DK157599B - Mundplejemiddel - Google Patents

Description

i

DK 1.R7599 B

Den foreliggende opfindelse angår ikke-antibakterielle midler, som fremmer mundhygiejnen.

Tandkødet skades alvorligt af aflejringer af tandsten, en kom-5 bination af mineraler og bakterier, der findes i munden. Bakterier, der står i forbindelse med tandsten, kan udskille enzymer og endotoxiner, som kan irritere tandkødet og forårsage en inflammatorisk gingivitis. Når tandkødet bliver stigende irriteret af denne proces, er det tilbøjeligt til at bløde, 10 miste sin sejhed og eftergivelighed og skille sig fra tænderne og efterlade periodontale lommer, hvori affald, sekretioner, flere bakterier og toxiner yderligere opsamles. Det er også muligt, at mad kan opsamles i disse lommer og derved give næring til stigende vækst af bakterier og produktion af endo-15 toxiner og destruktive enzymer.

Actinomyces viscosus, en grampositiv stav, er blevet identificeret som i ndblandet i et i olog i en af gingivitis, jvf. Loeche m.fl. "Bacteriology of human experimental gingivitis*. Effects 20 of plaque and gingivitis sores", Infection and Immunity 21, 830-839 (1978). Denne organisme fæstner sig til tandoverfla derne til dannelse af tandsten.

Mange forskellige materialer har tidligere været foreslået og 25 anvendt til regulering af tandsten, plaque, caries, halitosis og gingivitis, men ingen har været helt tilfredsstillende.

Nogle af disse materialer har f.eks. vist sig at være ustabile i nærværelse af de anioniske overfladeaktive midler, der i almindelighed findes i sædvanlige mundplejepræparater. Nogle 30 af disse materialer, såsom de kationiske kvaternære ammoniummidler, udøver en antibakteriel virkning, som på uønsket måde er tilbøjelig til at sprænge eller ødelægge den normale mikroflora i munden og/eller fordøjelsessystemet.

35 Det er formålet med opfindelsen at angive et mundplejemiddel, som ikke vil have en eller flere af de ovennævnte mangler.

2

DK 1 57599 B

Opnåelse af de ovennævnte formål muliggøres af opdagelsen af et hidtil ukendt materiale eller middel, nærmere betegnet en copolymer, som griber ind i eller hindrer bindingen Actinomyces viscosus til spytbelagte hydroxyapatit (HAP) perler. Oette 5 er et pålideligt tegn på, at midlet ville gribe ind i bindingen af organismen til tandoverflader og ville reducere plaque og derfor reducere eller hindre gingivitis.

Opfindelsen angår således et mundplejemiddel, der er ejendom-10 meligt ved,. at.det omfatter en oralt acceptabel bærer og 0,01-10 vægt% af en vandopløselig copolymer hovedsagelig sammensat af (A) enheder-med-strukturfarmlen 15 -CHo-CH- 0=P(0H)2 og 20 (B) enheder med strukturformlen -ch2-ch- i o=pf2 idet forholdet mellem enhederne (A) og enhederne (B) varierer 25 fra 2:1- t-i-1 25:1.

Det vil forstås, at (A)- og (B)-enhederne er tilfældigt fordelt i det copolymere molekyle, og at den copolymere også kan-indeholde mindre mængder, dvs. mindre en 50 vægt%, 30 fortrinsvis mindre end ca. 10 vægt% og især mindre end ca. 5 vægt% enheder afledt af andre ethylenisk umættede monomere, som i type og mængde er ugiftige og ikke generer den'copolymeres ønskede vandopløselige egenskaber og antigingivitis-virkninger. Andre sådanne monomere kan 35 f.eks. indbefatte olefiner, såsom etnylen, propylen, isc= propylen, butylen og isobutylen, vinyl-lavere-alkvlethere, såsom vinylmethyl-, vinylethyl- og vinyl isobu tyle ther, α,β-umæt-tede carboxylsyrer og deres lavere alkylestere og substitu-

DK 157599 B

3 erede lavere alkylestere, såsom acrylsyre, methacrylsyre, aconitsyre, maleinsyre og fumarsyre og deres methylestere, ethylisobutylestere og dimethylaminoethylestere, allyl= alkohol og-acetat, vinyl-og vinylidenhalogenider, vinyl-5 lavere-alkansyreestere, såsom vinylacetat og vinylbutyrat, acrylamid og methacrylamid og N-lavere-alkyl og N,N-di= lavere-alkylsubstituerede derivater deraf, andre vinyl= phosphonylhalogenider og lignende.

