DE2307795A1 - 21-m-sulfobenzoat-derivate von 6,16 alpha-dimethyl-2'-phenyl-11beta,17,21trihydroxy-pregnatrien-2,4,6-olo eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazol20-on und verfahren zur herstellung - Google Patents
21-m-sulfobenzoat-derivate von 6,16 alpha-dimethyl-2'-phenyl-11beta,17,21trihydroxy-pregnatrien-2,4,6-olo eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu pyrazol20-on und verfahren zur herstellungInfo
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
TELEX 929979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
Cas 1516 D 12/10/ka
ROUSSEL UCLAF, Paris / Frankreich
21-m-Sulfobenzoat-Derivate von 6,16a-Dimethy1-2'-pheny1-11 ß , 17,21 trihydroxy-pregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
und Verfahren
zur Herstellung.
Die Erfindung betrifft 2Im-SuIfobenzoat-Derivate von 6,16a-Dimethy1-2'-pheny1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]-pyrazol-20-on
der allgemeinen Formel I
C-CII2-O-C=O
(D
309834/1U1
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Derivate
der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, ein funktionelles
Derivat der Methansulfonsäure mit dem 6,16a-Dimethyl-2
·-pheny1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
der Formel II
CII)
umzusetzen, wobei man das 21-Mesylat der Formel III erhält:
O Il -C-CH-O-SQ2-CH
"'CH,,
(III)
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das so erhaltene
Produkt der Formel III mi ':■ einem Doppelsalz der m-Sulfobenzoesäure
in Anwesenheit eines Dialkyl-amids umsetzt und darauf das
erhaltene Produkt über ein Ionenaustauscherharz leitet, das in saurer Form verwendet wird, wobei man das Produkt der allgemeinen
Formel I erhält, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und gewünschtenfalls diese Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd umsetzt,
um die Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R ein Alkalimetallatom darstellt.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Grundbestandteil zumindest eines der Produkte
30983W1U1
der allgemeinen Formel I enthalten.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Derivate der
allgemeinen Formel I arbeitet man vorzugsweise wie folgt:
Man läßt die Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von etwa 95°C mit dem Natrium-m-sulfobenzoat in Anwesenheit von
Dimethylformamid reagieren und leitet darauf das erhaltene Produkt über ein Ionenaustauseherharz (saure Form ^ um die Verbindung
der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom
darstellt.
Falls dies gewünscht wird, setzt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit
Natriumhydroxyd unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I um, worin R ein Natriumatom darstellt. Gleichermaßen setzt
man, falls dies gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit anderen Alkalimetallhydroxyden,
wie denen des Lithiums oder des Kaliums, um.
Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische, insbesondere antiinflaminatorische Eigenschaften.
Insbesondere hat man beispielsweise festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt,
eine Wirkungsdauer besitzt, die im Vergleich mit der der Ester des gleichen Alkohols, d.h. des 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17
»21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-ons
überraschenderweise beträchtlich verlängert ist.
Solche Ester sind in der französischen Patentschrift 1 482 808 beschrieben.
Klinische Untersuchungen haben die beträchtliche Wirksamkeit der Verbindungen, insbesondere bei der Behandlung von asthmatischen
Zuständen, bestätigt. Man hat so eine regelmäßige und lang andauernde Wirkung des 21-m-Sulfobenzoats der Formel I (R=H) festgestellt,
wohingegen bestimmte bekannte Derivate wenig wirksam sind.
309834/1U1
Aufgrund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften,
insbesondere der antiinflammatorischen, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I für therapeutische Zwecke sehr nützlich. Sie
können beispielsweise beim Menschen zur Behandlung von akuten oder chronischen rheumatischen Erkrankungen, von entzündlichen
Dermatosen, von Asthma und durch Viren bedingter Hepatitis verwendet
werden.
Die gebräuchliche Dosis hängt von der jeweiligen Erkrankung, dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und dem Verabreichungswege
ab. Sie kann beispielsweise von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag beim Menschen auf intramuskulärem Wege betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in pharmazeutische
Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die zur oralen, parenteralen oder lokalen Anwendung bestimmt sind. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen können beispielsweise in fester oder flüssiger Form oder in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten
Formen vorliegen, wie in Form von einfachen Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulaten, Lösungen, Suspensionen, Sirups,
Suppositorien, verschiedenen injizierbaren Präparaten, wie Lösungen, Suspensionen, sterilen zur sofortigen Anfertigung und Verabreichung
aufzulösenden Pulvern, Salben, Cremen, Gels und Aeroso.-len.
