CN108003158A - 一种胡椒碱季铵盐衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，如式（I）和式（II）所示。其制备步骤包括：哌嗪单氢卤酸盐与二卤乙基胺反应制得双哌嗪季铵盐（III）；胡椒碱类化合物先水解制得相应的胡椒酸，再与甲醇成甲酯得（IV)；（IV)与（III)反应，制得式（I)；式（I)脱亚甲基制得式（II)。本发明的胡椒碱季铵盐衍生物具有抗癌作用。

Description

一种胡椒碱季铵盐衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及胡椒碱季铵盐衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
胡椒碱类化合物是从胡椒、荜菝等中提取的一种重要的活性生物碱，是中、蒙医常用药物，具有抗氧化、抗炎症、抗肿瘤、抗惊厥和免疫调节等生物活性。但由于胡椒碱类化合物的毒性较大，极大地限制了其临床应用开发。
前苏联科学家发现哌嗪季铵盐类化合物具有抗肿瘤活性好、毒性低的特性，同时还具有靶向作用。在胡椒类化合物结构中引入哌嗪季铵盐结构片段，以期增强先导化合物的抗肿瘤活性，降低毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胡椒碱季铵盐衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述胡椒碱季铵盐衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述胡椒碱季铵盐衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，结构如式（I）和式（II）所示：
式中，X各自独立选取I，Br，Cl；n各自独立选取0,4。
所述的胡椒碱季铵盐衍生物具体结构实例如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，X各自独立选取I，Br，Cl；n各自独立选取0,4。
本发明的胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物（1）的制备：
将1.66g（10 mmol）单哌嗪氢溴酸盐和2.53g（11 mmol）二溴乙基胺加入10mL氯仿中，加入2.34g（22 mmol）Na2CO3，加热回流5h，冷至室温，过滤，滤液浓缩，乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到化合物（III)，收率75%。
将2.85g（10 mmol）胡椒碱加入到10mL含20%KOH的乙醇溶液中,加热回流8h，冷却，用稀盐酸调pH2-3，浓缩，加入20mL水，搅拌，氯仿萃取，干燥，浓缩结晶，得胡椒酸，收率91%。
将2.18g（10 mmol）胡椒酸中加入20mL无水甲醇和0.5g对甲苯磺酸，加热回流8h，蒸除甲醇，加入15mL氯仿，依次用饱和NaHCO3、水溶液洗涤，干燥，浓缩结晶，得到胡椒酸甲酯，收率86%, mp141-142℃。
将4.64g（20 mmol）胡椒酸甲酯与2.36g（10 mmol）化合物（III)加入到15mL氯仿中，加热回流24h，浓缩，乙酸乙酯－乙醇重结晶，得到化合物（1），收率67％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.14(dd,Ｊ= 15.0,10.1Hz, 2H), 6.98 (d,Ｊ=１.8Hz,2H), 6.74 (m, 2H),6.68(dd,Ｊ= 8.1,2.0Hz, 2H),6.83(dd,Ｊ= 8.1,1.8Hz, 2H), 6.74 (dd,Ｊ= 9.8,7.7Hz, 2Ｈ),6.08(d,Ｊ=14.0Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.41-3.37 (m, 8H), 3.18-3.06 (m, 8H)。
实施例2
化合物（2）的制备：
将1.22g（10 mmol）单哌嗪盐酸盐和1.56g（11 mmol）二氯乙基胺代替将1.66g（10mmol）单哌嗪氢溴酸盐和2.53g（11 mmol）二溴乙基胺，其它操作同实施例1，制得化合物（2），收率62%。
实施例3
化合物（3）的制备：