10 De copolymere ifølge opfindelsen skal fortrinsvis have en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på ca. 2000 til ca.

50.000, fortrinsvis ca. 3500 til ca. 16.000 og fremstilles ved at polymerisere en blanding af vinylphosphonylchlorid som forstadium til (A)-enhederne og vinylphosphonylfluorid 15 under i hovedsagen vandfrie betingelser i nærværelse af en fri radikal katalysator og derefter blande den fremkomne copolymer med vand for hydrolytisk at omdanne vinylphospho= nylchloridenhederne i den copolymere til vinylphosphonsyre-enheder (A).

20

Blandingen, der skal polymeriseres, skal indeholde mængdeforhold af vinylphosphonylchlorid og vinylphosphonylfluorid i (A):(B)-enhedsforholdet, som er defineret ovenfor og kan eventuelt indeholde mindre ikke-generende mængder af andre 25 ugiftige ikke-generende ethylenisk umættede monomere som beskrevet ovenfor. Blandingen underkastes velkendte med frie radikaler igangsatte additionspolymerisationsbetingelser .

30 Enhver forbindelse, som udvikler frie radikaler under reak tionsbetingelserne, kan anvendes som polymerisationsigangsætter ved den foreliggende reaktion. Foretrukne typer er peroxyforbindelser og azonitriler. Eksempler på peroxyfor-bindelser er dibenzoylperoxid, dilauroylperoxid, dimethyl= 35 peroxid, diethylperoxid, di-t-butylperoxid, dioctadecyl= peroxid, t-butylperoxypivalat, disuccinoylperoxid, urin= stofperoxid, pereddikesyre og perbenzosyre, alkyl og di= 4 DK 1575998 alkylborperoxider og alkalimetalpersulfater,-perborater og-percarbonater alene eller i kombination med et reduktionsmiddel. Eksempler på azonitriler er 1,1’-azodicyklohexancarbonitril, 5 α,α '-azobis (a-cyklopropylpropionitril) , α,α' '-azobis (isobutyronitril) (AIBN) , α,α.'-azobis (a,y-dimethylvaleronitril) , α,α'-azobis(a-methylenanthronitil) , α,α'-azobis(a-phenylpropionitril) , 10 α,α·-azobis(a-cyklohexylpropionitril) , α,α'-azobis(a-methyl-γ-carboxybutyronitril), dinatrium-γ,γ'-azobis(γ-cyanovalerat), 1,1'-a'zodikåmphancarbOnitril) , etc.

15 Særligt foretrukne til brug ifølge opfindelsen er de igangsættere eller katalysatorer, som er lyofile, dvs. monomeropløselige eller vanduopløselige, såsom AIBN og dilauroyt, dibenzoyl- og di-t-butylperoxid. Den mængde igangsætter, som skal anvendes i et givet tilfælde, bestemmes let ved rutine- 20 forsøg, og den påvirkes af den særlige monomere blanding, temperaturen ved reaktionen, de ønskede resultater, osv.

I almindelighed er mindst ca. 0,005% til ca. 10% af igangsætteren beregnet på vægten af den monomere blanding praktiske.. ydergrænser, idet ca. 1% til ca. 8% er mere sædvan-25 lige. Der anvendes i almindelighed forhøjede temperaturer, såsom ca. 40°C til ca. 125°C, fortrinsvis ca. 50°C til ca.

85°C, i tilstrækkelig tid til at give en copolymer, som har- den Ønskede molekylvægt. I nogle tilfælde kan anvendes et organisk opløsningsmedium for .at fremme bedre kontakt 3 0 ir ellem de monomere og bedre regulering af reaktionen.