Sie werden nach den üblichen pharmakotechnischen Methoden hergestellt. Der oder die wirksamen Bestandteile können mit üblicherweise
in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten eingearbeitet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose,
Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, v/äßrigen oder nicht wäßrigen
Trägern, fetten Grundlagen auf tierischer oder pflanzlicher Basis, Paraffinderivaten,. Glykolen, verschiedenen Benetzungsmitteln,
Dispergiermitteln, Emulgiermitteln und Konserviermitteln.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
21-ro-Sulfobenzoat von 6,16a-Dimethy1-2'-phenyl-11ß,17,21-trihy-
30983A/1U1
UroxTypregnatrien-2,4-6-oloT3,2-c1p.yrazol-20-on (saure Form,R=H)
A:
Man lost 10,33 g (0,0212 Mol) 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
in 60 ml Methyläthylpyridin und rührt etwa 10 Minuten bei einer Temperatur
von +240C.
Man bringt in die gebildete Lösung während etwa 5 Minuten 3,3 ml
(0,0424 Mol) Methansulfonylchlorid ein.
Man erhöht die Temperatur von +240G auf +280G während 10 Minuten,
kühlt anschließend auf +100C - 20C in einem Eisbad ab und behält
diese Temperatur 1 Stunde bei.
Man gießt dann die Lösung in eine aus 250 ml destilliertem Wasser und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebildete Mischung
ein. Man rührt 2 Stunden und stellt anschließend den pH auf 1 ein. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser bis zum pH = 4 5,
trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält ein amorphes Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit einer Mischung von Äthylacetat-(4)-Benzol
(6) reinigt. Man isoliert 7>7 g eines weißen amorphen Produkts, das man aus einer Mischung Aceton-Wasser (1/1) umkristallisiert.
Nach dem Absaugen, taschen und Trocknen erhält man 6,56 g (55 i°
Ausbeute) des 21-Mesylats von 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17,
21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-cjpyrazol-20-on in Form
eines weißen kristallinen Produkts, das in Äthanol, Chloroform, Aceton und Äthylacetat löslich ist und unlöslich ist in Wasser
und bei 195°C schmilzt. [α]^° = +1,5° ±1° (c = 0,65 £, Chloroform)
.
309834/ IHI
-m-Sulfobenzoat_von_6j_
Man erwärmt 3 g (0,0132 MoI) Mononatrium-m-Sulfobenzoat in 3 ml
destilliertem Wasser auf 90 - 95°C und fügt 1,03 g (0,0123 Mol) Natriumbicarbonat zu und rührt 10 Minuten. Man fügt anschließend
zu der Lösung 100 ml Dimethylformamid und destilliert zur Entfernung
des gesamten Wassers. Man kült auf 95 0 ab und bringt auf einmal 5 g (O.OOöö Mol) des 21-Mesylats von 6,I6a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c
]pyrazol-20-on ein. Man rührt 5 Stunden bei 95°C unter einem Stickstoffstrom.
Man konzentriert im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 ml einer äthanolischen Lösung mit 50 % Wasser
auf. Man leitet anschließend die erhaltene LOsUn0; über ein saures
Ionenaustauscherharz vom Typ Dowex 50 H . Man Lamaelt das Eluat und vertreibt den Alkohol durch Destillation im V~ ::uum
(12 mm Hg, Temperatur -^ 50 C). Die Säure kristall" -U-rt und ma
saugt sie ab und wäscht sie 4 x mit destilliertet; Wasser. Nach einem zweiten Überleiten über Ionenaustauscherharz, gefolgt von
einer Destillation im Vakuum, gewinnt man ein cremefarbenes festes Produkt, das man in 60 ml Aceton löst. Man fügt darauf
60 mL Wasser zu und konzentriert die Lösung. Man saugt die gebildeten
Kristalle ab, wäscht sie mit einer Mischung von Aceton (15) und Wasser (60). Das erhaltene Produkt wird nochmals in
70 ml Aceton gelöst und mit 60 ml V/asser versetzt, worauf die Lösung
konzentriert wird. Man sau^t die gebildeten Kristalle ab und
wäscht sie mit einer Mischur.^ von Aceton (25) und Wasser (60).
Man erhält ein rohes Produkt, das aus einer Mischung von Aceton-Wasser
(1/1) umkristallisiert wird. Nach dem Konzentrieren werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und mit einer Mischung
von Aceton (15) und Wasser (50) gewaschen.
Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 4,05 g des 21-m-Sulfobenzoats
von 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
in einer Ausbeute von 6d,5 $.
309834/1 UI
in Form von feinen Nadeln, die bei 280 C schmelzen. Die Verbindung
ist in einer Mischung von Wasser-Aceton und Wasser-Äthanol löslich und wenig löslich in Aceton, Wasser, Äthanol, [a]£
= +103° + 2° (c = 1 #, Äthanol mit 50 f>
Wasser).
| Analyse: C | 37H | 40 | O0N2S = | 5 | 672 | ,78 | N 4 | ,17 | S 4 | ,77 |
| berechnet: | C | 66 | ,05 H | 6 | ,99 | 4 | ,0 | 4 | ,6 | |
| gefunden: | 65 | ,8 | ,3 | |||||||
| Beispiel 2 | ||||||||||
Natriurosalz des 21-m-Sulfobenzoats von 6,16a-Dimethy1-2'-pheny1-11ß ?17
f
21-trihydroxypregnatrien-214,6-olo[3
1
2-clpyrazol-20-on
(R = Na).
