 양이온 4차암모늄과 같은 수많은 물질은 입 및 소화계통의 일반 미생물 총을 바람직하지 못하게 파괴 또는 분열 시키는 경향이 있는 항균작용을 갖는다.

본 발명의 목적은 상기 결합을 제공하지 않는 항치육염 물질, 경구조성물 및 방법을 제공하는데 있다. 기타 목적과 장점은 하기에 나타낸다.

상기 목적은 타액으로 피복된 하이드록시인회석(HAP)구슬에 비스코서스 방선균이 부착되는 것을 방지하는 신규물질, 특히 공중합체에 의해 달성될수 있다. 이 표면에 유기물이 부착되는 것을 방지하는 물질은 치구를 감소시켜 치육염을 억제 또는 감소한다. 이러한 항치육염 작용은 하기에서 설명하는 바와 같이 개에 대한 생체내 실험에 의해 확증되었다.

특히, 본 발명은 주로 하기물질로 구성된 공중합체로서 유효한 항치육염제인 신규 수용성 공중합체에 관한 것이다. (A) 비닐포스폰산으로 부터 유도된 단위체의 분자 구조를 갖는 단위체와, (B) 비닐 포스포닐 불소 화물로부터 유도된 단위체. (A) : (B) 의 비율은 2 : 1 내지 25 : 1 이다.

공중합체중 (A)단위체의 구조식은 다음과 같다.

(상기에서, n은 (A)단위체의 수를 나타낸다),

단위체(B)의 구조는 다음과 같다.

(상기에서, m은 공중합체중(B)단위체의수를 나타낸다).

단위체(A)와 (B)는 공중합체 분자에 임의로 분산되어 있으며, 공중합체는 또한 다른 에틸렌형 불포화된 단량체로 부터 유도된 단위체를 낮은 비율, 즉 50중량 %이하(약 10중량%이하가 양호하며, 가장 양호하기로는 약 5중량 %이하이다)로 함유한다.

기타 단량체는 올레핀(에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌 및 이소부틸렌), 비닐 저급알킬 에테르(비닐 메틸, 에틸 및 이소부틸 에테르), 알파, 베타 불포화 카르복실산 및 이들의 저급 알킬 및 치환된 저급알킬 에스테르(아크릴산, 메타크릴신산, 아코니틴 산, 말레산 및 푸마르산과 메틸, 에틸 이소부틸 및 디메틸아미노 에틸 에스테르), 알릴 알콜 및 초산염, 비닐 및 비닐리덴 할로겐화물, 비닐 저급알카논산 에스테르(예, 비닐 아세테이트 및 부티레이트), 아크릴아마이드 및 메타크릴아마이드와 N - 저급알킬 및 N, N - 디 - 저급알킬 치환유도체, 기타 비닐 포스포닐 할로겐화물등이 있다.

본 발명의 공중합체는 약 2,000 - 50,000(약 3,500 - 16,000이 양호함)의 평균분자량을 가지며, 단위체(A)의 선구물질로서 비닐 포스포닐 클로라이드와 비닐 포스포닐 불소화물의 혼합물을 유리 라디칼 촉매존재하의 무수조건하에서 중합시킨다음 생성된 공중합체를 물로 혼합하여 비닐 포스포닐 클로라이드를 비닐 포스폰산 단위체(A)로 가수분해적으로 전환시킴으로서 제조한다.

중합될 혼합물은 상기 비율로 비닐 포스포닐 클로라이드와 비닐 포스포닐 불소화물을 함유하며, 상기 나타낸 바와 같이 다른 비독성의 에틸렌형 불포화 단량체 소량을 선택적으로 함유할 수 있다. 혼합물을 공지의 유리 라디칼을 첨가한 중합화 조건에 도입시킨다.

