SE461069B - Tandstenshaemmande oral komposition och saett foer dess framstaellning - Google Patents

Description

461 069 10 15 20 '25 30 tillväxt in vitro och dess förmåga att förhindra förkalk- ning in vivo. Se exempelvis A. Gaffar et al, “Calcifiedf Tissue Research (l982):34: sidorna 8 - 16.

Ett stort antal olika typer av föreningar och kompositioner har utvecklats för användning som antibakeriella, plack- hämmande, och tandstenshämmande medel i orala kompositioner, inklusive exempelvis sådana katjoniska material som bis- biguanidföreningarna och kvaternära ammoniumföreningar, t.ex. bensetoniumklorid och cetylpyridinklorid, beskrivna i U.S. patent nr. 4,ll0,429. Dessa katjoniska material tenderar emellertid att fläcka tänderna vid kontinuerlig användning och deras antibakteriella effekt tenderar att störa eller förstöra den normala mikrofloran i munnen och/eller det digestiva systemet.

Ett antal föreningar innehållande en eller flera fosfono- och/eller karboxylgrupper har föreslagits som orala tand- stenshämmande medel, inklusive exempelvis 1-fosfonpropan- trikarboxylsyra (PPT) i U.S. patentskrift nr. 3,923,876, etylendiamintetrametylenfosfonsyra (Editempa) i U.S. patent nr. 4,l43,12B, 2-fosfonobutan-1,2,4-trikarboxyl- syra (PETA) i U.S. patent nr. 4,224,308 och fosfonoättik- syra }PAA) i U.S. patent nr. 4,215,105. Dessa medel anses emellertid föra med sig ett eller flera problem och nack- delar med avseende pà tillgänglighet, kostnad, otillfreds- ställande löslighet, stabilitet, känselegenskaper såsom smak och lukt, hud- eller invärtes toxicitet, upplösning eller annan skada på tandytorna, och/eller ofördragbarhet eller interferens med andra funktionella aktiva eller konventionella tillsatser i de orala kompositionerna. Så- som kommer att visas nedan illustreras detta av föreningar såsom PPT och Editempa, som när de användes i orala kompo- sitioner tillsammans med en fluoravgivande antikaries- förening interfererar på oönskat sätt med den önskade antikarieseffekten och sannolikt ökar hastigheten för 10 15 20 25 30 461 069 upplösning av tandytor. Å andra sidan har PPA i en oral komposition visat sig avge flyktiga osmophorer vilka ger en oönskad stark vinägerlukt och en sträv sur smak som är allmänt negativ och oacceptabel för användaren.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla en förbättrad tandstenshämmande oral komposition, som icke är behäftad med ovannämnda problem och nackdelar.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en oral komposition, som inhiberar transformeringen av amorf kalciumfosfat till HAP-kristallstruktur som nor- malt är förknippad med tandsten.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att åstadkomma en för- bättrad metod att förhindra tandstensbildningen.

Andra ändamål och fördelar med uppfinningen kommer att fram- gå av den följande beskrivningen.

Enligt vissa aspekter av uppfinningen avser denna en oral komposition innefattande en oralt fördragbar bärare inne- hållande en effektiv mängd fosfono-myrsyra (PFA) som tand- stenshämmande medel med formeln: H2O3P-COOH, eller ett oralt fördragbart salt därav, företrädesvis vattenlösligt, såsom med en alkalimetall (t.ex. natrium och kalium),am- monium, Cl-C18-mono-, di- och tri-substituerad ammonium (t.ex. alkanolsubstituerad såsom mono-, di- och tri- etanolammonium), eller en organisk aminkatjon. Ett par- tiellt eller fullständigt neutraliserat salt kan användas, d.v.s. innehållande från 1 till 3 katjoner. PFA-föreningen kan vara vattenfri eller hydratiserad. Ett föredraget salt är det fullständigt neutraliserade trinatriumhexahydratet.

Det är mycket överraskande att i motsats till vinägerlukt- en och den sträva sura smaken av orala kompositioner inne- 461 069 10 15 20 25 30 hållande den närbesläktade PAA, kompositionerna enligt före- liggande uppfinning innehållande PFA är jämförelsevis lukt- fria och har en neutral till söt smak, och som dessutom är mildare för huden.

U.S. patent nr. 4,2l5,1l3 beskriver kompositioner innehållan- de PFA, men vare sig beskriver, diskuterar eller föreslår orala kompositioner och behandlingsprocesser av den typ som beskrives och patentsökes häri, nämligen kompositioner såsom munsköljmedel och tandpasta, geler och krämer, varav de senare innehåller essentiella slipande eller polerande ma- terial, vilka kompositioner normalt användes kortvarigt (men regelbundet eller dagligen) för tvättning, gurgling eller borstning av tänder i den orala kaviteten och därefter omedelbart avlägsnas eller frigöras från den orala kaviteten av användaren, vanligen genom sköljning med vatten. Patentet innehåller emellertid omfattande beskrivningar av fysiolo- giskt fördragbara salter av PFA (och sätt att framställa dessa och PFA per se), vilka fungerar i de orala komposi- tionerna enligt föreliggande uppfinning, och dessa beskriv- ningar införlivas sålunda häri genom referens därtill.