Man bringt 1,6 g (0,00238 Mol) des 21-m-Sulfobenzoats von 6,16a-Dimethy1-2'-pheny1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
in eine Lösung ein, die aus 23,8 ml 0,1n-Natriumhydroxyd und 137 ml destilliertem Wasser besteht. Man läßt die
Mischung/anwärmen, um eine klare Lösung zu erhalten und stellt dann den pH-Wert auf 7,3 ein, durch Zusatz von kleinen Mengen
des freien 21-m-Sulfobenzoats von 6,16a-Dimethyl-2'-pheny1-11ß,
17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-0I0[3,2-c]pyrazol-20-on.
Man filtriert die Lösung und lyophilisiert das erhaltene FiI-trat.
Man erhält 1,61 g (97,5 % Ausbeute) des Natriumsalzes des 21-m-Sulfobenzoats von 6,16a-Dimethy1-2·-pheny1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
in Form eines blass-gelben Pulvers, das in Wasser löslich ist.
| Analyse: C | 37H | 39 | 0wNoNaS = | E1* = | 694, | 77 | 63 | Na 3, | 01 | 18 | S 4 | 900 | ,2 |
| berechnet: | C | 58 | H 6,14 | JT = | H | 3, | 8 | 3, | 1 | 4 | ,1 | ||
| gefunden | 58 | ,5 6,2 | E**" - E1cm - |
3, | |||||||||
| UV-Spektrum | _ | Äthanol | |||||||||||
| max. 228 nm | 300 | ||||||||||||
| max. 282 nm | 242 | L = | |||||||||||
| max. 314 nm | 273 | ||||||||||||
309834/1 UI
-1 1
Keton bei 1715 cm , C = C aromatisch bei 1594 und 1499 cm .
A) Man stellt injizierbare Präparate der folgenden Zusammensetzung
her:
21-m-Sulfobenzoat von 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
in saurer Porm J> mg
Träger ad 2 cm5
B) Man stellt Tabletten folgender Formulierung her:
Natriumsalz des 21-m-Sulfobenzoats von 6,16α-Dimethyl-2l-phenyl-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on
1 mg
Träger in ausreichender Porm für eine Tablette (Träger: Lactose, Stärke, TaUc, Magnesiumstearat)
30 98 3 Λ/114 1
Claims (5)
- Patentansprüche\A 7ZI-In-SuIfobenzoat-Derivate von 6,16a-Dimethyl-2'-phenyl-11ß, 17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on der allgemeinen Formel I(ι)^oworin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.
- 2. 21-m-SulfolDenzoat von 6,16a-Dimethyl-2 f-phenyl-11ß, 17-21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on in saurer Form.
- 3. Natriumsalz des 21-m-Sulfobenzoats von 6,16a-Dimethyl-2f-pheny1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2,4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, das darin besteht, daß man ein funktionelles Derivat der Methansulfonsäure mit dem 6,I6a-Dimethy1-2'-phony1-11ß,17,21-trihydroxypregnatrien-2, 4,6-olo[3,2-c]pyrazol-20-on der Formel IIC-CH OHΊ 2.0(II)umsetzt, wobei man das 21-Hesylat der Formel III erhält309834/1141C-CH -0-S0 -CH ö 2 2(III)das dadurch gekennzeichnet ist, daß man/und/die so erhaltene Verbindung der i'ormel III mit einem Doppelsalz der m-Sulfobenzoesäure in Anwesenheit eines Dialkylamins umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung über ein in saurer Form verwendetes Ionenaustauscherharz leitet, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. worin R ein Alkalimetallatom darstellt.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Grundbestandteil mindestens eines der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.309834/1U1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7205527 | 1972-02-18 | ||
| FR7205527A FR2172001B1 (de) | 1972-02-18 | 1972-02-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2307795A1 true DE2307795A1 (de) | 1973-08-23 |
| DE2307795B2 DE2307795B2 (de) | 1976-11-11 |
| DE2307795C3 DE2307795C3 (de) | 1977-06-30 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| FR2172001A1 (de) | 1973-09-28 |
| AU468070B2 (en) | 1975-12-18 |
| IL41481A (en) | 1976-12-31 |
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| IL41481A0 (en) | 1973-04-30 |
| DE2307795B2 (de) | 1976-11-11 |
| JPS4886864A (de) | 1973-11-15 |
| GB1418133A (en) | 1975-12-17 |
| FR2172001B1 (de) | 1975-03-14 |
| ZA731053B (en) | 1974-04-24 |
| DK131349C (de) | 1975-11-24 |
| DK131349B (da) | 1975-06-30 |
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| BE795574A (fr) | 1973-08-16 |
| CA978517A (en) | 1975-11-25 |
| CH563367A5 (de) | 1975-06-30 |
| JPS5139223B2 (de) | 1976-10-26 |
| AT323909B (de) | 1975-08-11 |
| AU5226973A (en) | 1974-08-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |