DE68909974T2 - Orales Präparat gegen Zahnstein. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft Mundpflegemittel als Zahnputzmittel und Mundwasser, die ein zahnsteinverhinderndes Agens enthalten.
• Zahnstein ist ein hartes, mineralisiertes Gebilde, das sich auf den Zähnen entwickelt. Regelmäßiges Bürsten trägt dazu bei, einen schnellen Aufbau dieser Ablagerungen zu verhindern, doch selbst regelmäßiges Bürsten reicht nicht aus, um alle Zahnsteinablagerungen zu entfernen, die an den Zähnen haften. Zahnstein entsteht an den Zähnen, wenn Calciumphosphatkristalle beginnen, sich in dem Häutchen und der extrazellularen Matrix der Zahnplaque abzulagern und genügend eng zusammengeschichtet werden, daß die Aggregate sich nicht mehr deformieren lassen. Es besteht kein völliges Einverständnis über den Weg, durch den Calcium und Orthophosphat letztlich zu dem kristallinen Material, dem sogenannten Hydroxyapatit (HAP) werden. Jedoch besteht im allgemeinen Übereinstimmung darin, daß bei höheren Sättigungen, d.h. oberhalb der kritischen Sättigungsgrenze, der Vorläufer zu kristallinem HAP ein amorphes oder mikrokristallines Calciumphosphat ist. "Amorphes Calciumphosphat" weicht, obgleich es verwandt ist mit Hydroxyapatit, von diesem hinsichtlich Atomstruktur, Teilchenmorphologie und Stöchiometrie ab. Das Röntgenstrahlungsbeugungsdiagrainm von amorphem Calciumphosphat zeigt breite Peaks, die typisch für amorphe Materialien sind, welche nicht die breiten Bereiche geordneter Atome haben, wie sie für alle kristallinen Materialien einschließlich HAP charakteristisch sind. Es ist daher ersichtlich, daß Verbindungen, die das Kristallwachstum von HAP effektiv stören, als zahnsteinverhindernde Substanzen wirksam sein werden. Ein vorgeschlagener Mechanismus, durch welchen die zahnsteinverhindernden Substanzen der Erfindung die Zahnsteinbildung inhibieren, umfaßt wahrscheinlich eine Vermehrung des Aktivierungsenergieträgers, wodurch die Umwandlung des amorphen Calciumphosphatvorläufers in HAP gehemmt wird.
• Untersuchungen haben gezeigt, daß ein deutlicher Zusammenhang besteht zwischen der Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung eines HAP-Kristallwachstums in vitro und seiner Fähigkeit zur Verhinderung einer Kalkausbildung in vivo, vorausgesetzt natürlich, daß eine derartige Verbindung im Speichel und seinen Bestandteilen beständig und inert gegenüber denselben ist.
• Aus dem Stand der Technik ist hinreichend bekannt, daß wasser lösliche Hexametaphosphate, Tripolyphosphate und Pyrophosphate und dergleichen wirksame Calcium- und Magnesiumionenunterdrükker, -inhibitoren, -sequestriermittel und/oder -chelatiermittel sind und die HAP-Bildung in vitro wirksam verhindern. US-Patent Nr. 4 515 772 offenbart und beansprucht zahnsteinverhindernde Mundpflegemittel, die einen Fluoridionenlieferanten und lösliche Dialkalimetallpyrophosphate allein oder gemischt mit Tetraalkalimetallpyrophosphaten enthalten. Die große Zahl des berücksichtigen Standes der Technik und der Entgegenhaltungen in diesem Patent zeigt die zahlreichen Anwendungen und Funktionen dieser Polyphosphate, die bislang in Mundpflegemitteln vorgeschlagen wurden.
• Jedoch werden diese linearen, molekular dehydratisierten Polyphosphate (d.h. Hexametaphosphat, Tripolyphosphate, Pyrophosphate etc.) im allgemeinen beim Einbringen in die Mundhöhle oder den Speichel signifikant durch Speichelenzyme (Phosphatasen) zu Orthophosphaten hydrolysiert, die als Inhibitoren der HAP-Bildung unwirksam sind.
• US-A-4 627 977 offenbart Mundpflegemittel, die Polyphosphat als zahnsteinverhindernde Substanz und eine Kombination von Fluorid und polymerem Polycarboxylat enthalten, um die enzymatische Hydrolyse des Polyphosphats im Speichel zu verhindern. Insbesondere lehrt dieses US-Patent Zusammensetzungen, die ein Verhältnis von Pyrophosphation zu Polycarboxylatsalz aufweisen, das zwischen 0,02:1 und 155:1 variiert. Darüber hinaus enthält das Zahnpflegemittel des Beispiels 2B dieses Patents 4% Pyrophosphation, wogegen das Mundwasser des Beispiels 3 2% Pyrophosphation enthält. Diese Mengen entsprechen der Lehre des oben genannten US-A-4 515 772. Dieses Patent lehrt, daß Pyrophosphation in einer Menge von mindestens 1,5% anwesend sein muß, um als zahnsteinverhindernde Substanz zu wirken.