Koncentratíonen av PFA-föreningen (eller saltet) i de orala kompositionerna kan ligga inom vida gränser, typiskt från ca. 0,01 vikt-% och uppåt utan övre gräns för den mängd som kan användas med undantag för den som dikteras av kost- naden eller oförenligheten med bäraren. I allmänhet användes viktkoncentrationer av ca.0,0l-10 vikt-%, och företrädesvis ca. 0,1 - 4%, och mer föredraget ca. 0,2 - 3%. Orala kompo- sitioner, som under den vanliga användningen av misstag kan sväljas innehåller företrädesvis koncentrationer av PFA- föreningen i de nedre delarna av föregående intervall. Så- lunda innehåller ett munsköljmedel enligt uppfinningen före- trädesvis mindre än ca. 1,5 vikt-% av PFA-föreningen. Andra tandvårdsmedelkompositioner, topikala lösningar och profy- laktiska pastor, varav de senare skall administreras pro- 10 15 20 25 30 461 069 fessionellt, kan företrädesvis innehålla ca. 0,1 - 2 vikt-% av PFA-föreningen. PFA-föreningen skall givetvis vara kom- patibel med de övriga komponenterna i de orala komposition- erna enligt föreliggande uppfinning.

PFA-föreningarna enligt föreliggande uppfinning är anti- kärnbildande medel, och orala kompositioner enligt upp- finningen innehållande dessa är effektiva när det gäller att reducera bildning av dental calculus utan att oönskat dekalcinera eller på annat sätt skada eller lösa upp tand- emaljen, och i motsats till de tidigare nämnda katjoniska antibakteriella, plackhämmande och tandstenshämmande medlen har dylika PFA-föreningar och kompositioner liten eller ingen tendens att fläcka tänderna.

Enligt vissa mycket föredragna utföringsformer av uppfin- ningen föreligger de orala kompositionerna i väsentligen flytande tillstànd, såsom ett sköljmedel. I en sådan be- redning är bäraren eller vehikeln typiskt en vatten- alkoholblandning som lämpligen innehåller humektant såsom beskrives nedan. I allmänhet ligger viktförhållandet vatten till alkohol inom intervallet ca. 1:1 - 20:1, företrädes- vis ca. 3:l - 10:l och mer föredraget ca. 4:1 - 6:1. Den totala mängden vatten- alkoholblandning i denna typ av be- redning ligger typiskt inom intervallet ca. 70 - 99,9 vikt-% av beredningen. pH för denna vätska och andra beredningar enligt uppfinning- en ligger i allmänhet inom intervallet ca. 4,5 - 9, och typiskt mellan ca. 5,5 och 8. pH-värdet ligger företrädes- vis inom intervallet ca. 6 - 8,0. Det är anmärkningsvärt att kompositionerna enligt uppfinningen kan appliceras oralt vid ett pH under 5 utan att väsentligt dekalcinera eller på annat sätt skada tandemaljen. pH-värdet kan kont- rolleras med syra (t.ex. citronsyra eller bensoesyra) eller en bas (t.ex. natriumhydroxid) eller buffras (såsom med 461 069 10 15 20 25 30 natriumcitrat, bensoat, karbonat eller bikarbonat, dinat- riumvätefosfat, natriumdivätefosfat, etc.).

I vissa andra önskvärda utföringsformer av uppfinningen kan den orala kompositionen ha väsentligen fast eller pas- taformig karaktär såsom tandpulver, en dentaltablett, en tandkräm, gel eller dentalkräm. Vehikeln för dylika fasta eller pastaformiga orala beredningar innehåller i allmän- het polermedel. Exempel på polermedel är vattenolöslig natriummetafosfat, kaliumetafosfat, trikalciumfosfat, dihydratiserat kalciumfosfat, vattenfritt dikalciumfosfat, kalciumpyrofosfat, magnesiumortofosfat, trimagnesiumfosfat, kalciumkarbonat, aluminiumsilikat, zirkoniumsilikat, urea- formaldehyd, silika, bentonit och blandningar därav. Före- dragna polermedel innefattar kristallin silika med parti- kelstorlekar av upp till ca. 5 pm, en genomsnittlig parti- kelstorlek av upp till ca. 1,1 pm och en ytarea av upp till ca. 50.000 cmz/9: §ilikagel eller kolloidal silika och komplex amorf alkalimetall- alumínosilikat.

När visuellt klara geler användes är ett polermedel av kolloidal silika, såsom den som säljes under varumärket SYLOID som Syloid 72 och Syloid 74 eller under varumärket SANTOCEL som Santocel 100, och alkalimetall- aluminosilikat- komplex speciellt användbara, eftersom de har refraktiva in- dex nära de refraktiva index för gelmedel- vätskesystemen, som vanligen användes i tandvårdsmedel (innefattande vatten och/eller humektant).

Många av de så kallade tvattenolösliga' polermaterialen är anjoniska till karaktären och innefattar också små mängder av löslígt material. Sålunda kan olösligt natriummetafosfat bildas på varje lämpligt sätt, såsom illustreras av Thorpe's "Dictionary of Applied Chemistry", volym 9, 4:e upplagan, sidorna S10 - 511. De former av olösligt natriumetafosfat som är kända som Madrell's salt och Kurrol's salt är ytter- 10 15 20 25 30 461 069 ligare exempel på lämpliga material. Dessa metafosfatsalter uppvisar endast liten löslighet i vatten och refereras där- för vanligen sàsom olösliga metafosfater. En mindre mängd lösligt fosfatmaterial är närvarande däri som föroreningar, vilka vanligen uppgår till ett fåtal procent såsom upp till 4 vikt-%. Mängden lösligt fosfatmaterial, som antas inne- fatta ett lösligt natriumtrimetafosfat i fallet olösligt metafosfat, kan reduceras eller elimineras genom tvättning med vatten, om så önskas. Det olösliga alkalimetallmetafos- fatet användes typiskt i pulverform vid en partikelstorlek, så att ej mer än ca. 1% av materialet har en storlek som överstiger ca. 37 Pm.

Polermedlet är vanligen närvarande i fasta eller pastafor- miga kompositioner i viktkoncentrationer av ca. 10 - 99%.

Företrädesvis är det närvarande i mängder som ligger mellan ca. 10 och ca. 75% i tandkräm och mellan ca. 70 och 99% i tandpulver.

I en tandkräm kan den flytande vehikeln omfatta vatten och humektant, typiskt i en mängd som ligger inom intervallet ca. 10 - 99 vikt-% av beredningen. Glycerin, propylenglykol, sorbitol, polypropylenglykol och/eller polyetylenglykol (t.ex. 400,600) är exempel på lämpliga humektanter/bärare.

Fördelaktiga är även flytande blandningar av vatten, glyce- rin och sorbitol. I klara geler, där det refraktiva index är viktigt användes företrädesvis ca. 3 - 30 vikt-% vatten, 0 - ca. 80 vikt-% glycerin och ca. 20 - 80 vikt-% sorbitol.

Tandpastor, -krämer och -geler innehåller typiskt en natur- lig eller syntetisk förtjockare eller gelningsmedel i mäng- der av ca. 0,1 - 10, företrädesvis ca. 0,5 - 5 vikt-%. En lämplig förtjockare är syntetisk hektorit, en syntetisk kolloidal magnesium- alkalimetallsilikat-komplex lera till- gänglig exempelvis som Laponite (t.ex. CP, SP 2002, D) marknadsförd av Laporte Industries Limited. Analysen av 461 069 10 15 20 25 30 Laponite D visar, approximativt och uttryckt som vikt, 58,00% SiO2, 25,40% MgO, 3,05% Na2O, 0,98% Li2O och något vatten och spàrmetaller. Dess sanna specifika vikt är 2,53 och den har en skenbar skrymdensitet (g/ml vid 8% fukt) av 1,0.

Andra lämpliga förtjockare innefattar karagen, gummidragant, stärkelse, polyvinylpyrolidon, hydroxietylpropylcellulosa, hydroxibutylmetylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxietylcellulosa (t.ex. tillgänglig som Natrosol), natriumkarboximetylcellulosa, poly(metylvinyleter/malein- syraanhydrid) tillgänglig exempelvis som Gantrez AN l39 (GAF Corporation), kolloidal silika som finmald Syloid (t.ex. 244), och karboxivinylpolymer, exempelvis tillgäng- lig som Carbopol (t.ex. 934, 940, 941). Dessa Carbopol-pro- dukter från B.F. Goodrich Company beskrives i U.S. patent nr. 2,798,053, 2,923,692 och 2,980,655, och är huvudsaklig- en kolloidala vattenolösliga sura karboxylsyrapolymerer av akrylsyra tvärbunden med ca. 0,75 - 2,0% av ett tvärbind- ningsmedel av polyallylsukros eller polyallylpentaaerytri- tol.