반응조건하에서 유리라디칼을 생성하는 임의 화합물이 본 반응에서 중합개시제로서 사용될 수 있다. 양호한 형태는 퍼록시 화합물과, 아조니트릴이다. 퍼록시 화합물의 예로는 디벤조일 과산화물, 디라우로일 과산화물, 데메틸 과산화물, 디에틸 과산화물, 디 - t - 부틸과산 화물, 디옥타데실 과산화물, t - 부틸 퍼록시 피발레이트, 디석시노일 과산화물, 요소 과산화물, 퍼아세트 및 퍼벤조산, 알킬 및 디알킬 붕소 과산화물, 및 알카리 금속 과황산염, 과붕산염과 과탄산염이 있으며, 이들은 단독적으로 또는 환원제와 혼합되어 사용될 수 있다. 아조니트리릴의 예로는 다음과 같은 것이 있다.

1,1' - 아조디시클로헥산카르보니트릴, a,a' - 아조비스(a - 시클로프로필프로피오니트릴), a,a' - 아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN),a,a'-아조비스(a,r-디메틸발레노니트릴),(a - 메틸렌안트로니트릴), a,a' - 아조비스(a - 페닐프로피오니트릴), a,a' - 아조비스(a - 시클로헥실프로피오니트릴), a,a' - 아조비스(a - 메틸 - r - 카르복시부티토니트릴), 디소듐 r,r' - 아조비스(r - 시아노발레레이트), 1,1' - 아조디캄판카르보니트릴 등.

본 발명에서 사용하기에 특히 양호한 것은 AIBN과 같이 친액성 (즉, 수용성 또는 비수용성 단량체)인 개시제 또는 촉매, 디라우로일, 디벤조일과 디 - t - 부틸과 산화물이다. 특수 경우에 이용되는 개시제의 양은 정규실험에 의해 쉽게 결정할 수 있으며 특정 단량체 혼합물, 반응 온도 및 얻어진 결과등에 의해 영향 받는다. 일반적으로, 단량체 혼합물의 중량기준으로 적어도 약 0.005% - 10%의 개시제를 사용하며 약 1 - 8%가 유용하다. 바람직한 분자량을 갖는 공중합체를 얻기 위해서 충분한 시간 동안 약 40℃ - 125℃ (약 50℃ - 85℃가 양호함)의 승온을 이용한다. 어떤 경우에, 유기 용매 매체를 이용하여 더 좋은 반응 조건과 단량체 사이의 접촉을 증진시킨다.

비닐 포스포닐 클로라이드와 불소화물 단량체를 함유하는 혼합물의 중합을 종결시킨후, 염화물을 OH로 가수분해하기 위해서 반응 매체를 물과 혼합한다. 이것은 저온(예, 약 10℃이하)에서 유리하게 실시된다.

본 발명의 생성된 공중합체는 유리산 형태이고 경구적으로 허용할 수 있는 양이온으로 처리함으로서 염형태로 바람직하게 전환될 수 있으며, 이때 알칼리 금속 (예, 나트륨 또는 칼륨), 암모늄, C_1-18모노, 디 - 및 트리 - 치환 암모늄(예, 모노 - , 디 - 및 트리 - 에탄올 암모늄과 같이 치환된 알카놀), 유기 아민등을 제공한다.

공중합체의 염형태는 유리산 형태와 같고 두형태에 이용할 수 있는 "수용성"이란 용어는 보통 사용하는 농도에서 쉽게 물에 분산될 수 있는 형태를 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 상기 수용성 공중합체의 유효한 항치육 염양과 경구투여 매체로 구성되고 치육염의 증상을 억제하기 위해서 이용된 경구 조성물에 관한 것이다.

경구 조성물에서 이들 공중합체 치육염제의 농도는 매체와 불용합성 또는 가격에 의한 것을 제외하고는 상한선 없이 약 0.01% 중량 %이상으로 변할 수 있다. 일반적으로, 약 0.01% - 10.0% ( 약 0.1 - 8.0%가 양호하며, 가장양호하기로는 약 0.5 - 5.0%)가 이용된다. 보통 경로에서 소화될 수 있는 경구 조성물은 상기 하부 범위 농도를 함유한다.