• EP-A-0 254 452 offenbart Mundpflegemittel, die zahnsteinverhindernde Substanzen und Natriumcarboxylcellulose enthalten. Diese Cellulose wird als Verdickungsmittel verwendet. Bekannte Verdickungs- oder Geliermittel, die Carboxymethylcellulose und andere Derivate von Cellulose und natürliche Gummen umfassen, sind keine zahnsteinverhindernden Substanzen.
• Bei diesen aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen gibt es noch Probleme wegen Tendenzen der Tetrakaliumsalze zu schlechtem Geschmack sowie der Neigung zu verringerten Karies verhindernden Wirkungen des Fluorids bei steigenden Mengen an Polyphosphation.
• Es ist eine Aufgabe der Erfindung ein verbessertes zahnsteinverhinderndes Mundpflegemittel verfügbar zu machen, das nicht eines oder mehrere der obigen Probleme und Nachteile zeigt.
• Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer derartigen Zusammensetzung, die verhältnismäßig geringere Mengen an Polyphosphation, insbesondere Pyrophosphation und/oder geringere bis Null Mengen an Kaliumpolyphosphaten, insbesondere Tetrakaliumpyrophosphat aufweist.
• Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Mundpflegemittels, welches die Umwandlung von amorphem Calciumphosphat in HAP-Kristallstruktur inhibiert, die normalerweise bei Zahnstein vorliegt und das über einen verhältnismäßig großen pH-Bereich wirksam ist und/oder verbesserte kosmetische Eigenschaften hat.
• Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zum Inhibieren der Zahnsteinbildung verfügbar zu machen.
• Weitere Aufgaben und Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung.
• Die Erfindung betrifft ein Mundpflegemittel als Zahnputzmittel oder Mundwasser enthaltend in einem oral verträglichen Träger, approximativ bezogen auf das Gewicht, eine wirksame zahnsteinverhindernde Menge in dem Bereich von 0,1 bis unter 1,5 Polyphosphationen, die von einem oder einem Gemisch von wasserlöslichen, linearen, molekular dehydratisierten Alkalimetall- oder Ammoniumphosphatsalzen als wesentlichem zahnsteinverhindernden Agens geliefert werden, eine ausreichende Menge eines Fluoridionenlieferanten, um 25 ppm bis 2 000 ppm Fluoridionen verfügbar zu machen, und ein oder ein Gemisch von wasserlöslichen, synthetischen, anionischen polymeren Alkalimetall- oder Ammoniumpolycarboxylatsalzen mit einem Molekulargewicht von 1 000 bis 100 000, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyphosphation: Polycarboxylatsalz in dem Bereich von 0,3:1 bis 2,5:1 liegt. Vorzugsweise liegt dieses Verhältnis in dem Bereich von 0,5:1 bis 2:1, besonders bevorzugt von 0,8:1 bis 1,2:1.
• Es wurde gefunden, daß die Anwendung der oben erwähnten Polyphosphation:Polycarboxylatsalzverhältnisse, insbesondere der Pyrophosphation:Polycarboxylatsalzverhältnisse, in überraschender Weise die Lösung der obigen Aufgaben der Erfindung ermöglichen. Die Konzentrationen des Polyphosphations, insbesondere Pyrophosphations, kann hierdurch auf unter etwa 1,5 Gew.%, z.B. in einen Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1,3 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1,3 Gew.% verringert werden. Die Natriumpolyphosphatsalze, insbesondere Tetranatriumpyrophosphat können innerhalb dieser Bereiche verwendet werden, ohne daß es zu dem Problem der Körnigkeit kommt oder der Notwendigkeit der alternativen Anwendung der löslicheren Kaliumsalze, die teurer sind und leicht zu Geschmacksproblemen führen, vor allem Tetrakaliumpyrophosphat. Die Ergebnisse hinsichtlich Zahnsteinverhinderung bei Anwendung der Zusammensetzungen, welche die oben erwähnten Verhältnisse von Polyphosphation:Polyphosphatsalz aufweisen, sind überraschenderweise gewöhnlich ebenso gut und häufig besser als bei Zusammensetzungen mit anderen Verhältnissen.
• Synthetische anionische polymere Polycarboxylate und ihre Komplexe mit verschiedenen kationischen Germiziden, Zink und Magnesium, wurden bereits als zahnsteinverhindernde Substanzen per se geoffenbart, beispielsweise in US-Patent Nr. 3 429 963, US-Patent Nr. 4 152 420, US-Patent Nr. 3 956480, US-Patent Nr. 4 138 477 und in US-Patent Nr. 4 183914. Es versteht sich, daß die in diesen Patenten so geoffenbarten synthetischen anionischen polymeren Polycarboxylate in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung wirksam sind.