De orala beredningarna skall på konventionellt sätt säljas eller_på annat sätt distribueras i lämpligt märkta förpack- ningar. Sålunda skall en burk munsköljmedel ha en etikett som beskriver detta på alla väsentliga punkter som ett mun- sköljmedel och uppvisa anvisningar för dess användning, och en tandpasta, -kräm eller -gel förekommer vanligen i en ihopklämbar tub, typiskt av aluminium, mantlat bly eller plast eller annan tryck-, pump eller trycksatt be- hållare för utmatning av innehållet, uppvisande en eti- kett som beskriver denna på alla väsentliga punkter som en tandpasta, gel eller dentalkräm.

Organiska ytaktiva medel användes i kompositionerna enligt 10 15 20 25 30 35 461 069 föreliggande uppfinning för att uppnå ökad profylaktisk verkan, hjälpa till att uppnå genomgående och fullständig dispersion av det tandstenshämmande medlet i den orala kaviteten och för att göra förevarande kompositioner mer kosmetiskt tilltalande. Det organiska ytaktiva materialet är företrädesvis anjoniskt, nonjoniskt eller amfolytiskt till naturen och det är föredraget att som ytaktivt medel använda ett detersivt material, som bibringar komposition- en detersiva och skummande egenskaper. Lämpliga exempel på anjoniska ytaktiva medel är vattenlösliga salter av högre fettsyra-monoglyceridfinnrsulfater, såsom natriumsaltet av den monosulfaterade monoglyceriden av hydrogenerad kokos- nötolja-fettsyror, högre alkylsulfater såsom natriumlauryl- sulfat, alkylarylsulfonater såsom natriumdodecylbensensul- fonat, högre alkylsulfoacetater, högre fettsyraestrar av 1,2-dihydroxipropansulfonat, och de väsentligen mättade högre alifatiska acylamiderna av lägre alifatiska amino- karboxylsyraföreningar, såsom de som har 12 - 16 kolatomer i fettsyran, alkyl- eller acylradikalerna, och liknande.

Exempel på de sistnämnda amiderna är N-lauroylsarkosin och natrium-, kalium- och etanolaminsalterna av N-lauroyl-, N-myristoyl- eller N-palmitoylsarkosin, som skall vara väsentligen fri från tvål eller liknande högre fettsyra- innehållande material. Användningen av dessa sarkosinat- föreningar i de orala kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är särskilt fördelaktig, eftersom dessa mate- rial uppvisar en förlängd och markant effekt när det gäl- ler att inhibera syrabildning i den orala kaviteten be- roende på kolhydratnedbrytning förutom att de utövar viss reduktion av lösligheten av tandemalj i sura lösningar.

Exempel på vattenlösliga nonjoniska ytaktiva medel är kon- densationsprodukter av etylenoxid med olika reaktiva väte- innehållande föreningar, vilka är reaktiva därmed, och uppvisande långa hydrofoba kedjor (t.ex. alifatiska ked- jor med ca. 12 - 20 kolatomer), vilka kondensationsproduk- 461 069 10 15 20 25 30 10 ter ("etoxamerer') innehåller hydrofila polyoxietylenenheter, såsom kondensationsprodukter av polyetylenoxid med fettsyror, fettalkoholer, fettamider, polyvalenta alkoholer (t.ex. sor- bitanmonostearat) och polypropylenoxid (t.ex. Pluronic-mate- rial).

I vissa föredragna former av föreliggande uppfinning är en fluoravgivande karieshämmande förening närvarande i den orala beredningen. Dessa föreningar kan vara något lösliga i vatten eller kan vara helt vattenlösliga. De känneteck- nas genom sin förmåga att frigöra fluoridjoner i vatten och genom att väsentligen icke reagera med andra föreningar i den orala beredningen. Bland dessa material ingår oorganiska fluoridsalter, såsom lösliga alkalimetall-, alkaliska jordartsmetall- och tungmetallsalter, exempelvis natrium- fluorid, kaliumfluorid, amoniumfluorid, kalciumfluorid, en kopparfluorid såsom koppar(I)fluorid, zinkfluorid, en tennfluorid såsom stannifluorid eller stannoklorfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminium- mono- och di-fluorfosfat och fluorerad natriumkalcium- pyrofosfat. Alaklimetall- och tennfluorider såsom natrium- och stannofluorider, natriumonofluorfosfat (MFP) och blandningar därav föredrages. _ Mängden av den fluoravgivande föreningen är i viss mån be- roende av typen av föreningar, dess löslighet och typen av oral beredning, men det måste vara en icke-toxisk mängd, i allmänhet ca. 0,01 - 3,0% i beredningen. I en fast oral beredning, t.ex. gel, tandpasta eller tandpulver, anses en mängd av en sådan förening som frigör upp till ca. 1 vikt-% F-jon av beredningen såsom varande tillfredsställande.

