NL8600630A - Orale samenstelling tegen kalksteen. - Google Patents

Description

VO 8070

Orale samenstelling tegen kalksteen-

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op orale samenstellingen die een antikalksteen middel bevatten.

Kalksteen is een harde, gemineraliseerde neerslag, welke op de tanden gevormd wordt. Regelmatig poetsen helpt bij het voorkomen van 5 een snelle opbouw van dergelijke neerslagen, maar zelfs regelmatig poetsen is niet voldoende voor het verwijderen van alle tandsteenneerslagen welke zich aan de tanden hechten. Tandsteen wordt gevormd op de tanden als kristallen van calciumfosfaten beginnen neer te slaan in de huid en extracellulaire matrix van de tandplaat en voldoende dichtgepakt wordt 10 zodat de aggregaten resistent worden tegen deformatie. Er bestaat geen volledige overeenstemming over de wijze waarop calcium en orthofosfaat uiteindelijk het kristallijne materiaal dat hydroxyapatiet (HAP) genoemd wordt vormen. Men is er in het algemeen over eens, dat echter bij sterkere verzadigingen, dat wil zeggen boven de kritische verzadigingsgrens, 15 de voorloper voor kristallijn HAP een amorf of microkristallijn calcium-fosfaat is. "Amorf calciumfosfaat" hoewel verwant aan hydroxyapatiet, verschilt ervan in atomaire structuur, deeltjesmorfologie, en stoechio-metrie. Het X-ray diffractiepatroon van amorf calciumfosfaat vertoont brede pieken typerend voor amorfe materialen, welke de "long-range" ato-20 maire ordening missen welke karakteristiek is van alle kristallijne materialen, waaronder HAP. Het is daarom duidelijk, dat middelen welke effectief interfereren met de kristallijne groei van HAP effectief zullen zijn als antitandsteenmiddelen. Een voorgesteld mechanisme waardoor de anti-kalsteenmiddelen volgens deze uitvinding de tandsteenvorming inhibiteren, 25 omvat waarschijnlijk een toename van de activeringsenergiegrens, daarbij inhibiterend de omzetting van precursor amorf calciumfosfaat in HAP.

Studies hebben aangetoond dat er een goede correlatie is tussen de mogelijkheid van een verbinding de kristallijne HAP-groei in vitro te verhinderen, en de mogelijkheid calcificering in vivo te verhinderen. 30 Zie bijvoorbeeld A. Gaffar et al, Calcified Tissue Research (1982):34: S8-S16.

Een groot aantal verschillende typen verbindingen en samenstellingen zijn ontwikkeld voor toepassing als antibacteriele, antiplaque, antitandsteenmiddelen in orale samenstellingen, bijvoorbeeld omvattende

V

ψ & 4 » -2- dergelijke kationogene materialen zoals de bis-biguanideverbindingen en quaternaire ammoniumverbindingen, bijvoorbeeld benzethoniumchloride en cetylpyridiniumchloride, beschreven in Amerikaans octrooischrift 4J10.429. Deze kationogene materialen hebben echter de neiging bij voortdurend ge-5 bruik vlekken op de tanden te veroorzaken, en het antibacteriêle effect ervan heeft de neiging de normale microflora van de mond en/of het spijs-verteringssysteem te verstoren of te vernietigen.

Een aantal verbindingen die één of meer fosfono en/of carboxyl-groepen bevatten zijn voorgesteld als orale antikalksteenmiddelen, waar-10 onder bijvoorbeeld 1-fosfonpropaantricarbonzuur (PPT) in Heins, U.S. 3.923.876, ethyleendiamine-tetramethyleenfosfonzuur (Editempa) in * Kim, U.S. 4.143.128, 2-fosfonobutaan-l,2,4-tricarbonzuur (PBTA) in

Gaffar, U.S, 4.224.308 en fosfonoazijnzuur (PAA) in Gaffar, U.S. 4.215.105. Dergelijke middelen zijn echter beschouwd als onderworpen aan één of meer 15 bezwaarlijke problemen en nadelen, met betrekking tot verkrijgbaarheid, prijs, onbevredigende oplosbaarheid, stabiliteit, sensore eigenschappen zoals smaak en geur, dermale of interne toxiciteit, oplossen van of andersoortige schade aan tandoppervlakken, en/of onverdraagzaamheid of interferentie met andere functioneel actieve of conventionele additieven 20 in de orale samenstelling. Bij wijze van voorbeeld, zoals hierna getoond zal worden, leiden dergelijke verbindingen als PPT en Editempa, indien toegepast in een orale samenstelling samen met een fluoride-leverend anticariësmiddel tot ongewenste interferentie met het gewenste anti-cariës effect en verhogen waarschijnlijk de snelheid van oplossen van 25 tandoppervlakken. Aan de andere kant is gebleken dat PAA in een orale samenstelling vluchtige dampen vrijgeeft, hetgeen een ongewenste sterk azijnachtige geur en een wrange, zure smaak geeft die in het algemeen bezwaarlijk en onaanvaardbaar zijn voor de toekomstige gebruiker.

Het is een doel van de onderhavige uitvinding een verbeterde 30 orale antitandsteensamenstelling te leveren, welke niet onderworpen is aan een of meer van de bovengenoemde problemen en nadelen.

Een verder doel van de uitvinding is een orale samenstelling te verschaffen welke de omzetting van amorf calciumfosfaat in een HAP-kris-talstructuur die in het algemeen geassocieerd wordt met tandsteen, ver-35 hindert.

* '\ f* iC * —3—

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een verbeterde werkwijze voor het inhibiteren van de vorming van tandsteen.

