JP4380800B2 - マラリアの処置のための（＋）メフロキンの使用 - Google Patents

マラリアの処置のための（＋）メフロキンの使用 Download PDF

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Description

本発明は、抗マラリア薬としての、α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノール(メフロキン)の鏡像異性体の使用に関する。
マラリアは、蚊によって伝染する感染性寄生虫病である。それは、周期的な発熱および肥大した脾臓によって特徴づけられる。マラリアは、毎年、およそ２億人を発症させている。人におけるマラリアは、Plasmodium属に属する４種の寄生性原生動物により、引き起こされる。これらのうち、P．falciparumは、重い疾病を生じるのに対して、P．malariae、P．vivaxおよびP．ovaleは、それより軽度の疾病を引き起こす。
マラリアは、感染したメスAnopheline蚊により、伝染する。この昆虫中にて、Plasmodium寄生虫が成熟し、次いで、この蚊が人を刺したとき、移動する。人体内では、この寄生虫は、まず、肝臓に寄生し、増殖して、次に、赤血球に侵入する。このとき、マラリアの症状が明らかになる。
根絶のための数多くの試みにもかかわらず、マラリアは、アフリカ、ラテンアメリカおよびオセアニアの多くの地域において、依然として、重大な風土病であり、全世界の死亡率は、毎年、およそ百万人である(マラリアの化学療法に関するWHO科学グループ、1990年)。マラリアが存在し続けている主要な要因の１つには、１種以上の抗マラリア化合物に耐性であるマラリア寄生虫の出現がある。
メフロキンは、従来の抗マラリア薬に対して耐性を確立したPlasmodium寄生虫の株に対して有効な抗マラリア化合物である(その抗マラリア活性、薬物動態学的特性および治療効能の総説については、Palmerら、Drugs、1993、45、430〜475を参照せよ)。しかしながら、現在では、タイの地域を含めた多数の地域において、メフロキン耐性が報告されている(Palmerらを参照)。それにもかかわらず、メフロキンは、依然として、最も有効な抗マラリア単独療法の１つであり、その使用は、著しく増加している。最近では、この薬剤は、重度の神経精神医学的な副作用(例えば、鬱病、精神病、パニック発作、全般性不安(generalised anxiety))の発生率により、相当に悪い評判が立っている。中枢神経系(CNS)副作用は、(特に、熱帯地域での軍隊によるその使用から；Croft & World(Neuropsychiatric reactions with mefloquine chemoprophylaxis．Lancet、1996、347、326)；Gullahornら、(Anaesthesia emergence delerium after mefloquine prophylaxis．Lancet、1993、341、632))、以前に報告されているものの、それらの発生率は、殆ど問題がない程に充分に低いと考えられていた。しかしながら、休日の行楽客がこの薬剤を広く使用した結果として、CNS副作用の報告数が著しく増加した。最近の研究(Barrettら、(Comparison of adverse events associated with use of mefloquine and combination of chloroquine and proguanil as antimalarial prophylaxis：postal and telephone survey of travellers.(British Medical Journal、1996、313、525〜528)は、予防的抗マラリア投薬を受けた3851人の旅行者を調査したが、別の予防的処置(プログアニル＋クロロキン)と比較して、メフロキン投与に付随した有害な神経精神医学的な事象が著しく過度に存在していることを確認している。
臨床報告は、メフロキンが、前痙攣薬(proconvulsant)であり得(Ruffら、(Seizure associated with mefloquine for malaria prophylaxis．Med．J．Aust．、1994、161、453))、不安発生性(anxiogenic)であり得(Hennequinら、(Severe psychiatric side effects observed during prophylaxis and treatment with mefloquine．Arch．Intern．Med.、1994、154、2360〜2362))、眩暈および眩暈感を誘発し得(Sowunmiら、(Neuropsychiatric side effects of mefloquine in Africans．Trans．Roy．Soc．Trop．Med．Hyg.、1993、87、462〜463))、そして中枢性抗コリン性作用を有し得る(Speich and Heller(Central anticholinergic syndrome with the antimalarial drug mefloquine．N．Engl．J．Med.、1994、331、57〜58))ことを示している。