Varje lämplig minimimängd av en sådan förening kan använ- das, men företrädesvis användes tillräckligt mycket av _ föreningen för att frigöra ca. 0,005 - 1%, och mer före- draget ca. 0,l% fluoridjon. Typiskt i de fall där alkalí- 10 15 20 25 30 461 069 11 metallfluorider och stannofluorid användes är denna komponent närvarande i en mängd av upp till ca. 2 vikt-%, baserat på beredningens vikt, och företrädesvis inom intervallet ca. 0,05 - 1%. I fallet natriummonofluorfosfat kan föreningen vara närvarande i en mängd av ca. 0,1 - 3,03, mer typiskt ca. 0,76%.

I en flytande oral beredning, sàsom ett munsköljmedel, är den fluoravgivande föreningen typiskt närvarande i en mängd som är tillräcklig för att frigöra upp till ca. 1,0 vikt-%, företrädesvis ca. 0,001 - 0,5 vikt-% fluoridjon. I allmän- het är ca. 0,01 - 3,0 vikt-% av en dylik förening närvarande.

Olika andra material kan införlivas i de orala beredningarna enligt föreliggande uppfinning, såsom vitmedel, konserverings- medel, silikoner, klorofyllföreningar, andra tandstenshämman- de medel, antibakteriella antiplackmedel och/eller ammoniak- behandlade material såsom urea, diammoniumfosfat och bland- ningar därav. Dessa hjälpmedel, när de är närvarande, inför- livas i beredningen i mängder som icke väsentligt negativt påverkar de önskade egenskaperna och kännetecknen.

Vilka som helst lämpliga smaksättande eller sötande material kan också användas. Exempel på lämpliga smaksättande bestånds- delar är smaksättande oljor, t.ex. olja av spearmint, peppar- mint, vintergröna, sassafras, nejlika, salvia, eukalyptus, mejram, kanel, citron och apelsin och metylsalicylat. Lämp- liga sötningsmedel innefattar sukros, laktos, maltos, sor- bitol, xylitol, natriumcyklamat, perillartin, APM (aspar- tylfenylalanin, metylester), sackarin och liknande. Lämp- liga smaksättande och sötande medel kan tillsamans utgöra ca. 0,01 - 5% eller mer av beredningen.

Vid beredningen av de orala kompositionerna enligt före- liggande uppfinning är det föredraget men icke nödvändigt att tillsätta PFA efter det att de övriga ingredienserna 461 069 10 15 20 25 30 12 (eventuellt med undantag för viss del av vattnet) blandats eller bringats i kontakt med varandra för att undvika att PFA tenderar att falla ut.

Exempelvis kan ett munsköljmedel beredas genom blandning av etanol och vatten med ytaktivt medel, humektant, gummi eller förtjockare såsom natriumkarboximetylcellulosa eller hydroxietylcellulosa och sötningsmedel och tillsats därtill av smakämne, ytterligare vatten och därefter PFA-föreningen.

En tandpasta kan beredas genom bildning av en gel med humektant, gummi eller'förtjockare såsom natriumkarboxime- tylcellulosa eller hydroxietylcellulosa och sötningsmedel och därefter tillsats av polermedel, smakämne, ytterligare vatten och därefter PFA-föreningen.

Vid praktiserandet av föreliggande uppfinning páföres en oral komposition enligt uppfinningen såsom ett sköljmedel eller tandpasta innehållande PFA-föreningen i en mängd som effektivt inhiberar calculus på dentalytorna regelbundet till tandemaljen, såsom varannan eller var tredje dag eller företrädesvis från en till tre gånger dagligen, vid ett pH av ca. 4,5 - 9, vanligen ca. 5,5 - 8, företrädesvis 6 - 8, under åtminstone två veckor upp till åtta veckor eller_mer upp till en livstid.

PFA-föreningen kan införlivas i tuggumi eller andra pro- dukter, t.ex. genom omrörning i varm gumibas eller belägg- ning av ytterytan av en gumibas, och som exempel på en sådan kan nämnas jeluton, gummilatex, vinylithartser, etc., och önskvärt tillsammans med konventionella mjukgörare, socker eller andra sötningsmedel eller kolhydrater såsom glykos, sorbitol och liknande.

De efterföljande exemplen illustrerar ytterligare förelig- gande uppfinning, men uppfinningen skall givetvis icke an- ses vara begränsad härtill. Alla mängder och andelar häri J-x 10 15 20 25 30 461 069 13 och i de efterföljande kraven avser vikt och temperaturer- na är angivna i OC, såvida icke annat anges.

Exempel 1 Inhibering av kristalltillväxt av HAP Detta utvärderas genom en pH-statmetod. 1,0 ml av en vatten- - lx10-SM av det tandstenshämman- de medlet som testas och 0,1 M natriumdivätefosfat placeras haltig lösning av lxl0_4 i en reaktionskolv tillsammans med 22 - 23 ml destillerat vatten under kontinuerlig omrörning i kvävgasatmosfär. Här- till sättes 1 ml 0,lM CaCl2 och pH justerasatill 7,f: 0,05 =4x10 M).

Konsumtionen av 0,lN Na0H registreras automatiskt av en med NaOH (slutkoncentration av Ca++ och P04 Ph-stat (radiometer). I detta test uppträder bildningen av av HAP i två distinkta faser. Först äger en snabb baskon- sumtion rum (1-4 min.), vilken sedan avtar in till 15 - 20 minuter, då en andra snabb upptagning äger rum. En tidsför- dröjning för den andra snabba konsumtionen indikerar en interferens med kristalltillväxten av HAP. Medel som inter- fererar med HAP-kristalltillväxt är effektiva tandstens- hämmande medel. När PFA testas genom ovanstående procedur erhålles följande resultat.

Tabell 1 Tandstenshämmande Tid för HAP- Fördröjning i medel (konc.) bildning (min.) HAP-bildning (min.) Vatten (kontroll) 17,4 --- PFA (10 ppm) 18,0 --- PFA (20 ppm) 25,0 7,6 PFA,(40 ppm) >37 19,6 Ovantående resultat visar att PFA effektivt inhiberar kris- talltillvâxt av HAP in vitro och att inhiberingen icke beror 461 069 10 15 20 25 30 14 på komplexbildning eller kelatbildning av kalcium, eftersom sub-stökiometriska förhållanden av PFA:kalcium användes.

De följande exemplen illusterar munsköljmedelberedningar enligt föreliggande uppfinning, vilka skall användas på nor- malt sätt, t.ex. genom att bringas i kontakt med tänderna i den orala kaviteten någorlunda regelbundet, t.ex. under flera veckor eller mer upp till en livstid eller tills en tandstens- hämmande effekt inte längre eftersträvas eller är nödvändig, och vid varje tillfälle följt av avlägsnande av munsköljmed- let från den orala kaviteten (utan nedsväljning) såsom genom sköljning med vatten.

Exempel 2 3 4 5 Smakämne 0,22% 0,22% 0,22% 0,22% Etanol 15,0 15,0 15,0 15,0 Pluronic Fl08* 3,0 3,0 3,0 3,0 Glycerin 10,0 10,0 10,0 10,0 Natriumsackarin 0,03 0,03 0,03 - 0,03 NaF 0,22 ---- ---- ---- MFP** -~-- ---- 0,76 ---- PFA*** 0,1 0,5 1,0 1,5 Vatten q.s. till 100 100 100 100 pa (med Raon) 7,4 7,4 7,4 7,4 Utseende klart klart klart klart *7 Approximativt 20% polyoxipropylen, molekylvikt:3250/80% polyoxietylen-blockpolymer-nonjoniskt ytaktivt medel, BASF-Wyandotte ** Natriumonofluorfosfat *** Trinatriumhexahydratsalt De följande exempel illusterar tandstenshämmande tandpastor enligt föreliggande uppfinning vilka skall användas på nor- I\. 10 15 20 25 30 461 069 15 malt sätt, t.ex. borstning av tänderna med tandpastan i huvudsak regelbundet, t.ex. en till tre gånger dagligen eller varannan eller var tredje dag under flera veckor eller mer upp till en livstid eller intill dess den tand- stenshämmande effekten inte längre är önskvärd eller nöd- vändig, och vid varje tillfälle följt av avlägsnande av tandpastan från den orala kaviteten (utan nedsväljning) o såsom genom sköljning med vatten.

Exemgel á l MFP 0,76% ---- Natriumlaurylsulfat 1,5 _ l,5% Kiseldioxid 30,0 30,0 Glycerin 25,0 25,0 Natriumbensoat 0,5 0,5 TiO2 0,4 0,4 Natriumkarboximetylcellulosa 1,3 1,3 PFA* 1,0 1,0 Natriumsackarin 0,2 0,2 Smakämne 1,0 1,0 Vatten q.s. till 100 100 *Trinatriumhexahydratsalt Tandvårdsmedlet enligt exempel 7 extraherades med vatten enligt följande: 10 g av tandvàrdsmedlet blandades med 30 g avjoniserat destillerat vatten. Efter 5 - 10 minuters omblandning centrifugerades uppslamningen. De supernatanta vattenlösliga fraktionerna testades i hydroxiapatit (KAP)- bildningstestet som beskrivits i exempel 1. Ett placebo- tandvárdsmedel utan PFA användes också som en kontroll.

De resulterande värdena summeras i tabell 2. 461 10 15 20 25 069 16 Tabell 2 'Behandling Koncentration Tid för HAP- Fördröjning av HAP i extrakt bildning (min.) iñHAP-bildninq(mfi1 Vatten ---- 18,3 ---- Extrakt av Placebo- tandpasta ---- 22,55 4,2 Extrakt av aktiv tand- pasta 20* opm 39,0 20,7 *beräknat från extraktets utspädningsfaktor.

Data i tabellen indikerar att PFA införlivad i ett speci- fikt tandvårdsmedel bibehåller den tandstenshämmande effek- ten, eftersom extraktet innehållande PFA effektivt inhiberar KAP-bildning.

Exemgel 8 In vivo-test med fluorid Ändamålet med denna studie var att testa effekten på råttor av topikal applicering av 1-fosfonopropantrikarboxylsyra (PPT), fosfoncmyrsyra (PFA), natriumfluorid (NaF) och Edi- tempa med avseende på mängd plack, förekomst av karies i fissurer och glatta ytor, molär ytupplösningshastighet och fluoridinnehàll. Djuren fick ad libitum kranvatten och en kariogen diet (2000a) innehållande 56% sukros. I denna studie användes 12 kullar OM-råttor, där varje kull bestod av 9 djur.

Pá dag 13 överfördes djuren med°sina mödrar till burar av rostfritt stål med nâtbotten och matades med finpul- veriserad Nafag bulkdiet och kranvatten ad libitum till I L [L 10 461 069. 17 dag 20. Därefter fördelades de slumpvis till de olika be- handlingarna och erhöll den kariogena dieten och kranvat- ten ad libitum. Pâ dag 21 och 22 inokulerades de tvâ gånger dagligen med kraftiga suspensioner av S. mutans OMZ-176 och A. viskös Ny-1. Under 20 dagar från dag 23 och framåt app- licerades 100 mikroliter av testlösningarna 1 - 8 som lis- tats i tabell 3 nedan med engángssprutor, två gånger dag- ligen. Plackmängd, karies i fissurer och på glatta ytor, molär ytupplösningshastighet och fluoridinnehàll uppmättes enligt rutinförfaranden. Resultaten visas i tabell 3. a» fl »=mgHHH=@Hm Hm n wz _flmcHHHxm mucmxfiwficmflm mumcflë . . _ _ . II.. WQÅ sunwnw m_æm w_~m _ _ mscmxmflu xw ««æ _umu:mmHuxmHH NH «« _uwuwccwxmHH v « m_m_ ~_m~ m_mm m_mH m_>H ___@ >~_~ @~_~ _ ~_«m Q.mH m_mw @_«H w_mH mm_« mw_H ~w.~ M@_o H°°_° ewa H Nm 0 HH ~_oH @>_~ @m_H @m_H .O H°_° amg H°°_= H°°_Q _ _ Hm 0 ma.

Hce o _ o nwfl ~_~H @_m _ HQ°_° mz Hoo Q H°_° H°°_° mz m _ @~ m m ~_m mw_H °>_° °°_H m~_° =@@v m |uw>Hmfl0E fl>u CHHdW-E CÜÜNG _ av o o>_o cN_o acw wuflb :H HQH mm |mmmwmwww@mm%m mm mmfi Nvfl ßß ß_m o_fi m_w H_N h Emm com S00 Hm mH qv mmH vw m_w <_H H_ß _ mmEø»Hnm w~æ_Q m w »HH HH HON m~H ß» m_~ H_H °_@ m.~ mmampflwm w~m_Q H _ H N .m Eflm som vw ww ow ~mH wß v_~H m_H ß_ß _ :oo mmm w~ø_@ w æ~H mw w H N mmm w~m_o m æfl ana mß m_m m_H m_w N_N m Emm 1 oem en ~N we HmH ßß ~_oH m_~ m_m _ :oo Hmm w~æ_o v mwH mß flw~ omH om o_« o_H _ m N Hmm w~æ_Q m ~n mH HH @mH m m ~_~ .m~z. H smm Qom N HH H. _ | HH :oo H HH H mmä m ««o@ H W H_w m_~ owm _HHouu:oz H ¥ Q/ »xH«m H H :am ._ ««a _ *mm waH=mnH»wwa /0 nu mcwuxHxm uuønø :oo mumuæw vv soc _HH. muucø um _ .vøumHsEsx .HH zoo H 1: uwmmwuwømmm=H:mwHmm: _.m. umm:H:xnuxH> _Hm. max umwHwH.møwmHmw www H :o«umHucmocoxuHHo:Hw sno _^mm§Ä gu wHHxms~uH :oo _a. 1 HmH»H=H _.mm. au» u»mHm Mm uwwwmamwwwumx mmw~m:mwwHu~xuømmHH Hflafiucmw 4 M .n >.m ^Nfi n Zv .mßuflu Hmm wflhfiëflmflwå m HANQMB 10 15 20 25 30 461 069 19 Resultaten i tabell 3 bekräftar den totala överlägsenheten för PFA relativt PPT och Editempa som tandstenshämmande medel, applicerat i kombination med F-innehållande anti- kariesmedel. Resultaten visar att även om inga signifikan- ta skillnader kunde påvisas bland testlösningarna med av- seende på plackmängd (PE) på glatt yta och viktökningar, uppvisade PFA/F-lösningen signifikant mindre interferens med de karieshämmande, upplösning hämmande och F-impreg- nerande funktionerna för det F-innehållande medlet rela- tivt PPT/F- och Editempa/F-lösningarna. Sålunda, beträffan- de antikarieseffekter, reducerades de initiala skadorna (T) från 8,1 (kontroll) till 5,8 genom F (NaF)-lösningen och till nästan samma grad (6,0) genom PFA/F-lösningen, men endast till 6,3 av PPT/F-lösningen och 6,5 genom Editempa/F-lösningen. Reduktionerna med avseende på fram- skridna skador (B) från 2,7 (kontroll) till 1,0 och i karies på glatt yta (E) från 10,8 (kontroll) till 4,0 av F-lösningen matchades huvudsakligen genom l,1B och 3,9E för PFA/F-lösningen och 1,08 och 3,7E för Éditempa/F-lös- ningen, men inte av PPT/F-lösningen (1,3B och 5,3E). Överlägsenheten för PFA är ännu mer uttalad med avseende på minimering av upplösningshastigheten för dentala ytor (PgP)¿ Kontrollhastigheten 158 reducerades i pratiskt taget lika-stor utsträckning av F-lösningen (130) och PFA/F-lösningen (129) till skillnad från effekterna av IPPT/F-lösningen (139) och Editempa/F-lösningen (142). Överlägsenheten hos PFA är också uppenbar med avseende på maximeringen (d.v.s. minimering av reduktionen av) mäng- den antikaries-F-impregnering i skikten I och II på tän- derna, åstadkommen genom F (NaF)-lösningen. Under det att F-lösningen gav 169 ppm F i skikten I och II jämfört med 132 ppm F av kontrollen, gav PFA/F-lösningen 139 ppm F i _ dessa skikt under det att PPT/F-lösningen endast gav 128 ppm F och Editempa/F-lösningen var ännu mer underläg- 461 069 20 sen, och gav endast 107 ppm F i dessa skikt.

Uppfinningen har beskrivits i anslutning till föredragna utföringsformer och givetvis omfattas modifikationer och variationer däri som är uppenbara för fackmannen på om- 5 rådet av ansökningen och av de efterföljande patentkraven. *mr

Claims (13)

10 15 20 25 21 461 069 P a t e n t k r a v

1. Oral munskölj-. tandpasta-, gel-, kräm- eller pulver- komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en oralt fördragbar vehikel innehållande en effektiv mängd av som tandstenshämande medel fosfonomyrsyra eller ett oralt fördragbart salt därav.

2. Oral komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ett alkalimetallsalt av fosfonomyrsyra som tandstenshämmande medel.

3. Oral komposition enligt krav l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller trinatriumhexahydrat- saltet av fosfonomyrsyra som tandstenshämmande medel.

4. Oral komposition enligt något av kraven 1 - 3, .*k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en effektiv karieshämmande mängd av en fluoravgivande antikariesförening.

5. Oral komposition enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda antikariesförening är natriumfluorid eller natriummonofluorfosfat.

6. Oral komposition enligt något av kraven 1 - 5, k ä n n e t e c_k n_a d av att den innehåller ca. 0,01 - 5 vikt-% av kombinerade smaksättande och sötningsmedel.

7. Oral komposition enligt något av kraven 1 - 6, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ca. 0,1 - 4 vikt-% av nämnda tandstenshämmande medel.

8. Oral komposition enligt något av kraven l - 6, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ca. 0,01 - 10 vikt-% av nämnda tandstenshämmande medel. 461 069 10 I 15 22

9. Oral komposition enligt något av kraven 1 - 8, k ä n n e t e c k n a d av ett pH av ca. 4,5 - 9.

10. Oral komposition enligt något av kraven l - 8, k ä n n e t e c k n a d av ett pH av ca. 6 - 8.

11. Oral komposition enligt något av kraven 1 - 10, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda vehikel omfattar vatten och alkohol och att kompositionen är ett munskölj- medel.

12. Oral komposition enligt något av kraven l*- 10, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda vehikel omfattar en flytande vehikel och ett dentalt fördragbart poler- material och att nämnda komposition är en tandpasta, gel eller kräm.

13. Metod för beredning av en oral munskölj-, tandpasta-, gel-, kräm- eller pulverkomposition omfattande en oralt fördragbar vehikel innehållande en effektiv mängd av ett tandstenshåmmande medel, i nämnda komposition som tandstenshämande medel blandas k ä n n e t e c k n a d av att fosfonomyrsyra eller ett oralt fördragbart salt därav.