본 발명의 어떤 양호한 형태에서, 경구조성물은 구강세척 및 청정제와 같은 액체일수 있다. 이러한 제제는 보습제를 함유하며 매체는 전형적으로 물 - 알콜 혼합물이다. 일반적으로, 물과 알콜의 중량비는 약 1 : 1내지 약 20 : 1이며, 양호하기로는 3 : 1 내지 20 : 1 이며, 가장 양호하기로는 17 : 3 이다. 이 형태의 제제에서 물-알콜 혼합물의 전체량은 전형적으로 제제중 약 70-99.9%중량 %이다. 이러한 액체와 본 발명의 제제의 pH는 약 4.5 - 9이며 전형적으로는 약 5.5 - 8이다. 양호한 pH는 약 6-8.0이다. 본 발명의 조성물은 이의 에나멜에서 석회질을 제거하지 않고 낮은 pH로 경구 이용될 수 있다.

이러한 액체 경구 제제는 또한, 표면 활성제 및 불소-제공 화합물을 함유할 수 있다.

본 발명의 바람직한 형태에서, 경구 조성물은 가루, 정제, 풀 또는 크림 같이 고체 또는 풀모양으로 될 수 있다. 이러한 고체의 매체 또는 풀같은 경구제제는 광택제를 함유한다. 광택제의 예로는 비수용성 나트륨 메타포스 페이트, 칼륨 메타포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 마그네슘 오르토포스페이트, 트리마그네슘 포스페이트, 탄산칼슘, 알루미나, 수화된 알루미나, 규산알류미늄, 규산지르코늄, 실리카, 벤토나이트 및 그의 혼합물이 있다. 양호한 광택제는 입자크기가 5마이크론(평균 1.1 마이크론)까지이며 표면적은 50,000㎠/g인 결정질 실리카, 실리카겔, 복합 비결정 알카리 금속 알루미노규산염, 수화된 알루미나, 디칼슘 포스페이트가 있다.

알루미나, 특히 수화된 알루미나(알코아 제품의 C333)가 특히 양호한데, 이것은 110℃에서 알루미나 함량이 64.9중량 %, 실리카 함량이 0.008%, 산화 제2철 함량이 0.003%, 수분이 0.37%이고, 비중은 2.42이고, 입자 크기에 대해서는 모든 입자는 50마이크론 이하이며 입자중 84%는 20마이크론 이하이다.

투명겔을 이용할때, 콜로이드 실리카의 광택제 ( 예, SYLOID 제품의 Syloid 72와 Syloid 74 또는 SANTOCEL 제품의 Santocel 100과 알카리 금속 알루미노규산염 복합체)가 특히 유용한데, 그 이유는 상기 광택제들이 치마제에 보통 사용되는 겔화제 - 액체(물 및 보습제 포함)계의 굴절률과 비슷하기 때문이다.

수많은 "불용성"광택제는 성질상 음이온이고 소량의 가용성 물질을 함유한다. 이와같이, 불용성 나트륨 메타포스 페이트는 어떤 적당한 방법으로 제조될 수 있다. (Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry 9권 4판, 510-511페이지 참조). 마드렐(Madrell)염 및 쿠롤 (Kurrol)염으로 알려진 불용성 나트륨 메타포스페이트의 형태가 적당하다. 이들 메타포스페이트 염은 물에 약간 용해하므로 불용성 메타포스페이트로 간주된다. 불순물로서 용해성 인산염 물질 소량 ( 4 중량 % 이하)이 존재한다. 불용성 메타포스페이트의 경우에 용해성 나트륨 트리메타포스페이트를 함유하는 것으로 믿어지는 용해성 인산염 물질의 양은, 필요한 경우, 물로 세척함으로서 감소될 수 있다. 불용성 알카리금속 메타포스페이트는 물질중 약1% 이하가 37마이크론 이상이 될 수 있도록 분말 형태로 전형적으로 이용된다.

광택제는 경구 제제중 약 10-99중량%로 존재한다. 페이스트(paste)치약에서는 약 10-75% 존재하며 가루 치약에서는 약 70-99% 존재한다.