メフロキンは、２個の不斉炭素原子を有する分子であり、通常、エリスロ((±)(R*,S*))異性体のラセミ混合物として、臨床的に使用されている。これらのメフロキン鏡像異性体の両方は、Plasmodium falciparumに対して、同等に有効であることが報告されている(Bascoら、(In vitro activity of the enantiomers of mefloquine，halofantrine and enpiroline against Plasmodium falciparum．Br．J．clin．Pharmac.、1992、33、517〜520))が、他の研究は、(+)-鏡像異性体が、1.69〜1.81の倍率で、(-)-鏡像異性体よりも効能があると主張した(Karleら、(Plasmodium falciparum：role of absolute stereochemistry in the antimalarial activity of synthetic amino alcohol antimalarial agents．Exp．Parasitol.、1993、76、345〜351))。
メフロキン塩酸塩は、1985年に、抗マラリア薬として、市場に登場した。メフロキンに関する40系統を越える特許出願がありそれは以下に関する：マラリアおよび他の寄生虫疾患を処置するためのこの化合物の使用；その調製のための種々のプロセス；および異なる処方物。この化合物およびその調製は、1971年に、Ohnmachtらにより、最初に記述された(J．Med．Chem．1971、14、926)。メフロキン異性体の立体化学、合成および抗マラリア活性のさらに詳細な説明は、1974年に、CarrollおよびBlackwellにより、示されている(J．Med．Chem．1974、17、210〜219)。
今ここで、α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールの(+)-(11R，2’S)-鏡像異性体が、抗マラリア薬として有効であり、そして、ラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールと比較して、低下した副作用を有することが発見された。α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールの(+)-(11R，2’S)-鏡像異性体および(-)-(11R，2’S)-鏡像異性体の構造を、以下に示す。
Figure 0004380800
特に、メフロキンの(-)-鏡像異性体は、CNSアデノシンレセプターに結合するのに対して、(+)-鏡像異性体は、この結合部位に著しい活性が無いことが発見された。(-)-鏡像異性体による中枢アデノシンレセプターの阻害の結果、メフロキンに付随した神経精神医学的な症状を生じると考えられている。
本発明によれば、マラリアを処置または予防するために、ラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールと比較して、低下した副作用を有する薬剤の製造における、(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはその(-)-鏡像異性体を実質的に含まないそれらの薬学的に受容可能な塩の使用が提供されている。
本発明のさらに他の局面によれば、ラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールと比較して、低下した副作用で、マラリアを処置または予防する方法が提供されており、この方法は、このような処置が必要な被験体に、有効用量の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはその(-)-鏡像異性体を実質的に含まないそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
本発明は、ヒトまたは動物被験体、より好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト被験体に関して、使用され得る。
本発明においては(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールは、１種以上の他の抗マラリア薬(例えば、クロロキン、ピリメタミン、スルファドキシン、アモジアキン、キニーネ/キニジン、ハロファントリン(halofantrine)、アーテメター(artemether)/アーテスネート(artesunate)、トバクオン(tovaquone)、プログアニル、ドキシサイクリンおよびダプソン)との混合で使用され得る。ピリメタミンとスルファドキシンとの組み合わせは、特に好ましい。本発明のさらなる局面によれば、(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールおよび他の抗マラリア薬は、同時または順次に使用するために、別個の処方物中にあり得る。
本明細書中で使用する「マラリアを処置または予防する方法」との用語は、マラリアの軽減、Plasmodium属の寄生性原生動物(これは、マラリアを引き起こす)による感染の予防または防止、および寄生性原生動物の排除を意味する。
本明細書中で使用する「その(-)-鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、この組成物が、(-)-(11R，2’R)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールに対して、より高い割合の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールを含有することを意味する。本発明の好ましい実施態様では、本明細書中で使用する「その(-)-鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、この組成物が、少なくとも90重量％の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールおよび10重量％以下の(-)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールを含有することを意味する。