用3.41g（10 mmol）荜菝环碱代替2.85g（10 mmol）胡椒碱，其它操作同实施例1，制得化合物（3），收率70%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.16(dd,J=15.0,10.1Hz,2H), 6.94(d,J=1.8Hz,2H),6.72(m,H),6.67(dd,J=8.1,2.0Hz,2H),6.83(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),6.75(d,J=9.8,7.7Hz,2H),6.08(d,J=14Hz,2H),5.97(s,2H),3.41-3.37(m,8H),3.18-3.06(m,8H),2.01(m,8),1.28-1.36(m, 8H) 。
实施例4
化合物（4）的制备：
N2下，将6.36g（10 mmol）化合物（1）溶于80mL无水二氯甲烷中，冷却至-15℃，搅拌下逐滴加入1mol.L-1三溴化硼溶液90mL(含三溴化硼25g)，滴加完后,继续搅拌0.5小时，升温至0℃，反应4h，加入甲醇100mL淬灭,搅拌过夜,减压蒸除溶剂，加200mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHC03溶液、水洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(PE:EA:HAc=10:10:l为洗脱剂)，得化合物（4），产率57%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.20(s,2H), 9.00(s,2H), 7.14(dd,J=15.0,10.1Hz,2H), 6.98(d,J=1.8Hz,2H), 6.72(m,2H), 6.68(dd,J=8.1,2.0Hz,2H), 6.83(dd, J=8.1,1.8Hz,2H), 6.74(dd,J=9.8,7.7Hz,2H), 6.08(d, J=14.0Hz,2H),3.42-3.39(m,8H), 3.19-3.08(m,8H）。
实施例5
化合物（5）的制备：
用7.43g（10 mmol）化合物（3）代替6.36g（10 mmol）化合物（1），其它操作同实施例4，制得化合物（5），收率59%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.20(s,2H),9.00(s,2H),7.14(dd,Ｊ=15.0,10.1Hz,2H), 6.98(d, J =1.8Hz,2H),6.72(m,2H),6.68(dd, J =8.1,2.0Hz,2H),6.83(dd,J=8.1, 1.8Hz,2H),6.74(dd,Ｊ=9.8,7.7Hz,2H),6.08(d,J=14.0Hz,2H),3.41-3.37(m,8H), 3.18-3.06 (m,8H), 2.01(m,8H),1.36-1.28 (m,8H)。
实施例6
胡椒碱季铵盐衍生物对肝癌细胞HepG2的抑制作用
贴壁HepG2细胞，培养于高糖的DMEM完全培养液，放置于37℃、 5%C02、饱和湿度的培养箱中，隔两天换液。当细胞生长接近融合，铺满约90%培养瓶底时，进行接种。
当细胞贴壁长满至80-90%时，用胰蛋白酶消化细胞，以高糖DMEM完全培养液将细胞吹打制备成单细胞悬液。将对数生长期的细胞以3000-4000细胞/孔的量接种于96孔板，每孔为100uL。待细胞贴壁培养l-2d后，吸掉原有培养基，将药物分别配制成一定浓度，并对半稀释，每个浓度设3个复孔，空白对照9个复孔，放入37℃, 5%CO2培养箱培养24h。MTT法检测，计算出不同浓度药物的抑制率，将剂量与对应抑制率输入Shmm公司IC50. Exel.0版本软件计算药物的IC50。结果见表1。结果表明，所制备的胡椒碱季铵盐衍生物在体外对肝癌细胞HepG2有明显抑制作用。

Claims (4)

1.一种胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，如式（I)和式（II)所示：
tu1
式中，X各自独立选取I，Br，Cl；n各自独立选取0,4。
2.根据权利1所述的胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，其特征在于，所述胡椒碱季铵盐衍生物的典型实例包括：
tu2。
3.根据权利要求1所述的胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，其制备方法包括以下步骤：
tu3
式中，X各自独立选取I，Br，Cl；n各自独立选取0,4。
4.根据权利要求1所述的胡椒碱季铵盐衍生物或其药学可接受的水合物，具有抗肿瘤作用，可用于治疗癌症。
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张桂秋 等: "胡椒碱衍生物的化学合成及生物活性研究进展", 《中国临床药理学杂志》 *

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