• Die hier angewandten synthetischen anionischen polymeren Polycarboxylate sind, wie oben angegeben, hinreichend bekannt, werden häufig in Form ihrer freien Säuren oder vorzugsweise teilweise oder besonders bevorzugt vollständig neutralisierten wasserlöslichen Alkalimetall (z.B. Kalium und bevorzugt Natrium)- oder Ammoniumsalze angewandt. Bevorzugt sind 1:4 bis 4: 1-Copolymere von Maleinsäureanhydrid oder -säure mit einem anderen polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Monomer, vorzugsweise Methylvinylether (Methoxyethylen), der ein Molekulargewicht (M.G.) von etwa 30 000 bis etwa 1 000 000, vorzugsweise bis etwa 500 000, besonders bevorzugt bis etwa 250 000 hat. Diese Copolymeren sind beispielsweise als Gantrez AN 139 (M.G. 500 000), A.N. 119 (M.G. 250 000) und bevorzugt S-97 pharmazeutische Qualität (M.G. 70 000), von GAF Corporation erhältlich. Der Ausdruck "synthetisch" soll bekannte Verdickungs- und Gelierungsmittel ausschließen, welche Carboxymethylcellulose und andere Derivate von Cellulose und natürlichen Gummen enthalten.
• Andere wirksame polymere Polycarboxylate umfassen jene, die in dem oben angegebenen US-Patent 3 956 480 geoffenbart sind, wie z.B. die 1:1 Copolymeren von Maleinsäureanhydrid mit Ethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon, oder Ethylen, wobei das letztere beispielsweise als Monsanto EMA Nr. 103, M.G. 10 000 und EMA Qualität 61 verfügbar ist, und 1:1 Copolymere von Acrylsäure mit Methyl- oder Hydroxyethylmethacrylat, Methyl- oder Ethylacrylat, Isobutylvinylether oder N-Vinyl2-pyrrolidon.
• Weitere wirksame polymere Polycarboxylate, die in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 4 138 477 und 4 183 914 geoffenbart sind, umfassen Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Isobutylen oder Ethylvinylether, Polyacryl-, Polyitakon- und Polymaleinsäuren, und Sulfoacryloligomere eines Molekulargewichts so niedrig wie 1 000, das als Uniroyal ND-2 verfügbar ist.
• Geeignet sind im allgemeinen polymerisierte, olefinisch oder ehtylenisch ungesättigte Carbonsäuren, die eine aktivierte olefinische Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung und mindestens eine Carboxylgruppe aufweisen, das ist eine Säure, die eine olefinische Doppelbindung enthält, welche in der Polymerisation leicht funktioniert, da sie in dem monomeren Molekül entweder in der α-β-Stellung bezüglich einer Carboxylgruppe oder als Teil einer endständigen Methylengruppierung anwesend ist. Illustrativ für derartige Säuren sind Acryl-, Methacryl-, Ethacryl-, α-Chloracryl-, Kroton-, β-Acryloxypropion-, Sorbin-, α-Chlorsorbin-, Zimt-, β-Styrilacryl-, Mukon-, Itakon-, Citrakon-, Mesakon-, Glutakon-, Akonit-, α-Phenylacryl-, 2-Benzylacryl-, 2- Cyclohexylacryl-, Angelica-, Umbell-, Fumar-, Maleinsäuren und -anhydride. Andere verschiedene Monomere, die mit diesen carboxylischen Monomeren copolymerisierbar sind, umfassen Vinylacetat, Vinylchlorid, Dimethylmaleat und dergleichen. Die Copolymeren enthalten genügend Carbonsäuresalzgruppen für die Wasserlöslichkeit.
• Brauchbar sind hier auch die sogenannten Carboxyvinylpolymeren, die als Zahnpastabestandteile in US 3 980 767, US 3 935 306, US 3 919 409, US 3 911 904 und US 3 711 604 geoffenbart sind. Sie sind im Handel erhältlich, beispielsweise unter den Handelsnamen Carbopol 934, 940 und 941 von B.F. Goodrich, wobei diese Produkte im wesentlichen aus einem kolloidal wasserlöslichen Polymer von Polyacrylsäure, vernetzt mit etwa 0,75% bis etwa 2,0% Polyallylsucrose oder Polyallylpentaerythrit als Vernetzungsmittel, bestehen.
• Die synthetische, anionische, polymere Polycarboxylat-Komponente ist überwiegend ein Kohlenwasserstoff mit optionalen Halogen und O enthaltenden Substituenten und Verknüpfungen, wie sie beispielsweise in Ester-, Ether- und OH-Gruppen vorhanden sind, und wird bei Anwesenheit im allgemeinen in den vorliegenden Zusammensetzungen in annähernden Gewichtsmengen von 0,05 bis 5%, vorzugsweise 0,05 bis 4%, besonders bevorzugt 0,1 bis 3% angewandt. Mengen in den oberen Teilen dieser Bereiche werden typischerweise in Zahnputzmitteln verwendet, die ein Zahnpoliermittel enthalten und in Verbindung mit dem Bürsten der Zähne verwendet werden, z.B. Zahnpasten (einschließlich Cremes), Gelen und Pulvern. Mengen oberhalb dieser Bereiche können für Verdikkungs- oder Gelierzwecke eingesetzt werden.