さらに好ましい実施態様では、「その(-)-鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、この組成物が、少なくとも99重量％の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールおよび１重量％以下の(-)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールを含有することを意味する。別の好ましい実施態様では、本明細書中で使用する「その(-)-鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、この組成物が、100重量％の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールを含有することを意味する。上記割合は、この組成物中に存在するα-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールの全量を基準にしている。
本明細書中で使用する「低下した副作用」との用語は、本発明で使用する薬学的組成物が、マラリアの処置および予防を可能にし、そしてラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールよりも低い副作用を生じることを意味する。本発明の好ましい実施態様では、本明細書中で使用する「低下した副作用」との用語は、本発明で使用する薬学的組成物が、マラリアの処置および予防を可能にし、そしてラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールよりも実質的に低い副作用を生じることを意味する。本発明のより好ましい実施態様では、本明細書中で使用する「低下した副作用」との用語は、本発明で使用する薬学的組成物が、マラリアの処置および予防を可能にし、そして実質的に副作用を生じないことを意味する。低下した副作用、好ましくは、実質的に低下した副作用、より好ましくは、回避された副作用には、神経精神医学的な副作用(例えば、鬱病、精神病、被刺激性、攻撃性、パニック発作および全般性不安；発作；前痙攣薬効果；興奮効果；眩暈；眩暈感；および抗コリン性症状)が挙げられる。好ましくは、本発明で使用される薬学的組成物は、プリンレセプター結合活性に付随した副作用に関して、低下した副作用、好ましくは、実質的に低下した副作用を示し、好ましくは、このような副作用を示さない。
この(-)-鏡像異性体は、このアデノシンレセプターと強く結合するのに対して、この(+)-鏡像異性体は、弱い結合相互作用しか示さないことが発見された。
アデノシンレセプターの妨害の結果、振戦、不安、パニック、不眠および痙攣を含めた多数の神経精神医学的症状が生じ得る証拠がある。
アデノシンレセプターは、プリノレセプタ(purinoreceptor)として知られているプリンヌクレオチドおよびヌクレオシドレセプターの群の下位分類(sub-class)(P1)を示す。その主要な薬理学的に異なるアデノシンレセプターサブタイプは、A1、A2A、A2B(親和性が高いまたは低いもの)およびA3として、知られている。アデノシンA2Aレセプターがないように育種したマウスに関する最近の研究(Ledentら、(Aggressiveness，hypoalgesia and high blood pressure in mice lacking the adenosine A2A receptor、Nature、1997、388、674〜678))は、これらの動物が、通常のマウスよりも攻撃性および不安が強いだけでなく、より高い血圧を有することを示している。
ヒトおよび実験動物におけるテオフィリン、喘息薬およびカフェインのアデノシンレセプターアンタゴニストの効果は、よく考証されている。これらの２種の薬剤は、アデノシンレセプターでのインビトロ親和性が相当に弱い(Ki値：テオフィリンA18.5μM、A2A、25μM；カフェインA129μM、A2A、48μM)(Jacobson、K.A.およびvan Rhee、A.M.(Development of Selective Purinoceptor Agonists and Antagonists，in Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics、K.A．Jacobson and M．Jarvis(編)、John Wiley and Sons、Inc.、New York、1997.、pp 101〜128))。
テオフィリンを服用する患者は、もし、発作障害(これは、アデノシンレセプターアンタゴニストの発作誘発能を考慮すると、驚くべきことではない)があれば、医師に知らせるべきであると警告されている。過量のキサンチンは、発作を起こし得、これは、特に、臨床的に有用な抗痙攣薬を用いた処置に不応性である(Chu、C.K．(Caffeine and aminophylline induced seizures．Epilepsia 1981、22、85〜94))。
アデノシンは、ヒトにおいて、発作抑止を引き起こす薬剤であると考えられており(Knutsen，L.J.S．and Murray，T．Adenosine and ATP in Epilepsy．In「Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics」、K.A．Jacobson and M．Jarvis(編)、John Wiley and Sons、Inc.、New York、1997.、pp 423〜447)、そして齧歯類から得た実験データは、虚血性発症の直前にて、テオフィリンによるアデノシンA1レセプターの妨害が、神経細胞の損傷を悪化させることを示している(Rudolphi，K.A．；Keil，M．；Hinze，H.J．Effect of theophylline on ischemically induced hippocampal damage in Mongolian Gerbils：、a behavioral and histopathological study．J．Cereb．Blood Flow Metab．1987、７、74〜81)。