Andere doelen en voordelen zullen blijken in de loop van de be-5 schrijving.

In overeenstemming met bepaalde aspecten heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een orale samenstelling omvattende een oraal (oraal aanvaardbaar) drager die bevat een effectieve hoeveelheid als antitandsteenmiddel fosfonomierezuur (PFA) met de formule: K^O^P-COOH 10 of een oraal aanvaardbaar zout daarvan, bij voorkeur wateroplosbaar, zoals met een alkalimetaal (b.v. natrium en kalium), ammonium, C^-C^g mono-di- en tri-gesubstitueerd ammonium (b.v. alkanol gesubstitueerd zoals mono-, di- en tri-ethanolammonium) , of een organisch aminekation. Een gedeeltelijk.of geheel geneutraliseerd zout kan toegepast worden, dat 15 wil zeggen met 1 tot 3 kationen. De PFA-verbinding kan watervrij zijn of gehydrateerd. Een voorkeurszout is het volledig geneutraliseerde trina triumhexahydraat.

Het is bijzonder verrassend dat in tegenstelling tot de azijnachtige geur en wrange zure smaak van orale samenstellingen die het nauw-20 verwante PAA bevatten, die volgens de onderhavige uitvinding met PFA

relatief geurvrij zijn en een neutrale tot zoete smaak bezitten, terwijl ze tevens dermaal milder zijn.

Ü.S. 4.215.113 van 29 juli 1980, B. Eriksson et al, beschrijft samenstellingen die PFA bevatten, maar beschrijft, overweegt of sugge-25 reert geenszins orale samenstellingen en behandelingswerkwijzen van het onderhavige type, namelijk samenstellingen zoals mondwaters en tandpasta, gels en crèmes, welke laatste in hoofdzaak schurende of polijstende materialen bevatten, welke samenstellingen in het algemeen kortstondig (maar regelmatig of dagelijks) gebruikt worden voor wassen, gorgelen of poet-30 sen van tanden in de mondholte en dan onmiddellijk verwijderd worden uit de mondholte door de gebruiker, in het algemeen door spoelen met water.

Het octrooi bevat echter uitgebreide beschrijvingen van fysiologisch aanvaardbare zouten van PFA (en werkwijzen voor het vervaardigen daarvan en PFA als zodanig), welke bruikbaar zijn in de orale samenstellingen volgens 35 deze uitvinding, en dergelijke beschrijvingen zijn bijgevolg hierin opgenomen bij wijze van referentie daarnaar.

< 9 -¾ -4-

De concentratie van de PFA-verbinding (als zout) in de orale composities kan zich over een ruim bereik variërenr in het bijzonder vanaf ongeveer 0,01 gew.% of meer, waarbij geen bovengrens gegeven wordt voor de hoeveelheid die toe te passen is, behalve als bepaald door kos-5 ten of onverdraagzaamheid met de drager. In het algemeen worden gewichts-hoeveelheden van ongeveer 0,01% tot ongeveer 10% en bij voorkeur ongeveer 0,1% of ongeveer 4%, meer in het bijzonder ongeveer 0,2% tot ongeveer 3% toegepast. Orale samenstellingen welke bij het normale gebruik per ongeluk ingeslikt kunnen worden bevatten bij voorkeur concentraties 10 van de PFA-verbinding in het onderste gedeelte van de hierboven gegeven bereiken. Een mondwater volgens de onderhavige uitvinding bevat derhalve bij voorkeur minder dan ongeveer 1,5 gew.% van de PFA-verbinding. Andere tandpastasamenstellingen, topicale oplossingen en profylactische pasta's, welke laatste professioneel toegediend moeten worden, kunnen bij voor-15 keur ongeveer 0,1% tot 2 gew.% van de PFA-verbinding bevatten. De PFA-verbinding dient natuurlijk verdraagzaam te zijn met de andere componenten van de orale samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding.

De PFA-verbindingen volgens de uitvinding zijn kiemvorming-tegengaande middelen, en orale samenstellingen volgens deze uitvinding 20 welke ze bevatten zijn effectief in het verminderen van de vorming van tandsteen, zonder onnodig ontkalken of anderszins beschadigen of oplossen van het tandemail, en in tegenstelling tot de bovengenoemde kationo-gene antibacteriële, antiplaque en antitandsteenmiddelen, hebben deze PFA-verbindingen en samenstellingen weinig of geen neiging vlekken te 25 vormen op de tanden.

Volgens bepaalde bijzondere voorkeur verdienende vormen van de uitvinding, kan de orale samenstelling in hoofdzaak vloeibaar van aard zijn, zoals een mondwater of spoeling. In een dergelijk preparaat is de drager typerend een water-alcoholmengsel welke gewenst een bevochtiger 30 bevat, zoals hierna beschreven. In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het bereik van ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij voorkeur ongeveer 3:1 tot 10:1 en meer in het bijzonder ongeveer 4:1 tot ongeveer 6:1. De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel in dit type preparaat ligt typerend in het bereik van ongeveer 35 70% tot ongeveer 99 gew.% van het preparaat.

j ΞΓ ν -5-

De pH van een dergelijke vloeistof en andere preparaten van de uitvinding ligt algemeen in het bereik van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9 en typerend van ongeveer 5,5 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het bereik van ongeveer 6 tot ongeveer 8. Opgemerkt dient te worden dat de 5 samenstellingen volgens de uitvinding oraal toegepast kunnen worden bij een pH van minder dan 5 zonder dat aanzienlijke ontkalking optreedt, of anderszins schade aan het tandemail. De pH kan gecontroleerd worden met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natriumhydroxyde), of gebufferd worden (zoals met natriumcitraat, benzoaat, carbonaat, of 10 bicarbonaat, dinatriumwaterstoffosfaat, natriumdiwaterstoffosfaat, etc.).