Efter fuldendelse af polymerisationen af blandingen indeholdende de monomere vinylphosphonylchlorid og -fluorid blandes reaktionsmediet med vand for at hydrolysere fluori-3 5 det til OK. Dette udføres fortrinsvis ved lave temperatur, f.eks. under ca. 10°C. Den fremkomne copolymer er i fri syreform og kan hensigtsmæssigt omdannes til saltform ved behandling med enhver base, der giver

c DK 157599 B

5 en oralt acceptabel kation, såsom alkaliraetal (f.eks. na= trium eller kalium),ammonium, mono-, di- og trisub= stitueret ammonium (f.eks. alkanol substitueret,såsom mono-, di- og triethanolammonium), organiske aminer, osv.

5 Det vil forstås, at saltformen af copolymere er ækvivalent med den frie syreform, og at udtrykket "vandløselig", der er anvendelig på begge former, indbefatter i vand let dis-pergerbare former deraf i de sædvanlige brugskoncentrationer.

10

Koncentrationen af disse copolymere-antigingivitis-midler i mundplejemidler kan variere meget,typisk fra ca. 0,01 vægt% uden nogen øvre grænse undtagen dikteret af omkostninger eller uforenelighed med bæreren. Ifølge opfindelsen 15 anvendes koncentrationer på ca. 0,01% til ca. 10,0%, for trinsvis ca. 0,1% til ca. 8,0% og især 0,5% til ca. 5 vægt%. Mundplejemidler, som under den sædvanlig brug kunne indtages ved en tilfældighed, indeholder fortrinsvis koncentrationer i den nedre ende af førnævnte intervaller.

20 I visse meget foretrukne udførelsesformer af opfindelsen kan mundplejemidlet være i hovedsagen flydende, såsom en mundvaskevæske eller skyllevæske. Sådanne præparater indeholder i almindelighed et fugtbindende middel,

25 og bæreren er typisk en blanding af vand og alkohol. I

almindelighed er forholdet mellem vand og alkohol i intervallet fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinsvis fra 3:1 til 20:1 og mest hensigtsmæssigt ca. 17:3 efter vægt. Den samlede mængde blanding af vand og alkohol i denne type præ-30 parat er typisk i intervallet fra ca. 70 til ca. 99,9 vægt% af præparatet. pH-værdien af denne væske og andre præparater ifølge opfindelsen er i almindelighed i intervallet fra ca. 4,5 til ca. 9 og typisk fra ca. 5,5 til 8. pH-vær= dien er fortrinsvis i intervallet fra ca. til ca. 8,0. Det 35 er bemærkelsesværdigt, at midlerne ifølge opfindelsen kan anvendes oralt ved en lavere pH-værdi i hovedsagen uden at afkalke tandemaljen.

Disse flydende mundplejemidler kan også indeholde et overfladeaktivt middel og/eller en fluorafgivende forbindelse.

DK 157599B

6 I visse andre hensigtsmæssige udførelsesformer af opfindelsen kan mundplejemidlet være i det væsentlige fast eller pastaagtigt af karakter, såsom tandpulver, en dentaltablet, en tandpasta eller tandcreme. Bæreren i sådanne 5 faste eller pastaagtige mundplejemidler indeholder poler-materialet. Eksempler på polermaterialer er vanduopløse-ligt natriummetaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalcium= phosphat, calciumpyrophosphat, magniumorthophosphat, tri= magniumphosphat, calciumcarbonat, aluminiumoxid, hydrati-10 seret aluminiumoxid, aluminiumsilikat, zirkonsilikater, siliciumdioxid, bentonit og blandinger deraf. Foretrukne polermaterialer indbefatter krystallinsk siliciumdioxid, som har partikelstørrelser op til 5 mikron, en gennemsnitspar tike Is tørrelse op til 1,1 mikron og et overfladeareal 2 15 op til 50.000 cm /g, silicagel, komplekst amorft alkali= metaialuminiumsilikat, hydratiseret aluminiumoxid, di= calciumphosphat.