가루 치약을 제조할 경우, 적당한 양과 적당한 입자크기로 여러가지 고체 성분을 분쇄와 같이 기계적으로 혼합한다.

페이스트형 경구 제제에서는 항치육염제와 광택물질의 조합물이 제제중 기타 성분과 융합할 수 있어야 한다. 이와 같이 페이스트 치약에서, 액체 매체는 제제중 약 10-90중량%의 물과 보습제를 함유할 수 있다. 글리세린, 소르비톨 또는 폴리에틸렌글리콜은 보습제 또는 결합제로서 존재할 수 있다. 유리한 액체 성분은 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜이다. 또한, 유리한 것은 물, 글리세린과 소르비틀의 액체 혼합물이다.

굴절률이 중요한 것으로 간주되는 투명 겔에서, 약 3-30중량 %의 물, 0- 약 80중량 %의 글리세린과 약 20-80중량 %의 소르비톨이 유리하게 이용된다. 겔화제 예, 천연 또는 합성 검 또는 검물질, 전형적으로 아이리쉬 모스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 검 트라가칸트, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 카보풀 ( Carbopols 934, 940 및 941)이 페이스트 치약에 약 10중량 % (약 0.5-5%가 양호함)로 보통 존재한다. 페이스트 치약 또는 겔에서, 액체 및 고체는 압축성 용기 또는 와해성 튜브 (예, 알루미늄 또는 납)로 부터 압출되는 크림 또는 겔같은 물질을 형성할 수 있도록 배합된다.

20% 슬러리에서 약 4.5-9 (일반적으로는 약 5.5-8이고, 양호하기로는 약 6-8.0임)의 pH를 갖는 고체 또는 풀 같은 경구제제는 표면 활성제 및 불소제공 화합물을 함유 할수 있다.

종래와 마찬가지로, 경구제제는 적당한 포장용기에 넣어 판매된다. 이와같이, 구강 청정제의 병에는 이를 표시하는 딱지를 붙이고 사용 방법을 기술한다. 그리고 페이스트 치약은 와해성 튜브(알루미늄 또는 선이가 있는 납) 또는 기타 압출성 용기에 포장된다.

본 발명의 경구 조성물은 습윤성, 청정작용과 발포작용을 촉진하기 위해서 약 0.05-10중량 % (약 0.05-5가 양호함)로 수프가 없고 합성인 수용성 유기 음이온 또는 비이온 계면 활성제를 함유할 수 있다.

본 발명에서 참고로 하는 미국특허 제 4,041,149호에서는 적당한 음이온 표면활성제 (컬럼 4,31-38행)와 적당한 비이온 표면활성제 (컬럼 8,30-68행 및 컬럼9,1-12행)에 대해서 기술하고 있다.

본 발명의 특정형태에서, 불소제공 화합물은 경구제제에 존재한다. 이들 화합물은 약간 용해하거나 완전용해할 수 있다. 이들의 특징은 물에서 불소화물 이온을 방출하고 경구 제제의 기타 화합물과의 반응으로 부터 유리되어 있다는 것이다. 이들 물질중에는 무기 불소화물염, 용해성 알카리 금속, 알카리토금속 및 중금속염, 불화나트륨, 불화칼륨, 불화암모늄, 불화칼슘, 불화구리 (예컨대 불화제일구리), 불화아연, 불화주석(불화제일주석 또는 제일주석 클로로불소화물, 불화바륨, 나트륨 플류오로실리케이트, 암모늄 플류오로실리케이트, 나트륨 플루오로지르코네이트, 나트륨 모노플류오로포스페이트, 알류미늄 모노-및 디-플루오로 포스페이트 그리고 불소화 나트륨 칼슘 피로포스페이트가 있다. 알카리 금속 및 주석 불소화물 (예, 염화나트륨 및 염화제일주석, 나트륨 모노플루오로포스페이트와 이들의 혼합물)이 양호하다.