In bepaalde andere voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding kan de orale samenstelling in hoofdzaak vast of pasta-achtig van aard zijn, zoals een tandpoeder, een tandtablet, een tandpasta, gel of tand-crême. De drager van dergelijke vaste of pasta-achtige orale preparaten 15 bevat in het algemeen polijstmiddel. Voorbeelden van polijstmiddelen zijn water-onoplosbaar natriummetafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalcium-fosfaat, calciumfosfaatdihydraat, watervrij dicalciumfosfaat, calcium-pyrofosfaat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbo-naat, aluminiumsilicaat, zirkoonsilicaat, ureumformaldehyde, silica, 20 bentoniet, en mengsels daarvan. Voorkeurspolijstmiddelen omvatten kristallijn silica met deeltjesgrootten tot maximaal ongeveer 5 micron, een gemiddelde deeltjesgrootte tot maximaal ongeveer 1,1 micron en een opper- 2 vlakte tot maximaal ongeveer 50.000 cm /g, silicagel of colloidaal silica, en complex amorf alkalimetaal-aluminosilicaat.

25 Als visueel heldere gels toegepast worden, is een polijstmiddel uit colloidaal silica bijzonder nuttig, zoals die verkocht onder de naam SYLOID als Syloid 72 en Syloid 74 of onder de naam SANTOCEL als Santocel 100 en alkalimetaalaluminosilicaatcomplexen, aangezien deze brekingsindices bezitten die dicht liggen bij de brekingsindices van gelerings-30 middel/vloeistof (omvattende water en/of bevochtiger) systemen die in het algemeen toegepast worden in tandpasta's.

Veel van de zogenaamd "water-onoplosbare” polijstmiddelen zijn anionogeen van aard en omvatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Derhalve onoplosbaar natriummetafosfaat kan op iedere geschikte 35 wijze gevormd worden, zoals geïllustreerd door Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Vol. 9, 4e ed., pag. 510-511. De vormen van onoplos- / ; ·' * * -6- baar natriummetafosfaat bekend als Madrell’s zout en Kurrol’s zout zijn verdere voorbeelden van geschikte materialen- Deze metafosfaatzouten vertonen slechts geringe oplosbaarheid in water en worden derhalve in het algemeen aangeduid als onoplosbare metafosfaten. Er bevindt zich daarin 5 een ondergeschikte hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als onzuiverheden, in het algemeen een paar procent, zoals maximaal 4 gew.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal waarvan men geloofd dat dit omvat een oplosbaar natriumtrimetafosfaat in het geval van onoplosbaar metafosfaat, kan verminderd worden of volledig geëlimineerd worden door wassen met 10 water indien gewenst- De onoplosbare alkalimetaalmetafosfaat wordt typerend toegepast in poedervorm met een deeltjesgrootte zodat niet meer dan ongeveer 1% van het materiaal groter is dan ongeveer 37 micron.

Het polijstmiddel is in het algemeen aanwezig in de vaste of pasta-achtige samenstellingen in gewichtsconcentraties van ongeveer 10% 15 tot ongeveer 99%. Bij voorkeur is het aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10% tot ongeveer 75% in tandpasta, en van ongeveer 70% tot ongeveer 99% in tandpoeder.

In een tandpasta kan de vloeibare drager water en bevochtiger bevatten, typerend in een hoeveelheid van ongeveer 10% tot ongeveer 90% 20 betrokken op het gewicht van het preparaat. Glycerine, propyleenglycol, sorbitol, polypropyleenglycol en/of polyethyleenglycol (b.v, 400, 600) zijn voorbeelden van geschikte bevochtigers/dragers. Ook voordelig zijn vloeibare mengsels van water, glycerine en sorbitol. In heldere gelen, waar de brekingsindex een belangrijke overweging is, wordt bij voorkeur 25 ongeveer 3-30 gew.% water, 0 tot ongeveer 80 gew.% glycerine en ongeveer 20-80 gew.% sorbitol toegepast.

Tandpasta's, crèmes en gels bevatten typerend een natuurlijke of synthetische verdikker of gelerend middel in hoeveelheden van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10, bij voorkeur ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 gew.%.

30 Een geschikte verdikker is synthetisch hectoriet, een synthetisch colloi-daal magnesiumalkalimetaalsilicaatcomplex klei verkrijgbaar bijvoorbeeld als Laponiet (b.v. CP, SP 2002, D) op de markt gebracht door Laporte Industries Limited. Analyse van Laponiet D toont aan dat dit ongeveer op gewichtsbasis bevat 58,00% SiO^, 25,40% MgO, 3,05% Na^O, 0,98% hi^O, 35 en wat water en spoormetalen. De ware specifieke dichtheid bedraagt 2,53 en het heeft een schijnbare bulkdichtheid (g/ml bij 8% vocht) van 1,0.