• Die Fluoridionenlieferanten oder Fluorid verfügbar machende Verbindungen, die gemäß der Erfindung als wesentliche Komponente für die Inhibierung des sauren Phosphatase- und Pyrophosphatase- Enzyms erforderlich sind, sind in der Fachwelt hinreichend als Karies verhindernde Substanzen bekannt und wirken als solche auch bei Durchführung der Erfindung. Diese Verbindungen können in Wasser geringfügig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen in Wasser freizugeben und durch ihr Freisein von unerwünschter Reaktion mit anderen Verbindungen des oralen Präparats aus. Zu diesen Materialien gehören anorganische Fluoridsalze wie wasserlösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, ein Kupferfluorid wie Cuprofluorid, Zinkfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und difluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetall- und Zinnfluoride wie Natrium- und Stannofluoride, Natriummonofluorphosphate (MFP) und Mischungen derselben sind bevorzugt.
• Die Menge an Fluorid liefernder Verbindung hängt bis zu einem gewissen Maß von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und dem Typ des oralen Präparats ab, sie muß jedoch eine nicht-toxische Menge sein, im allgemeinen etwa 0,005 bis etwa 3,0% in dem Präparat. In einem Zahnputzmittelpräparat, z.B. Zahngel, Zahnpasta (einschließlich Creme), Zahnpulver, oder einer Zahntablette wird eine Menge an einer solchen Verbindung, die bis zu etwa 2 000 ppm Fluoridion liefert, bezogen auf das Gewicht des Präparats, als zufriedenstellend angesehen. Es kann jede geeignete Minimummenge an solcher Verbindung verwendet werden, doch ist es bevorzugt, genügend Verbindung einzusetzen, um etwa 300 bis 2 000 ppm, vorzugsweise etwa 800 bis etwa 1 500 ppm Fluoridion freizugeben. In den Fällen von Alkalimetallfluoriden und Stannofluorid ist diese Verbindung meist in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Präparats, anwesend und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,05% bis 1%. In dem Fall von Natriummonofluorphosphat, kann die Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis 3%, besonders typisch etwa 0,76% anwesend sein.
• In oralen Präparaten wie Mundwassern ist die Fluorid liefernde Verbindung meist in einer ausreichenden Menge vorhanden, um bis zu etwa 50 ppm, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 300 ppm, bezogen auf das Fluoridion, freizugeben. Im allgemeinen sind etwa 0,005 bis etwa 1,0 Gew.% dieser Verbindung anwesend.
• In gewissen höchst bevorzugten Ausbildungsweisen der Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen flüssigen Charakter besitzen wie als Mundwasser oder -spülmittel. In einem derartigen Präparat ist der Träger meist ein Wasser-Alkoholgemisch, das in erwünschter Weise ein wie unten beschriebenes Feuchthaltemittel umfaßt. Im allgemeinen ist das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Alkohol in dem Bereich von etwa 1:1 bis etwa 20:1, vorzugsweise etwa 3:1 bis 10:1 und besonders bevorzugt etwa 4:1 bis etwa 6:1. Die Gesamtmenge an Wasser-Alkoholgemisch bei diesem Präparattyp ist meist in dem Bereich von etwa 70% bis etwa 99,9%, bezogen auf das Gewicht des Präparats.
• Der pH von solch flüssigen und anderen Präparaten der Erfindung liegt im allgemeinen in dem Bereich von etwa 4,5 bis etwa 10 und typischerweise von etwa 5,5 bis 9. Der pH ist vorzugsweise in dem Bereich von etwa 6 bis etwa 8,0. Es ist bemerkenswert, daß die Zusammensetzungen der Erfindung oral bei einem pH unter 5 angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entkalken oder in anderer Weise zu schädigen. Der pH kann mit Säure kontrolliert werden (z.B. Zitronensäure oder Benzoesäure) oder mit Base (z.B. Natriumhydroxid) oder gepuffert (beispielsweise mit Natriumzitrat, -benzoat, -carbonat oder -bicarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat etc.).
• In gewissen anderen erwünschten Formen der Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen von festem oder pastösem Charakter sein, wie beispielsweise als Zahnpulver, Zahnpasta, Gel oder Zahncreme. Der Träger von solch festen oder pastösen oralen Präparaten enthält im allgemeinen Poliermaterial. Beispiele für Poliermaterialien sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit und Mischungen derselben. Andere geeignete Poliermittel umfassen die teilchenförmigen wärmehärtbaren Harze, die in US-Patent Nr. 3 070 510 beschrieben sind, wie z.B. Melamin-, Phenol- und Harnstof formaldehyde, und vernetzte Polyepoxide und Polyester. Bevorzugte Poliermittel umfassen kristallines Siliciumdioxid mit Teilchengrößen von bis zu etwa 5 um (Mikron), einer mittleren Teilchengröße von bis zu etwa 1,1 um (Mikron) und einem Oberflächenbereich von bis zu etwa 50 000 cm²/g, Kieselsäuregel oder kolloidales SiO&sub2;, und komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat.