불소 제공화합물의 양은 화합물 형태, 용해도 및 경구 제제 형태에 따라 어느 정도 다르지만 비독성적인 양으로 존재해야 한다. 고체 경구제제 예, 페이스트 치약 또는 가루치약에서 최고 약 1중량 %까지 방출하는 화합물의 양이 양호하다. 이러한 화합물의 적당한 최소량이 사용될 수 있지만, 약 0.0005-1% (바람직하기로는 약 0.1%)의 불화이온을 방출하기에 충분한 화합물을 이용하는 것이 양호하다. 전형적으로, 알카리 금속 불소화물과, 염화제일주석의 경우에, 이 성분은 제제 중량기준으로 약 2중량 % (0.05-1%가 양호함)로 존재한다. 나트륨 모노플루오로포스페이트의 경우에, 상기 화합물은 7.6중량 % (전형적으로는 약 0.76%)로 존재할 수 있다.

함수제와 같은 액체 구강 제제에서, 불소 제공 화합물은 약 0.13중량 % (양호하기로는 약 0.0013-0.1%이며, 가장 양호하기로는 약 0.0013%)까지의 불소화물을 방출하기에 충분한 양으로 존재한다.

여러가지 기타 물질들은 본 발명의 경구제제에 혼합될 수 있다. 그 예로는 표백제, 방부제, 규소, 클로로필 화합물, 암모니아화 물질 (예, 요소, 디암모늄 인산염)과 그 혼합물이 있다. 이들 보조제는 바람직한 성질에 악영향을 미치지 않는 양으로 제제에 혼합된다.

또한, 향료 또는 감미제를 상기와 같이 이용할 수 있다. 적당한 항료의 예로는 향유(예, 스피아민트, 페페민트, 원터그린, 사사프라스, 정향, 쑥, 유우칼리나무, 마요라나, 계피, 레몬 및 오렌지의 기름)와 메틸 살리실산염이 있다. 적당한 감미제는 자망, 락토스, 말토스, 소르비톨, 나트륨 시클라메이트, 페릴라르틴, APM (아스파르틸페닐 알라닌, 메틸 에스테르)과 사카린이 있다. 향료와 감미제는제제중약 0.1-5%로 함께 혼합될 수 있다.

본 발명의 실시에서, 경구적으로 허용될 수 있는 매체에서 항치육염제를 함유하는 함수제 또는 페이스트 치약과 같이 본 발명에 따른 경구 조성물은 종래방법으로 성분을 혼합함으로서 제조되며, 약 4.9-9 (일반적으로는 약 5.5-8.5이며 바람직하기로는 약 6-8의 pH에서 매일 약 1-3번 정기적으로 이 및 치육에 이용된다.

다음 실시예에서는 본 발며을 더 예증하지만 그 한계를 규정하는 것은 아니다. 본 명세서 및 청구 범위에서 참고로 한 모든 양과 비율은 별도지시가 없는 한 중량기준이며 온도는 섭씨이다.

[실시예 1]

(합성 및 중합)

비닐포스포닐클로라이드 C₂H₃P(O)C1₂

비닐-비스(β-클로로에틸)포스페이트(93.0g, 0.4몰)와 0.680g의 염화구리 ( I )를 기계적 스티어러, 온도계 및 클라이젠 헤드가 부착되고 용량이 500ml의 3목-플라스크에서 135℃ ± 5℃까지 가열하였다. 클라이젠헤드는 오염화인의 첨가뿐만 아니라 1,2-디클로로에탄과 POC1₃의 제거를 용이하게 하기 위해서 사용되었다. 혼합물을 135℃ ± 5℃까지 가열한 후, 오염화인 (167.0g, 0.80몰)을 서서히 일정하게 가스 부산물을 휘발시키면서 일정한 속도로 조금씩 첨가하였다. 오염화인의 첨가를 끝내고 반응이 육안으로 정지되었을때, 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 진공증류시켜 비점이 67-69℃/21mm인 생성물 42.05g (72.5%)nD²⁰= 1.4800 (litnD²⁰= 1.4808)을 얻었다. 2시간후 물과 HC1을 진공하에서 제거한다음 잔류 비닐포스폰 산을 적정하여 똑같은 2개의 종말점과 똑같은 당량 108을 얻었다.