科学文献で考証された比較的に弱いアデノシンレセプターアンタゴニストであるテオフィリンおよびカフェインを用いて、哺乳動物において、望ましくないCNS効果が観察されることから、潜在的なアデノシンレセプターアンタゴニストを正常なヒト被験体に投与することは、望ましくない。
本発明によれば、その(-)-鏡像異性体を実質的に含まないメフロキンの(+)-鏡像異性体の使用は、プリンレセプターと相互作用する任意の化学化合物を消費したかまたは消費しそうである被験体の処置において、特に好ましい。このような化合物の消費には、食物または飲料でのこのような化合物の摂取、および、薬剤の投与(例えば、任意の投与経路(例えば、経口摂取であるが、それに限定されない)による医学的状態の処置または予防のための)が挙げられる。プリンレセプターと相互作用する化合物には、特に、アデノシンレセプターと相互作用する化合物が挙げられる。このような化合物には、カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、カルバマゼピン、パパベリンおよびジピリダモール；特に、カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、カルバマゼピンおよびパパベリン；さらに特定すると、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびカルバマゼピン；さらに特定すると、カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリン；さらに特定すると、カフェインおよびテオブロミン；最も特定すると、カフェインが挙げられる。プリンレセプターと相互作用する化合物には、また、エタノールが挙げられる。
本発明のさらなる局面によれば、その(-)-鏡像異性体を実質的に含まないメフロキンの(+)-鏡像異性体の使用は、プリンレセプター機能の障害に関連した医学的状態を有するかまたはその危険がある被験体の処置において、特に好ましい。プリンレセプター活性に関連した医学的状態には、プリンレセプター活性の不均衡を引き起こすかまたはそれにより引き起こされる医学的状態、および投薬がプリンレセプター活性の不均衡を引き起こす医学的状態が挙げられる。このような医学的状態には、例えば、神経精神医学的な障害、心血管障害、消化障害、気管支障害および勃起機能不全が挙げられる。CNSの神経精神医学的な障害には、精神医学的な障害[例えば、鬱病および不安障害(例えば、パニック障害)]、睡眠障害および発作障害が挙げられる。心血管障害(これは、診断されているかまたは診断されていない)には、虚血性心疾患、不整脈および関連障害、鬱血性心不全、および脳血管疾患(一過性脳虚血発作を含めて)が挙げられる。心血管障害のある(または心血管系検査を受けている)被験体には、特に、β遮断薬、血管拡張剤またはニフェジピンを用いた処置を受けている被験体が挙げられる。消化障害のある被験体には、特に、プロトンポンプ阻害剤を用いた処置を受けている被験体が挙げられる。気管支障害には、特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。気管支障害のある被験体には、特に、テオフィリンを用いた処置を受けている被験体が挙げられる。
本発明で使用する薬学的組成物は、活性成分としての(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有し、ならびに、薬学的に受容可能な担体および必要に応じて、当業者に公知の他の治療成分(例えば、１種以上の他の抗マラリア薬(例えば、クロロキン、ピリメタミン、スルファドキシン、アモジアキン、キニーネ/キニジン、ハロファントリン、アーテメター/アーテスネート、トバクオン、プログアニル、ドキシサイクリンおよびダプソン))を含有し得る。「薬学的に受容可能な塩」との用語は、薬学的に受容可能な非毒性酸(無機酸および有機酸を含めて)から調製した塩を意味する。
本発明で使用する化合物は塩基性であるので、薬学的に受容可能な非毒性酸(無機酸および有機酸を含めて)から、塩が調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸は、特に好ましく、塩酸塩が最も好ましい。
有効用量の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールを患者に供給するためには、任意の適切な投与経路が使用され得る。例えば、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内)、経皮、皮下などが使用され得る。投薬形状には、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどが挙げられる。任意の特定の場合において最も適切な経路は、処置される状態の重症度に依存する。本発明の最も好ましい投与経路は、経口経路である。これらの組成物は、好都合には、単位投薬形状で存在し得、薬学技術分野で周知の任意の方法により、調製され得る。
実際的な使用において、(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールは、通常の薬学的配合法に従って、薬学的担体と充分に混合した活性成分として、混合され得る。この担体は、投与(例えば、経口または非経口(例えば、静脈内))に望ましい調製物の形状に依存して、広範多様な形状をとり得る。経口投薬形状用の組成物を調製する際には、通常の薬学的媒体のいずれかが、例えば、経口液状調製物(例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル)またはエアロゾルの場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、芳香剤、防腐剤、着色剤などの担体として、使用され得る；または経口固体調製物(例えば、粉末、カプセルおよび錠剤など)の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用され得るが、固体経口調製物は、液状調製物よりも好ましい。最も好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
錠剤およびカプセルは、それらの投与が容易であるために、最も有利な経口投薬単位形状を示し、この場合、固体薬学的担体が使用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術により、被覆され得る。
上で述べた通常の投薬形状に加えて、本発明の化合物はまた、制御放出手段および／または送達装置(例えば、米国特許第3,845,770号；同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；同第3,630,200号；同第4,008,719号；同第4,687,660号；および同第4,769,027号に記述のもの；これらの開示は、本明細書中で参考として援用されている)により、投与され得る。
経口投与に適切な本発明で使用する薬学的組成物は、個別の単位(例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤)として、またはエアロゾル噴霧液(これは、それぞれ、粉末または顆粒として、所定量の活性成分を含有する)として、水性液体中の溶液または懸濁液として、水中油形乳濁液として、または油中水形液状乳濁液として、存在し得る。このような組成物は、薬学の任意の調剤法により調製され得るが、全ての方法は、この活性成分をこの担体(これは、１種以上の必要成分を構成する)と会合させる工程を包含する。一般に、これらの組成物は、この活性成分を、液状担体または細かく分割した固体担体またはその両方と均一かつ充分に混合すること、次いで、必要なら、その生成物を所望の製品へと成形することにより、調製される。
例えば、錠剤は、必要に応じて、１種以上の補助成分と共に、圧縮または成型により調製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械にて、自由に流動する形状(例えば、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒)の活性成分を圧縮することにより、調製され得る。成型錠剤は、適切な機械にて、不活性液状希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成型することにより、製造され得る。
本発明は、以下の図面および実施例を参照することにより、さらに規定される。物質および方法の両方に対して、本発明の目的および興味から逸脱することなく、多くの改変が実施され得ることは、当業者に明らかである。
図１は、ウシ線条体アデノシンレセプターに対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の結合を示す(非選択的)([3H]-NECA([3H]-5’-N-エチルカルボキサミドアデノシン)の置換)。表２は、対照化合物であるMECA(5’-N-メチルカルボキサミドアデノシン)についての比較データを示す。
図２は、ラット脳アデノシンA1レセプターに対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の結合を示す(アデノシンA1レセプターアンタゴニストである[3H]-DPCPXの置換)。
図３は、ヒト組み換え(HEK-293)アデノシンA2Aレセプターに対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の結合を示す(アデノシンA2Aレセプターアゴニストである[3H]-CGS 21680の置換)。
図４は、ヒト組み換え(HEK-293)アデノシンA3レセプターに対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の結合を示す(アデノシンA3レセプターアゴニストである[125I]AB-MECAの置換)。
図５は、PC-12細胞での、NECAで誘発した細胞外酸性化速度(ECAR)の増加に対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の効果を示す。
図６は、PC-12細胞での、CGS 21680で誘発したECARの増加に対するメフロキン(+)-および(-)-鏡像異性体の効果を示す。
実施例
2,8-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-4-カルボン酸の調製。
本化合物である2,8-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-4-カルボン酸を、Hickmannら(米国特許第4,327,215号)の方法により、調製した。
N-メトキシ-N-メチル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-4-カルボキサミドの調製。
この化合物は、Thiesenら(J．Org．Chem．1988、53、2374)によって報告された合成方法を用いて、調製した。2,8-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-4-カルボン酸(12.5ｇ、40.4mmol)のCH2Cl2(200ml)懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(7.3ｇ、45mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.25ｇ、45mmol)を添加した。得られた深紅の溶液を一晩攪拌し、次いで、希塩酸(0.25M、200ml)に注いだ。その有機相を分離し、次に、希水酸化ナトリウムおよびブラインで順に洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させると、粘稠で褐色のオイルが残り、これを、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン(１：１)を用いてシリカゲルパッドで濾過して、黄色がかったオイル14.3ｇ(98％)を得、これは、放置すると、凝固した。この物質をヘキサン下にて粉砕すると、黄褐色の固形物として、この生成物が得られた。
Figure 0004380800
この物質のHPLC分析により、99.8％より高い純度であることが示された。
ピリジン-2-イル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノンの調製。
上記アミド(10ｇ、28.4mmol)の無水エーテル(100ml)溶液に、−78℃で、2-ピリジルリチウムの溶液(Pinderら(J．Med．Chem．1968、11、267))[2-ブロモピリジン(3.3ml、34.6mmol)の−78℃でのブチルリチウムの溶液(市販の1.6M溶液29.7mlを等量のエーテルで希釈した)への添加により、形成した]を添加した。10分後、TLCによりこの反応を分析したところ、出発物質は残留していないことを示した。この反応系を室温まで暖め、次いで、酢酸アンモニウム水溶液に注ぎ、そしてエーテル(２×100ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。酢酸エチル−ヘキサン(１：１)を用いてシリカゲルのパッドにより濾過し、粗生成物9.0ｇ(84％)を得た。これをイソプロピルアルコールから再結晶し、無色の針状物として、この生成物を得、これは、文献(Hickmannら；Pinderら；Ohnmachtら；およびAdamら(Tetrahedron 1991、36、7609))に記述のものと同じであった。
(R*,S*)-(±)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノール(メフロキン)の調製。
この化合物は、文献の手順(Hickmannら；Pinderら；およびOhnmachtら)に従って調製し、エリスロ：スレオ異性体の85：15混合物を得た(HPLC)。アセトニトリルからのこの粗製物の再結晶により、98％より高い純度で(HPLC)、粉末状白色固形物として、このエリスロ異性体を得た。
公知の手順(Carroll，F.I.およびBlackwell，J.T.、J．Med．Chem.、1974、17、210〜219)に従って、エリスロ鏡像異性体の分割を行った。
痙攣薬効果または前痙攣薬効果の測定
痙攣薬、前痙攣薬および抗痙攣薬のスクリーニングおよび特徴付けについて、数個の動物の発作モデルが利用可能である。殆どのモデルは、発作を誘発する化学的痙攣薬を使用し、そして新規化合物の痙攣薬効果を、それらが発作応答を誘発するのに必要な痙攣薬の用量を変える性能(またはこの痙攣薬の巨丸剤投薬に続く発作発症の潜伏を変える性能)の面から、測定する。殆どの化学的痙攣薬は、γ-アミノ酪酸(GABA)(哺乳動物の脳における主要な抑制的神経伝達物質)の神経伝達物質の機能を阻害することにより、作用する。これは、ペンチレンテトラゾールまたはビククリンを用いてGABAのシナプス後作用を阻害することにより、またはGABA合成阻害剤(例えば、3-メルカプトプロピオン酸、シナプスへのGABA放出を少なくするグルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)の阻害剤)を用いたシナプス後作用によって、達成し得る。
マウスでの試験化合物により生じた前痙攣薬効果を評価するためのペンチレンテトラゾール誘発発作の増強
抑制されていない動物において、側方尾静脈への注入カニューレの挿入に続いて、発作閾値を測定した。この注入カニューレは、一定長のポリエチレン管材(プラスチック製Luerホルダーから取り除いた皮下針を取り付けたマウス用Portex 800/100/100/100)(それぞれ、Gillette 25Gまたは23G)から構成されていた。
一旦、この尾静脈に挿入すると、これらのカニューレは、いずれの付属部品も必要としなかった。発作中にカニューレが外れる頻度は、極めて少なかった(この試行のおよそ２％)。等張性生理食塩水に溶解した痙攣薬(ペンチレンテトラゾール、12mg/ml)を送達するために、0.15ml/分の一定速度(マウス)で、注入ポンプを使用した。観察のためにこれらの動物を、透明Perspex囲い内に置き、間代性および強直性発作の発症までの時間を測定した。これらの事象を規定するのに使用した基準は、以下であった：正向反射の急激な損失に伴う間代性筋痙攣(間代性)および前肢の硬直伸長(強直性)。
アーウィン・スクリーン(Irwin Screen)を用いたマウスでの顕性の生理学的および行動的効果の測定
動物を秤量し、コードし、そして檻に入れ、次いで、20分間にわたって、環境に慣らした。１処置群あたり、５匹の動物を割り当てた。薬剤投与前に、体温を記録した(マウスでは、直腸から)。化合物を、賦形剤対照群を含めて、種々の用量で投与した。処置群を、操作者が投与薬剤または用量に気づかないように、コードした。
注入後20分、60分、180分の時点で、観察のために、動物をPerspexチャンバに10〜15分間置いた。もし、この化合物を静脈内に投与したなら、観察のために、動物を、注射直後にPerspexチャンバに入れた。体温および任意の行動的変化を記録した。
実験で使用すべき化合物の用量を決定するために、初めに、試験的な研究を行った。１用量群あたり、３匹の動物だけを使用した。初期の低用量を投与し、そして引き続いて与えた用量は、生じた効果に依存して、それより高いかまたは低かった。薬剤作用の発生時間および最大効果もまた、記録した。
行った観察を、定性的な用語で分類した。試験化合物の顕性効果を評価するために使用した、行動的および生理学的な徴候のチェックリストを、表１に示す。
Figure 0004380800
生物学的な結果
メフロキンの２個の鏡像異性体の行動的効果を、アーウィン・スクリーンを用いて、マウスにて、１日用量(経口で30、100、300mg/kg)に従って、評価した。これらの２個の鏡像異性体間では、明らかな定性的相違が観察され、その(-)-鏡像異性体は、自発的な発作、被刺激性および攻撃性をより強力に誘発することを示した。最初の用量の24時間後、この(-)-鏡像異性体300mg/kgを与えた動物は、取扱いが困難であり、檻の中の動物に対して、攻撃性を示した。48時間後、同じ群の動物は、自発的な間代性発作、反応性の増大および体重の減少を示した。高用量の(-)-鏡像異性体で処置した動物は、５日以内に、活動の低下、毛がもじゃもじゃと乱れた外観を示し、猫背の身体姿勢を呈した。後者の効果は、その(+)-鏡像異性体で処置した動物でも観察されたものの、これらの効果は、５〜６日後に明らかとなったに過ぎず、また、発作は伴っていなかった。
この(-)-鏡像異性体の前痙攣薬効果の可能性を評価するための引き続いた研究では、この(+)-または(-)-鏡像異性体のいずれかの単回投与(経口で30、100、300mg/kg)の24時間後、300mg/kgの用量の(-)-鏡像異性体は、痙攣薬であるペンチレンテトラゾール(PTZ)の注入により誘発された間代性発作の発症の潜伏を著しく減じることを見出した。これらの観察は、ヒトで報告されたメフロキンの神経精神医学的な副作用と一致しており、そしてメフロキンの(+)-鏡像異性体は、著しく低下した副作用を有することを示している。
アデノシンレセプターの相互作用
メフロキンの(+)-および(-)-鏡像異性体を、初めに、ウシ線条体膜に結合する[3H]-NECAの置換を決定することにより、アデノシンレセプターへのインビトロ結合を測定するアッセイにて、別々に検査した。このデータを、図１および表２に示す。
Figure 0004380800
一旦、メフロキンのこの(-)-鏡像異性体が、ウシ線条体での[3H]-NECAの置換を示すことが確立されると、このアデノシンレセプターのサブタイプの結合を、選択的P1放射性リガンド[3H]-DPCPX(アデノシンA1レセプター)、[3H]-CGS 21680(アデノシンA2Aレセプター)および[125I]AB-MECA(アデノシンA3レセプター)を使用する放射性リガンド結合アッセイを用いて、検査した。これらの結果を、他のアデノシンレセプターリガンドについての比較文献データと共に、表３で要約する。全用量応答曲線を、図２〜４に示す。
Figure 0004380800
上記データから、メフロキン(-)-鏡像異性体は、インビトロにて、アデノシンA2Aレセプターサブタイプに選択的なリガンドであるとの結論が導かれる。その(+)-鏡像異性体の結合は、２桁以上に弱い。
PC-12細胞での(+)-鏡像異性体および(-)-鏡像異性体とNECAとの相互作用の評価
PC-12細胞(ECACCから購入)を、37℃でCO2５％、湿度95％の制御された環境にて、２mM L-グルタミンおよび10％ FCSで補充したRPMI 1640培地(Sigma)中で維持した。
アッセイ日にて、これらの細胞を静かに収集し、そして700 RPMで10分間遠心分離した。その上澄み液を捨て、ペレットを、改変RPMI 1640培地中にて、およそ１×106細胞/mlの最終密度まで再懸濁した。この懸濁液の600μlを、37℃まで前インキュベートした溶融アガロース細胞包括培地(Molecular Devices)200μlと混合した。この細胞懸濁液を、さらに10分間にわたって、平衡化のために、インキュベータに戻した。この細胞アガロース懸濁液10μlを、カプセル挿入ウェルの中間に点在させ、そしてサイトセンサ(登録商標)微細生理機能測定器(microphysiometer)のセンサチャンバに置く前に、固化させた。これらの細胞を、低緩衝化性能改変RPMI 1640培地(Molecular Devices)と共に、この器具に保持し、そしてそれらのベースライン細胞外酸性化速度を決めた。
これらの細胞を、およそ１分53秒間の全曝露時間にわたって、増大濃度のアゴニストに晒すことにより、アゴニスト濃度曲線を作成した。アンタゴニストの存在下でのアゴニスト濃度曲線は、アゴニスト曝露前に、これらの細胞のアンタゴニストへの少なくとも20分間にわたる前インキュベーションに続いて、(所定アンタゴニスト濃度の存在下で)実施した。ベースライン酸性化速度を100％に規格化し、そして全ての応答を、規格化したベースラインに対する増加％として、計算した。
全てのデータは、the Graph Pad Prismソフトウェアパッケージを用いた非線形回帰による半最大有効濃度(EC50値)を計算するための対数濃度応答曲線に合っていた。
これらの結果(図５で示す)は、この(-)-鏡像異性体である(-)-(11S，2’R)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールが、アンタゴニストとしてのアデノシンレセプターに結合することを示している。PC12細胞は、内因的にアデノシンA2Aレセプターを発現し、そして機能的に結合したA2Aレセプターの原料として使用されている。図６は、NECAに代わりに、選択的なA2AレセプターアゴニストであるCGS 21680を使用する場合に、類似の結果が得られることを示している。この(-)-鏡像異性体のアンタゴニスト効果は、アデノシンA2Aレセプターに特異的である。

Claims (32)

  1. 被験体のマラリアを処置または予防するために、ラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールと比較して、低下した副作用を有する薬剤の製造における、(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはその(-)-鏡像異性体を実質的に含まないそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  2. ラセミ(±)-(R*,S*)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールと比較して、低下した副作用で、このような処置が必要な被験体へ投与することにより、マラリアを処置または予防するための組成物であって、有効用量の(+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールまたはその(-)-鏡像異性体を実質的に含まないそれらの薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
  3. 前記被験体が、ヒトである、請求項２に記載の組成物。
  4. (+)-(11R，2’S)-α-2-ピペリジニル-2,8-ビス(トリフルオロメチル)-4-キノリンメタノールが、１種以上の他の抗マラリア薬との混合物中にある、請求項２〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 前記抗マラリア薬が、クロロキン、ピリメタミン、スルファドキシン、アモジアキン、キニーネ/キニジン、ハロファントリン、アーテメター/アーテスネート、トバクオン、プログアニル、ドキシサイクリンおよびダプソンから選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記被験体が、プリンレセプターと相互作用する化学化合物を消費したかまたは消費しそうである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 前記被験体が、カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、カルバマゼピン、パパベリンまたはジピリダモールを摂取したかまたは摂取しそうである、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記被験体が、エタノールを摂取したかまたは摂取しそうである、請求項６に記載の組成物。
  9. 前記被験体が、プリンレセプター機能の障害に関連した医学的状態を有するかまたはその危険がある、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 前記医学的状態が、神経精神医学的な障害である、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記医学的状態が、鬱状態である、請求項10に記載の組成物。
  12. 前記医学的状態が、不安障害である、請求項10に記載の組成物。
  13. 前記医学的状態が、パニック障害である、請求項12に記載の組成物。
  14. 前記医学的状態が、睡眠障害である、請求項10に記載の組成物。
  15. 前記医学的状態が、発作障害である、請求項９に記載の組成物。
  16. 前記医学的状態が、心血管障害である、請求項９に記載の組成物。
  17. 前記医学的状態が、診断された心血管障害である、請求項16に記載の組成物。
  18. 前記医学的状態が、虚血性心疾患である、請求項16に記載の組成物。
  19. 前記医学的状態が、鬱血性心不全である、請求項16に記載の組成物。
  20. 前記医学的状態が、脳血管疾患である、請求項16に記載の組成物。
  21. 前記医学的状態が、一過性脳虚血発作である、請求項20に記載の組成物。
  22. 前記被験体が、β遮断薬を用いた処置を受けている、請求項17に記載の組成物。
  23. 前記被験体が、血管拡張剤を用いた処置を受けている、請求項17に記載の組成物。
  24. 前記医学的状態が、不整脈または関連障害である、請求項17に記載の組成物。
  25. 前記被験体が、ニフェジピンを用いた処置を受けている、請求項17に記載の組成物。
  26. 前記医学的状態が、消化障害である、請求項９に記載の組成物。
  27. 前記被験体が、プロトンポンプ阻害剤を用いた処置を受けている、請求項26に記載の組成物。
  28. 前記医学的状態が、気管支障害である、請求項９に記載の組成物。
  29. 前記医学的状態が、喘息である、請求項28に記載の組成物。
  30. 前記被験体が、テオフィリンを用いた処置を受けている、請求項29に記載の組成物。
  31. 前記医学的状態が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項28に記載の組成物。
  32. 前記医学的状態が、勃起機能不全である、請求項９に記載の組成物。
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