• Wenn visuell klare Gele verwendet werden, ist ein Poliermittel aus kolloidaler Kieselsäure wie jene, die unter dem Handelsnamen SYLOID als Syloid 72 und Syloid 74 oder unter dem Handelsnamen SANTOCEL als Santocel 100 verkauft werden und Alkalimetallaluminiumsilikat-Komplexe besonders wertvoll, da sie Brechungsindices haben, die den Brechungsindices der Systeme aus Geliermittel- Flüssigkeit (einschließlich Wasser und/oder Feuchthaltemittel), die im allgemeinen in Zahnputzmitteln angewandt werden, nahekommen.
• Viele der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind von anionischem Charakter und enthalten auch geringe Mengen an löslichem Material. So kann unlösliches Natriummetaphosphat auf jede geeignete Weise gebildet werden, wie in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Band 9, 4. Ausgabe, Seiten 510 bis 511 gezeigt. Die Formen an unlöslichem Natriummetaphosphat, die als Madrell'sches Salz und Kurrol'sches Salz bekannt sind, sind weitere Beispiele für geeignete Materialien. Diese Metaphosphatsalze zeigen in Wasser nur eine geringe Löslichkeit und werden daher im allgemeinen als unlösliche Metaphosphate (IMP) bezeichnet. In ihnen ist eine geringe Menge an löslichem Phosphatmaterial als Verunreinigung enthalten, gewöhnlich einige Prozent, beispielsweise bis zu 4 Gew.%. Die Menge an löslichem Phosphatmaterial, von der angenommen wird, daß sie ein lösliches Natriumtrimetaphosphat im Fall von unlöslichem Metaphosphat umfaßt, sollte verringert oder eliminiert werden, beispielsweise durch Waschen mit Wasser. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird typischerweise in Pulverform einer solchen Teilchengröße angewandt, daß nicht mehr als etwa 1% des Materials größer ist als etwa 37 um (Mikron).
• Das Poliermaterial ist im allgemeinen in den festen oder pastösen Zusammensetzungen in Gewichtskonzentrationen von etwa 10% bis etwa 99% vorhanden. Vorzugsweise ist es in Mengen in dem Bereich von etwa 10% bis etwa 75% in Zahnpasta, und von etwa 70% bis etwa 99% in Zahnpulver anwesend.
• In einer Zahnpasta kann der flüssige Träger Wasser und Feuchthaltemittel umfassen, typischerweise in einer Menge in dem Bereich von etwa 10% bis etwa 90% des Präparatgewichts. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Polypropylenglykol und/oder Polyethylenglykol (z.B. 400-600) sind Beispiele für geeignete Feuchthaltemittel/Träger. Vorteilhaft sind auch flüssige Mischungen von Wasser, Glycerin und Sorbit. In klaren Gelen, in welchen der Brechungsindex eine wichtige Angelegenheit ist, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew.% Glycerin, und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet.
• Zahnpasten, Cremes und Gele enthalten meist ein natürliches oder synthetisches Verdickungs- oder Gelierungsmittel in Anteilen von etwa 0,1 bis etwa 10, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.%. Ein geeignetes Verdickungsmittel ist synthetischer Hectorit, ein synthetischer kolloidaler Magnesiumalkalimetallsilikat-Komplex- Ton, der beispielsweise als Laponite (z.B. CP. SP 2002. D) verfügbar ist und von Laporte Industries Limited verkauft wird. Die Laponite D-Analyse ergibt ungefähr, bezogen auf das Gewicht, 58,00% SiO&sub2;, 25,40% MgO, 3,05% Na&sub2;O, 0,98% Li&sub2;O und etwas Wasser und Spurenmetalle. Sein wahres spezifisches Gewicht ist 2,53, und er hat eine scheinbare Schüttdichte (g/ml bei 8% Feuchtigkeit) von 1,0.
• Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen Irish Moos, Gummitragacanth, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylpropylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose (beispielsweise erhältlich als Natrosol), Natriumcarboxymethylcellulose, und kolloidale Kieselsäure wie fein vermahlenes Syloid (z.B. 244).
• Es versteht sich, daß die oralen Präparate, wie es üblich ist, in geeigneten etikettierten Packungen verkauft oder in anderer Weise verteilt werden müssen. So wird ein Gefäß mit Mundspülmittel ein Etikett aufweisen, das es im wesentlichen beschreibt als ein Mundspülmittel oder Mundwasser und Anweisungen für seine Verwendung besitzt; und eine Zahnpasta, Creme oder ein Gel wird gewöhnlich in einer zusammendrückbaren Tube sein, die meist aus Aluminium ist und mit Blei oder Kunststoff ausgekleidet ist oder in einem anderen Quetsch-, Pump- oder unter Druck stehenden Verteiler zum Abmessen des Inhalts, der ein Etikett aufweist, in dem es im wesentlichen als Zahnpasta, Gel oder Zahncreme beschrieben wird.
• Organische Tenside werden in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung angewandt, um verbesserte prophylaktische Wirkung zu erzielen, eine gründliche und vollständige Dispersion des zahnsteinverhindernden Agens in der gesamten Mundhöhle zu unterstützen, und die erfindungsgemäße Zusammensetzung kosmetisch annehmbarer zu machen. Das organische oberflächenaktive Material ist vorzugsweise seiner Natur nach anionisch, nichtionisch oder ampholytisch, und es wird bevorzugt, als oberflächenaktive Substanz ein reinigendes Material zu verwenden, welches der Zusammensetzung Reinigungs- und Schaumeigenschaften verleiht. Geeignete Beispiele von anionischen Tensiden sind wasserlösliche Salze von Monoglyceridmonosulfaten höherer Fettsäuren wie zum Beispiel dem Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten Kokosnußölfettsäuren, höhere Alkylsulfate wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate wie zum Beispiel Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Dihydroxypropansulfonat, und die im wesentlichen gesättigten höheraliphatischen Acylamide von niederaliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen, wie beispielsweise jenen mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder Acylresten und dergleichen. Beispiele für die zuletzt erwähnten Amide sind N-Lauroylsarcosin, und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl-, oder N-Palmitoylsarcosin, die im wesentlichen frei von Seife oder ähnlichem höheren Fettsäurematerial sein sollten. Die Anwendung dieser Sarcosinatverbindungen in den Mundpflegemitteln der vorliegenden Erfindung ist besonders vorteilhaft, da diese Materialien eine ausgedehnte und markante Wirkung hinsichtlich der Inhibierung der Säurebildung durch den Kohlehydratabbau in der Mundhöhle haben zusätzlich dazu, daß sie eine gewisse Verringe rung der Löslichkeit des Zahnschmelzes in sauren Lösungen ausüben.
• Beispiele für wasserlösliche Niotenside sind Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit verschiedenen reaktiven Wasserstoff enthaltenden, mit diesem reagierenden Verbindungen, die lange hydrophobe Ketten aufweisen (z.B. aliphatische Ketten von etwa 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei diese Kondensationsprodukte ("Ethoxamere") hydrophile Polyoxyethylenanteile enthalten, wie beispielsweise Kondensationsprodukte von Poly(ethylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden, mehrwertigen Alkoholen (z.B. Sorbitanmonostearat) und Polypropylenoxld (z.B. Pluronic- Materialien).
• Es können verschiedene andere Materialien in die oralen Präparate der Erfindung eingebaut werden wie Weißungsmittel, Schutzstoffe, Silikone, Chlorophyllverbindungen, andere zahnsteinverhindernde Substanzen, und/oder sich von Ammoniak ableitendes Material wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen derselben. Diese Hilfsstoffe werden, falls sie anwesend sind, in die Präparate in Mengen eingebaut, die die Eigenschaften und erwünschten Charakteristika nicht beeinträchtigen.
• Es kann auch jedes geeignete Aroma- oder Süßungsmaterial eingesetzt werden. Beispiele für geeignete aromatisierende Bestandteile sind die aromatischen Öle, z.B. Öl von grüner Minze, Pfefferminz, Wintergrün, Sassafras, Nelke, Salbei, Eukalyptus, Majoran, Zimt, Zitrone, und Orange und Methylsalicylat. Geeignete Süßungsstoffe umfassen Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriaumcyclamat, Perillartin, APM (Aspartylphenylalaninmethylester), Saccharin und dergleichen. In geeigneter Weise können Aromastoffe und Süßungsmittel zusammen etwa 0,1% bis 5% mehr % des Präparats ausmachen.
• Bei der bevorzugten Durchführung der Erfindung wird ein erfindungsgemäßes Mundpflegemittel wie beispielsweise ein Mundwasser oder ein Zahnputzmittel regelmäßig in die Mundhöhle eingebracht, beispielsweise durch "Wischen" oder Bürsten der Zahnflächen, beispielsweise jeden zweiten oder dritten Tag oder vorzugsweise 1 bis 3 mal täglich, bei einem pH von 4,5 bis etwa 10, im allgemeinen etwa 5,5 bis etwa 9, vorzugsweise etwa 6 bis 8, während wenigstens 2 Wochen bis zu 8 Wochen oder mehr bis lebenslang. Die Zusammensetzung wird meist durch Spülen mit Wasser nach jeder Anwendung entfernt.
• Die folgenden Beispiele sollen die Natur der vorliegenden Erfindung weiter illustrieren, doch versteht sich, daß die Erfindung nicht auf sie beschränkt ist. Alle Mengen hier und in den beigefügten Ansprüchen angegebenen Anteile beziehen sich auf das Gewicht, und die Temperaturen sind in Grad C, wenn nicht anders, angegeben.