-7-

Andere geschikte verdikkers omvatten Iers mos, tragacanth gom, zetmeel, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropylcellulose, hydroxybutyl-methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose (b.v. verkrijgbaar als Natrosol), natriumcarboxymethyIcellulose, poly-5 (methylvinylether/malelnezuuranhydride) verkrijgbaar bijvoorbeeld als Gantrez AN 139 (GAF Corporation), colloldaal silica zoals fijngemalen Syloid (b.v 244), en carboxyvinylpolymeer bijvoorbeeld verkrijgbaar als Carbopol (b.v. 934, 940, 941). Deze Carbopol-produkten van B.F. Goodrich Co. zijn .beschreven in Amerikaanse octrooischriften 2.789.053, 2.923.692 10 en 2.980.655, welke in hoofdzaak colloidale water-onoplosbare zure car-boxylpolymeren van acrylzuur zijn verknoopt met ongeveer 0,75 tot ongeveer 2,0% van een verknopingsmiddel zoals polyallylsucrose of poly-allylpentaerytritol.

Het zal duidelijk zijn, zoals gebruikelijk, dat de orale prepa-15 raten verkocht worden of anderszins gedistribueerd worden in geschikt geëtiketteerde verpakkingen. Een pot mondspoelvloeistof zal derhalve een etiket hebben dat het in hoofdzaak beschrijft als een mondspoelmiddel of mondwasmiddel, met aanwijzingen voor het gebruik ervan; en een tandpasta, crème of gel zal in het algemeen in een samenknijpbare tube zitten, in 20 het algemeen aluminium, bekleed lood of plastic of in een andere knijp-, pomp- of onder druk staand afleveringsapparaat voor het afgeven van de inhoud met een label dat aangeeft in hoofdzaak dat het een tandpasta, gel of tandcrême is.

Organische oppervlakte-actieve middelen worden toegepast in de 25 samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding teneinde toegenomen profylactische werking te hebben, bij te dragen in het verkrijgen van een grondige en volledige dispersie van het antitandsteenmiddel door de mondholte en de onderhavige samenstellingen meer cosmetisch aanvaardbaar te maken. Het organische oppervlakte-actieve materiaal is bij voorkeur an-30 ionogeen, niet-ionogeen of amfolytisch van aard, en het heeft de voorkeur als het oppervlakte-actieve materiaal een dertersief materiaal te gebruiken welke aan de samenstelling detersieve en schuimende eigenschappen verleent. Geschikte voorbeelden van anionogeen oppervlakte-actieve stoffen zijn water-oplosbare zouten van hogere vetzuur-monoglyceride-35 monosulfaten, zoals het natriumzout van het monogesulfateerde monogly-ceride van gehydrogeneerde kokosnootolievetzuren, hogere alkylsulfaten, % 3 Ί.

4 -8- zoals natriumlaurylsulfaat, alkylarylsulfonaten zoals natriumdodecylben-zeensulfonaat, hogere alkylsulfoacetaten, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat, en de in hoofdzaak verzadigde hogere alifa-tische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuurverbindingen 5 zoals die met 12 tot 16 koolstofatomen in het vetzuur, alkyl- of acyl-radicalen,. en dergelijke. Voorbeelden van de laatstgenoemde amiden zijn N-lauroylsarcosine, en het natrium, kalium en ethanolaminezouten van N-lauroyl-, N-myristoyl-, of N-palmitoylsarcosine, welke in hoofdzaak vrij dienen te zijn van zeep of vergelijkbare hogere vetzuurmaterialen.

10 De toepassing van deze saroosinaatverbindingen in de orale samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding heeft in het bijzonder voordelen, aangezien deze materialen een verlengd en duidelijk effect vertonen op de inhibitie van zuurvorming in de mondholte vanwege koolhydraatafbraak terwijl ze bovendien enige vermindering uitoefenen op de oplosbaarheid 15 van tandemail in zure oplossingen.

Voorbeelden van water-oplosbare niet-ionogene oppervlakte-actieve stoffen zijn condensatieprodukten van ethyleenoxyde met diverse, reactieve waterstof-bevattende verbindingen welke daar reactief mee zijn met lange hydrofobe ketens (b.v. alifatische ketens van ongeveer 12 tot 20 kool-20 stofatomen), welke condensatieprodukten ("ethoxymeren"), hydrofiele polyethyleenoxydegroepen bevatten, zoals condensatieprodukten van poly-(ethyleenoxyde) met vetzuren, vetalcoholen, vetamiden, polyhydrische alcoholen (b.v. sorbitanmonostearaat) en polypropyleenoxyde (b.v. Pluronics).

25 In bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uit vinding is fluoride-leverend anticariësmiddel aanwezig in de orale samenstelling. Deze verbindingen kunnen enigszins oplosbaar zijn in water of volledig water-oplosbaar zijn. Deze worden gekarakteriseerd bij hun mogelijkheid fluoride-ionen vrij te geven in water en doordat ze in 30 hoofdzaak niet reageren met andere verbindingen van de orale preparaten. Voorbeelden van deze materialen zijn anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal, aardalkalimetaal en zware metaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluoride, 35 zoals stannifluoride of stannochlorofluoride, bariumfluoride, natrium-fluorsilicaat, ammoniumfluorosilicaat, natriumfluorozirkonaat, natrium- -9- monofluorofosfaat, aluminiummono- en di-fluorofosfaat, en gefluoreerd natriumcalciumpyrofosfaat. Alkalimetaal en tinfluoriden, zoals natrium en stannofluoriden/ natriummonofluorfosfaat (MFP) en mengsels daarvan hebben de voorkeur.

