CN104592209A - 胡椒碱类新型衍生物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类胡椒碱类新型衍生物及制备方法和应用，该类衍生物具有通式I所示结构，式I中，Linker为不同长度、不饱和度、共价键位置的烷基链，具体为羰基、1-乙烯基、1-丁烯基、3-丁烯酰基、3，5-己烯酰基、5-己烯酰基、5,7-辛烯酰基或1,5,7-辛烯酰基。本发明的一类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，在临床上可进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及化合物的制备，具体地说是一类含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类新型衍生物、制备方法以及其抗肿瘤的用途。
背景技术
胡椒碱是第一个从胡椒属植物中分离出的酰胺生物碱，广泛存在于该属植物中，可以作为中枢神经系统抑制剂、退热剂、镇痛剂等，同时表现出很好的免疫调节作用和抗肿瘤活性。
胡椒属植物中分离得到的具备不同连接链的其他生物碱也具有良好的抗肿瘤活性，其具体结构如下所示：
研究表明不饱和的羰基碳链对抗肿瘤化合物的活性起到至关重要的影响；胡椒碱中的荜茇明碱、假荜茇酰胺A等具有良好的抗抗肿瘤活性的化合物均具有不同的不饱和的羰基碳链。
发明内容
本发明的目的是将胡椒碱的哌啶环替换为α，β不饱哌啶酮片段，并根据已有胡椒属植物中分离得到的生物碱成分，改变胡椒环片段与α，β不饱哌啶酮片段中间的连接链，合成一系列含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类化合物。
本发明的另一目的是提供一种制备含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物的方法。
本发明的再一目的是提供一种所述含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明是关于含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物，这类化合物是在linker的两端引入α，β不饱和哌啶酮和胡椒环片段。它们具有良好的抗肿瘤活性。
本发明所述的含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物具体结构如通式I所示：
其中，
linker为羰基、1-乙烯基、1-丁烯基、3-丁烯酰基、3，5-己烯酰基、5-己烯酰基、5,7-辛烯酰基、1,5,7-辛烯酰基；优选为3-丁烯酰基等。
本发明提供了一种所述含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物的制备方法。该方法包括如下步骤：
1)化合物Ⅱ在酰氯作用下生成化合物Ⅲ；其中酰氯为草酰氯或亚硫酰氯；溶剂为二氯甲烷或甲苯；反应温度为0-80℃，反应时间为1-2小时，其中，化合物Ⅱ与酰氯的物质的量比为1:5；
2)化合物Ⅲ与α，β不饱和哌啶酮在碱性条件下反应得到化合物Ⅰ；其中，碱为正丁基锂(n-BuLi)；溶剂为四氢呋喃或二氧六环，反应时间为1.5-2小时，反应温度为-78℃，化合物Ⅲ、α，β不饱和哌啶酮、碱的物质的量比为1:1:1.05。
本发明根据胡椒碱的基本结构进行结构改造，将哌啶环片段替换为α，β不饱哌啶酮片段，并将胡椒环片段与α，β不饱哌啶酮片段中间的连接链替换为生物碱成分的连接链，得到含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类新型衍生物。
本发明的一类衍生物具有良好的抗肿瘤活性，在临床上可进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。
具体实施方式
本发明的含有不同长度、不饱和度、共价键位置的连接链的胡椒碱类衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
1.1化合物Ⅲ的制备
将60mgⅡ-1溶于无水甲苯中，氮气换气保护，冰浴下逐滴加入0.2ml氯化亚砜后，60℃加热2小时后旋干，直接投入下一步。
实施例2
1.2化合物Ⅰ的制备
将26.4mgα，β不饱和哌啶酮溶于四氢呋喃中，-78℃氮气保护下，加入0.125ml 2.4M正丁基锂，保持-78℃反应半小时后，再将Ⅲ-1溶于少量无水四氢呋喃中，滴入-78℃反应液中反应20分钟后，逐渐升至室温反应1小时后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取，有机层经水洗，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥旋干，以二氯甲烷、乙酸乙酯为淋洗剂柱层析得35mg淡黄色固体I-1，产率为45％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-6.98(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.87(d,J＝15.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(d,J＝9.7Hz,1H),5.92(s,2H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.78-2.65(m,2H),2.52(dd,J＝15.0Hz,6.8Hz,2H),2.44(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例9
HCT-116抑制活性测试
将一类化合物Ⅰ设置0.08μM、0.4μM、2μM、10μM、50μM共5个浓度，每个浓度3个复孔。各个化合物最高浓度为50μM，将HCT-116细胞接种于96孔板，每孔2000个细胞，24小时后给予待测化合物，药物作用72小时后，采用MTT法检测存活的细胞量，计算IC50值。
表1.对HCT-116的抑制活性
表1显示了本发明所述的一类化合物对HCT-116具有良好的抑制活性。
Claims (3)
1.一类胡椒碱类新型衍生物，其特征在于该类衍生物具有通式I所示结构：
其中，Linker为不同长度、不饱和度、共价键位置的烷基链，具体为羰基、1-乙烯基、1-丁烯基、3-丁烯酰基、3，5-己烯酰基、5-己烯酰基、5,7-辛烯酰基或1,5,7-辛烯酰基。
2.一种权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤：
1)化合物Ⅱ在酰氯作用下生成化合物Ⅲ；其中酰氯为草酰氯或亚硫酰氯；溶剂为二氯甲烷或甲苯；反应温度为0-80℃，反应时间为1-2小时，其中，化合物Ⅱ与酰氯的物质的量比为1:5；
2)化合物Ⅲ与α，β不饱和哌啶酮在碱性条件下反应得到化合物Ⅰ；其中，碱为正丁基锂；溶剂为四氢呋喃或二氧六环，反应时间为1.5-2小时，反应温度为-78℃，化合物Ⅲ、α，β不饱和哌啶酮、碱的物质的量比为1:1:1.05。
3.一种权利要求1所述衍生物的应用，其特征在于该类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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