Aluminiumoxid, især det hydratiserede aluminiumoxid, der ......... ......- (^)..........

forhandles af Alcoa som C333, der har et aluminiumoxid-20 indhold på 64,9 vægt%, et siliciumdioxidindhold på 0,008%, et ferrioxidindhold på 0,003% og et fugtighedsindhold på 0,37% ved..llB°C, og som har .en vægtfylde på 2,42, og en sådan partikelstørrelse, at 100% af partiklerne er mindre end 50 mikron, og 84% af partiklerne er mindre end 20 mikron, 25 er særligt ønskeligt.

Når der anvendes synligt klare geler, er et polermiddel af kolloidt siliciumdioxid, såsom de der forhandles under varemærket Syloici^som Syloi<^72 og Syloi(^74 eller under varemærket Santoce^som Santoce^lOO, og alkalimetalaluminium= 30 silikatkomplekser, særligt nyttige, da de har brydningsindekser, der ligger tæt ved brydningsindekserne af de almindeligt anvendte systemer af geleringsmiddel og væske (herunder vand og/eller fugtbindende middel) i tandplejemidler.

Mange af de såkaldte "uopløselige" polermaterialer er af 35 anioni.sk. karakter og in.dehoJ.der også små mængder opløse- 7 1 j ; 'i s, 1' u < ) Q U- . \ ; . ' i .... ,· . l_j ligt materiale. Uopløseligt natriummetaphosphat kan således dannes på enhver egnet måde som illustreret af Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, bind 9, 4. udgave, side 510-511. De former af uopløseligt natriummetaphosphat, der 5 er kendt som Madrell's salt og Kurrol's salt, er andre eksempler på egnede materialer. Disse metaphosphatsalte udviser en ganske lille opløselighed i vand og omtales derfor almindeligvis som uopløselige metaphcspnater. Der findes deri en mindre mængde opløseligt phosphatmateriale 10 som urenheder, i reglen nogle få procent, såsom op til 4 vægt%. Mængden af opløseligt phosphatmateriale, der antages at indbefatte et opløseligt natriumtrimetaphosphat, hvis det drejer sig om uopløseligt metaphosphat, kan nedsættes ved vask med vand, hvis det ønskes. Det uopløselige 15 alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en sådan partikelstørrelse, at ikke mere end ca. 1% af materialet er større end 37 mikron.

Polermaterialet findes i almindelighed i mængder, der ligger fra ca. 10 til ca. 99 vægt% af mundplejemidlet. For-20 trinsvis findes det i mængder, der ligger fra ca. 10 til ca. 75% i tandpasta og fra ca, 70 til ca. 99% i tandpulver .

Ved fremstilling af tandpulvere er det i reglen tilstrækkeligt mekanisk at blande,f.eks. ved formaling, de forskelli-25 ge faste bestanddele i passende mængder og partikelstørrelser.

I pastaagtige mundpiejemidler skal ovennævnte kombination af antigingivitis-midlet og polermaterialet være forenelige med de andre komponenter i præparatet. I en tandpasta 30 kan den flydende bærer således omfatte vand og fugtbindende middel, typisk i en mængde, der ligger fra ca. 10 til ca. 90 vægt% af præparatet. Glycerin, sorbit eller poly= ethylenglycol kan også findes som fugtbindende midler eller bindemidler. Saarligt fordelagtige flydende bestand-35 dele er polyethylenglycol og polypropylenglycol. Fordelag-

DK 157599 B

8 tige er også flydende blandinger af vand, glycerin og sor-bit.

I klare geler, hvor brydningsindekset er af betydning, anvendes fortrinsvis ca. 3-30 vægt% vand, 0 til ca. 80 vægt% 5 glycerin og ca. 20-80 vægt% sorbit. Et geleringsmiddel, såsom naturlige eller syntetiske gummier eller gummiagtige materialer-, typisk irsk mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, nydroxyethylcellulose, traganth, polyvinyl= pyrrolidon, stivelse og fortrinsvis hydroxypropylmethylcel= 10 lulose og Carbopolerne (f.eks. 934.940 og 941), osv., findes i reglen i tandpasta i en mængde op til ca. 10 vægt%, fortrinsvis i intervallet fra ca. 0,5 til ca. 5%. I en tandpasta eller gel er mængderne af væsker og faste stoffer afpasset til dannelse af en cremeagtig eller geleret masse, 15 der kan udpresses fra en beholder under tryk eller fra en sammentrykkelig tube af f.eks. aluminium eller bly.