비닐포스포닐플루오라이드[C₂H₃P(O)F₂]

드라이 아이스 트랩을 통해 물흡기기에 연결된 2목-플라스크 (50-ml)에서 무수불화아연 (18g, 0.174몰)과 함께 비닐포스포닐클로라이드(24.0g, 0.165몰)를 기계적으로 휘어저 섞었다. 진공 흡기기 (50 torr 이하)를 이용하였으며 반응 혼합물은 30℃까지 가온하였다. 30℃에서 약 2분후 심하게 반응되었다. 반응이 중지된 후 용기의 온도를 60℃까지 가열하면서 흡기기의 진공을 유지하였다. 물질이 더이상 수집되지 않을때까지 트랩성분을 제거한다음 실온까지 가온한 후 대기압에서 증류시켜 비점이 95-96℃ (lit 95℃)인 디플루오라이드 15.0g (0.134몰, 81% 수율)을 얻었다. 이 물질은 적외선 스펙트럼 뿐만 아니라 다음 불소 분석자료에서 955cm^-1의 강한 P-F 벤드를 갖는다.

C₂H₃POF₂에 대한 분석

이 론 치 실 측 치

% F 33.93 34.0

비닐포스포닐클로라이드와 비닐포스포닐불소화물의 공중합.

비닐포스포닐클로라이드/비닐포스포닐불소화물을 다음 비율로서 3개의 공중합체를 제조하였다;4/1, 9/1 및 19/1. 9/1공중합체의 제조방법은 4/1 밍 19/1 공중합체의 제조방법과 동일하다.

비닐포스포닐불소화물(3.36g, 0.030몰), 비닐포스포닐 클로라이드 (39.15g, 0.270몰)과 아조비스이소부티로니트릴 (ABIN) (1.656g, 0.009몰, 3몰 %)을 질소대기하의 100ml 수지 용기에서 기계적으로 휘저어 섞었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃ ± 1℃로 가열하였다. 2시간후 온도는 70℃까지 증가되었고 이 온도에서 18시간 동안 유지되었다. 생성된 오렌지색 점성 중합체를 실온까지 냉각하였다. 이 온도에서 교반이 매우 어려웠다. 10℃이하에서 광잉의 물을 적가함으로서 가수분해가 일어났다. 과잉의 물과 HC1을 높은 진공하에서 제거하여 백색 고체를 얻었다. 백색고체를 적정하여 pH 11.0에서 제2의 종말점과 함께 두개의 똑같은 종말점 (다전해질 효과때문에 약간 흐름)을 얻었다. 중합체를 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0까지 적정한 다음 30-35℃및 높은 진공하에서 96시간 동안 건조하였다. 3공중합체에 대한 불소 분석치는 다음과 같다(나트륨 염으로서).

인 분석치는 다음과 같다 (나트륨 염으로서)

물에서 이들 3공중합체에 대한 점도가 얻어졌다 (나트륨염으로서)이들 자료는 평균 분자량과 함께 다음 표에 나타낸다.

[실시예 II]

타액으로 처리된 하이드록시인회석(HAP)구슬에 비스코서스방선균을 부착시킨 것에 대한 비닐 포스폰산 및 비닐 포스포닐불소화물 (VPAVPF)공중합체의 작용.

반응 혼합물 (1.0ml)은 1mM의 CaC1₂, 1mM의 PO₄와 0.1mN의 MgC1₂를 함유한 0.05 MKCL에서 5 × 10⁷의³H-티미딘-상표의 박테리아의 타액으로 처리된 하이드록시 인산염 구슬 30mg을 함유하였다. 분석실험은 두번 반복되었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속 교반하였다. 구슬을 1분동안 침강시켰으며 비흡수성 세포를 함유하는 상청액은 제거되었다. 방사능은 액체 섬광계수기로 측정되었다.³H 상표의 세포수는 박테리아 세포수와 관련될 수 있도록 분당 계산될 수 있도록 유사한 방법으로 계산되었다. 표준 박테리아 현탁액은 HAP구슬로 배양되었고 튜브에 흡수된 세포손실을 보정하는 유사한 방법으로 계산되었다.