Beispiel 1 In vitro-Inhibierung der HAP-Bildung
• Die KAP-Bildung in vitro wird titrimetisch mittels einer statischen pH-Wert-Bestimmung gemessen. Es werden eine 0,1 m CaCl&sub2;- und eine 0,1 m NaH&sub2;PO&sub4;-Vorratslösung in CO&sub2;-freiem entmineralisierten destillierten Wasser frisch hergestellt. Zu 23 ml CO&sub2;- freiem, entmineralisierten destillierten Wasser werden 1,0 ml der Phosphatausgangslösung und unabhängig 1,0 ml der wäßrigen Lösungen, welche die in Tabelle 1 unten angegebenen Konzentrationen des zahnsteinverhindernden, zu untersuchenden Mittels enthalten, gegeben und anschließend 1,0 ml der Cacliumchloridausgangslösung zugesetzt, welche die Reaktion in Gang setzt. Die Reaktion wird bei 25ºC und einem pH von 7,4 unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Der Verbrauch an 0,1 n NaOH wird automatisch aufgezeichnet, woraus die erforderliche Zeit für die Kristallbildung bestimmt wird. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieser Bestimmung. Tabelle 1 Pyrophosphatanion¹ (ppm) Gantrez² (ppm) Pyro/Gantrez Gew.Verhältnis Zeit (min) der Kristallbildung von HAP (Wasser Kontrolle) 1. aus Tetranatriumpyrophosphat 2. Gantrez S-97, pharmazeutische Qualität-A.I.-Natriumsalz von hydrolysiertem Methoxyethylen:Maleinsäureanhydrid (1:1)-Copolymer, M.G. 70.000.
• Tabelle 1 zeigt, daß bei der Schwellenkonzentration von 20 ppm die Verzögerung der Bildung von KAP 14,0 Minuten (33-19) mit Pyrophosphatanion allein beträgt, und mit Gantrez allein im wesentlichen nicht besteht (20-19). Jedoch führt die Kombination von 20 ppm Pyrophosphatanion und 20 ppm Gantrez überraschenderweise zu einer verlängerten Verzögerung von etwa 47 Minuten (65,9-19), was Synergismus anzeigt.
• Die Richtigkeit der Anwendung der 20 ppm-Konzentration basiert auf der Separation von Chelatbildung gegenüber Inhibierung des Kristallwachstums. In dem obigen Test erfolgt die Inhibierung des Kristallwachstums bei einem unterstöchiometrischen Verhältnis (Calcium in dem System ist 160 ppm gegenüber 20 ppm Pyro, ein Verhältnis von 8:1, was anzeigt, daß es nicht nur ein Chelatierungseffekt ist).
• Wie in der folgenden Tabelle A gezeigt, die auf früheren Studien basiert, werden 18,8 mg Pyrophosphatanion im Mund von 2% Tetranatriumpyrophosphat (1,3% Pyrophosphatanion) zurückgehalten, was 18,800 ppm Pyro äquivalent ist. Tabelle A Untersuchungen über die orale Retention von Pyrophosphation (Lösung) Ursprüngliches Tetranatriumpyrophosphat in Lösung (%) Menge an freigegebenem Pyrophosphat (mg) Menge an zurückgehaltenem Pyrophosphat (mg) Durchschnittliches zurückgehaltenes Pyrophosphat (mg)
• Menschliche Lebewesen scheiden normalerweise etwa 1 bis 1,5 Liter Speichel je Tag ab. Daher ist die äquivalente Konzentration 18,800/1,000 oder 18,8 ppm je Zeiteinheit im Mund. Dies ist die logische Grundlage für die 20 ppm-Konzentration zum Bestimmen der kontinuierlichen Schwellenwirkung der HAP-Inhibierung.
Beispiel 2 Zahnsteininhibierung in vivo
• 21 Tage alte männliche, frisch entwöhnte Spraque-Dawley-Ratten wurden willkürlich in 12 Tiere je Gruppe eingeteilt. Den Tieren wurde ad libitum eine zahnsteinerzeugende Diät (RC-16) und entmineralisiertes Wasser zugeführt. Zu Beginn der Untersuchung wurden alle Tiere mit einer Suspension von S. mutans (67615) und A. viscosus (OMZ-105-N14) inokuliert, um die Bildung von Plaque und Zahnstein zu stimulieren.
• Jede Ratte wurde einmal täglich (mit Ausnahme von Samstag und Sonntag) mit 0,2 ml Testlösung behandelt, die intraoral mit einem automatischen Pipettiergerät verabreicht wurde. Alle Tiere wurden nach 3 Wochen Behandlung getötet und die Kiefern wurden durch Abstreifen von Fleisch befreit und zum Bewerten des Zahnsteins präpariert.
• Der Zahnstein wurde sowohl an den maxillaren als auch den mandibularen Quadranten unter Anwendung der "Zahnstein-Oberfläche- Stärke-Index-Methode" von Briner and Francis³ bestimmt. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Das "Gantrez" in den Testlösungen war S97 wie in Beispiel 1. Das Pyrophosphation ("Pyro") in den Testlösungen stammte aus einem 3:1-Gemisch von Tetrakaliumpyrophosphat: Tetranatriumpyrophosphat. "SD" bedeutet Standardabweichung. Der durchschnittliche Zahnstein:Ratte basiert auf 12 Ratten je Gruppe. Signifikanz bei 95% Level.
• ³ Briner, M.W. and Francis, M.D. "in vitro and in vivo evaluation of anti-calculus agents." Caldified Tissue Research 11:10-22 (1973). Tabelle 2 Testlösung Pyro:Gantrez Durchschnittlicher Zahnstein: Ratte Reduzierung aus Wasser % Wasserkontrolle (positive Kontrolle)
• Tabelle 2 zeigt, daß verglichen mit dem Placebo (Wasserkontrolle) alle Testlösungen, die Pyrophosphation, Gantrez-Copolymer und Natriumfluorid enthielten, signifikant das Auftreten von Zahnstein verringerten, und alle getesteten Pyro: Gantrez-Verhältnisse ergaben im wesentlichen gleiche und annehmbare Resultate zur Zahnsteinverhinderung.
• Die folgenden Beispiele zeigen bevorzugte Zusammensetzungen gemäß den Lehren der Erfindung. Beispiel 3 Zahnputzmittelzusammensetzung Bestandteil Sorbit (70%ige Lösung) entmineralisiertes Wasser Zeodent 113 (Siliciumdioxid) Glycerin PES 600 (Polyethylenglykol) Sylex 15 (synthetisches Siliciumdioxid) Tetranatriumpyrophosphat (TSPP) Gantrez (S-97 pharmazeutische Qualität) Natriumlaurylsulfat Natriumhydroxid (50%ige Lösung) Aromastoff Iota Carrageenan Titandioxid Natriumsaccharin Natriumfluorid Teile * macht 1,3 Teile Pyrophosphation verfügbar. Beispiel 4 Mundwasser Teile Ethylalkohol Gantrez S-97 Glycerin Aromastoff Natriumsaccharin Pluronic F 108 ** entmineralisiertes Wasser bis Q.S. * liefert 1,04 Teile Pyrophosphation * * nicht-ionisches polyoxyethyliniertes Polyoxypropylen-Blockpolymertensid

Claims (12)

1. Mundpflegemittel als Zahnputzmittel oder Mundwasser enthaltend in einem oral verträglichen Träger, approximativ bezogen auf das Gewicht, eine wirksame zahnsteinverhindernde Menge in dem Bereich von 0,1 bis unter 1,5% an Polyphosphationen, die von einem oder einem Gemisch von wasserlöslichen, linearen, molekular dehydratisierten Alkalimetalloder Ammoniumpolyphosphatsalzen als wesentlichem zahnsteinverhindernden Agens geliefert werden, eine ausreichende Menge eines Fluoridionenlieferanten, um 25 ppm bis 2 000 ppm Fluoridionen verfügbar zu machen, und ein oder ein Gemisch von wasserlöslichen, synthetischen anionischen polymeren Alkalimetall- oder Ammoniumpolycarboxylatsalzen mit einem Molekulargewicht von 1 000 bis 1 000 000, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyphosphation : Polycarboxylatsalz in dem Bereich von 0,3:1 bis 2,5:1 ist.

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, in welchem der Fluoridionenlieferant Natriumfluorid umfaßt.

3. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welchem das polymere Polycarboxylat ein Copolymer von Vinylmethylether und Maleinsäure oder -anhydrid umfaßt.

4. Mundpflegemittel nach Anspruch 3, in welchem das Copolymer ein Molekulargewicht von etwa 30 000 bis etwa 500 000 hat.

5. Mundpflegemittel nach Anspruch 3, in welchem das Copolymer ein Molekulargewicht von etwa 70 000 hat.

6. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welchem das Polyphosphatsalz ein Pyrophosphat umfaßt.

7. Mundpflegemittel nach Anspruch 6, in welchem das Pyrophosphat Tetranatriumpyrophosphat umfaßt.

8. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7, in welchem 0,1 bis 1,3% Pyrophosphation enthalten sind und das Verhältnis in dem Bereich von 0,8:1 bis 1,2:1 liegt.

9. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form einer Zahnpasta oder eines Gels, welches außerdem ein dentalverträgliches Poliermittel und ein Geliermittel enthält.

10. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form eines Mundwassers, welches einen wäßrig-alkoholischen Träger enthält.

11. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, welches einen pH von etwa 4,5 bis etwa 10 hat.

12. Anwendung des Mundpflegemittels nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Zahnstein.