JP3217290B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
【０００３】〔式中、Ａは、アリールであり；Ｒ1 は、
水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｒ
−ＣＯ−又はＲ−ＣＯＯ−（ここで、Ｒは、低級アルキ
ルである）であり；Ｒ2 は、水素、低級アルキル又はシ
クロアルキルであり；Ｒ3 〜Ｒ7 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシであるか；又はＲ3 と
Ｒ4 は、一緒になって、−（ＣＨ2)n −であるか；又は
Ｒ6 とＲ7 は、一緒になって、−ＯＣＨ2 Ｏ−であり；
そしてｎは、３又は４であるが、だたし、Ａは、３、４
及び５位が３つのヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換
されたフェニルではない〕で示されるテトラヒドロイソ
キノリン誘導体、又は薬剤学的に許容しうるその塩を含
有する医薬に関する。
水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｒ
−ＣＯ−又はＲ−ＣＯＯ−（ここで、Ｒは、低級アルキ
ルである）であり；Ｒ2 は、水素、低級アルキル又はシ
クロアルキルであり；Ｒ3 〜Ｒ7 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシであるか；又はＲ3 と
Ｒ4 は、一緒になって、−（ＣＨ2)n −であるか；又は
Ｒ6 とＲ7 は、一緒になって、−ＯＣＨ2 Ｏ−であり；
そしてｎは、３又は４であるが、だたし、Ａは、３、４
及び５位が３つのヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換
されたフェニルではない〕で示されるテトラヒドロイソ
キノリン誘導体、又は薬剤学的に許容しうるその塩を含
有する医薬に関する。
【０００４】
【従来の技術】上述のイソキノリン誘導体及びこれらの
塩の多くは公知の化合物である。米国特許3,238,212
号、3,067,203 号及び3,217,007 号には、これらの化合
物が、鎮痛、鎮痙及び鎮咳活性を有すると記載されてい
る。Mol. Pharmacol. (1976), 12(5), 854-61 には、ド
ーパミン及びベータアデニル酸シクラーゼ系でのアゴニ
スト及びアンタゴニスト活性に関するテトラヒドロイソ
キノリンの試験が記載されている。
塩の多くは公知の化合物である。米国特許3,238,212
号、3,067,203 号及び3,217,007 号には、これらの化合
物が、鎮痛、鎮痙及び鎮咳活性を有すると記載されてい
る。Mol. Pharmacol. (1976), 12(5), 854-61 には、ド
ーパミン及びベータアデニル酸シクラーゼ系でのアゴニ
スト及びアンタゴニスト活性に関するテトラヒドロイソ
キノリンの試験が記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】驚くべきことに、今や本発明の化合物がＮＭＤ
Ａ−Ｒサブタイプ選択的遮断剤であることが見い出され
た。
の手段】驚くべきことに、今や本発明の化合物がＮＭＤ
Ａ−Ｒサブタイプ選択的遮断剤であることが見い出され
た。
【０００６】ＮＭＤＡ受容体は、ニューロンの活性及び
可塑性(plasticity)を調節するのに必要な機能を有して
おり、ＣＮＳの発達並びに学習及び記憶形成の基礎とな
る伝達の過程において、これらの機能により重要な役割
を担っている。急性型及び慢性型の神経変性の症状の下
では、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化がニューロン細胞死
を誘発する重要な事象である。
可塑性(plasticity)を調節するのに必要な機能を有して
おり、ＣＮＳの発達並びに学習及び記憶形成の基礎とな
る伝達の過程において、これらの機能により重要な役割
を担っている。急性型及び慢性型の神経変性の症状の下
では、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化がニューロン細胞死
を誘発する重要な事象である。
【０００７】ＮＭＤＡ受容体は、２つのサブユニットフ
ァミリー、即ち、異なる遺伝子に由来するＮＲ−１（８
つの異なるスプライシング変種）及びＮＲ−２（Ａ〜
Ｄ）からのメンバーよりなる。２つのサブユニットファ
ミリーからのメンバーは、種々の脳領域中に独特な分布
を示す。ＮＲ−１メンバーと、異なるＮＲ−２サブユニ
ットとのヘテロマー性の組合せにより、種々の薬理学的
性質を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。
ァミリー、即ち、異なる遺伝子に由来するＮＲ−１（８
つの異なるスプライシング変種）及びＮＲ−２（Ａ〜
Ｄ）からのメンバーよりなる。２つのサブユニットファ
ミリーからのメンバーは、種々の脳領域中に独特な分布
を示す。ＮＲ−１メンバーと、異なるＮＲ−２サブユニ
ットとのヘテロマー性の組合せにより、種々の薬理学的
性質を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。
【０００８】ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的遮断剤の
ための適応疾患としては、例えば脳卒中及び脳損傷によ
り引き起こされる急性型の神経変性、並びにアルツハイ
マー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に関連し
た神経変性のような、慢性型の神経変性、更に精神分裂
症、不安及び抑鬱のような適応疾患を含む。