5 De hoeveelheid van de fluoride-leverende verbinding is in zekere mate afhankelijk van de aard van de verbinding, de oplosbaarheid ervan en het type orale samenstelling, maar het dient een niet-toxische hoeveelheid te zijn, in het algemeen ongeveer 0,01 tot ongeveer 3,0% betrokken op het preparaat. In een vast oraal preparaat, bijvoorbeeld gel, 10 tandpasta of tandpoeder, wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding welke tot ongeveer 1 gew.% F-ion vrijgeeft, betrokken op het preparaat als bevredigend beschouwd. Iedere geschikte minimale hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan toegepast worden, maar het heeft de voorkeur voldoende verbinding toe te passen, zodat ongeveer 0,005% 15 tot 1%, meer bij voorkeur ongeveer 0,1% aan fluorideïon vrijgegeven wordt. In een typerend voorbeeld, in het geval van alkalimetaalfluoriden en stannofluoride, is deze component aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 2 gew.%, gebaseerd op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur van ongeveer 0,05 tot 1%. In het geval van natriummonofluoro-20 fosfaat, kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot 3,0%, meer typerend ongeveer 0,76%.

In een vloeibaar oraal preparaat zoals een mondspoelmiddel, is de fluor-leverende verbinding typerend aanwezig in een hoeveelheid voldoende om tot maximaal 1,0% vrij te geven, bij voorkeur ongeveer 0,001% 25 tot 0,5% aan gewicht van fluöride-ion. In het algemeen is ongeveer 0,01 tot ongeveer 3,0 gew.% van een dergelijke verbinding aanwezig.

Diverse andere materialen kunnen opgenomen worden in de orale preparaten volgens de uitvinding, zoals witmakers, conserveermiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen, andere antitandsteenmiddelen, anti-30 bacteriële antiplaquemiddelen, en/of geammonieerde materialen, zoals ureum, diammoniumfosfaat, en mengsels daarvan. Deze toevoegingen, indien aanwezig, zijn opgenomen in het preparaat in hoeveelheden welke in hoofdzaak niet nadelig de eigenschappen en gewenste karakteristieken beïnvloeden. Iedere geschikte smaak- of zoetstof kan ook toegepast worden. Voor-35 beelden van geschikte smaakstofcomponenten zijn smaakgevende oliën, bijvoorbeeld hertsmuntolie, pepermunt, wintergroen, sassefras, kruid- ' «v *«% ^ *T ' « * -10- nagel, salie, eucalyptus, marjoraan, kaneel, citroen, en sinaasappel, en methylsalicilaat. Geschikte zoetstoffen omvatten sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyclamaat, perillartine, APM (asparty lfenylalanine , methylester), saccharine en dergelijke. In het algemeen 5 kunnen de smaak- en zoetstoffen samen ongeveer 0,01% tot 5% of meer uitmaken van het preparaat.

Bij het samenstellen van de orale composities volgens de uitvinding heeft het de voorkeur maar is het niet essentieel het PFA toe te voegen nadat de andere ingrediënten (misschien met uitzondering van 10 een deel van het water) gemengd of in contact gebracht zijn met elkaar, teneinde te vermijden dat het PFA de neiging heeft neer te slaan.

Bijvoorbeeld kan een mondspoelmiddel of mondwater bereid worden door het mengen van ethanol en water met oppervlakte-actieve stof, be-vochtiger, gom of verdikker zoals natriumcarboxymethylcellulose of 15 hydroxyethylcellulose, en zoetstof en na toevoegen daaraan van smaakstoffen, additioneel water, en vervolgens de PFA-verbinding. Een tandpasta kan bereid worden door vormen van een gel met bevochtiger, gom of verdikker zoals natriumcarboxymethylcellulose of hydroxyethylcellulose en zoetstof, en daaraan toevoegen van polijstmiddel, smaakstof, additio-20 neel water en tenslotte de PFA-verbinding.

Bij de uitvoering van deze uitvinding wordt een orale samenstelling volgens de uitvinding zoals een mondwater of tandpasta welke de PFA-verbinding bevat in een hoeveelheid effectief voor het verhinderen van tandsteen op tandoppervlakken, bij voorkeur regelmatig aangebracht 25 op tandemail, zoals iedere tweede of derde dag of bij voorkeur van 1 tot 3 keren per dag, bij een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9, in het algemeen ongeveer 5,5 tot ongeveer 8, bij voorkeur ongeveer 6 tot 8, gedurende ten minste 2 tot 8 weken of meer, of gedurende het hele leven.

De PFA-verbinding kan opgenomen worden in kauwgom of andere 30 produkten, bijvoorbeeld door het in een warme gombasis te roeren of bekleden van het buitenoppervlak van een gombasis, waarvan voorbeelden zijn jelutone, rubberlatex, vinylietharsen, etc., liefst met conventionele weekmakers of zachtmakers, suiker of andere zoetstoffen of koolhydraten zoals glucose, sorbitol en dergelijke.

35 De navolgende voorbeelden zijn een nadere illustratie van de aard van de onderhavige uitvinding maar het zal duidelijk zijn dat de uitvin- $000630 -11- ding daar.niet toe beperkt is. Alle hoeveelheden en verhoudingen die hierin genoemd worden evenals in de aangehechte conclusies hebben betrekking op gewicht en temperaturen zijn weergegeven in graden Celsius, tenzij anders aangegeven.

5 VOORBEELD I

Verhindering van kristalgroei van HAP

Dit wordt geëvalueerd door een pH-Statmethode. 1,0 ml waterige -4 -5 oplossing van 1x10 M tot 1x10 M van het te testen antitandsteenmiddel en 0,1 M natriumdiwaterstoffosfaat wordt in een reactie-Erlenmeijer ge- 10 bracht met 22 tot 23 ml gedestilleerd water onder voortdurend roeren in een atmosfeer van stikstof. Hieraan wordt 1 ml 0,1 M calciumchloride toegevoegd en de pH wordt op 7,4± 0,05 gebracht met NaOH (eindconcen-3- -3 tratie Ca++ en P04 bedraagt 4x10 M). Het verbruik van 0,1N NaOH wordt automatisch opgenomen middels eên pH Stat (radiometer). In deze 15 beproeving vindt de vorming van HAP plaats in 2 onderscheiden fasen.

Eerst vindt snelle baseverbruik (1-4 minuten) plaats, welke vervolgens vermindert tot 15-20 minuten als een tweede snelle opname plaatsvindt.

Een vertraging in het tijdstip van de tweede snelle consumptie geeft een interferentie aan met de kristalgroei van HAP. Middelen die interfereren 20 met de kristalgroei van HAP zijn effectieve antitandsteenmiddelen. Als PFA getest wordt onder toepassing van de voorafgaande procedure worden de volgende resultaten verkregen.

Tabel A

Antitandsteenmiddel Tijd voor Vertraging (conc.) HAP-vorming (min) HAP-vorming (min)

Water 17,4 ----- PFA (10 ppm) 18,0 ----- PFA (20 ppm) 25,0 7,6 PFA (40 ppm) >37 19,6 30 De bovenweergegeven resultaten tonen aan dat PFA effectief de kristalgroei van HAP in vitro verhindert en dat deze verhindering niet te wijten is aan complexering of chelering van calcium, aangezien sub-stoechiometrische verhouding van PFA:calcium toegepast zijn.

' -v -12- '

De navolgende voorbeelden zijn illustratief voor mondwaterformu-leringen volgens de uitvinding, welke op de normale wijze toegepast kunnen worden, bijvoorbeeld door de tanden in de mondholte in hoofdzaak regelmatig, bijvoorbeeld verschillende weken of meer tot gedurende het 5 hele leven, of totdat een antitandsteeneffect niet langer gewenst of noodzakelijk is, in contact te brengen ermee, gevolgd door het verwijderen van het mondwater uit de mondholte (zonder doorslikken), zoals door spoelen met water.

VOORBEELD II III IV V

10 Smaakstof 0,22% 0,22% 0,22% 0,22%

Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0

Pluronic F108* 3,0 3,0 3,0 3,0

Glycerine 10,0 10,0 10,0 10,0

Na-saccharine 0,03 0,03 0,03 0,03 15 NaF 0,22 ----- ----- ----- MFP** ----- ----— 0,76 ----- PFA*** 0,1 0,5 1,0 1,5

Water q.s. tot 100 100 100 100 pH (met NaOH) 7,4 7,4 7,4 7,4 20 Uiterlijk helder helder helder helder * Ca. 20% polyoxypropyleen, M.W: 3250/80% polyoxyethyleen blokpolymeer niet-ionogene oppervlakte-actieve stof - BASF-Wyandotte ** Natriummonofluorfosfaat 25 *** Trinatriumhexahydraatzout

De navolgende voorbeelden zijn illustraties van antitandsteen-tandpasta volgens de uitvinding, welke op de normale wijze toegepast worden, bijvoorbeeld door poetsen van de tanden met de tandpasta, bijvoorbeeld 1 tot 3 maal per dag op iedere tweede of derde dag gedurende 30 een aantal weken of meer, gedurende het hele leven of totdat een anti-tandsteeneffect niet langer gewenst of noodzakelijk is, steeds gevolgd door verwijderen van de tandpasta uit de mondholte (zonder inslikken), zoals door spoelen met water.

\ ' ·* ' '* -13-

VOORBEELD VI VII

MFP 0,76% ------

Na-laurylsulfaat 1,5 1,5%

Silica 30,0 30,0 5 Glycerine 25,0 25,0

Na-benzoaat 0,5 0,5

Ti02 0,4 0,4.

Na-carboxymethylcellulose 1,3 1,3 PFA* 1,0 1,0 10 Na-sacchrine 0,2 0,2

Smaakstof 1,0 1,0

Water q.s. tot 100 100 * Trinatriumhexahydraatzout

De tandpasta van voorbeeld VII werd als volgt met water geëxtra-15 heerd: 10 g van de tandpasta werd gemengd met 30 g gedeloniseerd gedestilleerd water. Na 5-10 minuten mengen werd de slurry gecentrifugeerd. De bovendrijvende, water-oplosbare fracties werden getest in de hydroxy-apatiet (HAP)-vormingstest zoals beschreven in voorbeeld I. Een placebo-tandpasta zonder PFA werd ook toegepast als controle. De resultaten zijn 20 opgenomen in de navolgende tabel.

Tabel B

Behandeling Conc. HAP in Tijd voor Vertraging extracten HAP-vorming (min) HAP-vorming (min)

Water --- 18,3 —— 25 Placebo-tandpasta- — 22,5 4,2 extract 20* ppm . 39,0 20,7 .

Actieve tandpasta-extract * Berekend uit verdunningsfactor van het extract.

30 De gegevens in de tabel laten zien dat PFA dat opgenomen is in een specifieke tandpastasamenstelling zijn antitandsteeneffect handhaafde, aangezien het extract dat PFA bevatte effectief was voor het inhiberen van HAP-vorming.

ν' -*· -14— VOORBEELD VIII In vivotest met fluoride

Het doel van de onderhavige studie was het effect te testen in ratten van topicale aanbrenging van 1-fosfonopropaantricarbonzuur (PPT), 5 fosfonomierezuur (PFA), natriumfluoride (NaF) en Editempa op plaque- uitbreiding, spleet en glad oppervlak voorkomen van cariês, molaire opper-vlakte-oplossnelheid en fluoridegehalte. De dieren ontvingen naar behoefte kraanwater en een cariogeen dieet (2000a) dat 56% sucrose bevatte. In deze studie werden 12 worpen van OM-ratten, elke worp bestaande 10 uit 9 dieren toegepast.

Op dag 13 werden de dieren met hun moeders overgebracht in roestvrijstalen kooien met gaasbodems, en werden gevoed met fijnverpoederd Nafag-stokdieet en kraanwater naar behoefte tot dag 20.. Vervolgens werden ze willekeurig verdeeld tussen de behandelingen en ontvingen het 15 cariogene dieet en kraanwater naar behoefte. Op de dagen 21 en 22 werden zij tweemaal daags gelnoculeerd met zware suspensies S-mutans OMZ-176 en A-viscosus Ny-1. Gedurende 20 dagen vanaf dag 23 werd 100 microliter van de testoplossingen 1-8 opgenomen in de navolgende tabel C, aangebracht met wegwerpinjectienaalden, tweemaal per dag. Mate van plaque, cariës in 20 spleten en op gladde oppervlakken, molaire oppervlakte-oplossnelheid en fluoridegehalte werden vastgesteld onder toepassing van routinemethoden.

De resultaten zijn opgenomen in de navolgende tabel C.

t · -15-

_ 1_1 CM CS H

2 - o cm co to 1 5 üj covomcs ^cncnO rH ^ 0' £ 3 So

c w C H

CU CU

Ό Ό Oi <U -Ή d m co r-t

bïïr'i » O O CM vO

Or-t g wOlUOCMOCOrHOlUT Ό <T> ° * ' '

03 CU .HHi-t. r'CM'ÖeMP'Hin O H CM CO

σ> «3 fci -U 01 · M O s _ __ 0 η m a ^ h 2 □ a vocococoor-rrcn aj co o n1 w a ca Htiflcrffl'flO'ili h cm ° ™ ™ m C3~ CM rH CM H _ 04 SÏ 2Ï o- «n »o 00 O x» -11 °i “i h ® 1 S 5 ft S S 51 ^ π ^ Λ 10 s 5 5 S 3 3So> a-HHHHH HHH O S 5 3 f KU +> Ό o

•H 01 ai X

4J -P CU Jj •Hi S 3 SB. co CM CM CO ui

'H 5 s ~ - C/3 * > ' G

v S φ oicoor'OivO'r»^,r» co uo 32SHÜj $ Λςτ> p-cot^c'-r^-c^oo-p* Hi-Hc-t ό S3 CU Λ ft - -p s

--2 S

CJ H m MP σι Η ® d CU 100OCMM<at<3VCir·* co CO 2J£S2I o P-4C 4e «,η·»'»·2·'·'* ·* 2 w r-* υ* ^ > Φ <y fc.o^owoicovom η h ' 04

o δ ·β -S W rf Η H OCO^CO

0J 0) J

r—i Ο* Λ C * D CU C 1) -¾°¾ σι o η ω co Èc Μ H KC'O UOCOOlr-f'a'O MP C" OCOCOCO ' eri ι/ll ^ % % ^ -

(—i -H GQCNrHCM HHHr-l r-l O O OHHCM H

Ï30 5-t Jj cd aj tn

QtüO φ o <u H σι o ï oooco cmoi-ij aii+j *-r-ioopoco-r*»Oc-iui f- o 2. ^ ^ o

^U(U ^Olin covor'cor'co O H Oi-HCM CO P

rl 11 Ό . M

ft a ö

- S4 ' CU

5 ° C o <T> r< in r*· +J·

2 *3 C- * fOfOcnCMMPrHCOr-t CM cm wtnc^ oi <U

ÜJf-jiU ftCMCMCMCMCNCMCMCM O O OOO fti-H

-υ σ> +> 5 2 2 - cm o 2 1- £} rH 01 CO . Jj c g <u <fa *3 CM w — jc > « 3 O esLm 2 ^ a 3 -S <u

CM CU G 1 I 04 ^3 TJC

. -· g * fc b' o u. Uü 3d

II ^<U S £ O 0) <U 'O 2.H

<U -H ft ft CO Λ 33 -g m 3 5¾¾ aftcc cl 3 1¾ 32 — o o <u d d O1 21 g JJ .J Jj ft O O > > , +r 21 «j ti s d co co d d <u S 3

Μ αί 0) 0 2 r & & ii r?l 3 ? H W

Oü <N ^ C C S 0 3 'Ö g 5 n/11 ü ij g tT33 O OOO OHO-M ^ ίι

SdO C l +)+jft(UM-i _

n, m rj .rH^ftg-tÊ-iiCiC-H^HOOOG S W

H <U 01 CU Cftfft ftifeTS'O 03-5 <u ft Ό oi i-iSftftftftaftd-Hd> 'w * 2 <§ '2 ^SftdP HPHC’HPdPHP'di'drH CflrHO A ^

CUSO ft 4J CMCMCM CMCMCNGCnG-H OOO G

3 3 0 5 3 3 o O o O S « 2

•HU uomoooooooi m"V aQQ -JQ

mmc m IXldJftülOlCQ w Ênr-irsiin^invoc^cocn co Οι μ3 i-5 *-3 * « v •’‘é- -16-

De resultaten van deze tabel tonen duidelijk de in het geheel genomen superioriteit aan van PFA in vergelijking tot PPT en Editempa antitandsteenmiddelen, wanneer toegepast in combinatie met F-bevattende anticariësmiddelen. De resultaten tonen aan dat hoewel geen significante 5 verschillen werden gevonden tussen de testoplossingen met betrekking tot de mate van plaque op gladde oppervlakken en gewichtstoename, de PFA/F-oplossing significant minder interferentie met de anticariës, anti-oplossing, en F-impregnerende functies van het F-bevattende middel vertoonde in vergelijking tot de PPT/F- en Editempa/F-oplossingen. Ten aan-10 zien van de anticariëseffecten werden derhalve initiële aantastingen (T) verminderd van 8,1 (controle) tot 5,8 door de F- (NaF) oplossing en in bijna dezelfde mate (6,0) door de PFA/F-oplossing maar tot slechts 6,3 door de PPT/F-oplossing en 6,5 door de Editempa/F-oplossing. De afname in vergevorderde aantastingen (B) van 2,7 (controle) tot 1,0 en in glad 15 oppervlaktecariës (E) van 10,8 (controle) tot 4,0 door de F-oplossing werden in hoofdzaak benaderd door de 1,1(B) en 3,9(E) van de PFA/F-oplossing en de 1,0(B) en 3,7(E) van de Editempa/F-oplosing, maar niet door de PPT/F-oplossing (1,3(B) en 5,3(E)).

De superioriteit van PFA is zelfs nog duidelijker met betrek-20 king tot het verminderen van de snelheid van oplossing van tandoppervlak-ken (ugP). De controlesnelheid van 158 werd verminderd in bijna dezelfde hoeveelheid door de F-oplossing (130) en de PFA/F-oplossing (129), hetgeen duidelijk afwijkt van de effecten van de PPT/F-oplossing (139) en de Editempa/F-oplossing (142).

25 De duidelijke superioriteit van PFA blijkt ook met betrekking tot het maximaal maken (d.w.z. het minimaliseren van de vermindering) van de hoeveelheid van anticariës F-impregnering in lagen I en II van de tanden veroorzaakt door de F-(NaF) oplossing. Terwijl de F-oplossing 169 ppm F leverde in de lagen I en II vergeleken met 32 ppm F door de 30 controle, leverde de PFA/F-oplossing 139 ppm F in deze lagen, terwijl de PPT/F-oplossing slechts 128 ppm F en de Editempa/F-oplossing nog meer inferieur was, waarbij slechts 107 ppm F in deze lagen geleverd werd.

De onderhavige uitvinding is beschreven met betrekking tot voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn dat modificaties en 35 variaties daarvan welke voor de hand liggen voor de deskundigen geacht worden opgenomen te zijn binnen de geest en omvang van deze aanvrage en de navolgende conclusies.

*" ^

Claims (14)

1. 3. Orale samenstelling van conclusie 1 of 2, welke het trinatrium-hexahydraatzout van fosfonomierezuur bevat als antitandsteenmiddel.
2. 4. Orale samenstelling van een der conclusies 1-3, welke een als 10 anticariësmiddel effectieve hoeveelheid van een fluor-leverende anti- cariêsverbinding bevat.
3. 5. Orale samenstelling van conclusie 4, waarin genoemd anticariësmiddel natriumfluoride of natriummonofluorfosfaat is.
4. 6. Orale samenstelling volgens één der conclusies 1-5 met ongeveer 15 0,01 tot ongeveer 5 gew.% aan gecombineerde smaak- en zoetstoffen.
5. 7. Orale samenstelling volgens een der conclusies 1-6 met ongeveer 0,1 tot ongeveer 4 gew.% van genoemd antitandsteenmiddel.
6. 8. Orale samenstelling volgens een der conclusies 1-6 met ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 gew.% van genoemd antitandsteenmiddel.
7. 9. Orale samenstelling volgens een der conclusies 1-8 met een pH van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9.
8. 10. Orale samenstelling volgens een der conclusies 1-8 met een pH van ongeveer 6 tot ongeveer 8.
9. 11. Orale samenstelling volgens een der conclusies 1-10 waarin ge— 25 noemde drager omvat water en alcohol, en genoemde samenstelling een mondwater is.
10. 12. Orale samenstelling volgens een der concludes 1-10, waarin genoemde drager omvat een vloeibare drager en een dentaal aanvaardbaar polijstmiddel, terwijl genoemde samenstelling een tandpasta, gel of 30 crème is.
11. 13. Werkwijze voor het verhinderen van de vorming van tandsteen omvattende het gedurende korte tijd in contact brengen van de tanden in de mondholte met, gevolgd door het verwijderen van een tandsteen-verhinderende hoeveelheid van een samenstelling zoals gedefinieerd in 35 een der conclusies 1-12. ·> % «· * V -18-
12. 14. Werkwijze voor het verhinderen van de vorming van tandsteen en cariês omvattende het gedurende korte tijd in contact brengen van de tanden in de mondholte met/ gevolgd door het verwijderen van een tand-steen-verhinderende en cariës-verhinderende hoeveelheid van een samen- 5 stelling zoals gedefinieerd in conclusie 4 of 5.
13. 15. Werkwijze voor het verhinderen van de vorming van tandsteen omvattende het poetsen van de tanden in de mondholte met, gevolgd door verwijderen van een tandsteen-verhinderende hoeveelheid van een samenstelling zoals gedefinieerd in conclusie 12.
14. 16. Werkwijze voor het bereiden van een oraal mondwater, tandpasta, gel, crime of poedersamenstelling omvattende een oraal aanvaardbare drager omvattende een effectieve hoeveelheid van een antitandsteenmiddel, waarbij de verbetering omvat het inmengen in een dergelijke compositie als antitandsteenmiddel van fosfonomierezuur of een oraal aanvaardbaar 15 zout daarvan. \