[표 1]

타액으로 피복된 HAP 구슬을 VPAVPF로 1시간동안 처리한 효과

[표 II]

A. 비스코서스를 VPAVPF로 1시간 동안 예비처리한 효과

상기 표 I 과 II에서는 본 발명의 VPAVPF공중합체는, HAP구슬 또는 박테리아 세포에 먼저 이용될 때, 타액으로 처리된 HAP구슬에서 박테리아 흡수를 억제하는데 효과적이라는 것을 나타내고 있다.

[실시예 III]

개에 대한 생체내 실험

20마리의 개로 본 실험은 디스클로싱 (disclosing)치육염에 대한 0.5% VPAVPF 궁중합체 (19 : 1)의 효과를 평가한다. 위약(僞藥) 세정제를 기준시료로 사용하였다. 부드럽고 단단한 이의 부착물을 제거하기 위해서 개에 완전 예방처리하였다. 부착물을 완전 제거하기 위해서 디스클로싱 용액을 사용하였다. 개에게 6주 동안 가벼운 식이요법을 취하였다. 이것은 치육염을 발전시킨다. 치육염은로앤드실니스(Loe and Silness)방법에의해 평가되었다 Acta Odonto Logica Scandinavica 21 : 551 : 555, (1963).

베이스라인 치육염후, 그룹 I (개 10마리)은 위약 세정제로 처리한 반면, 그룹 II는 공중합체를 함유하는 세정제로 처리하였다. 일주일에 5일동안 매일 2번 처리하였다. 그 효과는 처리한지 3, 6 및 8주후에 평가되었다. 평가자나 이와 관련된 사람들은 각 그룹에 대한 세정제의 평가를 알고 있었다.

[표 III]

결과

*표준편차

켄달시험 *(Kendall Test)에 의한 자료의 통계적 분석결과 치료를 하기전 그룹들 사이에서는 차이가 없다는 것을 나타내고 있는데 그룹들은 균형이 잘잡혀 있다. 3, 6 및 8주째에 공중함체는 위약에 비해 치육염을 크게 감소 시켰다. 이 차이는 95%이었다.

* (Kendall Independent Test)캔달 의존 시험

경구(함수제 및 페이스치약)제제의 다음예는 본 발명을 더욱 예증한다. 이 실시예에서, VPAVPF는 상기와 같이 4/1, 9/1 또는 19/1이다.

[실시예 IV]

[실시예 V]

본 발명은 양호한 실시예와 함께 기술되었으며, 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 범위내에서 변경할 수 있다.

Claims

0.01-10%의 범위내 항치육염으로서의 유효한 양만큼의 하기 성분을 함유하는 수용성 공중 합체, 및 경구매체로 구성된 치육염을 억제하기 위한 경구조성물 : (A)비닐포스폰산으로부터 유도된 단위체의 분자구조를 갖는 단위체, 그리고 (B) 비닐 포스포닐 플루오라이드로부터 유도된 단위체[단위체(A) 대 단위체 (B)의 비율은 약 2 : 1 내지 약 25 : 1임].
제1항에 있어서, 공중합체의 수 평균분자량이 약 2,000-50,000인 조성물.
제2항에 있어서, 공중합체내의 단위체(A)대 단위체(B)의 비가 약 4 : 1인 조성물.
제2항에 있어서, 공중합체내의 단위체(A)대 단위체(B)의 비가 약 9 : 1인 조성물.
제2항에 있어서, 공중합체내의 단위체(A)대 단위체(B)의 비가 약 19 : 1인 조성물.
제1항 내지 제5항중 어느 하나에 있어서, pH가 약 4.5-9이고, 수성-알콜 매체를 갖는 함수제인 경구조성물.
제1항 내지 제5항중 어느 하나에 있어서, pH가 4.5-9이고, 액체매개물, 겔화제와 치의학적으로 허용할 수 있는 광택제로 구성된 치약인 경구 조성물.