ための適応疾患としては、例えば脳卒中及び脳損傷によ
り引き起こされる急性型の神経変性、並びにアルツハイ
マー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に関連し
た神経変性のような、慢性型の神経変性、更に精神分裂
症、不安及び抑鬱のような適応疾患を含む。
【０００９】したがって本発明の化合物は、例えば脳卒
中及び脳損傷により引き起こされる、急性型の神経変
性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又は
ウイルス感染に関連した神経変性のような、慢性型の神
経変性、更に精神分裂症、不安及び抑鬱のような適応疾
患の治療に有用である。
中及び脳損傷により引き起こされる、急性型の神経変
性、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又は
ウイルス感染に関連した神経変性のような、慢性型の神
経変性、更に精神分裂症、不安及び抑鬱のような適応疾
患の治療に有用である。
【００１０】本発明の目的は、例えば脳卒中及び脳損傷
により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアル
ツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬ
Ｓ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に
関連した神経変性のような、慢性型の神経変性により引
き起こされる疾患、更に精神分裂症、不安及び抑鬱のよ
うな適応疾患のような、各ＮＭＤＡ受容体サブタイプの
過剰活性化により引き起こされる疾患の治療又は予防用
の、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を
含む医薬である。本発明の目的は又、式（Ｉａ）：
により引き起こされる、急性型の神経変性、並びにアル
ツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬ
Ｓ（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に
関連した神経変性のような、慢性型の神経変性により引
き起こされる疾患、更に精神分裂症、不安及び抑鬱のよ
うな適応疾患のような、各ＮＭＤＡ受容体サブタイプの
過剰活性化により引き起こされる疾患の治療又は予防用
の、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を
含む医薬である。本発明の目的は又、式（Ｉａ）：
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 〜Ｒ7 は、上
述と同義であり、そしてＡ′はアリールであり、ｍは、
１又は２である〕で示される化合物でもある。
述と同義であり、そしてＡ′はアリールであり、ｍは、
１又は２である〕で示される化合物でもある。
【００１３】別の面で、本発明は、急性又は慢性型の神
経変性を減少させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の
化合物をこのような治療を必要とする対象に投与するこ
とを含む方法に関する。
経変性を減少させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の
化合物をこのような治療を必要とする対象に投与するこ
とを含む方法に関する。
【００１４】本説明に使用される一般用語の以下の定義
は、問題の用語が単独で現われるか、組合せで現われる
かに関わりなく適用される。
は、問題の用語が単独で現われるか、組合せで現われる
かに関わりなく適用される。
【００１５】本明細書で使用される、「低級アルキル」
という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖又
は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなどを意味する。「アリー
ル」という用語は、非置換であるか、又はヒドロキシ低
級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくはニトロ
から選択される１つ若しくはそれ以上（３つまで）の置
換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素残基、好
ましくはフェニルを意味する。
という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖又
は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなどを意味する。「アリー
ル」という用語は、非置換であるか、又はヒドロキシ低
級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくはニトロ
から選択される１つ若しくはそれ以上（３つまで）の置
換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素残基、好
ましくはフェニルを意味する。
【００１６】「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ
素、フッ素又は臭素を意味する。「低級アルコキシ」と
いう用語は、酸素原子を介して結合している、前記と同
義のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」という
用語は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水
素残基を意味する。
素、フッ素又は臭素を意味する。「低級アルコキシ」と
いう用語は、酸素原子を介して結合している、前記と同
義のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」という
用語は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水
素残基を意味する。
【００１７】式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン化合
物は、２個の不斉炭素原子を含有する。したがって、２
つの立体異性体のラセミ化合物の形成が可能である。本
発明は、全ての可能なラセミ化合物及びその光学対掌体
を包含する。
物は、２個の不斉炭素原子を含有する。したがって、２
つの立体異性体のラセミ化合物の形成が可能である。本
発明は、全ての可能なラセミ化合物及びその光学対掌体
を包含する。
【００１８】好適な化合物の例としては、２−（６，７
−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−１−イル）−１−ｐ−トリル−エタ
ノール；１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチ
ル〕−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−オール；１−（４−クロ
ロ−フェニル）−２−（６，７−ジメトキシ−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
イル）−エタノール；１−〔２−（４−クロロ−フェニ
ル）−エチル〕−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−６，７−ジオール；６，７−ジメ
トキシ−２−メチル−１−（２−ｐ−トリル−エチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−
〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−８，９−
ジメトキシ−５−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロ−フェナントリジン；２−
（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−１−（４−ニ
トロフェニル）−エタノール；及び６−〔２−（４−ク
ロロ−フェニル）−エチル〕−８，９−ジメトキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−フェナントリジンがある。
−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−１−イル）−１−ｐ−トリル−エタ
ノール；１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチ
ル〕−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−オール；１−（４−クロ
ロ−フェニル）−２−（６，７−ジメトキシ−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
イル）−エタノール；１−〔２−（４−クロロ−フェニ
ル）−エチル〕−２−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−６，７−ジオール；６，７−ジメ
トキシ−２−メチル−１−（２−ｐ−トリル−エチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；６−
〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−８，９−
ジメトキシ−５−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロ−フェナントリジン；２−
（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−１−（４−ニ
トロフェニル）−エタノール；及び６−〔２−（４−ク
ロロ−フェニル）−エチル〕−８，９−ジメトキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−フェナントリジンがある。
【００１９】式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許
容しうる塩は、上述の参照文献に記載される方法により
調製することができ、例えば、US 3,238,212又は3,217,
007は、一般式（II）：
容しうる塩は、上述の参照文献に記載される方法により
調製することができ、例えば、US 3,238,212又は3,217,
007は、一般式（II）：
【００２０】
【化５】
【００２１】〔式中、Ｒ2 及びＲ5 〜Ｒ7 は、上述と同
義である〕で示されるジヒドロイソキノリニウム化合物
を、塩基性縮合剤の存在下で式ＣＨ3 ＣＯＡ（ここで、
Ａは、上述と同義である）を有するケトンと反応させる
ことを含む方法が記載されている。
義である〕で示されるジヒドロイソキノリニウム化合物
を、塩基性縮合剤の存在下で式ＣＨ3 ＣＯＡ（ここで、
Ａは、上述と同義である）を有するケトンと反応させる
ことを含む方法が記載されている。
【００２２】本発明の実施において、ヒドロキシ基への
オキソ基の還元は、それ自体既知の方法により行われ
る。しかし、水素化アルミニウムリチウム、又は特に水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどのよ
うなアルカリ金属−金属水素化物を使用して、出発物質
の還元を行うことが得策である。好適な方法は、還元剤
の存在下で安定な溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用して還元を行うことを含む。適切な溶媒は、
例えば、メタノール、エタノール又はジメチルホルムア
ミドを含む。還元を行った後、任意のアラルキルオキシ
基、特にベンジルオキシ基を、水素化分解により容易に
開裂して遊離ヒドロキシ基を得ることができる。
オキソ基の還元は、それ自体既知の方法により行われ
る。しかし、水素化アルミニウムリチウム、又は特に水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどのよ
うなアルカリ金属−金属水素化物を使用して、出発物質
の還元を行うことが得策である。好適な方法は、還元剤
の存在下で安定な溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用して還元を行うことを含む。適切な溶媒は、
例えば、メタノール、エタノール又はジメチルホルムア
ミドを含む。還元を行った後、任意のアラルキルオキシ
基、特にベンジルオキシ基を、水素化分解により容易に
開裂して遊離ヒドロキシ基を得ることができる。
【００２３】このような脱ベンジル化は、有利には、例
えば、パラジウムのような貴金属触媒の存在下で、触媒
的に行われる。更なる工程において、この化合物をエス
テル化することができる。このエステルは、従来のアシ
ル化剤と反応させることにより調製することができる。
えば、パラジウムのような貴金属触媒の存在下で、触媒
的に行われる。更なる工程において、この化合物をエス
テル化することができる。このエステルは、従来のアシ
ル化剤と反応させることにより調製することができる。
【００２４】式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容
しうる塩は又、式（III)：
しうる塩は又、式（III)：
【００２５】
【化６】
【００２６】〔式中、Ａ、Ｒ1 及びＲ5 〜Ｒ7 は、上述
と同義である〕で示される酸アミドを、酸、好適にはＰ
ＯＣｌ3 の存在下で環化して、対応する１−アリール−
エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体にして、
次いでこの化合物を、アルカリ金属−金属水素化物（例
えば水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で
還元する方法により、調製することができる。
と同義である〕で示される酸アミドを、酸、好適にはＰ
ＯＣｌ3 の存在下で環化して、対応する１−アリール−
エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体にして、
次いでこの化合物を、アルカリ金属−金属水素化物（例
えば水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で
還元する方法により、調製することができる。
【００２７】式（Ｉａ）の新規な化合物は、式（IV）：
【００２８】
【化７】
【００２９】で示される酸アミドを、式（III)の酸アミ
ドを環化について上述したような、酸、好適にはＰＯＣ
ｌ3 の存在下で環化することを含む方法により、調製す
ることができる。
ドを環化について上述したような、酸、好適にはＰＯＣ
ｌ3 の存在下で環化することを含む方法により、調製す
ることができる。
【００３０】上述のように、式（Ｉ）のテトラヒドロイ
ソキノリンは、２個の不斉炭素原子を含有し、２つの立
体異性体のラセミ化合物の形成が可能である。これらの
ラセミ化合物が同時に生成するならば、これらは、それ
自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別
結晶により分離することができる。ラセミ化合物自体
は、必要であれば、それ自体既知の方法、例えば、α−
酒石酸、ジベンゾイル−α−酒石酸又はα−樟脳スルホ
ン酸のような、光学活性酸との塩の分別結晶化によりこ
れらの光学対掌体に分離することができる。
ソキノリンは、２個の不斉炭素原子を含有し、２つの立
体異性体のラセミ化合物の形成が可能である。これらの
ラセミ化合物が同時に生成するならば、これらは、それ
自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別
結晶により分離することができる。ラセミ化合物自体
は、必要であれば、それ自体既知の方法、例えば、α−
酒石酸、ジベンゾイル−α−酒石酸又はα−樟脳スルホ
ン酸のような、光学活性酸との塩の分別結晶化によりこ
れらの光学対掌体に分離することができる。
【００３１】式（Ｉ）の化合物は、薬剤学的に許容しう
る酸付加塩に変換することができる。これらの塩は、そ
れ自体既知で、かつ当業者にはよく知られている方法に
より製造することができる。
る酸付加塩に変換することができる。これらの塩は、そ
れ自体既知で、かつ当業者にはよく知られている方法に
より製造することができる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物の活性は、以下により証
明することができる：
明することができる：
【００３３】インビトロでの３Ｈ−ＭＫ８０１（ディゾ
シルピン（Dizocilpine)）結合 １５０〜２００ｇのオスのラットからの、小脳及び延髄
を含まない全脳を氷上で切開した。次にこの組織を、４
℃で、冷トリスＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ二ナトリウム
１０mM、ｐＨ＝７．４緩衝液５０容量（含水重量／容
量）中でUltra-Turraxの最大速度で３０秒間ホモジナイ
ズした。このホモジネートを４８，０００×ｇ（２０，
０００rpm 、ＳＳ３４、Sorvall ＲＣ５Ｃ）で１０分間
遠心分離した。ペレットを同容量の緩衝液と共に再ホモ
ジナイズして、ホモジネートを３７℃で１０分間インキ
ュベートした。上記のように遠心分離後、ペレットを同
容量の緩衝液と共に再ホモジナイズして、少なくとも１
６時間かつ２週間を越えることなく、３５ml分画にして
−８０℃で凍結した。
シルピン（Dizocilpine)）結合 １５０〜２００ｇのオスのラットからの、小脳及び延髄
を含まない全脳を氷上で切開した。次にこの組織を、４
℃で、冷トリスＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ二ナトリウム
１０mM、ｐＨ＝７．４緩衝液５０容量（含水重量／容
量）中でUltra-Turraxの最大速度で３０秒間ホモジナイ
ズした。このホモジネートを４８，０００×ｇ（２０，
０００rpm 、ＳＳ３４、Sorvall ＲＣ５Ｃ）で１０分間
遠心分離した。ペレットを同容量の緩衝液と共に再ホモ
ジナイズして、ホモジネートを３７℃で１０分間インキ
ュベートした。上記のように遠心分離後、ペレットを同
容量の緩衝液と共に再ホモジナイズして、少なくとも１
６時間かつ２週間を越えることなく、３５ml分画にして
−８０℃で凍結した。
【００３４】結合実験のため、ホモジネートを上記のよ
うに遠心分離して、ペレットを、冷トリスＨＣｌ ５m
M、ｐＨ＝７．４緩衝液２５容量中でホモジナイズ（Ult
ra-Turrax、最大速度、３０秒間）し、上記のように遠
心分離することにより、３回洗浄した。最終ペレット
は、緩衝液２５容量（元の含水重量）中で再ホモジナイ
ズして、そのままアッセイに使用した。アッセイ中の膜
の最終濃度は、２０mg/ml（含水重量）であった。
うに遠心分離して、ペレットを、冷トリスＨＣｌ ５m
M、ｐＨ＝７．４緩衝液２５容量中でホモジナイズ（Ult
ra-Turrax、最大速度、３０秒間）し、上記のように遠
心分離することにより、３回洗浄した。最終ペレット
は、緩衝液２５容量（元の含水重量）中で再ホモジナイ
ズして、そのままアッセイに使用した。アッセイ中の膜
の最終濃度は、２０mg/ml（含水重量）であった。
【００３５】１nMグルタミン酸、グリシン及びスペルミ
ジンの存在下でインキュベーションを行った。ＭＫ−８
０１、（＋）−〔３−３Ｈ（Ｎ）〕、ＮＥＮ（ＮＥＴ−
９７２）２０Ci/mmol を最終濃度５nMで使用した。非特
異結合は、１００mM ＴＣＰの存在下で測定した。室温
で２時間インキュベーション後、この懸濁液を濾過
（０．１％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬したWhat
mann ＧＦ／Ｂ）して、冷トリスＨＣｌ ５mM、ｐＨ＝
７．４緩衝液３mlで５回洗浄した。空気乾燥したフィル
ターを、Ultima-gold(Packard)１０mlと共にTri-Carb
２５００ＴＲシンチレーションカウンターで撹拌後にカ
ウントした。
ジンの存在下でインキュベーションを行った。ＭＫ−８
０１、（＋）−〔３−３Ｈ（Ｎ）〕、ＮＥＮ（ＮＥＴ−
９７２）２０Ci/mmol を最終濃度５nMで使用した。非特
異結合は、１００mM ＴＣＰの存在下で測定した。室温
で２時間インキュベーション後、この懸濁液を濾過
（０．１％ポリエチレンイミン中に２時間浸漬したWhat
mann ＧＦ／Ｂ）して、冷トリスＨＣｌ ５mM、ｐＨ＝
７．４緩衝液３mlで５回洗浄した。空気乾燥したフィル
ターを、Ultima-gold(Packard)１０mlと共にTri-Carb
２５００ＴＲシンチレーションカウンターで撹拌後にカ
ウントした。
【００３６】このＤＰＭを特異的結合の％に変換して、
これらの値を非線形回帰計算プログラム(BINDING，H.Af
folter，スイス）により処理して、低親和性及び高親和
性結合部位のＩＣ50値（＝各部位で最大の半分の阻害を
与える濃度）を得た。各実験は少なくとも３回繰り返し
て、最終ＩＣ50値は個々の実験の平均値＋／−標準偏差
として計算した。
これらの値を非線形回帰計算プログラム(BINDING，H.Af
folter，スイス）により処理して、低親和性及び高親和
性結合部位のＩＣ50値（＝各部位で最大の半分の阻害を
与える濃度）を得た。各実験は少なくとも３回繰り返し
て、最終ＩＣ50値は個々の実験の平均値＋／−標準偏差
として計算した。
【００３７】参照文献：R.W. Ransom 及びN.L. Stec, J
ournal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988。
ournal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988。
【００３８】組換えＮＭＤＡ受容体における電気生理学 ＮＭＤＡ受容体のサブユニットＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭ
ＤＡＲ２Ａ（ＮＭＤＡ受容体サブユニットの命名法につ
いてHollmann及びHeinemann, 1994, Annu. Rev. Neuros
ci. 17:31 を参照）をコードするｃＤＮＡクローンを、
他の文献で発表（Sigel ら, 1994, J. Biol. Chem. 26
9:8204)されたようにラット脳λｇｔ１１ｃＤＮＡライ
ブラリーから単離した。ラット脳ＮＭＤＡ受容体のサブ
ユニットＮＭＤＡＲ２Ｂのクローンは、S. Nakanishi
（京都、日本）から入手した。これらのｃＤＮＡを、以
前に報告（Malherbeら, 1990, Mol. Brain Res. 8:199)
されたように転写し、キャップ構造を結合し、ポリ（Ａ
+)を末端に結合した。ＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭＤＡＲ２
Ａサブユニットの組合せ、又はＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭ
ＤＡＲ２Ｂサブユニットの組合せのいずれかを発現する
ために、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)の卵母細
胞を使用した。各ｍＲＮＡ種の１：１混合物約３fmolを
各卵母細胞中に注入した。４〜５日後、ＮＭＤＡ受容体
チャネルを通るイオン電流を、電圧固定実験で測定した
（卵母細胞発現及び電圧固定の方法についてMethfessel
ら, 1986, Pfluegers Arch. 407:577 を参照）。膜電位
を−８０mVに固定して、アゴニストであるＬ−アスパラ
ギン酸（Ａｓｐ）及びグリシン（Ｇｌｙ）を含有する改
質リンガー液を適用することにより、受容体を活性化し
た。２つの型の受容体の、異なるアゴニスト感受性を説
明するために、各々のサブユニットの組合せに対して異
なるアゴニスト濃度を選択した（ＮＭＤＡＲ１Ｃ−ＮＭ
ＤＡＲ２Ａには７０μM Ａｓｐ＋２．５μM Ｇｌｙ；そ
してＮＭＤＡＲ１Ｃ−ＮＭＤＡＲ２Ｂには１５μM Ａｓ
ｐ＋０．２μM Ｇｌｙ）。アゴニストを２．５分毎に１
回の１５秒間隔で、卵母細胞の迅速なスーパーフュージ
ョン（superfusion)により適用した。対照としての一連
の初期刺激後、試験すべきアンタゴニストの濃度を上昇
させながら基本のリンガー液及びアゴニスト含有液の両
方に添加した。データの分析のために、アゴニスト誘発
電流の振幅（ｙ）をアンタゴニストの濃度（ｘ）に対し
てプロットして、演算関数ｙ＝Ａ／〔１＋（ｘ／Ｉ
Ｃ50)H〕をデータに適合させて、５０％阻害濃度（ＩＣ
50）を推定した。各アンタゴニストについて３〜６個の
卵母細胞を試験し、可能であれば、ＩＣ50を包含する少
なくとも３濃度を各卵母細胞に適用した。しかし、１０
０μM でＩＣ50に到達しなかったとしても１００μM よ
り高濃度は使用せず、２つの化合物については溶解度の
制限のため最大濃度は更に低かった（２０〜３０μM)。
これらの場合にはＩＣ50の下限（例えば、「＞１００μ
M 」）を「試験結果」の表に記載した。他の２つの場合
に、０．１μM の濃度で３０分後に５０％を越えるゆっ
くり増加する遮断作用を起こした。遮断作用のゆっくり
した開始のため、更に低い濃度を試験することは非合理
的であった；代わりにＩＣ50の上限（「＜０．１μM
」）を「試験結果」の表に記載した。他の全ての場合
のＩＣ50の数値は、演算曲線に適合させて決定した個々
のＩＣ50の算術平均値である。
ＤＡＲ２Ａ（ＮＭＤＡ受容体サブユニットの命名法につ
いてHollmann及びHeinemann, 1994, Annu. Rev. Neuros
ci. 17:31 を参照）をコードするｃＤＮＡクローンを、
他の文献で発表（Sigel ら, 1994, J. Biol. Chem. 26
9:8204)されたようにラット脳λｇｔ１１ｃＤＮＡライ
ブラリーから単離した。ラット脳ＮＭＤＡ受容体のサブ
ユニットＮＭＤＡＲ２Ｂのクローンは、S. Nakanishi
（京都、日本）から入手した。これらのｃＤＮＡを、以
前に報告（Malherbeら, 1990, Mol. Brain Res. 8:199)
されたように転写し、キャップ構造を結合し、ポリ（Ａ
+)を末端に結合した。ＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭＤＡＲ２
Ａサブユニットの組合せ、又はＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭ
ＤＡＲ２Ｂサブユニットの組合せのいずれかを発現する
ために、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)の卵母細
胞を使用した。各ｍＲＮＡ種の１：１混合物約３fmolを
各卵母細胞中に注入した。４〜５日後、ＮＭＤＡ受容体
チャネルを通るイオン電流を、電圧固定実験で測定した
（卵母細胞発現及び電圧固定の方法についてMethfessel
ら, 1986, Pfluegers Arch. 407:577 を参照）。膜電位
を−８０mVに固定して、アゴニストであるＬ−アスパラ
ギン酸（Ａｓｐ）及びグリシン（Ｇｌｙ）を含有する改
質リンガー液を適用することにより、受容体を活性化し
た。２つの型の受容体の、異なるアゴニスト感受性を説
明するために、各々のサブユニットの組合せに対して異
なるアゴニスト濃度を選択した（ＮＭＤＡＲ１Ｃ−ＮＭ
ＤＡＲ２Ａには７０μM Ａｓｐ＋２．５μM Ｇｌｙ；そ
してＮＭＤＡＲ１Ｃ−ＮＭＤＡＲ２Ｂには１５μM Ａｓ
ｐ＋０．２μM Ｇｌｙ）。アゴニストを２．５分毎に１
回の１５秒間隔で、卵母細胞の迅速なスーパーフュージ
ョン（superfusion)により適用した。対照としての一連
の初期刺激後、試験すべきアンタゴニストの濃度を上昇
させながら基本のリンガー液及びアゴニスト含有液の両
方に添加した。データの分析のために、アゴニスト誘発
電流の振幅（ｙ）をアンタゴニストの濃度（ｘ）に対し
てプロットして、演算関数ｙ＝Ａ／〔１＋（ｘ／Ｉ
Ｃ50)H〕をデータに適合させて、５０％阻害濃度（ＩＣ
50）を推定した。各アンタゴニストについて３〜６個の
卵母細胞を試験し、可能であれば、ＩＣ50を包含する少
なくとも３濃度を各卵母細胞に適用した。しかし、１０
０μM でＩＣ50に到達しなかったとしても１００μM よ
り高濃度は使用せず、２つの化合物については溶解度の
制限のため最大濃度は更に低かった（２０〜３０μM)。
これらの場合にはＩＣ50の下限（例えば、「＞１００μ
M 」）を「試験結果」の表に記載した。他の２つの場合
に、０．１μM の濃度で３０分後に５０％を越えるゆっ
くり増加する遮断作用を起こした。遮断作用のゆっくり
した開始のため、更に低い濃度を試験することは非合理
的であった；代わりにＩＣ50の上限（「＜０．１μM
」）を「試験結果」の表に記載した。他の全ての場合
のＩＣ50の数値は、演算曲線に適合させて決定した個々
のＩＣ50の算術平均値である。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】式（Ｉ）の化合物のスクリーニングによ
り、この化学分類の化合物をＮＭＤＡ受容体サブタイプ
選択的遮断剤として同定することができ、そして選択し
た化合物に関して、卵母細胞で発現したクローン化ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプを使用する電気生理学的特徴化に
より、ＮＭＤＡＲ−２Ｂサブユニットに対する選択性を
証明することができた。
り、この化学分類の化合物をＮＭＤＡ受容体サブタイプ
選択的遮断剤として同定することができ、そして選択し
た化合物に関して、卵母細胞で発現したクローン化ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプを使用する電気生理学的特徴化に
より、ＮＭＤＡＲ−２Ｂサブユニットに対する選択性を
証明することができた。
【００４５】本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物及び
その塩は、通常の医薬補助剤（例えば、水、ゼラチン、
乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのよう
な、有機又は無機不活性担体物質）と共に、例えば経口
又は非経口的な適用のための、標準的な製剤の医薬剤型
に組み込むことができる。この医薬製剤は、固体剤型、
例えば、錠剤、坐剤、カプセル剤として、又は液体剤
型、例えば、液剤、懸濁液剤若しくは乳剤として、利用
することができる。医薬補助剤を添加することができ、
これは、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧
を変化させるか又は緩衝化剤として作用する塩類を含
む。この医薬製剤は又、他の治療用活性物質を含有して
もよい。
その塩は、通常の医薬補助剤（例えば、水、ゼラチン、
乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのよう
な、有機又は無機不活性担体物質）と共に、例えば経口
又は非経口的な適用のための、標準的な製剤の医薬剤型
に組み込むことができる。この医薬製剤は、固体剤型、
例えば、錠剤、坐剤、カプセル剤として、又は液体剤
型、例えば、液剤、懸濁液剤若しくは乳剤として、利用
することができる。医薬補助剤を添加することができ、
これは、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧
を変化させるか又は緩衝化剤として作用する塩類を含
む。この医薬製剤は又、他の治療用活性物質を含有して
もよい。
【００４６】投与すべき式（Ｉ）の化合物の１日用量
は、使用する特定の化合物、選択した投与経路及び投与
される者により変化する。式（Ｉ）の化合物の投与のた
めの代表的な方法は、経口及び非経口型投与経路による
ものである。式（Ｉ）の化合物の経口処方は、好適には
成人に１５０mg〜１．５mg/ 日の範囲の用量で投与され
る。式（Ｉ）の化合物の非経口処方は、好適には成人に
５〜５００mg/ 日の範囲の用量で投与される。
は、使用する特定の化合物、選択した投与経路及び投与
される者により変化する。式（Ｉ）の化合物の投与のた
めの代表的な方法は、経口及び非経口型投与経路による
ものである。式（Ｉ）の化合物の経口処方は、好適には
成人に１５０mg〜１．５mg/ 日の範囲の用量で投与され
る。式（Ｉ）の化合物の非経口処方は、好適には成人に
５〜５００mg/ 日の範囲の用量で投与される。
【００４７】
【実施例】以下の実施例で本発明を更に説明する。
【００４８】
【表６】
【００４９】製造方法： １．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒し
た。 ２．この顆粒を５０℃で乾燥した。 ３．この顆粒を適切な粉砕装置に通した。 ４．成分５を添加して、３分間混合し；適切な打錠機で
打錠した。
た。 ２．この顆粒を５０℃で乾燥した。 ３．この顆粒を適切な粉砕装置に通した。 ４．成分５を添加して、３分間混合し；適切な打錠機で
打錠した。
【００５０】
【表７】
【００５１】製造方法： １．成分１、２、及び３を適切な混合機で３０分間混合
した。 ２．成分４及び５を添加して、３分間混合した。 ３．適切なカプセルに充填した。
した。 ２．成分４及び５を添加して、３分間混合した。 ３．適切なカプセルに充填した。
【００５２】
【表８】
【００５３】製造方法： １．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒し
た。 ２．この顆粒を５０℃で乾燥した。 ３．この顆粒を適切な粉砕装置に通した。 ４．成分５を添加して、３分間混合し；適切な打錠機で
打錠した。
た。 ２．この顆粒を５０℃で乾燥した。 ３．この顆粒を適切な粉砕装置に通した。 ４．成分５を添加して、３分間混合し；適切な打錠機で
打錠した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 221/06 Ｃ０７Ｄ 221/06 // Ｃ０７Ｄ 217/18 217/18 217/24 217/24 491/056 491/056 (72)発明者 アン・ブルソン フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 リュ・デュ・レゼルヴォワール ６、レ ジダンス・モン・デ・ローズ (72)発明者 ベルント・ビュッテルマン ドイツ連邦共和国、デー−79650 ショ ップフハイム、エンテガストシュトラー セ ８ (72)発明者 ギュンター・フィッシャー ドイツ連邦共和国、デー−79541 レー ルラッハ−ブロムバッハ、ビュールシュ トラーセ 48 (72)発明者 マリー−ポール・ヘルツ・ニダール フランス国、エフ−68220 アージェン タール・ル・バ、リュ・デュ・シュタイ ンレール ９ (72)発明者 ヴァンサン・ミュッテル フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー 15 (72)発明者 エマニュエル・ピナール フランス国、エフ−68300 サン−ルイ、 リュ・デ・ミュルーズ 17 (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン ツリンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ゲルハルト・トゥルーベ ドイツ連邦共和国、デー−79618 ライ ンフェルデン、ランゲルタルシュトラー セ 41 (72)発明者 ルネ・ワイラー スイス国、ツェーハー−8002 チューリ ッヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168 (56)参考文献 米国特許3823148（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／7899（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 217/00 - 217/26 C07D 221/06 - 221/16 C07D 491/056 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ａは、アリールであり； Ｒ1 は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、Ｒ−ＣＯ−又はＲ−ＣＯＯ−（ここで、Ｒは、低
級アルキルである）であり； Ｒ2 は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであ
り； Ｒ3 〜Ｒ7 は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシであるか； 又はＲ3 とＲ4 は、一緒になって、−（ＣＨ2)n −であ
るか；又はＲ6 とＲ7 は、一緒になって、−ＯＣＨ2 Ｏ
−であり；そしてｎは、３又は４であるが、だたし、Ａ
は、３、４及び５位が３つのヒドロキシ基又はアルコキ
シ基で置換されたフェニルではない〕で示されるテトラ
ヒドロイソキノリン誘導体、又は薬学的に許容しうる塩
の１つ又はそれ以上を含有する、ＮＭＤＡ受容体サブタ
イプ特異的遮断剤適応疾患の制御又は治療用の医薬。 - 【請求項２】 適応疾患が、例えば脳卒中及び脳損傷に
より引き起こされる急性型の神経変性、並びにアルツハ
イマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ
（筋萎縮性側索硬化症）及び細菌又はウイルス感染に関
連した神経変性のような慢性型の神経変性、更に精神分
裂症、不安及び抑鬱のような疾患である請求項１記載の
医薬。 - 【請求項３】 ２−（６，７−ジメトキシ−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イ
ル）−１−ｐ−トリル−エタノール； １−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−６−
メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−オール； １−（４−クロロ−フェニル）−２−（６，７−ジメト
キシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イル）−エタノール； １−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６，７−ジオール； ６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（２−ｐ−トリ
ル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン； ６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−エチル〕−８，
９−ジメトキシ−５−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−フェナントリジン； ２−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−１−（４
−ニトロフェニル）−エタノール；又は６−〔２−（４
−クロロ−フェニル）−エチル〕−８，９−ジメトキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロ−フェナントリジン又は薬学的に許容しうるその塩を
含有する、請求項１又は２記載の医薬。 - 【請求項４】 式（Ｉａ）： 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 〜Ｒ7 は、請求項１と同義
であり、そしてＡ′はアリールであり、ｍは、１又は２
である〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその
塩。
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