De faste eller pastaagtige mundplejemidler, der typisk har en pK-værdi målt på en 20% opslæmning på ca. 4,5 til 9, i almindelighed ca. 5,5 til ca. 8 og fortrinsvis ca. 6 til 20 ca. 8,0, kan også indeholde et overfladeaktivt middel og/ eller-enfluorafgivende forbindelse.

Det vil forstås, at mundplejemidlerne på sædvanlige måde skal forhandles eller på anden måde fordeles i egnede mærkede pakninger . Et glas med mundskyllevæske vil således 25 have en etiket, der beskriver den som mundskyllevæske eller munavaskevæske, og som indeholder brugsanvisning; og en tandpasta vil i reglen være i en sammentrykkelig tube typisk af aluminium eller foret bly eller anden dispenser til udklemning med henblik på at afmåle indholdet, og som 30 har en etiket, der beskriver den som tandpasta eller tandcreme.

Mundplejemidlerne ifølge opfindelsen kan indeholde et syntetisk, tilstrækkeligt vandopløseligt, organisk, anionisk eller, .ikke ionisk overfladeaktivt middel, som ikke er sæbe,

DK 157599 B

9 i koncentrationer, der i reglen ligger fra ca. 0,05 til ca.

10, fortrinsvis ca. 0,5 til ca. 5 vægt%, for at fremme be-fugtning og rensende og skummende egenskaber. Amerikansk patent nr. 4.041.149 beskriver sådanne egnede anioniske 5 overfladeaktive midler i spalte 4, linie 31-38 og egnede ikke-ioniske overfladeaktive midler i spalte 8, linie 30-=-68 og spalte 9, linie 1-12.

I visse udførelsesformer af opfindelsen findes en fluoraf" 10 givende forbindelse i mundplejemidlet. Disse forbindelser kan være svagt opløselige i vand eller kan være helt vandopløselige. De er karakteristiske ved deres evne til at frigøre fluoridioner i vand og ved at være fri for reaktion med andre forbindelser i mundplejemidlet. Blandt disse ma-15 terialer er uorganiske fluorider, såsom opløseligt alkali-metal-, jordalkalimetal-og tunge metalsalte, f.eks. natrium= fluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calciumfluorid, et kobberfluorid, såsom cuprofluorid, zinkfluorid, et tin= fluorid, såsom stannifluorid eller stannochlorfluorid, 20 bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, natriummonofluorphosphat, aluminium-mono- og difluorphosphat, og fluoreret natriumcalciumpyro··· phosphat. Alkalimetal-og tinfluorider, såsom natrium- og stannofluorid, natriummonofluorphosphat og blandinger deraf, 25 foretrækkes.

Mængden af den fluorafgivende forbindelse afhænger til en vis grad af forbindelsens type, dens opløselighed og typen af mundpiejemiddel, men det skal være en ugiftig mængde.

I et fast mundplejemiddel, såsom tandpasta eller tandpul-30 ver, anses en mængde af en sådan forbindelse, som frigør maksimalt ca. 1 vægt% af præparatet, for tilfredsstillende. Enhver egnet minimal mængde af en sådan forbindelse kan anvendes, men det foretrækkes at anvende tilstrækkeligt meget forbindelse til at frigøre ca. 0,005 til 1% og 35 fortrinsvis ca. 0,1% fluoridion. Hvor det drejer sig om

DK 157599 B

10 alkalimetalfluorider og stannofluorid, findes denne komponent typisk i en mængder op til ca. 2 vægt% beregnet på vægten af præparatet og fortrinsvis i intervallet ca. 0,05 til 1%. Hvor det drejer sig om natriummonofluorphosphat, 5 kan forbindelsen findes i en mængde op til 7,6 vægt%, typisk ca. 0,76%.

I et flydende mundplejemiddel, såsom en mundvaskevæske, findes den fluorafgivende forbindelse typisk i en mængde, der er tilstrækkelig til at frigøre op til ca. 0,13%, for-10 trinsvis ca. 0,0013 til 0,1% og bedst ca. 0,0013 vægt% fluorid.

Forskellige andre materialer kan inkorporeres i mundpleje-midlerne ifølge opfindelsen med ovennævnte forbehold. Eksempler er hvidgørende midler, konserveringsmidler, sili= 15 coner, chlorofylforbindelser,og ammonieret materiale, såsom urinstof, diammoniumphosphat og blandinger deraf. Når disse tilsætninger er til stede, inkorporeres de i præparaterne i mængder, som ikke har nogen væsentlig skadelig virkning på de ønskede egenskaber.

20 Ethvert egnet aromatiserende eller sødende materiale kan også anvendes med ovennævnte forbehold. Eksempler på egnede aromatiserende bestanddele er aromatiske olier, f.eks. olie af havemynte, pebermynte, vintergrønt, sassafras, kryddernellike, salvie, eucalyptus, merian, kanel, citron 25 og appelsin og methylsalicylat. Egnede sødemidler indbefatter saccharose, lactose, maltose, sorbit, natriumcycla= mat, perillartin, APM (aspartylphenylalanin, methylester) og saccharin. Hensigtsmæssigt udgør aroma og sødemiddel tilsammen fra ca. 0,1 til 5% af præparatet.

30 i praksis kan et mundplejemiddel ifølge opfindelsen, såsom en mundvaskevæske eller tandpasta, indeholdende antigingi-vitis-midlet i en oralt acceptabel bærer, fremstilles ved at forene komponenterne på sædvanlig måde, og midlet kan påføres på tandkødet og tænderne regelmæssigt fra ca.

DK 157599 B

11 1 til 3 gange dagligt ved en pH-værdi på ca. 4,5 til ca. 9, i reglen ca. 5,5 til ca. 8,5 og fortrinsvis 6 til ca. 8.

De følgende eksempler illustrerer nærmere opfindelsens karakter. Alle mængder i beskrivelsen og kravene er 5 efter vægt, og temperaturen er i grader celcius, med mindre andet er anført.

Eksempel 1 SYNTESE OG POLYMERISATION 10 Vinylphosphonylchlorid (0)

Vinyl-bis(Ø-chlorethyl)phosphonat (93,0 g, 0,4 mol) og 0,680 g kobber (I) chlorid blev opvarmet til 135°C ±5° i en 500 ml trehalset kolbe udstyret med mekanisk omrørerf termometer og Claisen-opsats. Claisen-opsatsen blev an-15 vendt til at lette tilsætningen af phosphorpentachloridet og fjernelsen af 1,2-dichlorethan og POCl-j. Efter at have ladet den første blanding komme op på 135°C -5 C blev phos-phorpentachlorid (167,0 g, 0,80 mol) indført portionsvis med en hastighed, der passede til en langsom, men konstant 2Q udvikling af luftformige biprodukter. Efter endt tilsætning af phosphorpentachloridet, og efter at reaktionen synligt var døet hen, fik blandingen lov at afkøle til stuetemperatur og blev vakuumdestilleret til dannelse af 42,05 g (72,5%) n^° = 1,4800 (lit r^° = 1,4808), kogepunkt 67-69°C/ 25 21 mm. Efter 2 timer blev vandet og HC1 fjernet under va kuum, og den tilbageblevne vinylphosphonsyre blev titreret og gav 2 ækvivalent slutpunkter og en ækvivalentvægt på 108.

Vinylphosphonylfluorid [02^2(0^2} 30 Vinylphosphonylchlorid (24,0 g, 0,165 mol) blev mekanisk omrørt med vandfri zinkfluorid (18 g, 0,174 mol) i en 50 ml tohalset kolbe forbundet med en vandudsuger gennem en tør

DK 157599B

12 islås. Et udsugningsvakuum (< 50 torr) blev påført, og reaktionsblandingen blev opvarmet til lige over 30°C. Efter ca.

2 min. ved 30°C skete en kraftig reaktion. Efter at reaktionen var hendøet, blev temperaturen hævet til 60°C, medens 5 der blev opretholdt et udsugningsvakuum. Når der ikke blev opsamlet yderligere materiale, blev låsens indhold fjernet, opvarmet til stuetemperatur og destilleret ved atmosfæretryk til dannelse af 15,0 g (0,134 mol, 81% udbytte) af di= fluoridet, kogepunkt 95-96°C (lit 95°C). Dette materiale 10 var yderligere karakteriseret ved et stærkt P-F-bånd ved 955 cm ^ i det infrarøde spektrum og med følgende fluor= analysedata:

Beregnet for C2H2POF2

Teoretisk Fundet 15 %F 33,93 34,0

Copolymerisation af vinylphosphonylchlorid og vinylphosp'honylfluorid

Der blev fremstillet tre copolymere i følgende forhold mellem vinylphosphonylchlorid og vinylphosphonylfluorid: 20 4/1, 9/1 og 19/1. Den følgende beskrivelse af fremstillin gen af 9/1 copolymeren er identisk med fremgangsmåderne anvendt til fremstilling af 4/1 og 19/1 copolymererne.

Vinylphosphonylfluorid (3,36 g, 0,030 mol) blev mekanisk omrørt med vinylphosphonylchlorid (39,15 g, 0,270 mol) 25 og azobisisobisisobutyronitril (ABIN) (1,656 g, 0,009 mol, 3 mol%) i en 100 ml kolbe under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50°C il°C i 2 timer.

Efter 2 timer blev temperaturen forøget til 70°C og holdt her i 18 timer. Den fremkomne orangefarvede viskose polymer 30 blev afkølet til stuetemperatur, på hvilket tidspunkt omrøring var yderst vanskelig. Hydrolyse blev opnået ved at tilsætte overskud af vand dråbevis under 10°C. Overskud af vand og HC1 blev fjernet under højvakuum til dannelse af

DK 157599 B

13 et hvidt fast stof. Titrering af det hvide faste stof gav 2 ækvivalent slutpunkter (noget uklare på grund af poly= elektrolyteffekt), hvor det andet slutpunkt var ved pH = 11,0. Den polymere blev så titreret til pH = 11,0 5 med vandig natriumhydroxid og tørret under højvakuum ved 30-35°C i 96 timer. Fluoranalyse gav følgende data for alle tre copolymere (som natriumsalte):

Copolymer ·. %F - teoretisk %F - fundet 4/1 (molær) 5,28 4,60 10 9/1 2,56 2,56 19/1 1,27 1,27

Fhosphoranalyse gav følgende data: (som natriumsalte).

Copolymer %F - teoretisk %F - fundet 4/1 21,5 20,0 15 9/1 20,9 18,8 19/1 ' 17,67 16,2

Viskositetsdata fremkom for disse tre copolymere i vand (som natriumsaltene). Disse data er vist i følgende tabel sammen med de omtrentlige molekylvægte*.

20 Copolymer Gr æn s e viskos itetstal MWn 4/1 0,256 'dl/g 15.200 9/1 0,242 13.900 19/1 0,112 · 5.800 X Beregningerne blev foretaget under anvendelse af konstan-25 terne for polyacrylsyre, da der ikke kendes nogen konstan ter for dette polymersystem.

Eksempel II

Virkninger af copolymer af vinylphosphonsyre og vinylphos= phonylfluorid (VPAVPF) på binding af Actinomyces viscosus 30 til spytbehandlede hydroxyapatit ‘(HAP) perler.

DK 157599B

14 7 3

Reaktionsblandingen (1,0 ml) indeholdt 5 x 10 H-thymidin= mærkede bakterier og 30 mg spytbehandlede hydroxyapatit-perler i 0,05M KC1 indeholdende 1 mmol CaC^, 1 mmol PO^ og 0,1 mmol MgC^· Prøverne blev udført dobbelt. Blandin-5 gen blev kontinuerligt rystet ved stuetemperatur i 2 timer. Perlerne fik lov at bundfælde sig i 1 min., og den overliggende væske, som indeholdt uabsorberede celler, blev fjernet. Strålingsaktiviteten blev målt via væskescintilla-tionstæller. Portioner med kendt antal 3H-mærkede celler 10 blev talt på lignende måde, således at antallet pr. min.

kunne stilles i relation til antal bakterieceller. Kontrol-bakteriesuspensioner blev inkuberet med HAP-perler og talt på lignende måde for at korrigere for celletab ved absorption på rør.

15 TABEL I

Virkninger af forudbehandling af spytbelagte HAP-perler med VPAVPF i 1 time.

A. Viscosus (LY7) g /£ celler absorberet (x 10°) % i forhold 2g __pr. 30 mg HAP_ til stødpude

Pufret KC1 39,7 100 1% VPAVPF (4/1) 14,6 36 0,1% VPAVFP (4/1) 31,9 80 0,01% VPAVPF (4/1) 35,1 88 25 Pufret KC1 39,7 100 1% VPAVPF (9/1) 9,9 24 0,1% VPACPF (9/1) 33,2 83 0,01% VPAVPF (9/1) 34,3 86

Pufret KC1 22,6 100 30 1% VPAVPF (19/1) 0,99 4 0,1% VPACPF (19/1) 19,6 84

TABEL II

15 r w '! -7 r ο ο ο LJ \ i ν / kJ S > Ο

Virkninger forbehandling af A. Viscosus med VPAVPF i 1 time 5 A. Viscosus (LY7) g ff celler absorberet (x 10 ) % i forhold _pr. 30 mg HAP_ til stødpude

Pufret KC1 54,7 100 1% VPAVPF (4/1) 36,3 66

Pufret KC1 54,7 100 1° 1% VPAVPF (9/1) 44,1 80 0,1% VPAVPF (9/1) 52,1 95

Pufret KC1 22,1 100 1% VPAVPF (19/1) 0,96 4 0,1% VPAVPF (19/1) 17,8 81 0,01% VPAVPF (19/1) 20,2 91 15

Tabel I og II ovenfor viser, at VPAVPF-copolymere ifølge opfindelsen er effektive til at hindre bakterieabsorption på spytbehandlede HAP-perler, når de første påføres på enten HAP-perlerne eller bakteriecellerne 20

De følgende eksempler på mundplejemidler (mundvaskevæske og tandpasta) illustrerer yderligere opfindelsen. I disse eksempler er VPAVPF en 4/1, 9/1 eller 19/1 copolymer som ovenfor beskrevet.

25

EKSEMPEL IV

Vagt%

Glycerin 25,0

Carboxymethylcellulose 1,3

Natriumbenzoat 0,5 30 Saccharin 0,2

Siliciumdioxid 30,0

Natriumlaurylsulfat 1,5

Aroma 1,0 VPAVPF copolymer 3,0

Vand til ΙΌΟ,Ο 35

Claims (6)

1. Mundplejemiddel, kendetegnet ved, at det omfatter en oralt acceptabel bærer og 0,01-10 vægt% af en vandopløselig copolymer hovedsagelig sammensat af (A) enheder med strukturform 1 en -CHo-CH- 0=P(OH)2 og (B) enheder med strukturformlen o=pf2 idet forholdet mellem enhederne (A) og enhederne (B) varierer fra 2:1 til 25:1.

2. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at copolymeren har en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på ca. 2.000 til ca. 50.000.

3. Mundplejemiddel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet mellem (A)-enheder og (B)-enheder er ca. 4:1.

17 QK 157599 B

4. Mundplejemiddel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet mellem (A)-enheder og (B)-enheder er ca. 9:1,

5. Mundplejemiddel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet mellem (A)-enheder og (B)-enheder er ca. 19:1.

5 Saccharin 0,03 Aroma 0,2 VPAVPF copolymer 1,0 Vand til 100,0 Patentkrav.

6. Mundplejemiddel ifølge krav 1-5, kendetegnet 10 ved, at det indeholder ca. 0,5% til ca. 5 vægt% af den copoly-mere. 15 20 25 30 35